UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

“Grigore T. Popa” IAŞI FACULTATEA DE FARMACIE

Farm. Drd. LILIANA POSTOLACHE

CONTRIBUŢII LA CERCETAREA FACTORILOR DE FORMULARE ŞI A TEHNOLOGIILOR DE PREPARARE A

COMPRIMATELOR FILMATE CU RANITIDINĂ

REZUMAT

Conducător ştiinţific, Prof. dr. ELIZA GAFIŢANU

IAŞI 2012

1

Decizia de numire a comisiei de doctorat

nr. 15.889 / 02.08.2012

Data susţinerii publice a tezei de doctorat:

5 octombrie 2012

2

Cuvinte cheie ce definesc domeniu doctoral: Ranitidină,

polimorfism, producător, formulare, optimizare, industrial,

stabilitate.

3

CUPRINS Abrevieri şi notaţii ...................................................................vii INTRODUCERE ...………………………….........…………..1 I. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

4

PARTEA EXPERIMENTALĂ

5

6

7

8

9

INTRODUCERE. SCOPUL LUCRĂRII. MOTIVAṬIA ALEGERII TEMEI

Pe baza trendului actual existent în industria medicamentelor

generice de a realiza produse de calitate, în condiṭiile menṭinerii unui bun raport preṭ - biodisponibilitate – eficienṭă terapeutică, scopul tezei a fost orientat spre formularea ṣi prepararea unor comprimate cu ranitidină, care să permită reducerea costurilor, păstrând bioechivalenṭa produsului cu medicamentul de referinṭă.

Variabilitatea calitativă a materiilor prime achiziţionate de la producători diferiţi, poate fi redusă, însă ea poate genera un comportament tehnologic diferit, cu modificarea eficienţei terapeutice. Pot exista diferenţe chiar de la serie la serie, pentru acelaşi producător. În această situaţie trebuie verificată echivalenţa în formula finală [1].

De asemenea, reglementările legislative existente în industria farmaceutică şi procedura elaborioasă de autorizare a producătorilor de materii sunt factori care crează dificultăţi în obţinerea Autorizaţiei de Punere pe Piaţă a unui medicament [2 -7].

În acest context, lucrarea de doctorat cu titlul „Contribuṭii la cercetarea factorilor de formulare ṣi a tehnologiilor de preparare a comprimatelor filmate cu ranitidină” încearcă să fie un studiu asupra problemelor practice generate în industria farmaceutică la schimbarea surselor de substanţe active.

Obiectivul fundamental l-a reprezentat formularea unor comprimate cu eliberare imediată prin granulare uscată şi realizarea unor studii de stabilitate în condiṭiile utilizării formelor polimorfe ale clorhidratului de ranitidină. Din aceasta provin următoarele obiective specifice: • Formularea, prepararea ṣi controlul calităṭii unor comprimate cu

ranitidină obṭinute prin granulare uscată; • Cercetări privind calitatea unor comprimate cu ranitidină obṭinute

prin transpunere la scară industrială a unui proces de granulare uscată;

10

• Studiul stabilităṭii unor comprimate realizate prin granulare uscată cu cele două forme polimorfe ale clorhidratului de ranitidină.

Obiectivele impuse de formularea comprimatelor cu substanṭe active de calitate diferită privesc următoarele aspecte:

• Îmbunataṭirea proprietăṭilor reologice ale substanṭelor active ṣi procesarea lor printr-o metodă aplicabilă la nivel industrial;

• Realizarea unor granulate ṣi comprimate cu proprietăṭi farmacotehnice corespunzătoare;

• Demonstrarea reproductibilităṭii procesului transpus la scară industrială prin calitatea comprimatelor obṭinute;

• Demonstarea eficacităṭii in vitro prin compararea cu medicamentul de referinta;

• Determinarea probemelor de stabilitate care apar datorită polimorfismului substanṭei active. Ranitidina este o substanţă medicamentoasă utilizată frecvent în

terapia antiulceroasă. Polimorfismul şi sensibilitatea la acţiunea factorilor de mediu sunt aspecte care trebuie urmărite la formularea şi prepararea comprimatelor cu această substanţă [8 – 19].

Utilizarea planurilor experimentale în formularea medicamentelor asigură achiziţia progresivă a datelor, un număr justificat de experienţe şi o bună precizie a rezultatelor. Aplicarea planului de experienţă presupune analiza tuturor combinaţiilor posibile dintre factori şi nivelele lor şi interconectarea rezultatelor într-un model matematic de tip full factorial design. În cadrul lucrării, generarea şi evaluarea acestuia s-a realizat cu ajutorul programului statistic Modde 9.0 [19 – 27].

Aplicarea conceptului de calitate prin design (QbD) în domeniul farmaceutic, implică controlul formulării şi variabilelor tehnologice pentru a asigura produsului calităţi predefinite. Se evaluează simultan acţiunea mai multor factori de formulare, care ţin de formula şi procesul de fabricaţie al medicamentului, identificând importanţa lor în asigurarea calităţii produsului finit şi stabilind interacţiunile dintre ei. Datorită variabilităţii mari, se folosesc planurile experimentale. Cu ajutorul acestora, se identifică

11

prin screening factorii importanţi sau se optimizează şi se evaluează robusteţea proceselor tehnologice [28]. 1. FORMULAREA, PREPARAREA ŞI CONTROLUL CALITĂŢII UNOR COMPRIMATE CU RANITIDINĂ OBŢINUTE PRIN GRANULARE USCATĂ

Formularea comprimatelor cu ranitidină a urmărit aplicarea conceptului de calitate prin design. Proprietăţile materiilor prime şi parametrii de lucru ai procesului tehnologic au fost selectate în funcţie de profilul de calitate stabilit pentru granulat şi comprimate.

Deoarece în procesele de optimizare prin design experimental se pot studia simultan maxim trei factori calitativi, cercercetările de dezvoltare farmaceutică s-au desfăşurat în două direcţii principale.

Obiectivul primelor studii l-a constituit realizarea unui screening pentru stabilirea influenţei liantului şi a dezagregantului asupra caracteristicilor reologice ale unor granulate cu ranitidină. Ulterior, prin studierea influenţei unor factori de formulare şi proces asupra caracteristicilor fizice ale granulelor şi comprimatelor, a fost determinată formula optimă de preparare a comprimatelor cu ranitidină.

Comprimatele s-au obţinut printr-un procedeu de granulare uscată, substanţa activă majoritară din comprimat fiind caracterizată de proprietăţi reologice deficitare şi de instabilitate fizico - chimică sub acţiunea factorilor de mediu - temperatură, umiditate, lumină. Alegerea granulării uscate ca metodă de preparare, a permis obţinerea unor granule cu proprietăţi reologice care să asigure calitatea produsului finit. Realizarea granulatului a presupus omogenizarea şi compactarea principiului activ cu excipienţii cu rol de diluant – liant şi dezagregant. Ulterior s-a efectuat lubrifierea, comprimarea şi acoperirea cu film a comprimatelor [29 -41].

12

Controlul calităţii granulatului şi a comprimatelor s-a realizat prin verificarea parametrilor farmacotehnicic specifici (pentru granule: dimensiunea medie şi coeficientul de variaţie al dimensiunii medii, densitatea netasată şi tasată, indicele Haussner, indicele Carr, rata de curgere, unghiul de repaus; pentru comprimate: rezistenţa mecanică, friabilitatea). Testele au fost efectuate conform prevederilor legale în vigoare [42]. 1.1. STUDIUL INFLUENŢEI LIANTULUI ŞI A DEZAGREGANTULUI ASUPRA CARACTERISTICILOR GRANULATULUI

Pentru realizarea studiilor s-a utilizat tehnica planurilor experimentale, în care s-au luat în considerare trei variabile de formulare ca variabile sau factori independenţi: tipul de liant, tipul şi cantitatea de dezagregant. S-a urmărit influenţa acestor variabile independente asupra variabilelor dependente: proprietăţile farmacotehnice a granulatelor obţinute – densitatea netasată şi tasată, indicii Haussner şi Carr, rata de curgere a granulatului, mărimea medie a granulelor.

Prin selecţia calitativă a excipientului cu rol de liant şi selecţia calitativ – cantitativă a excipientului cu rol dezagregat, s-a urmărit realizarea unei formule experimentale care să permită obţinerea unui granulat cu proprietăţi reologice corespunzătoare (indici de curgere cu valoare mică). Supus etapei de comprimare, curgerea granulatului trebuia să asigure obţinerea unor comprimate cu masă uniformă, pretabile la filmare (rezistenţă mecanică mare şi friabilitate mică).

S-a utilizat o formulă de bază în care s-a variat tipul de excipient cu rol de diluant – liant (celuloza microcristalina / amidon pregelatinizat), respectiv tipul (amidon glicolat de sodium / croscarmeloză sodică) şi cantitatea de excipient cu rol de dezagregant (1%, 3%, 5%).

Caracteristicile farmacotehnice studiate au importanţă în reologia granulatelor: dimensiunile şi gradul de dispersie a mărimii granulelor, densitatea netasată şi tasată, indicele Haussner şi de compresibilitate (Carr), rata de curgere a produsului.

13

În ce priveşte dimensiunea granulatelor, tipul de liant a prezentat cea mai mare influenţă. Celuloza microcristalină a favorizat obţinerea unor granule cu diametru mai mare decât cele cu amidon pregelatinizat, indiferent de tipul de dezagregant utilizat.

Efectul dezagregantului a fost evidenţiat la studierea distribuţiei granulometrice, respectiv a coeficientului de variaţie a diametrului mediu al granulelor. Asocierea celuloza microcristalină – amidon glicolat de sodiu în cantitate minimă a permis realizarea unor granule de dimensiuni şi forme apropiate, cu un grad de dispersie minim.

Evoluţia densităţilor a fost dependentă de tipul de dezagregant în cazul densităţii netasate şi de tipul de liant în cazul densităţii tasate. Efectul principal a fost cauzat de interacţiunile liant*dezagregant. Asocierea amidonului prelatinizat cu amidon glicolatul de sodiu determinat creşterea densităţilor, dar scăderea lor la asocierea cu croscarmeloză sodică.

Proprietăţile reologice ale granulelor, cuantificate prin valoarea indicelui Haussner, indicelui Carr şi ratei de curgere, au fost influenţate de toţi factorii studiaţi. Conform valorilor obţinute, folosirea celulozei microcristaline ca liant şi a unei cantităţi minime de amidon glicolat de sodiu ca dezagregant, a determinat o mai bună curgere şi compresibilitate a granulatului.

În consecinţă, s-a stabilit o formulă optimă de fabricare a unor granule cu distribuţie granulometrică bună şi proprietăţi de curgere satisfăcătoare. Ca excipient cu rol de liant a fost selectată celuloza microcristalină, iar ca dezagregant, amidon glicolatul de sodiu, în proporţie de 1%. 1.2. CERCETĂRI PRIVIND INFLUENŢA UNOR FACTORI DE FORMULARE ŞI PROCES ASUPRA CALITĂŢII COMPRIMATELOR CU RANITIDINĂ

Cercetările anterioare au sugerat necesitatea determinării efectelor unor factori de formulare dependenţi de calitatea clorhidratului de ranitidină şi a cantităţii de dezagregant, respectiv a unor factori de proces prin presiunea de compactare asupra caracteristicilor comprimatelor fabricate prin granulare uscată.

14

Fabricaţia industrială a diferitelor forme farmaceutice şi, implicit, a comprimatelor, se realizează conform unei formule de fabricaţie autorizate, prin procese validate pe echipamente de fabricaţie calificate, utilizând materii prime din surse autorizate. Materiile prime trebuie să fie achiziţionate numai de la furnizorii aprobaţi menţionaţi în specificaţia relevantă [2].

Proprietăţile materiilor prime furnizate de diferiţi producători pot varia foarte puţin, însă ele pot imprima un comportament diferit în procesele tehnologice, cu modificarea calităţilor biofarmaceutice şi farmacocinetice ale medicamentelor rezultate. Prezintă interes proprietăţile structurale (starea cristalină şi polimorfismul), proprietăţile dimensionale (mărimea, forma şi suprafaţa particulelor), proprietăţile fizico – mecanice (densitate, curgere, compresibilitate şi compactibilitate). Diferitele structuri cristaline ale unei substanţe, determină modificarea proprietăţilor termodinamice ale acesteia (punct de topire, punct de fierbere, căldura de dizolvare, solubilitate etc.) cu impact asupra biodisponibilităţii şi eficienţei terapeutice a produselor. Polimorfismul influenţează şi stabilitatea chimică a substanţelor medicamentoase datorită solvenţilor adsorbiţi la cristalizarea lor din soluţii cu formare de solvaţi sau modului diferit de absorbţie a luminii de către formele polimorfe.

Noile cercetări de formulare s-au realizat utilizând formula cu compoziţia calitativă, stabilită în subcapitolul anterior. Influenţa factorilor enumeraţi a fost evaluată prin caracteristicile fizice ale granulatelor şi comprimatelor: indicele Haussner, indice Carr, unghiul de repaus, timpul de dezagregare, friabilitatea, coeficientul de variaţie al masei medii şi rezistenţei mecanice a comprimatelor.

Formula generală de fabricaţie cuprindea celuloză microcristalină ca excipient cu rol de diluant-liant şi amidon glicolat de sodiu ca dezagregant. In noile experimente, s-a lucrat cu aceleaşi proporţii de dezagregant (1%, 3% , 5%) ca în etapa de anterioară. Loturile de clorhidrat de ranitidină (forma polimorfă I) au provenit de la producători diferiţi şi au prezentat proprietăţi reolologice diferite (figura 1.2.1.)

15

(a) (b) (c)

Figura 1.2.1. Aspectul particulelor de clorhidrat de ranitidină ( a – sursa S1, b – sursa S2, c – sursa S3)

Ca variabilă a procesului de preparare prin granulare uscată, s-a

luat în considerare efectul utilizării unor presiuni diferite de compactare a granulatului (25, 37,5 ṣi 50 bari).

Pentru realizarea studiului s-a lucrat cu un plan factorial complet de tipul 33cu trei factori independenţi, fiecare fiind variat pe câte trei nivele. S-a obţinut un plan experimental bazat pe un model de interacţiune de tip factorial mixt, cu obiectivul screening şi un număr de 30 experimente: 27 experimente şi 3 replicări.

S-a observat că pentru toate formulările reducerea procentului de dezagregant şi creşterea presiunii de compactare a facilitat reducerea valorilor factorilor dependenţi.

Pentru indicele Haussner şi indicele Carr, principalul efect a fost produs de sortul de substanţă activă. În ambele situaţii, utilizarea sortului API (S1) a avut implicaţii benefice asupra curgerii granulelor, prin scăderea valorilor factorilor respectivi. Sortul API (S2) a prezentat o influenţă nesemnificativă, în timp ce sortul API (S3) a redus curgerea granulelor.

Unghiul de repaus a fost dependent interacţiunea sortului de substanţă activă cu procentul de dezagregant (API*Dez). Asocierea API (S1)* Dez a crescut valoarea unghiului de repaus, pe când interacţiunea API(S2)*Dez a determinat reducerea acestuia. Parametrii de calitate ai comprimatelor au avut valori minime în cazul interacṭiunii API(S1)*dez(1%)*pres(50 bari). Pe baza funcṭiei de optimizare a procesului, aceasta interacṭiune a fost selectata ca cea mai importantă în asigurarea calităṭii comprimatelor.

16

Funcṭia de design spaṭial a fost utilizată pentru studiile de modificare a factorilor de formulare. Pe baza histogramelor factorilor ṣi răspunsurilor s-a stabilit că este posibila reducerea procentului de dezagregant la 0,75% faṭă de minimul de 1% cercetat. Parametrii de calitate au rămas în intervalul de valori estimat de valori.

Cercetările au permis stabilirea unei formule de fabricaṭie a comprimatelor cu ranitidină care să asigure produsului atributele de calitate necesare. Intervalul răspunsurilor estimate de program au devenit proiect de specificaṭie pentru analiza comprimatelor nefilmate. 2. CERCETĂRI PRIVIND CALITATEA UNOR

COMPRIMATE CU RANITIDINĂ OBŢINUTE PRIN TRANSPUNEREA LA SCARĂ INDUSTRIALĂ A UNUI PROCES DE GRANULARE USCATĂ

Scopul final al unui studiu de formulare a medicamentelor este

dezvoltarea unui proces tehnologic de preparare care să poată fi aplicat cu succes la nivel industrial. Ulterior, acestea sunt supuse validăririi pentru demonstrarea documentată prin studii practice a faptului că ele sunt reproductibile, conducând în mod constant la un produs care să întrunească atributele de calitate predeterminate.

În acest capitol este prezentat un studiu de transpunere la scară industrială a procesului de preparare a comprimatelor cu ranitidină, obţinute pe baza unei formulări optime deduse în studiile anterioare. A fost fabricată o serie de produs prin respectarea condiţiilor de granulare şi comprimare stabilite în studiile de formulare şi optimizare.

Transpunerea la scară a proceselor de fabricaţie a medicamentelor se realizează respectând o anumită proporţie dimesională între seriile pilot şi cele industriale. In general, mărimea seriile industriale reprezintă 10x mărimea seriei pilot, situaţia luată în studiu respectând această cerinţă.

Cercetările s-au desfăşurat în două etape şi au avut scopuri diferite.

17

Obiectivul primei etape a cercetărilor l-a constituit prepararea industrială a unei serii de comprimate cu ranitidină 150 mg şi caracterizarea fizică a comprimatelor nefilmate pe baza proiectului de specificaţie stabilit anterior.

Ulterior, s-a urmărit cercetarea profilului de dizolvare a comprimatelor filmate cu ranitidină 150 mg în raport cu medicamentul de referinţă.

Echipamentele pe care se realizează seriile pilot trebuie să fie identice ca principiu de construcţie şi funcţionare cu cele pe care se efectuează producţia industrială.

În cazul prezentelor cercetări, în ambele etape, atât în cea pilot cât şi în testele la nivel industrial, s-a lucrat pe aceleaşi echipamente sau pe echipamente similare, de capacitate mai mare. Diferenţa a constat în capacitatea omogenizatorului şi a echipamentului de comprimare. Pentru etapa de comprimare s-a inclus în studiu un echipament modern, care corespunde cerinţelor în domeniul monitorizării on line a parametrilor de funcţionare şi a realizării în mod automat a controlului în proces. Echipamentul are şi capabilitatea îndepărtării eventualelor comprimate cu urme de metale.

Riscul apariţiei comprimatelor cu urme de metale creşte cu complexitatea procesului tehnologic. Astfel, un flux de preparare a comprimatelor redus, cum este cel întânit în comprimarea directă, va genera un risc redus de apariţie a produsului necorespunzător. Un proces de granulare uscată, cum este cel utilizat în cazul studiat, presupune etape de omogenizare-lubrifiere şi compactare-măcinare, astfel încât riscul de contaminare cu particule metalice datorită forţelor mecanice mari aplicate produsului prin intermediul rolelor de compactare, sistemului de granulare (tamburi, site) este mai mare decât în cazul preparării prin comprimare directă, dar mai mic decât la prepararea prin granulare umedă.

Monitorizarea intensivă a procesului de comprimare s-a realizat prin prelevări multiple de produs şi s-a urmărit impactul parametrilor critici de proces (CPP) asupra parametrilor critici de calitate ai produsului finit (CQA).

18

Studiile s-au axat pe evaluarea calităţii comprimatelor, considerând că metoda de preparare îşi manifestă acţiunea prin atributele produsului lubrifiat.

Comprimatele nefilmate având compoziţia calitativă şi cantitativă determinată ca fiind optimă, au fost analizate din punct de vedere al caracteristicilor fizice (masa medie şi uniformitatea masei comprimatelor, dezagregarea, friabilitatea, rezistenţa mecanică). Rezultatele obţinute au fost comparate cu limitele propuse în specificaţia de calitate a produsului intermediar – comprimate nefilmate.

Ulterior, comprimatele au fost acoperite cu un film pe bază de alcool polivinic şi supus unor teste de evaluare a capacităţii de eliberare in vitro a principiului activ. Datele obţinute au fost comparate cu cele rezultate în cazul medicamentului de referinţă (Zantac® - GlaxoSmithKline Pharma Inc.)

2.1. EVALUAREA IMPACTULUI PARAMETRILOR CRITICI AI PROCESULUI DE COMPRIMARE ASUPRA CALITĂŢII UNOR COMPRIMATE CU RANITIDINĂ

Importanţa unui astfel de studiu este evidentă pentru stabilirea criteriilor care pot fi luate în considerare la validarea proceselor de fabricaţie a medicamentelor. În cazul etapei de comprimare, criteriile de validare sunt fundamentate pe metoda de fabricaţie a produsului şi pe caracteristicile fizice ale comprimatului.

Calitatea materiilor prime, formula de fabricaţie, metoda de fabricaţie pot influenţa procesul de comprimare prin comportamentul la curgere al produsului lubrifiat. Selecţia cazului cel mai favorabil a constituit obiectivul cercetărilor din capitolul anterior.

Pe baza unui plan experimental a fost optimizată formula de fabricaţie a unor comprimate cu ranitidină şi s-au stabilit intervalele de funcţionare ale echipamentelor. Datele s-au aplicat la nivel industrial, urmărindu-se încadrarea comprimatelor obţinute în profilul de calitate proiectat. Pentru calcularea formulei de fabricaţie industrială a fost necesară caracterizarea substanţei active din punct de vedere al conţinutului în

19

clorhidrat de ranitidină şi al urmelor de apă. Ulterior, în formula de fabricaţie s-a realizat corecţia cantităţii de princiu activ, funcţie de cei doi indici stabiliţi. In acest mod s-a urmărit asigurarea conţinutului de principiu activ al comprimatelor, pentru care, în etapa următoare a studiului, s-a stabilit profilul de dizolvare in vitro.

Cunoscând parametrii critici ai procesului de comprimare (design-ul echipamentului de comprimare, parametrii de funcţionare ai echipamentului de comprimare), cercetările au urmărit efectul acestora asupra calităţii comprimatelor.

Au fost identificaţi parametrii critici de calitate ai produsului finit (CQA) şi impactul procesului de comprimare asupra acestora. Impactul a fost cuantificat prin atribuirea unui nivel de risc corespunzător privind influenţa etapei de fabricaţie asupra fiecăruia dintre parametrii critici de calitate ai produsului finit (2.1.1.).

Tabelul 2.1.1. Impactul operaţiei de comprimare asupra calităţii produsului

Nr. crt.

Parametrii critici de calitate ai produsului (CQA)

Operaţia de comprimare

1. Aspectul comprimatelor major 2. Identificarea substanţei active din comprimat minor 3. Conţinutul în substanţă activă din comprimat mediu 4. Uniformitatea conţinutului în substanţă activă

din comprimat mediu

5. Variaţia masei comprimatelor major 6. Impurităţi major 7. Dizolvarea / Dezagregarea comprimatelor major 8. Rezistenţa la rupere a comprimatelor major 9. Friabilitatea comprimatelor major

10. Randamentul procesului de comprimare major

Prin prelevări multiple de produs, atât prin controlul în proces, cât şi prin prelevări la finalul etapei de comprimare, s-a realizat o monitorizare intensivă a modului de desfăşurare a procesului. Comprimatele prelevate au fost supuse analizelor instrumentale pentru verificarea uniformităţii masei comprimatelor, timpului de dezagregare, friabilităţii, rezistenţei mecanice.

20

Rezultatele obţinute au fost centralizate, interpretate statistic şi comparate cu proiectul specificaţiei de analiză a produsului.

În urma evaluării datelor statistice privind masa medie a comprimatelor au fost formulate următoarele observaţii: o setare corespunzătoare a echipamentului (înălţimea camerei de

umplere), corelată cu o viteză de rotaţie adecvată a caruselului şi favorizată de curgerea optimă a produsului lubrifiat, a asigurat încadrarea în limitele de admisibilitate şi o variabilitate redusă a acestui parametru;

toate valorile înregistrate s-au încadrat cu uşurinţă în limitele de admisibilitate, fiind centrate în jurul valorii target;

variabilitatea datelor a fost foarte redusă, obţinându-se valori foarte mici şi apropiate ale deviaţiei standard şi coeficientului de variţie. Valorile parametrilor evaluaţi - masa medie şi coeficientul de

distribuţie a valorilor maselor individuale a comprimatelor s-a încadrat în limitele propuse în proiectul de specificaţie. Indiferent de modul de prelevare a probelor, datele au prezentat o distribuţie omogenă, coeficientul de variaţie (CV masă medie) fiind la nivelul valorii minime de 0,5% care a fost luată în calcul în programul de optimizare a formulării.

Pentru a evalua capabilitatea procesului de comprimare a fost calculat indicele Cpk asociat cu variaţia în timp a masei medii a eşantioanelor prelevate şi testate. Pentru aceasta au fost utilizate valoarea medie a procesului (media aritmetică a maselor medii ale eşantioanelor) şi deviaţia procesului (media aritmetică a deviaţiilor eşantioanelor), pentru fiecare serie din fiecare produs fabricat. Cu aceste date au fost calculate limitele de control, inferioare şi superioare (LCL şi respectiv UCL) şi valoarea indicelui Cpk.

În urma evaluării valorilor obţinute pentru indexul Cpk asociat variaţiei masei medii a procesului de comprimare pentru fiecare din produsele considerate cazuri defavorabile în validarea operaţiei de comprimare s-a constat că: nu au fost identificate valori ale mediilor masei medii în afara

limitelor de control;

21

toate valorile au fost mai mari decât 1,33 ceea ce indică un proces stabil, cu o variabilitate foarte mică. Calcularea procentului de comprimate cu urme de metale, a

permis următoarele observaţii: • numărul de comprimate respinse de echipament la detectarea

unor urme de metale a fost mult mai mare decât numărul efectiv de comprimate identificate ca având urme de metale, acest lucru reducând semnificativ riscul de a ajunge la pacient comprimate contaminate cu metale;

• procentul de comprimate cu urme de metale a fost foarte mic prin raportare la numărul total de comprimate al unei serii, astfel încât se poate considera că procesele de fabricaţie respective nu conduc la obţinerea semnificativă de produs neconform. Modul de lucru stabilit prin programul de optimizare, s-a pretat la

transpunerea industrială, obţinându-se timpi de dezagregare la limita inferioară a intervalului de valori preconizat, respectiv 6 minute.

Toate valorile înregistrate ale friabilităṭii s-au încadrat cu uşurinţă în limitele de admisibilitate, fiind în general situate mult sub valoarea target de 0,5% preconizată în studiul de optimizare.

Datelor statistice privind rezistenţa la rupere a comprimatelor au reliefat încadrarea cu uşurinţă a tuturor valorilor inregistrate în limitele de admisibilitate preconizate de 150N±50N.

Prin corelarea rezultatelor obţinute, a evaluării statistice şi a interpretării tuturor acestor rezultate s-a concluzionat că procesul de fabricaţie stabilit la nivel de laborator este reproductibil şi poate fi transpus cu uşurinţă la scară industrială.

2.2. CARACTERIZAREA BIOFARMACEUTICĂ A UNEI FORMULĂRI CU RANITIDINĂ

Pentru a dovedi eficacitatea terapeutică a unui medicamet este

necesară evaluarea biodisponibilităţii acestuia, respectiv a cantităţii de substanţă activă eliberată din forma farmaceutică şi absorbită în circulaţia sistemică.

22

Caracteristicele materiilor prime (forma cristalelor, solubilitatea , mărimea particulelor etc), formula de fabricaţie prin compoziţia calitativ-cantitativă şi tehnologia de fabricaţie sunt factori care influenţează eliberarea substanţei active din medicament.

Dizolvarea este un proces dinamic prin care substanţa medicamentoasă pătrunde în mediul receptor (solventul, care este în general reprezentat de un mediu apos). Parametrul ce caracterizează dizolvarea este rata de eliberare a substanţei din forma farmaceutică Testul de dizolvare constrituie un reper în procesul de formulare deoarece orientează procesul de formulare către optimizare.

Testul de dizolvare este cel mai semnificativ în privinţa evaluării disponibilităţii comprimatelor şi tinde să înlocuiască testul de dezagregare. Pe baza lui se stabileşte bioechivalenţa medicamentelor, respectiv echivalenţa între medicamente ce conţin aceeaşi substanţă activă, aceeaşi doză, acelaşi tip de formă farmaceutică, dar cu compoziţie cantitativ-calitativă sau / şi tehnologie de preparare diferite.

În această etapă s-a urmărit cercetarea profilului de dizolvare a comprimatelor filmate cu ranitidină 150 mg în raport cu medicamentul de referinţă.

Cedarea principiului activ în lichidele biologice după administrare, presupune un proces iniţial de dezintegrare a comprimatelor, cu formarea de granulate şi dezagregare pentru a ajunge în forma de particule fine.

Deoarece dizolvare substanţei medicamentoase din comprimate poate avea loc la nivelul granulelor, metoda de obţinerea a comprimatelor este extrem de importantă în profilul de dizolvare a comprimatelor studiate.

In studiul actual s-a avut în vedere determinarea cantităţii de ranitidină eliberată şi stabilirea unui profil de dizolvare comparativ cu medicamentul de referinţă.

Cunoscând caracteristicile materiilor prime utilizate în fabricarea comprimatelor, parametrii de lucru ai echipamentelor de granulare şi de comprimare, s-a evaluat impactul acestora asupra asupra elibeberării ranitidinei din formulare.

23

Comprimatele obţinute în etapa anterioară au fost supuse unui proces de acoperire prin filmare cu un film pe bază de alcool polivinilic.

Aplicarea unui strat de acoperire la la suprafaţa comprimatelor reprezintă o etapă suplimentară în procesul de fabricare, care poate fi justificata de unul sau mai multe obiective: mascarea gustului sau mirosului neplăcut al medicamentului, asigurarea stabilităţii prodului, îmbunătăţirea aspectului.

In cazul comprimatelor cu ranitidină, filmul de acoperire are un rol important în protecţia produsului de acţiunea factorilor externi (temperatură, umiditate, lumină). De asemenea filmul maschează gustul neplăcut, amar al substanţei active.

Seria de ranitidină preparată industrial a fost supusă unui studiu de dizolvare in vitro, comparativ cu medicamentul de referinṭă Zantac®150 mg (figura 2.2.1).

A fost obṭinut un factor de similaritate f2 de 79,3638, mult mai mare decât limita de 50% acceptată ca ṣi criteriu pentru similaritatea profilelor de dizolvare. Produsul investigat a prezentat similaritate in vitro cu referinṭa.

Figura 2.2.1.Profilul de dizolvare comparativ între ranitidina test şi

medicamentul de referinţă

24

3. STUDIUL STABILITĂŢII UNOR COMPRIMATE REALIZATE CU CELE DOUĂ FORME POLIMORFE ALE RANITIDINEI

Asigurarea stabilităţii fizico-chimice a formelor farmaceutice reprezintă un obiectiv esenţial al formulării, care se reflectă în menţinerea condiţiilor de calitate ale medicamentului pe întreaga perioadă de valabilitate. Instabilitatea preparatului apare atunci când substanţa medicamentoasă suferă degradări fizico-chimice în urma cărora este inactivat terapeutic sau generează produşi toxici pentru pacienţi.

Studiile de stabilitate permit obţinerea de informaţii referitoare la comportamentul substanţelor active în condiţii neadecvate de temperatură, umiditate şi lumină Determinarea stabilităţii chimice a unei substanţe active se bazează pe examinarea proceselor chimice ce au loc pe parcursul stocării.

Multe substanṭe farmaceutice manifestă fenomenul de polimorfism, diferitele structuri cristaline modificând proprietăţilor termodinamice ale acesteia (punct de topire, punct de fierbere, căldura de dizolvare, solubilitate etc.) cu impact asupra biodisponibilităţii şi eficienţei terapeutice a produselor farmaceutice. Polimorfismul influenţează şi stabilitatea chimică a substanţelor medicamentoase datorită solvenţilor adsorbiţi la cristalizarea lor din soluţii cu formare de solvaţi sau modului diferit de absorbţie a luminii de către formele polimorfe.

Obṭinerea unei substanṭe într-o anumită formă polimorfă se poate realiza printr-o alegere corespunzătoare a condiṭiilor de cristalizare din soluṭii (solvent, temperatură, viteză de cristalizare, pH, gradul de suprasaturaṭie al soluṭiei) sau din topituri, prin sublimare pe suprafeṭe la diferite temperaturi, sublimare în vid etc.

Cunoaṣterea comportamentului polimorfic al substanṭelor farmaceutice în timpul procesului de cristalizare ṣi a operaṭiilor de procesare ulterioare, este deosebit de importantă pentru asigurarea eficienṭei terapeutice a produselor farmaceutice,

25

proprietăţile variabile ale polimorfilor referindu-se la stabilitate, forma cristalelor, compresibilitate, densitate şi rata de dizolvare.

Producătorii de substanţe active îşi bazează activitatea pe procese de sinteză diferite, astfel încât caracteristicile calitative ale produselor oferite sunt deosebite sub aspectul stabilităţii fizico-chimice.

Datorită motivelor menṭionate anterior, la care se adaugă ṣi încercarea companiilor farmaceutice de a avea costuri de producṭie cât mai reduse, prezentul studiu are ca scop, demonstrarea importanţei polimorfismului clorhidratului de ranitidină în prepararea şi stabilitatea unor comprimate filmate.

Pe baza formulei de fabricaţie stabilită în anterior, au fost realizate serii pilot de comprimate, folosind două trei surse de substanṭe active: sursa S1 cu polimorful I şi sursele S3 şi S4 cu cei doi polimorfi ai clorhidratului de ranitidină.

Sursa S1 a stat la baza cercetărilor de formulare şi transpunere la scară industrială (capitolele 1. şi 2.). Cu sursa S3 – forma I s-a lucrat în etapa de determinare a formulei optime a formulei (subcapitolul 1.2.). Polimorful II al sursei S3 şi producătorul S4 – cu forma I şi II au fost introduşi în studiu în scopul obţinerii unor informaţii cât mai ample asupra temei urmărite. 3.1.CERCETAREA POLIMORFISMULUI RANITIDINEI

În funcṭie de solventul utilizat în sinteză, de caracteristicile procesului de filtrare ṣi uscare, se obṭin diferenṭe în forma fizică a cristalelor care conduc la cei doi polimorfi cristalini, cunoscuţi ca forma I şi forma II.. Forma I este cristalizată din soluţie etanolică după adiţia de acetat de etil. Forma II este cristalizată din isopropanol-HCl.

Forma I produsă prin metoda originală are slabe caracteristici de filtrare ṣi uscare, ceea ce o face mai puṭin comercializată decât forma II. Forma I se obṭine greu ṣi cu costuri mari, în timp ce forma II este produsă cu costuri mai mici, fiind preferată de companiile farmaceutice

26

Ranitidina prezintă proprietăṭi fizico-morfologice diferite, dar solubilitate identică. Este o substanṭă susceptibilă la degradare sub acṭiunea luminii, temperaturii ṣi umidităṭii. O serie de cercetări au arătat că umiditatea critică relativă (CRH) a pulberii de clorhidrat de ranitidină este de 67% umiditate relativă (RH). Cantitatea de apă adsorbită de substanṭă este proporṭională cu nivelul umidităṭii relative. Astfel, la umiditate relativă de 50% RH degradarea pulberii este aproape neglijabilă, dar în jurul valorii CRH apare instabilitatea clorhidratului de ranitidină Studiile accelerate efectuate timp de ṣase luni pe comprimate cu Ranitidină 150 mg, la temperatură de 40ºC, 75% RH, cu sau fără lumină, au indicat o degradare a principiului activ. Rezultatele obṭinute indică faptul că stabilitatea ranitidinei depinde de corectitudinea formulării, parametrii de proces ṣi ambalajul primar.

Caracterizarea celor două forme polimorfe ale clorhidratului de ranitidină s-a realizat utilizând diferite metode: calorimetria cu scanare diferenṭială (DSC), spectometria în infraroṣu, difracṭia razelor X, analiza aspectului la microscop (figura 3.1.1.).

Analiza DSC a celor două forme polimorfe de clorhidrat de ranitidină a condus la termograme conform cărora temperatura de topire este identică în ambele cazuri fiind practic imposibil de precizat tipul de polimorfism al substanṭei prin această tehnică.

Indiferent de provenienţa ranitidinei, spectrele IR ale celor doi polimorfi au prezentat uṣoare diferenṭe, dependente de lungimea de undă. Testul a presupus compararea spectrelor obţinute cu spectrele standardelor de referinţă, caracteristice celor două forme polimorfe.

Gradul de potrivire a spectrelor trebuie să fie mai mare de 95%, condiţia fiind îndeplinită pentru toate loturile de substanţă studiate. Valoarea minimă determinată a fost de 99,41%, ceea ce a confirmat identitatea de clorhidrat de ranitidină a materiilor prime studiate.

Pe spectrul IR al formei II s-a identificat un peak suplimentar la lungimea de undă de 6200 cm-1 şi absorbanţă de 0,20.

Între 6500-9000 cm-1, ambele modificaṭii au prezentat pek-uri asemănătoare, mai mari însă pentru forma II.

27

Deosebirile dintre difractogramele loturilor de ranitidină studiate, au fost generate de intervalele diferite de cristalinitate, astfel încât cele două forme polimorfe au peak-uri diferite, în funcţie de unghiul de cristalinitate. Poziţia peak-ului se utilizează pentru identificarea polimorfului.

Studiile efectuate au evidenţiat diferenţele existente atât intre surse, cât şi între polimorfii proveniţi din aceeaşi sursă.

Figura 3.1.1. Aspectul particulelor de clorhidrat de ranitidină

(1S1 – polimorful I al sursei S1; 1S3 – polimorful I al sursei S3; 2S3 – polimorful II al sursei S3; 1S4 – polimorful I al sursei S4; 2S4 – polimorful II al sursei S4).

28

3.2. ANALIZA COMPRIMATELOR FILMATE CU RANITIDINĂ

S-a urmărit stabilirea unor caracteristici ale loturilor de substanṭă activă care ar putea influenṭa ulterior stabilitatea fizico – chimică a comprimatelor cu ranitidină. S-au determinat conṭinutul în ranitidină şi substanţele înrudite, dizolvarea şi masa medie a comprimatelor.

Analizele au fost efectuate conform prevederilor din Farmacopeea Europeană. Toate loturile studiate s-au încadrat în limitele de admisibilitate stabilite.

Datele experimentale nu au evidenţiat diferenţe semnificative între sursele de substanţă activă sau între cele două forme polimorfe. 3.3. STABILITATEA COMPRIMATELOR CU RANITIDINĂ

După caracterizarea substanṭelor active, comprimatele au fost preparate ṣi ambalate primar în folii clasice (aluminiu – PVC) şi folii speciale de protecţie la acţiunea factorilor de mediu (aluminiu – PVC/PVDC 90, aluminiu – PVC/PVDC 120 transparent, aluminiu – PVC/PVDC 120 opac).

S-au iniṭiat studii de stabilitate la 25°C ṣi 65% RH (pentru produsele ambalate în folii aluminiu – PVC) , respectiv 40° C ṣi 75% RH (pentru toate tipurile de folii).

In studiile accelerate pe 3 luni la 40°C produsele ambalate în folii aluminiu – PVC, comprimatele nu au corespuns la parametrul aspect, indiferent de polimorful utilizat ṣi producător.

La produsele ambalate în folii speciale, degradarea a fost mai redusă ṣi a depins de polimorful studiat. Conţinutul în ranitidină, dizolvarea şi conţinutul în impuritatea A s-au menţinut în limitele prevăzute de specificaţii. Limita totală de impurităţi a fost depăşită prin impuritatea G şi impurităţile nespecificate. Forma I a asigurat o stabilitate mai mare a produsului.

În studiile în condiţii normale, conṭinutul în principiu activ ṣi nivelul impurităṭilor s-a menṭinut în limite normale. Degradarea a apărut la 12 luni ṣi numai pentru forma polimorfă II.

29

În concluzie, schimbarea sursei de principiu activ poate fi realizată numai după efectuarea unor studii de stabilitate a comprimatelor. Forma II prezintă un risc mai mare de degradare chimică ṣi de pierdere a eficienṭei terapeutice a principiului activ. Utilizarea în ambalarea primară a foliilor cu capacitate de protecṭie împotriva acṭiunii factorilor de mediu poate întârzia apariṭia efectelor negative. III. CONCLUZII GENERALE, CONTRIBUŢII ORIGINALE, PERSPECTIVE DE CERCETARE

1. CONCLUZII GENERALE

Necesitatea realizării unor studii pentru identificarea şi controlul surselor de variabilitate ale calităţii produselor farmaceutice, în condiţiile unor reglementări legislative stricte din domeniul farmaceutic, sunt factori care au stat la baza cercetărilor din cadrul prezentei tezei de doctorat.

Modificarea producătorului de principii active poate genera probleme referitoare la menţinerea echilibrului eficienţă terapeutică medicament – cost de fabricaţie. Variaţiile structurale ale materiilor prime, cu impact asupra comportamentului tehnologic, şi eforturile financiare ale companiilor farmaceutice crează dificultăţi majore în autorizarea producătorilor de substanţe active.

În acest context, în efectuarea cercetărilor s-a pornit de la problemele practice pe care le ridică formularea, prepararea şi stabilitatea comprimatelor cu ranitidină provenită din surse diferite.

Autorizarea unui singur producător de substanţă activă prezintă riscul blocajului prin încetarea activităţii acestuia. Ca urmare, compania farmaceutică nu mai poate fabrica medicamentul datorită lipsei de materie primă. Crearea surselor alternative de aprovizionare cu substanţe medicamentoase protejează producătorii de medicamente de aceste inconveniente.

Atât multitudinea de aspecte pe care le ridică ranitidina în ceea ce priveşte polimorfismul şi sensibilitatea la acţiunea factorilor de

30

mediu, cât şi prescrierea frecventă în terapia antiulceroasă, au reprezentat motivele selecţiei acestei substanţe pentru cercetare.

S-a urmărit formularea şi preparea prin granulare uscată a unor comprimate cu ranitidină, folosind excipienţi care să confere produsului siguranţă şi eficienţă terapeutică.

Granularea uscată facilitează utilizarea ranitidinei cu proprietăţile reologice deficitare, asigurând şi protecţia ei de acţiunea temperaturii şi umidităţii. Acest fapt are şi implicaţii financiare, deoarece permite producătorului de medicamente să se aprovizioneze cu substanţă care nu trebuie să corespundă unor cerinţe speciale de calitate, în ceea ce priveşte granulometria.

În lucrare sunt prezentate cercetări de formulare a comprimatelor cu ranitidină (polimorful I, din surse diferite) şi optimizarea procesului de granulare. S-a aplicat conceptul de calitate prin design, conform căruia calitatea unui produs se proiectează. Selecţia caracteristicilor materiilor prime şi parametrii de proces au urmărit atingerea profilului de calitate proiectat. Pentru analiza şi interpretarea riguroasă a rezultatelor s-a apelat la metodologia planurilor experimentale şi analiza multifactorială cu ajutorul unui program statistic. Obiectivele stabilite au fost atinse şi s-au concretizat într-o formulă care a constituit baza cercetărilor ulterioare.

Procesul tehnologic a fost transpus la scară industrială cu identificarea şi evaluarea parametrilor critici de calitate şi proces. Pentru comprimatele obţinute a fost studiat profilul de cedare a substanţei active, comparativ cu medicamentul de referinţă.

Influenţa polimorfismului ranitidinei asupra stabilitaţii comprimatelor a fost determinată prin urmărirea evoluţiei parametrilor de calitate în condiţii normale şi accelerate. Ambalarea primară a produsului s-a realizat sub formă de blistere din folii clasice (aluminiu – PVC) sau speciale (aluminiu – PVC/PVDC).

Primele experimente ale tezei au urmărit stabilirea unei formule optime de granulare, fiind studiaţi excipienţii cu rol de liant şi dezagregant. În condiţiile de lucru adoptate, s-a observat că: • Dimensiunea granulelor a depins de dimensiunea particulelor

liantului. Celuloza microcristalină permis obţinerea unor granule

31

cu dimensiuni mai mari (~500 µm) faţă de amidonul pregelatinizat (~350 µm).

• Gradul de dispersie a fost rezultanta acţiunii tuturor factorilor de formulare. Amidonul pregelatinizat şi procentul ridicat de croscarmeloza sodică au implicat plasarea distribuţiei granulometrice într-un interval larg de valori.

• Evoluţia densităţii netasate a fost determinată de tipul de dezagregant. Formulările cu amidon glicolat de sodiu au prezentat valori mai mari decât cele cu croscarmeloză sodică.

• Densitatea tasată a prezentat valori favorabile curgerii şi comprimării, la asocierea celulozei microcristaline cu amidon glicolatul de sodiu.

• Influenţa pozitivă a interacţiunii liant*dezagregant asupra factorilor de curgere au fost evidente pentru asocierea celuloza microcristalină tip 102* amidon glicolat de sodiu 1%. În consecinţă, prin analiza factorilor ce cuantifică proprietăţile

reologice ale granulatului, s-a selectat ca excipient cu rol de liant celuloza microcristalină 102, iar ca liant amidon glicolatul de sodiu în procent de 1%.

Pentru studierea impactului factorilor de formulare şi proces asupra calităţii comprimatelor, variabilele de formulare au fost reprezentate prin caracteristicile diferite ale principiului activ şi procentul de dezagregant, iar cele de proces, prin presiunea de compactare. Diferenţierea loturilor de principiu activ s-a efectuat prin evaluarea lor sub aspectul dimensiunii particulelor şi a indicatorilor de curgere. Studiile au urmărit aplicarea conceptului de design spaţial prin care se selectează domeniul optim de valori al factorilor. La terminarea testelor s-a sesizat că: • Capacitatea reologică a granulatului a fost dependentă de

caracteristicile substanţei active. Produsul cu S1 a avut cei mai mici indici de curgere.

• Indicii Haussner şi Carr au evoluat în sens crescător, proporţional cu procentul de dezagregant din formulă.

• Unghiul de repaus cel mai mic s-a obţinut pentru formularea cu S1*dez1%.

32

• Îmbunătăţirea proprietăţilor reologice prin creştere presiunii de compactare, a fost clară în formulările cu S1. Un efect relativ similar, dar mai puţin evident, a fost obţinut pentru asocierea cu S2. În cazul S3, presiunea mare de compactare a redus capacitatea de curgere a granulatului, în timp ce caracteristicile comprimatelor au fost puţin influenţate de variţia presiunii.

• Caracteristicile fizice ale comprimatelor au fost dependente de sortul de ranitidină. Toate formulările cu sursa S1 au permis obţinerea unor

comprimate cu friabilitate sub 0,1%, dezagregare mai mică de 7 minute, un grad de polidispersie a masei medii sub 1% şi o variabilitate medie a rezistenţei mecanice.

Pentru sursa S2, cele mai bune rezultate s-au obţinut la asocierea cu procentul maxim de dezagregant (5%).

Comportamentul formulărilor cu S3 a fost în strânsă legătură cu procentul de dezagregant. Produsele cu 1% dezagregant au prezentat valori mici pentru indicii Haussner, Carr, dezagregare şi variaţia masei medii. Comprimatele cu procent maxim de dezagregant (5%) s-au erodat mai uşor, astfel încât friabilitatea a fost mai mare, dar în limitele impuse de specificaţie.

Aplicarea funcţiei de optimizare a programului, dupa stabilirea unui profil de calitate al produsului, a condus la selecţia formulei optime. Pe baza domeniului optim estimat, s-a redus procentul de dezagregant cu menţinerea capabilităţii procesului.

Experimentelor s-au finalizat cu o formulă de fabricaţie optimă care a asociat caracteristicile uneia din sursele de principiu activ cu un procent redus de amidon glicolat de sodiu ca dezagregant şi presiunea maximă de compactare studiată.

Rezultatele testelor au arătat că variabilitatea calitativă a ranitidinei poate influenţa comportamentul tehnologic al produsului medicamentos. Comprimatele obţinute se pot încadra în limitele prevăzute de specificaţii, însă există riscul ca parametrii de lucru ai echipamentelor, stabiliţi prin validarea de proces, să nu conducă întotdeauna la produsul cel mai eficient terapeutic.

33

Reproductibilitea procesului optim stabilit a constat în aplicarea sa la nivel industrial prin prepararea unei serii de produs. Scopul cercetărilor l-a constituit verificarea atributelor de calitate ale produsului lubrifiat prin urmărirea parametrilor de calitate ai comprimatelor nefilmate.

Studiile s-au constituit într-un preambul la validarea procesului de comprimare. În acest sens, în prealabil, s-au identificat parametrii critici de calitate ai produsului şi procesului, fiind analizat riscul pe care îl reprezintă etapa de comprimare asupra acestora.

Desfăşurarea procesului a fost monitorizată intensiv, prin prelevări multiple de produs: fie de către echipamentul de comprimare, fie de către personal. În urma evaluării datelor statistice au fost formulate următoarele observaţii: • Granulatul lubrifiat s-a caracterizat printr-o bună capacitatea

reologică, care a facilitat încadrarea parametrilor de calitate ai comprimatelor (masă medie, dezagregare, friabilitate, rezistenţă mecanică) în limitele de admisibilitate ai specificaţiei.

• Gradul de dispersie a datelor a fost restrâns. • Capabilitatea procesului de comprimare, redată de indicele Cpk, a

indicat un proces stabil. • Prepararea prin granulare uscată a condus la un produs sigur sub

aspectul impurificării cu urme de metale. Procentul de comprimate cu urme de metale, respinse de echipamentul de comprimare, a fost foarte mic. Comprimatele obţinute au fost filmate şi studiate în privinţa

cedării substanţei active. Profilul de dizolvare comparativ a indicat bioechivalenţa in vitro a comprimatelor test cu medicamentul de referinţă.

Pe baza datelor din cele două capitole se poate concluziona că, adoptarea în dezvoltarea farmaceutică a conceptului de calitate prin design şi aplicarea metodelor moderne de formulare, rezolvă numeroase aspecte ale proiectării proceselor. În acest mod, se asigură documentarea tuturor etapelor de dezvoltare a produsului, se identifică şi se ţin sub supraveghere sursele de variabilitate, se stabilesc limitele de control ale parametrilor critici de calitate ai produsului şi ai procesului de fabricaţie.

34

Partea finală a lucrării s-a axat pe cercetarea stabilităţii comprimatelor de ranitidină preparate cu cele două forme polimorfe. S-a lucrat cu polimorful I din sursa selectată ca optimă în etapa de formulare şi cu cei doi polimorfi (forma I şi forma II), furnizaţi de producători diferiţi.

Loturile de clorhidrat de ranitidină au fost studiate prin diferite metode, evidenţiindu-se diferenţele dintre cei doi polimorfi. După caracterizarea substanṭelor active, comprimatele au fost preparate ṣi ambalate primar în folii clasice (aluminiu – PVC) şi speciale pentru protecţia faţă de mediu (aluminiu – PVC/PVDC90, aluminiu – PVC/PVDC120 transparent, aluminiu – PVC/PVDC120 opac).

Concluziile cercetării au fost: • In studiile accelerate pe 3 luni pentru produsele ambalate în folii

aluminiu – PVC, comprimatele au suferit transformări care au afectat structura fizico-chimică, indiferent de sursa şi polimorful utilizate.

• Studiile accelerate pe 3 luni la produsele ambalate în folii speciale au evidenţiat rolul important al materialelor de ambalare primară pentru asigurarea stabilităţii produsului. Majoritatea parametrilor s-au menţinut în limitele de admisibilitate prestabilite.

Impurităţile apărute la forma II au fost mai importante ca frecvenţă şi valoare decât la forma I.

• Evoluţia stabilităţii în condiţii normale, la produsele ambalate clasic, a indicat menţinerea parametrilor de calitate în limitele de admisibilitate. Degradarea a apărut la 12 luni ṣi numai pentru forma polimorfă II. În condiţiile de lucru din cadrul testelor, stabilitatea

comprimatelor cu ranitidină a fost dependentă de forma polimorfă, modul de păstrare şi ambalare. Păstrarea produsului în condiţii normale de temperatură şi umiditate a întârziat apariţia degradării, mai stabil fiind polimorful I. Utilizarea pentru ambalare a foliilor care împiedică absorbţia oxigenului şi a vaporilor de apă, a reprezentat o metodă sigură şi eficientă de menţinere a parametrilor fizico-chimici ai produsului.

35

Din rezultatele tezei, se deduce o concluzie generală conform căreia, schimbarea producătorului autorizat de substanţă activă se realizează numai după evaluarea documentată a impactului acestei modificări asupra calităţii produsului şi reproductibilităţii procesului. Datele colectate trebuie să demonstreze că în noile condiţii se obţine un produs de calitatea dorită, corespunzătoare prevederilor din specificaţiile aprobate. 2. CONTRIBUŢII ORIGINALE

Datele experimentale din teza de doctorat cu titlul „Contribuṭii la cercetarea factorilor de formulare ṣi a tehnologiilor de preparare a comprimatelor filmate cu ranitidină” s-au materializat în următoarele contribuţii originale: • Teza abordează aspectele practice ale problematicii complexe generate în industria farmaceutică de schimbarea producătorului de substanţă activă. Cercetările au fost orientate în direcţia evidenţierii rolului important al polimorfismul şi stabilităţii ranitidinei în evoluţia calităţii produsului. Pentru îmbunătăţirea proprietăţilor farmacotehnice şi de cedare a ranitidinei s-au aplicat conceptele moderne de calitate prin design. Prin intermediul planului experimental a dezvoltat cel mai bun model pentru fiecare răspuns şi a fost estimat domeniul optim de factori în care procesul este robust. • Folosind diferite surse de principiu activ, cercetarea a fost dirijată în sensul determinării modul în care asocierea excipienţilor cu variabilitatea calitativă a substanţei active, permit îmbunătăţirea proprietăţilor reologice şi de compresibilitate, în cazul preparării unor comprimate prin granulare uscată. • Transpunerea la scară industrială a permis verificarea eficienţei granulării uscate ca metodă de fabricaţie prin atributele de caliate ale produsului lubrifiat. Comprimarea s-a realizat pe un echipament modern cu sistem computerizat de control al procesul de fabricaţie, realizând măsurarea, interpretarea, reglarea şi înregistrarea parametrilor de fabricaţie. Controlul în

36

proces a inclus şi determinarea impurificării cu metale, verificâdu-se astfel siguranţa procesului de preparare. • Comprimatele realizate cu cei doi polimorfi ai ranitidinei şi ambalate în folii clasice sau speciale, au fost testate în condiţii normale sau accelerate. Menţinerea calităţilor a fost dependentă de condiţiile de lucru.

Concluzia finală a cercetărilor o reprezintă recomandarea ca la selectarea unei surse alternative de substanţă activă, verificarea calităţii acesteia să includă o serie de teste suplimentare referitoare la proprietăţi dimensionale şi reologice.

3. PERSPECTIVE DE CERCETARE

Datele experimentale şi concluziile tezei conduc la perspectiva de a contribui la clarificarea aspectelor tehnologice complexe pe care le generează utilizarea în prepararea formelor farmaceutice a unor substanţe medicamentoase caracterizate prin polimorfism şi instabilitate fizico-chimică.

Realizarea unor studii de stabilitate în condiţii normale pentru comprimatele ambalate primar în folii speciale, ar permite stabilirea timpului de valabilitate al produsului, cu selectarea tipurilor de folie indicate pentru diferite zone climatice.

În contextul legislativ internaţional actual, când se urmăreşte armonizarea cerinţelor referitoare la fabricarea medicamentelor, analiza cercetărilor elucidează o serie de probleme legate de selecţia producătorilor de substanţe active ca sursă autorizată de materie primă.

Formularea comprimatelor şi optimizarea procesului tehnologic prin aplicarea conceptului de domeniu optim estimat reprezintă o direcţie de viitor în dezvoltarea farmaceutică, pentru eliminarea erorilor de cercetare. În acest mod poate fi redusă perioada de cercetare din ciclul de viaţă al unui produs, cu economii financiare importante pentru companiile farmaceutice.

Includerea în testarea robusteţii procesului tehnologic, a echipamentelor de fabricaţie gestionate prin sisteme computerizate cu capacitate de autogenerare a audit trail-ului, constituie o

37

garanţie a validităţii procesului. Datele rezultate, înregistrate electronic pe parcursul derulării procesului de fabricaţie, devin o garanţie a respectării Regulilor de Bună Practică de Fabricaţie.

38

BIBLIOGRAFIE 1. Ahjel S., Lupuliasa D., Directly Compressible Adjuvants – A Pharmaceutical Approach, Farmacia, 2008, 56(6), 591-599. 2. *** Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale - Ghidul privind buna practică de fabricaţie a medicamentelor de uz uman, martie 2012. 3. *** Pharmaceutical Quality Sistem, , ICH Tripartite Harmonized Guideline, Q10, 2008. 4. *** Legea 95/2006, Lege privind reforma în domeniul sănătăţii, Titlul XVII Medicamentul. 5. *** European Commission, Public Health and Risc Assessment – „The rules governing medicinal products in the European Union – Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Pharmaceuticals”, Brussels, 2010. 6. *** US Food and Drug Administration – Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding Of Drugs, Title 21, Part 210, 2011. 7. *** US Food and Drug Administration – Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals, Title 21, Part 211, 2011. 8. ***Ghid din 2010 de practică medicală pentru specialitatea gastroenterologie – „ Ulcerul gastric şi duodenal – Algoritm diagnostic şi terapeutic”, Anexa 20, Ministerul Sănătăţii. Monitorul Oficial nr. 723, 29 octombrie 2010. 9. Oproiu Al. Ulcerul gastric şi duodenal în Medicina internă. Bucureşti: Editura medicală, 1999, 137 – 215. 10. Hohnjec M, Kuftinec J, Malnar M. et al. Ranitidine. In: Florey K. Analytical Profiles of Drug Substances, volume 15. New York, London: Academic Press, 1986, 533 – 561. 11. *** Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances – Ranitidine Hydrochloride. In: British Pharmacopoeia, volume I&II. London, 2009, 1 – 6. 12. Brittain HG. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, second edition. New York, London: Informa healthcare, 2009.

39

13. Brittain HG. Polymorphism: Pharmaceutical Aspects. In: Swarbrick J, editor. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, third edition. New York, London: Informa Healthcare, 2007, 2935 – 2945. 14. Guerrieri P, Taylor L. Investigation of mechanisms of moisture-induced decomposition of ranitidine hydrochloride in the presence of hydrophilic excipients. AAPS Pharm. Sci. 2007; vol 9, No S2. 15. Guerrieri P, Smith DT, Taylor LS. Phase Behavior of Ranitidine HCl in the Presence of Atmospheric Moisture and Degradants – Influence on Chemical Reactivity. Langmuir. 2008; 24(8): 3850-3856. 16. Jamrόgiewicz M, Lukasiak J. Short Term Monitor of Photodegradation Process in Ranitidine Hydrochloride Observed by FTIR and ATR-FTIR. Journal of Food and Drug Analysis. 2009; 17(5): 342 – 347. 17. Latch DE, Stender BL, Packer JL, Arnold WA, McNeil K. Photochemical fate of pharmaceuticals in the environment: Cimetidine and ranitidine. Environ. Sci. Technol. 2003; 37 (15): 3342-3350. 18. Guerrieri P, Salameh AK, Taylor LS. Effect of Small Levels of Impurities on the Moisture Sorption Behavior of Ranitidine HCl. Pharm Res. 2007; 24(1): 147-156. 19. MODDE 9, Software ot Experiments and Optimization, User’s Guide and Tutorial. Umetrics AB, Umea, 2010. 20. Leucuţa S., Tomuţă I. Planuri Experimentale şi Optimizarea Formulării Medicamentelor. Cluj Napoca: Editura Risoprint, 2011. 21. Chow S. C. Encyclopedia of Biopharmaceutical Statistics. London. Informa Healthcare, 2003. 22. Bolton S., Bon Ch. Pharmaceutical Statistics. New York, Basel: M. Dekker, 2004. 23. Montgomery D.C. Design and Analysis of Experiments. 5th ed., New York: Wiley, 2001. 24. E. Eriksson L., Johansson E., Kettaneh-Wold N., Wikström C. and Wold S. Design of Experiments – Principles and Applications. Umetrics Academy, 2000.

40

25. Steinberg WJ. Statistics Alive! Los Angeles, London: Sage publications, 2010. 26. Vinzi VE., Chin WW., Henseler J. Handbook of Partial Least Squares: Concepts, Methods and Applications. Berlin, New York: Springer, 2010. 27. Garthwaite PH. An Interpretation of partial Least Squares. Journal of the American Statistical Association 1994; 89 (425): 122 – 127. 28. ***Pharmaceutical Development, ICH Harmonized Tripartite Guideline, Q8(R2), aug 2009. 29. Freeman T. The importance of powder characterization. Pharm Technol Eur. 2010; 22(6): 21-23. 30. Freeman T. Understanding powder behavior. Pharm Technol Eur. 2010; 21(3): 32-34. 31. Freeman T. Quantifying experience in powder processing. Pharm Technol Eur. 2009; 21(3):16 – 21. 32. Kippax P. Particle size analysis. Pharm Technol Eur. 2009; 21(4): 20-24. 33. Jones V. Challenges of particle characterisation. Pharm Technol Eur. 2011; 23(4): 40-43. 34. Van ArnumP. In search of optimal solid form. Pharm. Technol Eur. 2011; 23(7): 30 – 32. 35. Lieberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B. Pharmaceutical Dosage Forms. Tablets I, 2nd ed. New York: Marcel Decker, 1989. 36. Parikh D. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. Boca Raton, London, New York, Singapore: Taylor & Francis Group LLC, 2005. 37. Gad SC. Pharmaceutical Manufacturing Handbook. Production and Processes. New Jersey: Wiley-Interscience, 2008. 38. Niazi S. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Compressed Solid Products. Boca Raton, London, New York, Washinghton: CRC Press, 2004. 39. Aulton M.E. Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone, 2002. 40. Brittain H. Physical Characterization of Pharmaceutical Solids. New York, Basel, Hong Kong: 1995.

41

41. Crowder TM, Hickey A, Louey MD, Orr N. A Guide to Pharma Particulate Science. Boca Raton, London, New York, Washington DC.: Interpharm/CRC Press, 2003. 42. ***European Pharmacopoeia 7.0, Strasbourg, Council of Europe: European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare, 2010.

42

ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ

PRIVIND SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT

LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE ÎN REVISTE DE SPECIALITATE

Reviste cotate ISI The influence of some characteristics of ranitidine hydrochloride on the forming and preparation of the tablets Postolache Liliana, Onuţă Alexandru – Evlampie Revista Farmacia, Bucureşti, 2012, 60(4): 517 – 523. Reviste incluse în baze de date internaţionale, cu referenţi de

specialitate,

CNCSIS (B+)

Evaluarea comparativă a modului de încorporare al unui superdezagregant anionic asupra calităţii comprimatelor cu ranitidină Liliana Postolache, Eliza Gafiţanu Revista Medico – Chirurgicală ,Soc. Med. Nat. Iaşi, 2012, 116(1): 336 – 340.