Studii (trialuri ) cliniceStudii (trialuri ) clinice

ProfProf..drdr. D. Doina Azoicăioina Azoicăi

DefiniDefiniţţiiee : studii analitice de apreciere a eficacit: studii analitice de apreciere a eficacităăţţii clinice a unor:ii clinice a unor:

* * proceduri diagnostice (teste de depistare proceduri diagnostice (teste de depistare şşi de precizare a diagnosticului)i de precizare a diagnosticului)* interven* intervenţţii preventive/curative ii preventive/curative

tratamente medicamentoase / chirurgicaletratamente medicamentoase / chirurgicaletehnici de reeducaretehnici de reeducaretehnici de tehnici de îîngrijire ngrijire

* interven* intervenţţii de tip educaii de tip educaţţional (schimbarea ional (schimbarea comportamencomportamentt / mod/ mod de viade viaţţăă))

ScopulScopul : evaluarea efectelor/consecin: evaluarea efectelor/consecinţţelor unei intervenelor unei intervenţţii ii

Obiectivul Obiectivul : u: urmărirea relarmărirea relaţţiei dintre interveniei dintre intervenţţie ie şşi rezultatele eii rezultatele ei

PRACTICA CLINICPRACTICA CLINICĂĂ ::

1. 1. PRECIZAREA DIAGNOSTICULUI PRECIZAREA DIAGNOSTICULUI 2. 2. ALEGEREA TERAPIEI (cea maALEGEREA TERAPIEI (cea mai eficientăi eficientă/ cea mai pu/ cea mai puţţin nocivăin nocivă))

Rezultatele Rezultatele TRIALURILOR CLINICE COMPARATIVETRIALURILOR CLINICE COMPARATIVE (cohorte (cohorte "istorice""istorice"-- studiate anterior studiate anterior, g, grupuri asemănătoarerupuri asemănătoare, , acelaacelaşşi grup i grup îînainte/dunainte/după tratamentpă tratament, pe grupuri "auto, pe grupuri "auto--selectate", )selectate", )

TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE sau TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE sau FĂRĂ RANDOMIZARE FĂRĂ RANDOMIZARE

ÎÎNTREBARE : NTREBARE : sunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeusunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeutice ?tice ?care rezultate sunt mai utile : cele pe grupuri cu care rezultate sunt mai utile : cele pe grupuri cu placebo placebo / tratate cu alte / tratate cu alte medicamente medicamente care sunt consecincare sunt consecinţţele aplicării rezultatelor unor ele aplicării rezultatelor unor "trialuri false "?"trialuri false "?

TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICETRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

* preferate * preferate îîn practica n practica clinică pentru promovarea unei noi intervenclinică pentru promovarea unei noi intervenţţii sau unei noiii sau unei noischeme de aplicare/combinare a intervenscheme de aplicare/combinare a intervenţţiiloriilor

TrialurileTrialurile clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos trebuie să fie trebuie să fie îîn mod n mod obligator precedateobligator precedate de de::

formularea unui concept fundamentalformularea unui concept fundamental

cercetări cercetări in in vitrovitro şşii in vivo in vivo de chimie, de chimie, farmacologie, toxicologiefarmacologie, toxicologie ( (pe model animal)pe model animal)

cercetări de cercetări de farmacologie umanăfarmacologie umană prin :prin :

studii de faza Istudii de faza I : precizarea siguran: precizarea siguranţţei ei şşi tolerani toleranţţei produsului (ei produsului (nr.micnr.mic de subiecde subiecţţi)i)studii de faza II studii de faza II : p: precizează eficacitatea optimală a tratamentuluirecizează eficacitatea optimală a tratamentuluistudii de faza IIIstudii de faza III : : precizează eficacitatea produsului prin studii extinseprecizează eficacitatea produsului prin studii extinse, randomizate, randomizatestudii de faza IVstudii de faza IV :precizeaz:precizeazăă (dup(dupăă comercializare) efectele pe termen lung comercializare) efectele pe termen lung

( indica( indicaţţii noi /ii noi / efecte indezirabilefecte indezirabilee

TRIALURI TERAPEUTICE RANDOMIZATETRIALURI TERAPEUTICE RANDOMIZATE

RANDOMIZAREA :RANDOMIZAREA : repartirepartiţţia subiecia subiecţţilor/ sau grupurilor de ilor/ sau grupurilor de persoane persoane îîn doua sau mai multe grupuri n doua sau mai multe grupuri comparabilecomparabile cu cu ajutorul unei metode bazate pe ajutorul unei metode bazate pe îîntntââmplare (aleator) care mplare (aleator) care vor primi /nu vor primi medicamentul cercetat/ un vor primi /nu vor primi medicamentul cercetat/ un produs produs placeboplacebo

AVANTAJE : AVANTAJE : cea mai buncea mai bunăă metodmetodăă de control a influende control a influenţţei factorilor ei factorilor de confuzie cunoscude confuzie cunoscuţţi / necunoscui / necunoscuţţi i prin "diluareaprin "diluarea““ lor lor (reparti(repartiţţia egalia egalăă a variabilelor a variabilelor îîn diferite grupen diferite grupe = anularea = anularea efectului asupra criteriului de raefectului asupra criteriului de raţţionare diferenionare diferenţţa dintre cele a dintre cele doudouăă grupe este consecingrupe este consecinţţa factorului terapeutic studiat) a factorului terapeutic studiat)

PROTOCOLPROTOCOL

1. 1. FORMULAREA IPOTEZEIFORMULAREA IPOTEZEI2. 2. ALEGEREA SUBIECALEGEREA SUBIECŢŢILORILOR

metodametoda de de selecselecţţieiemmăărimearimea eeşşantionuluiantionuluistabilireastabilirea eeşşantionuluiantionului

3. 3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE grupuri de comparare dupgrupuri de comparare dupăă caracteristicile bolnavilor caracteristicile bolnavilor grupuri de comparare dupgrupuri de comparare dupăă alternativa de tratamentalternativa de tratament

4. 4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI administrareaadministrarea nonnon-- aleatoriealeatorieadministrareadministrare randomizatrandomizatăă

5. 5. MODIFICMODIFICĂĂRI SURVENITE RI SURVENITE ÎÎN TIMPUL STUDIULUI N TIMPUL STUDIULUI 6.6. ANALIZA REZULTATELORANALIZA REZULTATELOR7. 7. FINALITATEA STUDIULUI: FINALITATEA STUDIULUI: deces; boaldeces; boalăă; invaliditate; disconfort; insatisfac; invaliditate; disconfort; insatisfacţţieie

ETAPE DE STUDIU ETAPE DE STUDIU

FORMULAREA IPOTEZEI FORMULAREA IPOTEZEI a) daca) dacăă este "A" atunci este este "A" atunci este şşi "B"i "B"

A= variabila independentA= variabila independentăă (TRATAMENTUL) / factorul (TRATAMENTUL) / factorul cu care va opera investigatorulcu care va opera investigatorulB= variabila dependentB= variabila dependentăă (R(RĂĂSPUNSUL TERAPEUTIC) SPUNSUL TERAPEUTIC) -- mmăăsurat surat şşi analizat aduce informai analizat aduce informaţţii asupra ii asupra eficieneficienţţei/ineficienei/ineficienţţei tratamentuluiei tratamentului

b) ipoteza trebuie sb) ipoteza trebuie săă se refere la problema cercetatse refere la problema cercetatăă îîn n limita resurselor utilizatelimita resurselor utilizate (timp, bani, personal, subiec(timp, bani, personal, subiecţţi i investigainvestigaţţi )i )

A IPOTEZA

POPULAŢIA STUDIATĂ

NEPARTICIPANŢI B PARTICIPANŢI

GRUP TRATAT C GRUP CONTROL

D

REZULTAT (efect benefic / fără efect)

CONCLUZII ( E )

ALEGEREA SUBIECALEGEREA SUBIECŢŢILORILOR

PopulaPopulaţţia potenia potenţţială pentru a fi selecială pentru a fi selecţţionată ionată îîn studiun studiu

PopulaPopulaţţia(pacienia(pacienţţii)) la care se adresează studiul la care se adresează studiul

PopulaPopulaţţia accesibilă ia accesibilă studiuluistudiului

PopulaPopulaţţia selecia selecţţionată ionată îîn mod real pentru studiun mod real pentru studiu

a)a) metoda de selecmetoda de selecţţie ie -- la la îîntâmplare din ntâmplare din populapopulaţţiaia““ţţintăintă"" ( (fapt care asigură extrapolarea fapt care asigură extrapolarea rezultatelor la popularezultatelor la populaţţia respectivăia respectivă))-- voluntari din cohorte de pacienvoluntari din cohorte de pacienţţii disponibili studiilor (disponibili studiilor (ex.pacienex.pacienţţiiiispitalizaspitalizaţţi i îîn n clinicileclinicile universitare universitare -- fapt care asigură extrapolarea fapt care asigură extrapolarea rezultatelor exclusiv la această popularezultatelor exclusiv la această populaţţie)ie)

* C* Criterii de includere dupăriterii de includere după::-- definidefiniţţia de cazia de caz-- definidefiniţţia criteriilor de diagnostic ale boliiia criteriilor de diagnostic ale bolii

-- criterii criterii: v: vârstăârstă, sexul, rasa ... (selec, sexul, rasa ... (selecţţia după aceste principii ia după aceste principii = = generalizarea rezultatelor numai la acest grup)generalizarea rezultatelor numai la acest grup)

* Criterii de excludere* Criterii de excludere ((realizează realizează îîndepărtarea cauzelor care pot ndepărtarea cauzelor care pot modifica calitatea datelor/ interpretarea lor)modifica calitatea datelor/ interpretarea lor)-- patologie asociată patologie asociată-- contraindicacontraindicaţţii pentru tratamentii pentru tratament-- forme atipice forme atipice; g; gravitate mai crescutăravitate mai crescută/ m/ mai redusăai redusă-- posibilită posibilităţţi reduse de supraviei reduse de supravieţţuire până la sfâruire până la sfârşşitul studiului itul studiului -- imposibilitatea evaluării prin imposibilitatea evaluării prin: prognostic rezervat : prognostic rezervat îîntrntr--un interval un interval scurt de timp; pacscurt de timp; pacientul refuză participarea ientul refuză participarea

b) b) mărimea emărimea eşşantionului antionului -- este calculatăeste calculată îîn funcn funcţţie de puterea testului statistic aplicat pentru ie de puterea testului statistic aplicat pentru analiza datelor (valoarea analiza datelor (valoarea ββ=95% =95% şşi i αα=5%)=5%)

-- cu cât mărimea e cu cât mărimea eşşantionului este mai mare cu atât puterea testelor antionului este mai mare cu atât puterea testelor statistice pentru evidenstatistice pentru evidenţţierea diferenierea diferenţţei este mai mare (formula de ei este mai mare (formula de calcul calcul -- vezi vezi Cercetarea clinică Cercetarea clinică -- de la idee la publicarede la idee la publicare pgpg. 210. 210--216)216)

c) stabilirea ec) stabilirea eşşantionului:antionului:-- probabilistic:probabilistic: tragere la sortragere la sorţţi (i (nrnr. a. aleatorii); periodileatorii); periodică că (1 (1 din 2..din 2...); .); stratificare (dustratificare (după vârstăpă vârstă, sexe, ... ) , sexe, ... ) şşi tragere la sori tragere la sorţţii-- nonnon--probabilisticprobabilistic:: includere consecutivă includere consecutivă; i; includere voluntarăncludere voluntară

ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE Este totdeauna util ? Este totdeauna util ?

NU : NU : -- prognostic previzibil (prognostic previzibil (exex. m. meningita bacterianăeningita bacteriană))-- prognostic dificil de stabilit (prognostic dificil de stabilit (exex. s. scleroza multiplăcleroza multiplă))-- eficacitatea estimată a medicamentului eficacitatea estimată a medicamentului (antibiotice (antibiotice versusversus antitumoraleantitumorale))-- efect psihologic de observaefect psihologic de observaţţie ie (HAWTHORNE) (HAWTHORNE) -- ameliorare previzibilă ameliorare previzibilă (boli virale) (boli virale)

a) a) grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilorgrupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor::-- comparare cu o cohortă istoricăcomparare cu o cohortă istorică: : Cohorta istorică Cohorta istorică Cohorta actuală Cohorta actuală

Tratament A Tratament A TratamentTratament BB•• factori de confuzie: factori de confuzie: condicondiţţii diferite de diagnostic; status general diferit al ii diferite de diagnostic; status general diferit al

populapopulaţţiei; acces diferit laiei; acces diferit la serviciile medicaleserviciile medicale

-- comparare cu grupuri geografic diferitecomparare cu grupuri geografic diferite Localitatea XLocalitatea X LocalitateaLocalitatea YY

Tratament ATratament A TratamentTratament BB•• factori de confuzie factori de confuzie ………………..

b) grupuri de comparare dupa alternativa de tratament:b) grupuri de comparare dupa alternativa de tratament:-- compararea grupurilor compararea grupurilor îînainte/dunainte/după tratament pă tratament •• factori de confuziefactori de confuzie îîn boli cu istorie naturală particulară n boli cu istorie naturală particulară ((angorangor; s; scclerozaleroza

multiplămultiplă; lupus; ; lupus; cancerecancere..)..)-- compararea grup tratat /grup necompararea grup tratat /grup ne--tratattratat-- grup tratat cu tratament standard (evident grup tratat cu tratament standard (evident benefic)/tratamentbenefic)/tratament actual actual -- grup tratat cu tratament perimat/ tratament nougrup tratat cu tratament perimat/ tratament nou•• metoda limitată de aspectele etice metoda limitată de aspectele etice

-- comparare grup cu tratament activ comparare grup cu tratament activ versusversus placebo placebo •• efectul placebo: efectul placebo: poate fi poate fi îîntâlnit la grupul control ca un efect ntâlnit la grupul control ca un efect

similar cu cel provocat de tratamentul activ similar cu cel provocat de tratamentul activ ((exex. e. evaluarea eficacităvaluarea eficacităţţii medicaii medicaţţiei care reduce apetitul. Grupuri de obezi au iei care reduce apetitul. Grupuri de obezi au primit: medicaprimit: medicaţţia activă ia activă (A); placebo (B); nu au primit tratament. Grupul A (A); placebo (B); nu au primit tratament. Grupul A şşi B =i B = reducerea numărului de calorii ingerate reducerea numărului de calorii ingerate ))

ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI :ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI :a) administrarea a) administrarea nonnon-- aleatorie aleatorie

-- exex. studiu . studiu retrospectivretrospectiv îîn cancerul pulmonar n cancerul pulmonar grup I : grup I : chirurgie + chimioterapie + radioterapie chirurgie + chimioterapie + radioterapie ; grup II; grup II: : chiruchirurrgiegie ; ; grup III:grup III: chirurgie+ radioterapie chirurgie+ radioterapie

b)b) administrare randomizată administrare randomizată -- tabel cu numere aleatorii tabel cu numere aleatorii

exex.: 10480 225448 45732 10564 65301 78965 vor primi tratame.: 10480 225448 45732 10564 65301 78965 vor primi tratamentele : A=1, B=2,C=3, D =4 ntele : A=1, B=2,C=3, D =4 pacienpacienţţii vor primi ii vor primi îîn ordinea includerii ADBBDDBDCDADCADn ordinea includerii ADBBDDBDCDADCAD

-- randomizare pregătită anterior randomizare pregătită anterior (utilizarea de plicuri (utilizarea de plicuri îînchise)nchise) -- randomizare independentă de investigator randomizare independentă de investigator: c: centralizatăentralizată

-- randomizare randomizare dupadupa criteriul criteriul cunoasteriicunoasterii tratamentului tratamentului * d* deschisă eschisă = = cunoacunoaşşterea de terea de catrecatre medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat

* simplu orb * simplu orb = pacientul nu = pacientul nu şştie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratattie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat

**dubludublu orborb = = nicinici pacientulpacientul şşi i nicinici mediculmedicul nu nu cunosccunosc ce ce tratamenttratament au au primitprimit,, respectivrespectiv au au administratadministrat

** triplu orb = triplu orb = pacientul, medicul pacientul, medicul şşi statisticianul nu cunosc tratamentul i statisticianul nu cunosc tratamentul

PacienPacienţţii

EEşşantion de pacienantion de pacienţţi i

ParticipanParticipanţţii NonNon--participanparticipanţţii

RandomizareRandomizare

T C T C

PacienPacienţţii

EEşşantion de pacienantion de pacienţţi i

ParticipanParticipanţţii NonNon--participanparticipanţţii

Stratificare Stratificare

1818--35 ani 3635 ani 36--55 ani >55 ani 55 ani >55 ani RandomizareRandomizare Randomizare Randomizare

T C T C T C T C T CT C

MODIFICĂRI SURVENITE MODIFICĂRI SURVENITE ÎÎN TIMPUL STUDIULUI N TIMPUL STUDIULUI

•• compliancomplianţţa la tratamenta la tratament•• coco--intervenintervenţţia altor factoriia altor factori•• pierderea din observapierderea din observaţţie ie •• schimbarea criteriilor de diagnosticschimbarea criteriilor de diagnostic•• experienexperienţţa investigatorului a investigatorului îîn aprecierea: n aprecierea: gravităgravităţţii bolii; ii bolii; criterii criterii

de vindecare de vindecare; a; ameliorarea stării pacienmeliorarea stării pacienţţilor; importanilor; importanţţa simptomelora simptomelor•• retragerea pacientului din studiuretragerea pacientului din studiu•• pacientul spacientul s--a schimbat a schimbat îîn alt grup de studiu n alt grup de studiu

generarea diverselor tipuri de erori generarea diverselor tipuri de erori

ANALIZA REZULTATELORANALIZA REZULTATELOR

-- compararea variabilelor dihotomice (proporcompararea variabilelor dihotomice (proporţţia evenimentelor ia evenimentelor îîn 2 grupe ) n 2 grupe ) = testul = testul χχ22

-- compararea variabilelor continui = testul tcompararea variabilelor continui = testul t

-- diferendiferenţţe e îîntre perioada de supraveghere (sau alte diferenntre perioada de supraveghere (sau alte diferenţţe) = metoda analizei de e) = metoda analizei de

regresie regresie CoxCox

-- estimarea rezultatelor estimarea rezultatelor îînregistrate canregistrate ca o consecino consecinţţăă a randomiza randomizăăriirii

-- estimarea rezultatelor estimarea rezultatelor îînregistrate nregistrate îîn urma schimbn urma schimbăărilor produse pe parcursul rilor produse pe parcursul

studiului prin migrarea pacienstudiului prin migrarea pacienţţilor tratailor trataţţi i îîn din difeferite grupuri rite grupuri

-- controlulcontrolul diverselordiverselor biebiess--uriuri: de : de selecselecţţieie; ; compliancomplianţţăă......

PacienPacienţţii

Bolnavi studiaBolnavi studiaţţii

ParticipanParticipanţţii NonNon--paticipanpaticipanţţii

RandomizareRandomizare

Grup tratat Grup tratat Grup Grup ccontrol ontrol

ComplianComplianţţi Nei Ne--compliancomplianţţi Pierdui Pierduţţii ComplianComplianţţi Nei Ne--compliancomplianţţi Pierdui Pierduţţii

Validitatea externValiditatea externăă a studiilor randomizate terapeutice determinata studiilor randomizate terapeutice determinatăă de de diferendiferenţţele dintre populaele dintre populaţţia ia ţţintintăă,, grupele de participangrupele de participanţţi i şşi grupele de i grupele de

pacienpacienţţi iei ieşşiiţţi din urmi din urmăărire rire

PROTOCOLPROTOCOL

TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICETRIALURILE CLINICE TERAPEUTICEETAPE DE STUDIUETAPE DE STUDIU

1. 1. FORMULAREA IPOTEZEIFORMULAREA IPOTEZEI2. 2. ALEGEREA SUBIECALEGEREA SUBIECŢŢILORILOR

metodametoda de de selecselecţţieiemmăărimearimea eeşşantionuluiantionuluistabilireastabilirea eeşşantionuluiantionului

3. 3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE grupuri de comparare dupgrupuri de comparare dupăă caracteristicile bolnavilor caracteristicile bolnavilor grupuri de comparare dupgrupuri de comparare dupăă alternativa de tratamentalternativa de tratament

4. 4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI administrareaadministrarea nonnon-- aleatoriealeatorieadministrareadministrare randomizatrandomizatăă

5. 5. MODIFICMODIFICĂĂRI SURVENITE RI SURVENITE ÎÎN TIMPUL STUDIULUI N TIMPUL STUDIULUI 6.6. ANALIZA REZULTATELORANALIZA REZULTATELOR7. 7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boalFINALITATEA STUDIULUI: deces; boalăă; invaliditate; disconfort; ; invaliditate; disconfort;

insatisfacinsatisfacţţieie

WHI (Women Health Initiative)WHI (Women Health Initiative)

WHI, JAMA, 2002, 288: 321 (dupa C.Vulpoi : Masterat de Epidemiologie Clinica)

373,092 373,092 women initiated screeningwomen initiated screening

18,845 provided consent and18,845 provided consent andreported no hysterectomyreported no hysterectomy

16,608 randomized16,608 randomized

8,506 assigned to 8,506 assigned to receive oestrogen + progestinreceive oestrogen + progestin

8,102 assigned to 8,102 assigned to receive placeboreceive placebo

Status on April 30, 2002Status on April 30, 20027,968 alive and outcomes 7,968 alive and outcomes

data submitted in last 18 modata submitted in last 18 mo307 unknown vital status307 unknown vital status

231 deceased231 deceased

Status on April 30, 2002Status on April 30, 20027,608 alive and outcomes 7,608 alive and outcomes

data submitted in last 18 modata submitted in last 18 mo276 unknown vital status276 unknown vital status

218 deceased218 deceased

recr

utar

ere

crut

are

––in

tre

intr

e19

93

1993

sisi19

9819

98

REVERSAL REVERSAL ( Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid ( Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid LoweingLoweing))

JAMA, 2004, 2,3,193JAMA, 2004, 2,3,193--203203

2163 2163 pacientipacienti inclusiinclusi

1506 1506 exclusiexclusi1330 nu indeplineau crit. includere

176 nu au indeplinit criet. dupaproba cu placebo

657 657 randomizatirandomizati

329 cu 329 cu tratamenttratament hipolipemianthipolipemiant moderatmoderat(40 mg pravastatina)

2 nu au primit tratamentul studiat

78 nu au avut o evaluare completa13 nu au efectuat ecografia intravasculara17 ecografii finale imposibil de evaluat

4 au prezentat efecte adverse44 s-au retras din studiu

249 249 inclusiinclusi in in analizaanaliza primaraprimara327 327 analizaanaliza de de sigurantasiguranta a a tratamentuluitratamentului

328 cu 328 cu tratamenttratament hipolipemianthipolipemiant intensivintensiv(80 mg atorvastatina)

1 nu a primit tratamentul studiat74 nu au avut o evaluare completa

14 nu au efectuat ecografia intravasculara8 ecografii finale imposibil de interpretat

11 au prezentat efecte adverse41 s-au retras din studiu

253 253 inclusiinclusi in in analizaanaliza primaraprimara327 327 analizaanaliza de de sigurantasiguranta a a tratamentuluitratamentului

Trialuri Trialuri cliniceclinice in in cardiologiecardiologieACADEMIC (ACADEMIC (AzithromicinaAzithromicina))ACCESS (ACCESS (CandersatanCandersatan cilexetilcilexetil))ACTION (ACTION (NifedipinNifedipin))COPERNICUS (COPERNICUS (CarvedilolCarvedilol))CARE (CARE (PravastatinPravastatin); (); (RamiprilRamipril))EPIC (EPIC (AbciximabAbciximab))EUROPA (EUROPA (PerindoprilPerindopril))GUSTO I (GUSTO I (StreptokinazaStreptokinaza); GUSTO II (); GUSTO II (HeparinaHeparina); GUSTO 4); GUSTO 4HART (HART (Heparina/aspirinaHeparina/aspirina))HOPE (HOPE (RamiprilRamipril; ; vitvit E)E)PROGRESS (PROGRESS (PerindoprilPerindopril))REGRESS (REGRESS (PravastatinPravastatin))4S (4S (SimvastatinSimvastatin))WOSCOPS (WOSCOPS (PravastatinPravastatin) etc ) etc ………………