valoarea factorilor clinico-imagistici şi
TRANSCRIPT
Valoarea factorilor clinico-imagistici şi
imunohistochimici în predicţia evoluţiei
postoperatorii şi a răspunsului la
tratamentul adjuvant în cancerul de
pancreas
DOCTORAND
RUSU (căs. ANDRIEŞI-RUSU) Florina-Delia
CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC
Prof. Univ. Dr. Cristian Dumitru LUPAŞCU
2021
1
Teza de doctorat cuprinde:
Un total de 132 de pagini, dintre care 38 pagini sunt
dedicate stadiului actual al cunoaşterii, structurat în
primele 3 capitole
Partea de cercetare se regăseşte în capitolele IV şi V
Iconografia cuprinde 107 figuri şi 76 tabele
Bibliografia cuprinde 169 referinţe bilbiografice, în
special din ultimii 4 ani calendaristici, din literatura
naţională şi predominant internaţională
În perioada stagiului doctoral am publicat un articol
BDI prim autor şi unul ISI prim autor
Cuvinte cheie: adenocarcinom ductal pancreatic,
fistulă pancreatică, ki-67, p53, prognostic.
Notă: rezumatul redă selectiv iconografia şi
bibliografia din text.
2
Cuprins
Cuprins ..................................................................................... I
Abrevieri ............................................................................... IV
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
CAPITOLUL I
Cancerul pancreatic ................................................................. 1
I.1 Date epidemiologice ...................................................... 1
I.2 Anatomie ....................................................................... 1
I.2.1 Topografie .............................................................. 1
I.2.2 Morfologie .............................................................. 1
I.2.3 Raporturi ................................................................. 2
I.2.3.1 Raporturile capului pancreasului ..................... 2
I.2.3.2 Raporturile istmului pancreasului .................... 2
I.2.3.3 Raporturile corpului pancreasului .................... 2
I.2.3.4 Raporturile cozii pancreasului ......................... 3
I.2.4 Vascularizaţie şi inervaţie ....................................... 3
I.2.4.1 Arterele pancreasului ....................................... 3
I.2.4.2 Venele pancreasului ......................................... 3
I.2.4.3 Drenajul limfatic .............................................. 3
I.2.4.4 Inervaţia pancreasului ...................................... 5
I.3 Anatomie patologică ...................................................... 5
I.4 Factori de risc ................................................................ 6
I.4.1 Fumatul ................................................................... 6
I.4.2 Diabetul zaharat ...................................................... 6
I.4.3 Pancreatita cronică .................................................. 7
3
I.4.4 Obezitatea ............................................................... 7
I.4.5 Alimentaţia ............................................................. 7
I.4.6 Consumul de alcool şi cafea ................................... 8
I.4.7 Igiena orală ............................................................. 8
I.4.8 Factori genetici ....................................................... 8
I.5 Diagnostic clinic ............................................................ 8
I.5.1 Manifestări clinice în cancerul cefalopancreatic .... 9
I.5.2 Manifestări clinice în cancerul corporeo-caudal ... 10
I.6 Diagnostic paraclinic. Explorări paraclinice ................ 10
I.6.1 Investigaţii de laborator: ....................................... 10
I.6.2 Investigaţii imagistice ........................................... 11
I.7 Stadializare .................................................................. 13
I.8 Tratament ..................................................................... 14
I.8.1 Tratament curativ în cancerul cefalopancreatic .... 14
I.8.2 Tratamentul curativ în cancerul pancreatic
corporeo-caudal ............................................................. 19
I.8.3 Tratamentul paliativ în cancerul de pancreas ....... 19
I.8.3.1 Tratamentul sindromului de stenoză digestivă
înaltă .......................................................................... 20
I.8.3.2 Tratamentul sindromului icteric (obstrucţiei
biliare) ....................................................................... 20
I.8.3.3 Tratamentul durerii în cancerul pancreatic .... 21
I.8.3.4 Chimioterapia paliativă .................................. 22
I.8.4 Tratamentul tumorilor borderline ......................... 22
CAPITOLUL II
4
APORTUL IMUNOHISTOCHIMIEI ÎN PATOLOGIA
MALIGNĂ ............................................................................ 25
II.1 Scurt istoric ................................................................ 25
II.2 Imunohistochimie: aplicabilitate ................................ 26
II.3 Imunohistochimie: limitări şi erori potenţiale ............ 26
II.4 Imunohistochimie: interpretare şi cuantificare
rezultate ............................................................................. 27
II.5 Rolul imunohistochimiei în stabilirea diagnosticului de
adenocarcinom ductal pancreatic ...................................... 27
II.6 Markerul imunohistochimic ki-67 .............................. 28
II.7 Markerul imunohistochimic p53 ................................ 30
CAPITOLUL III
TUMORILE MALIGNE PERIAMPULARE ....................... 33
III.1 Introducere. Date epidemiologice ............................. 33
III.2 Repere anatomice ...................................................... 33
III.3 Anatomie patologică ................................................. 33
III.3.1 Aspect macroscopic ........................................... 33
III.3.2 Aspect microscopic ............................................ 34
III.4 Factori de risc ............................................................ 35
III.4.1 Factori de risc pentru adenocarcinoamele
periampulare de tip intestinal ........................................ 35
III.4.2 Factori de risc pentru adenocarcinoamele
periampulare de tip pancreatic ...................................... 35
III.4.3 Factori de risc pentru adenocarcinoamele
periampulare de tip biliar .............................................. 35
III.5 Diagnostic ................................................................. 36
III.5.1 Diagnostic clinic ................................................ 36
5
III.5.2 Diagnostic de laborator ...................................... 36
III.5.3 Diagnostic imagistic ........................................... 36
III.6 Tratamentul tumorilor maligne periampulare ........... 37
III.6.1 Tratamentul chirurgical cu viză curativă ............ 37
III.6.2 Factori de prognostic pentru tumorile maligne
periampulare după rezecţia chirurgicală cu viză
curativă .......................................................................... 37
III.6.3 Tratamentul adjuvant în tumorile maligne
periampulare ................................................................. 38
CONTRIBUŢII PROPRII
CAPITOLUL IV
COMPLICAŢII POSTOPERATORII – FISTULE
PANCREATICE POSTOPERATORII. FACTORI DE
RISC ...................................................................................... 39
IV.1 Introducere ................................................................ 39
IV.2 Motivaţia studiului .................................................... 39
IV.3 Scop şi Obiective ...................................................... 40
IV.4 Material şi metodă .................................................... 41
IV.4.1 Tipul studiului .................................................... 41
IV.4.2 Selecţia pacienţilor ............................................. 41
IV.4.3 Diagnostic .......................................................... 41
IV.4.4 Factori studiaţi ................................................... 42
IV.4.5 Limitele studiului ............................................... 42
IV.5 Analiza statistică ....................................................... 43
IV.6 Rezultate ................................................................... 43
IV.7 Discuţii ...................................................................... 71
CAPITOLUL V
6
FACTORI DE PROGNOSTIC PENTRU
ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC ........... 80
V.1 Introducere ................................................................. 80
V.2 Motivaţia studiului ..................................................... 80
V.3 Scop şi Obiective ....................................................... 80
V.4 Material şi metodă ...................................................... 81
V.4.1 Tipul studiului ..................................................... 81
V.4.2 Selecţia pacienţilor .............................................. 82
V.4.3 Diagnostic şi protocol preoperator ...................... 82
V.4.4 Factori studiaţi ..................................................... 82
V.4 Protocolul immunohistochimic .................................. 83
V.4.1 Includere la parafină şi coloraţia de rutină .......... 83
V.4.2 Tehnica imunohistochimică ................................ 84
V.4.3 Metodologia de evaluare a imunomarcării Ki-67 şi
p53 ................................................................................ 85
V.5 Analiză statistică ........................................................ 87
V.4 Rezultate ..................................................................... 87
V.5 Discuţii ..................................................................... 113
CAPITOLUL VI
CONCLUZII ....................................................................... 121
CAPITOLUL VII
ASPECTE DE ORIGINALITATE ALE TEZEI DE
DOCTORAT ....................................................................... 122
CAPITOLUL VIII
PERSPECTIVE ................................................................... 123
BIBLIOGRAFIE ................................................................. 124
7
8
Introducere
Tumorile pancreatice maligne sunt tumori relativ rare,
reprezentând aproximativ 2-3% din totalul tumorilor maligne.
Adenocarcinomul ductal pancreatic (ACDP) este cea mai
frecventă tumoră malignă a pancreasului (90% din cazuri),
celelalte tipuri fiind reprezentate de carcinoame epidermoide
(caracterizate de metastazare pulmonară precoce),
chistadenorcarcinoame mucinoase, carcinoame papilare,
carcinoame cu celule în inel cu pecete şi alte forme mai rare
[1,2].
Incidenţa cancerului de pancreas atinge un maxim între
60 şi 80 ani şi este mai frecvent la bărbaţi [3]. Este recunoscut
ca fiind un cancer agresiv, chimio şi radiorezistent [4], ce
metastazează precoce, cu o mortalitate ridicată în primul an de
diagnostic, de aproximativ 80% [5]. Datele statistice arată că
80% dintre pacienţii cu rezecţii tumorale vor prezenta recidivă
locală sau diseminare secundară la distanţă [6].
Este a cincia cauză de deces prin cancer la femei (după
sân, plămân, colon, neoplasme cu punct de plecare genital) şi a
patra cauză la bărbaţi (după plămân, colon şi prostată) [1,3].
Dintre decesele cauzate de neoplaziile tubului digestiv, in
aproximativ 22% din cazuri este responsabil adenocarcinomul
ductal pancreatic [7].
Aproximativ 80% dintre pacienţi sunt diagnosticaţi în
stadiul IV de boala, cu metataze la distanţă prezente, astfel că
rata supravieţuirii la un an este de 24%, iar la 5 ani de doar 5%
[8].
În ultimele trei decenii s-a constatat o creştere a
incidenţei a cancerului pancreatic, datorată, cel mai probabil,
dezvoltării şi perfecţionării investigaţiilor imagistice, în special
a ecografiei endoscopice ce a condus la diagnosticarea
pacienţilor în stadii incipiente [9]. Acesta poate fi şi motivul
pentru care s-a observat o uşoară scădere a mortalităţii după
anul 2006 [9].
9
Odată cu creşterea incidenţei cancerului pancreatic, se
preconizează că acesta va fi în anul 2030 a doua cauză de deces
prin cancer [10-14].
Deşi în ultimii ani tehnicile chirurgicale au fost
perfecţionate şi s-au format echipe specializate pe chirurgia
hepato-bilio-pancreatică, mortalitatea şi complicaţiile
postoperatorii încă se menţin ridicate. În centrele specializate,
cu un număr mare de rezecţii pancreatice anual, s-a constatat o
reducere a mortalităţii postoperatorii de până la 2-5%, însă rata
morbidităţii ramâne crescută, între 20 si 60% [84-87].
Complicaţiile chirurgiei pancreatice sunt reprezentate
de fistulele pancreatice, hemoragii, sindromul de evacuare
gastrică întârziată si complicaţiile infecţioase [86].
Dintre toate complicaţiile, fistulele pancreatice sunt
cele mai frecvente, având o incidenţă între 2% şi 30% şi
reprezintă cea mai gravă complicaţie, cu implicaţii importante
în prognosticul vital al pacienţilor şi asupra calităţii vieţii [88-
91].
CAPITOLUL IV
COMPLICAŢII POSTOPERATORII – FISTULE
PANCREATICE POSTOPERATORII. FACTORI DE
RISC
IV.3 Scop şi Obiective
Scopul acestui studiu a fost conturarea unui profil al
pacientului cu risc crescut de a dezvolta o fistula pancreatică
postoperatorie, analizând în principal potenţialii factori de risc
nemodificabili. Abordarea diferenţiată a unui pacient cu risc
crescut, ar putea conduce la o reducere a fistulelor pancreatice.
Obiectivul principal al acestui studiu a fost
identificarea factorilor de risc nemodificabili pentru apariţia
fistulelor pancreatice postoperatorii şi raportarea acestora la
tipul histologic al tumorii.
10
Pentru atingerea obiectivului principal al acestui
capitol, au fost elaborate următoarele obiective secundare:
1.Identificarea factorilor de risc non-modificabili:
o hipoproteinemia preoperatorie,
o anemie preoperatorie,
o asocierea cu focare de pancreatita acută prezente în piesele
de rezecţii pancreatice,
o obezitatea,
o diabetul zaharat.
2.Identificarea factorilor protectivi: medicație
postoperatorie (ex. Octreotide).
3.Studiul implicațiilor tipului histologic in producerea
fistulelor pancreatice postoperatorii.
4.Stabilirea unui profil al pacientilor cu risc crescut
pentru POPF
IV.4.2 Selecţia pacienţilor
Criterii de includere:
pacienţii cu diagnostic de adenocarcinom ductal pancreatic
confirmat anatomo-patologic;
pacienţi cu alte tipuri de carcinoame pancreatice;
pacienţi cu tumori maligne periampulare non-pancreatice,
ce sunt adesea dificil de diferenţiat de carcinoamele
pancreatice. Importaţa includerii acestor pacienţi în studiu
a fost pentru a putea evalua implicaţiile tipului histologic
asupra apariţiei fistulei pancreatice;
pacienţi cu proceduri chirurgicale pancreatice:
duodenopancreatectomii cefalice, splenopancreatectomii
caudale, biopsii pancreatice şi care au semnat
consimţământul pentru intervenţia chirurgicală, conform
protocolului impus de Clinicile I-II Chirurgie.
Criterii de excludere:
pacienţii cu biopsii din metastaze;
11
pacienţi cu tumori neuroendocrine, al căror malignitate este
adesea dificil de stabilit histologic;
pacienţi cu rezecţii pancreatice pentru leziuni benigne,
pancreatită pseudotumorală sau traumatisme.
IV.6 Rezultate
Pe întreg lotul de pacienţi, format din 109 pacienţi,
diagnosticul de fistulă pancreatică postoperatorie a fost
confirmat în 11,01% din cazuri.
Încidenţa cea mai mică a fistulei pancreatice a fost în
grupul pacienţilor cu adenocarcinom ductal pancreatic
(4.06%), iar analiza statistică a evidenţiat că diagnosticul
histologic reprezintă un important factor predictiv asupra
producerii acestei complicaţii postoperatorii, cu un p=0.002.
Deşi iniţial am pornit de la premisa că asocierea dintre
ţesutul fibros peritumoral sau a stromei desmoplazice cu
diagosticul de adenocarcinom ductal pancreatic constituie un
factor protectiv şi justifică incidenţa scăzută din grupul
pacienţilor cu adenocarcinoame ductale pancreatice, analiza
statistică a demonstrat că nu există nici o asociere semnificativă
între fistula pancreatică postoperatorie şi ţeutul fibros
peritumoral, şi nici diferenţe semnificative statistic în ceea ce
priveşte distribuţia stromei desmoplazice în funcţie de
diagosticul histologic.
Un important şi independent factor predictiv pentru apariţia
fistulei pancreatice postoperatorii identificat în lotul nostru de
studiu a fost prezenţa focarelor de pancreatită acută la nivelul
pieselor de rezecţie. Am găsit o importantă asociere între
focarele de pancreatită acută şi prezenţa fistulei pancreatice, cu
o valoare p =0.026 şi o puternică putere de predicţie, incidenţa
fistulei pancreatice fiind de 7.8 ori mai mare în grupul
pacienţilor cu focare de pancreatită acută.
Din patologia preexistentă a pacienţilor, s-a găsit asociere
semnificativ statistică a fistulei pancreatice doar cu obezitatea
12
(p=0.013), frecvenţa fistulei pancreatice postoperatorii fiind de
3.5 ori mai mare în grupul pacienţilor obezi.
În ceea ce priveşte bilaţul analizelor de laborator, în lotul
nostru de studiu nu am identificat semnificaţie statistică între
valoarea preoperatorie a hemoglobinei şi riscul de fistulă, însă
am identificat că scăderea hemoglobinei din prima zi
postoperator cu mai mult de 2.55 g/dl faţă de valoarea
preoperatorie reprezintă un independent factor predictiv şi a
demonstrat o puternică putere de predicţie, cu valoarea
calculată a ariei de sub curba ROC, AUC=0.861.
De asemenea, în cercetarea actuală am identificat o
asociere între fistula pancreatică şi scăderea valorii
preoperatorii a proteinelor totale sub valoarea cutoff calculată
de 67.5 g/dl (p=0.032), frecvenţa fistulei pancreatice fiind de 4
ori mai mare în grupul pacienţilor cu valori scăzute sub
valoarea cutoff a proteinelor totale.
Un element de noutate este acela că am observat că
incidenţa fistulei pancreatice a fost de 3.5 ori mai mare în
grupul pacienţilor care au primit profilactic Octreotide, iar
analiza statistică a demonstrat că profilaxia cu analogi ai
somatostatinului reprezintă de fapt un factor favorizant pentru
apariţia acestei complicaţii postoperatorii.
După identificarea factorilor predictivi, am elaborat un
model de scor ce a inclus aceşti factori , pentru a putea calcula
riscul de apariţie a fistulei pancreatice pentru fiecare pacient,
individual (Tabel IV.35).
În sistemul de scor de risc au fost incluşi doar factorii care
pot fi evaluaţi obiectiv, care elimină aprecierile subiective ale
operatorului principal sau care nu pot stabili un etalon de
evaluare standard.
Prin introducerea parametrilor selectaţi, am obţinut un
sistem de scor de risc ce poate estima probabilitatea de apariţie
a complicaţiilor în proporţie de 95.2%.
13
Tabel IV.35 Evaluarea variabilelor predictive privind
puterea lor de îmbunătăţire a modelului Score df Sig.
Step
0
Variables
Diagnostic histologic(1) 6.233 1 .013٭
obezitate(1) 2.291 1 .130
Focare pancreatită
acută(1)
٭005. 1 7.738
Octreotide(1) 6.189 1 .013٭
Overall Statistics 14.473 4 .006
(*) Marked effects are significant at P <.05; df-grade de libertate
IV.7 Discuţii
Potrivit datelor din literatură, pacienţii cu
adenocarcinom ductal pancreatic, frecvent au ductul pancreatic
dilatat şi un ţesut pancreatic fibros, spre deosebire de celelalte
tipuri tumorale (neuroendocrine sau tumori periampulare cu
punct de plecare intestinal sau biliar) condiţii ce oferă un risc
scăzut de apariţie a fistulei postoperatorii [107,109]. În plus,
adenocarcinomul ductal pancreatic se asociază cu o scădere
semnificativă a secreţiei pancreatice exocrine [104], şi implicit
a riscului de fistulă. Disfuncţia pancreatică exocrină se
datorează obstruării prelungite a ductului pancreatic asociată cu
dezvoltarea fibrozei pancreatice [89,110].
Conform rezultatelor obţinute, putem susţine că nu
doar diagnosticul de malignitate se asociază implicit cu un risc
scazut de apariţie a fistulelor, ci mai ales a tipului histologic
tumoral, adenocarcinomul ductal pancreatic în cazul nostru.
Analiza curbei ROC confirmând că tipul histologic al tumorii
poate fi utilizat ca un factor predictiv în apariţia fistulelor
pancreatice.
Este aproape unanim admis că obezitatea este un factor
implicat în apariţia complicaţiilor postoperatorii, în special
după intervenţiile chirurgicale majore abdominale [114-116].
14
Cele mai frecvente complicaţii post-duodenopancreatectomii
cefalice la pacienţii obezi sunt: sângerări intraoperatorii
[114,117], infecţii ale peretelui abdominal [114,118], fistule
pancreatice [114,115,117], dar şi o creştere a spitalizării şi a
costurilor [89,119].
Aceste aspect au fost identificare şi în studiul nostru,
unde am putut identifica o importantă asociere între
preexistenţa obezităţii şi apariţia complicaţiilor postoperatorii.
Hipersecreţia exocrină a pancreasului are un rol
determinant în producere fistulelor pancreatice, aspect întâlnit
în pancreatitele acute, care pot declanşa şi întreţine prezenţa
fistulelor pancreatice postoperatorii [93]. Pe secţiunile din
piesele de rezecţie din lotul nostru de studiu au fost observate
prezenţa focarelor de pancreatită acută, iar incidenţa fistulelor
pancreatice la aceşti pacienţi a fost de 7.89 ori mai mare (30%
versus 3.8%), diferenţă semnificativ statistic (p=0.026).
Confirmarea histologică a focarelor de pancreatită acută în
piesele de rezecţie este un indiciu important şi foarte util în
practică, mai ales că poate fi utilizat ca marker predictiv pentru
apariţia acestei complicaţii postoperatorii.
Rezultatele studiului nostru atrag atenţia asupra
faptului că administrarea profilactică a analogilor
somatostatinului a condus la o creştere a frecvenţei fistulei
pancreatice, contrar aşteptărilor. Deşi a fost iniţial considerat
un factor protectiv, analiza statistică a relevat că administrarea
acestuia reprezintă un factor de risc. Efectele indezirabile se pot
datora efectului vasoconstrictor al acestui medicament, efect ce
conduce şi la o hipopoerfuzie la nivelul anastomozei pancreato-
jejunală, condiţie ce este favorabilă dezvoltării fistulei
pancreatice postoperatorii.
Plecând de la conceptul că administrarea de octrotid
duce la scăderea secreţiei pancreatice prin efectele inhibitorii
ale acestuia asupra eliberării serotoninei şi secreţiei de gastrină,
peptid vasoactiv intestinal, glucagon, insulină şi polipeptide
pancreatice [87,100], o mare parte a chirurgilor au utilizat
15
octrotidul profilactic, pentru scăderea incidenţei fistulelor
pancreatice postoperatorii [94,96,100]. Studiile ulterioare nu au
ajuns la un consens privind administrarea profilactică a
somatostatinului sau analogilor săi. În special studiile
europeene sustin rolul protectiv al analogilor somatostatinului
asupra apariţiei fistulelor, contrar studiilor americane, care au
observat o incidenţă crescută a fistulelor pancreatice în lotul
pacienţilor care au primit Octrotid, spre deosebire de lotul cu
placebo [84,87]. Din aceste considerente, in SUA s-a renunţat
la administratea profilactică a somatostatinului şi derivaţilor săi
[84,87].
Identificarea pacienţilor ce prezintă un risc crescut de
fistulă pancreatică postoperatorie a condus la elaborarea unor
scoruri de risc, pentru a incadra pacienţii în diferite grupe de
risc. Primul care a propus un scor de risc pentru fistule a fost
Callery şi colaboratorii în 2013[138]. Realizarea unui scor
care să evalueze riscul apariţiei POPF este esenţială pentru
selecţia pacienţilor şi stabilirea unui tratament individualizat,
astfel încât să scadă riscul complicaţiilor postoperatorii şi al
mortalităţii [132].
Capitolul V
FACTORI DE PROGNOSTIC PENTRU
ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC
V.3 Scop şi Obiective
Scopul acestui studiu este acela de a putea aprecia din
preoperator speranţa de viaţă a unui pacient cu adenocarcinom
ductal pancreatic, în funcţie de o serie de factori de prognostic.
Obiectivul principal al acestui studiu este identificarea
factorilor de prognostic negativ şi conturarea profilului
pacientului cu supravieţuire foarte mică, în ciuda diagnosticului
în stadiu curabil.
Pentru stingerea obiectivului principal, am stabilit o
serie de obiective secundare.
16
Obiectivele secundare ale acestui capitol sunt:
1. Identificarea pacienţilor cu tumori rezecabile dar
prognostic rezervat în vederea stabilirii unui tratament
diferenţiat (conturarea profilului pacienţilor cu speranţă
mică de viaţă, în ciuda diagnosticului precoce);
2. Identificarea factorilor de prognostic ai adenocarcinomului
ductal pancreatic;
3. Importanţa stadializării preoperatorii ca factor decisiv în
alegerea tratamentului;
4. Valoarea factorilor imunohistochimici în evaluarea
prognosticului.
V.4 Material şi metodă
V.4.1 Tipul studiului
Studiul realizat este un studiu retrospectiv,
observaţional, ce a inclus pacienţii internaţi în Clinicile I-II
Chirurgie, ale Spitalului Clinic Universitar de Urgenţă Sfântul
Spiridon Iaşi, în perioada 1 ianuarie 2008 -31 decembrie 2016,
pacienţi care la externare au prezentat diagnosticul de cancer
pancreatic.
În urma consultării foilor de observaţie, a protocoalelor
operatorii şi ale buletinelor de anatomie-patologică, au rezultat
354 pacienţi cu cancer pancreatic, dintre care:
10 pacienţi cu alte tipuri de carcinoame pancreatice;
282 (82.45%) pacienţi cu ACDP au fost în stadii avansate
(tumori local avansate sau cu MTS):
171 pacienţi au beneficiat de
anastomoze bilio-digestive urmate de
tratament paliativ
93 pacienţi cu chimioterapie paliativă
18 pacienţi cu biopsii (12 din tumora
primara şi 6 din MTS) urmate de CHT
paliativă
62 (17.55%) de pacienţi cu ACDP cu indicaţie de tratament
chirurgical curativ pentru care s-au practicat 54
17
duodenopancreatectomii cefalice şi 8
splenopancreatectomii caudale.
Cei 62 de pacienţi ce au prezentat indicaţie chirurgicală
curative reprezintă lotul de studiu din acest capitol.
V.4.2 Selecţia pacienţilor
Criterii de includere:
Pacienţi cu adenocarcinoma ductal pancreatic confirmat
histologic;
Pacienţi cu tumori rezecabile chirurgical;
Pacienţi care au beneficiat de rezecţii chirurgicale curative:
duodenopancreatectomii cefalice sau
splenopancreatectomii caudale.
Criterii de excludere:
Pacienţi cu biopsii tumorale, ganglionare sau de la nivelul
metastazelor;
Pacienţi cu alte tipuri de carcinoame pancreatice;
Pacienţi care au urmat cchimioterapie neoadjuvantă
preoperator.
V.4.3 Metodologia de evaluare a imunomarcării Ki-
67 şi p53
Secţiunile au fost evaluate la un microscop Leica
Microsystem DM3000LED.
Valoarea pozitivă a marcajului a fost apreciată pe baza
prezenţei unui precipitat brun a cărui localizare specifică
nucleară reprezintă situs-ul de cuplare a moleculei investigate.
Pentru analiza semicantitativă au fost utilizate sisteme
de scor individualizate.
Evaluarea markerului ki-67:
Numărul de celule tumorale pozitive a fost cuantificat
numărând un minimum 300 de celule tumorale în zonele cu cea
18
mai ridicată expresie (hot-spot) şi raportat sub forma de valoare
procentuală (valori între 1 şi 99%).
Cuantificarea intensităţii semnalului pozitiv am făcut-
o astfel:0: absenţa semnalului; 1: semnal slab pozitiv; 2:
semnal moderat pozitiv; 3: semnal intens pozitiv.
Evaluarea markerului p53:
Numărul de celule tumorale pozitive a fost cuantificat
în zonele cu cea mai ridicată expresie (hot-spot) şi
raportat sub forma a 3 categorii procentuale:
o 0% pentru pacienţii care nu prezentau mutaţii
ale oncogenei TP53;
o 1–40%;
o Peste 40%.
Cuantificarea intensităţii semnalului pozitiv am făcut-
o astfel:
o 0 – absenţa semnalului;
o 1 – semnal slab pozitiv;
o 2 – semnal moderat pozitiv;
o 3 – semnal intens pozitiv.
V.4 Rezultate
Frecvenţa cazurilor de gen feminin a fost usor mai
mare (33 femei versus 29 bărbaţi), dar fără semnificaţie
statistică, lotul fiind omogen din acest punct de vedere.
Vârsta a variat între 37 şi 79 ani, cu o mediană de 59
ani şi a avut o distribuţie uniformă.
Rata de supravieţuire la 2 ani pe întreg lotul de pacienţi
a fost de 18.96%, iar la 1 an de 64.51%, valori ce sunt în
concordanţă cu datele publicate în literatura de specialitate.
În funcţie de localizarea tumorii primare, rata de
supravieţuire la 1 an a fost de 62.5% pentru apcienţii cu tumori
corporeo-caudale şi de 64.81% pentru pacienţii cu tumori
cefalopancreatice, neexistând diferenţe semnificativ statistic
între cele două grupuri (p=0.594).
19
În ceea ce priveşte rata de supravieţuire la 2 ani în
funcţie de localizare, aceasta a fost de 22% pentru grupul cu
tumori cefalopancreatice şi 0% pentru pacienţii cu tumori
corporeo-caudale.
În lotul nostru de studiu nu am identificat corelaţii între
supravieţuire şi patologia asociată sau anumiţi indicatori ai
analizelor de laborator.
In ceea ce priveşte stadializarea TNM, nu am
identificat corelaţii între supravieţuirea pacienţilor şi pT, dar
am demonstrat o semnificativă asociere între supravieţuire şi
statusul limfiganglionar, atât conform ediţiei a7-a a
stadializării (p=0.005) cât şi ediţiei a8-a (p=0.016) (Fig. V.19,
Fig. V.23).
Fig. V.19 Curbele de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie
de stadializarea pN
Fig. V.23 Curbele de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie
de stadializarea pN- ediţia a7-a
20
Analiza statistică a evidenţiat faptul că stadializarea pN
conform ediţiei a8-a prezintă o mai puternică putere de
predicţie asupra producerii decesului în primii doi ani
postoperator (AUC=0.711, P=.042, 95%CI: AUC→0.545–
0.876) comparativ cu ediţia a7-a (AUC=0.645, P=.163, 95%CI:
AUC→0.440–0.849), care a demonstrat o putere moderată de
predicţie.
Daca pentru invazia perineurală nu s-au identificat
corelaţii cu supravieţuirea pacienţilor, pentru gradul de
diferenţiere histologic s-a obţinut o importantă asociere cu
supravieţuirea, iar acest factor a demonstrat o moderată putere
de predicţie asupra producerii decesului în primul an
postoperator şi o înaltă putere de predicţie asupra producerii
decesului în primii doi ani postoperator (p=0.007).
Analiza statistică a celor doi markeri studiaţi,în funcţie
de cuantificarea procentuală a pus în evidenţă căteva aspecte
importante. În raport cu o valoarea calculată cutoff =80% a
indicelui de proliferare tumorală ki-67 , am reusit să
identificăm un subgrup de pacienţi cu o supravieţuire foarte
mică, ce este comparabilă cu a pacienţilor din stadiul IV. Acest
marker ne permite diferenţierea pacienţilor cu prognostic
nefavorabil şi a demonstrat o putere moderată de predicţie
asupra producerii decesului în primele 5 luni postoperator,
mediana supravieţuirii pentru pacienţii cu ki-67 peste 80%,
fiind de 5.5 luni.
Din întreg lotul de studiu, 17.3% dintre pacienţi nu au
prezentat expesie pentru proteina p53, ceea ce înseamnă că în
proceul de oncogeneză a acestor pacienţinu au fost implicate
mustaţiile oncogenei TP53. Analiza statistică ulterioară a
cuprins doar pacienţii cu expresii pozitive pentru p53. Lotul de
pacienţi a fost împărţit în două grupuri: cu valori ale p53 sub
40% şi al doilea grup cu valori p53 peste 40%. S-a identificat o
diferenţă statistică a indicatorilor supravieţuirii, mediana
supravieţuirii fiind de 12 luni pentru pacienţii cu expresia p53
peste 40% şi de 19 luni penru cei cu expresia p53 între 1 şi 39%.
21
V.5 Discuţii
În studiul nostru, supravieţuirea medie a fost de 15.55
luni, cu o mediană de 12.25 luni, observându-se o supravieţuire
uşor mai mică la pacienţii cu tumori corporeo-caudale, dar fără
a fi semnificativ statistic. Totuşi, numarul mic de tumori
rezecabile corporeo-caudale, dar şi supravieţuirea mai mică, ar
putea susţine ipoteza conform căreia tumorile corporeo-
caudale pancreatice ar putea avea un profil biologic tumoral
mai agresiv decât cele cefalopancreatice şi ar putea fi
considerate un factor de prognostic negativ.
În ceea ce priveşte rata supravieţuirii la 2 ani, aceasta a
fost de 18.96% (22% pentru tumorile cefalopancreatice si 0%
pentru cele corporeo-caudale), în concordanţă cu datele
epidemiologice din statisticile medicale. Aceste rezultate susţin
ipoteza profilului tumoral diferit şi mai agresiv al tumorilor
corporeo-caudale.
Stadializarea TNM ediţia a8-a versus ediţia a7-a a
aduce în discuţii opinii divergente şi totodată controverse.
Dacă o parte din studiile publicate pun accent pe
statusul limfoganglionar, nu şi pe numărul acestora, ca valoarea
predictivă a supravieţuirii, exsită în acelaşi timp studii care
certifică faptul că diferenţierea în funcţie de numărul
limfonodulilor invadaţi oferă o mai bună predicţie a
supravieţuirii şi reflectă progresia tumorală.
Cercetarea nostră a relevat că atât pN din ediţia a7-a,
cât şi cel din ediţia a8-a, prezintă corelaţii semnificativ
statistice cu supravieţuirea, dar stadializarea N0/N1/N2, in
funcţie de numărul de limfonoduli pozitivi, a demonstrat o
putere de predicţie superioară în ceea ce priveşte apariţia
decesului în primii doi ani postoperator. Astfel că, putem
afirma că noua stadializarea ne permite o stratificare mai
detaliată a pacienţilor şi un mai bun factor predictiv.
Într-un studiu experimental, pe şoareci de laborator,
valorile scăzute ale ki-67 au fost corelate cu creşterea
sensibilităţii adenocarcinomului ductal pancreatic la terapia cu
22
gemcitabine [56]. Acest rezultat este susţinut şi de concluziile
unui studiu ce a cuprins pacienţi în stadiul metastatic, în care
pacienţii aflaţi sub tratament cu gemcitabine, dar cu index ki-
67 crescut, au o perioadă staţionară a bolii mult mai scurtă [56].
Acelaşi studiu arată că odată cu creşterea fiecărui procent al
indicelui de proliferare tumorală are loc o creştere cu 3% a
riscului de progresie a bolii [56].
Dacă raportăm rezultatele obţinute în studiu nostru la
datele prezentate mai sus, putem afirma că prognosticul
nefavorabil al pacienţilor cu un indice ki-67 peste 80% se poate
datora fie unei rezistenţe la terapia adjuvantă, ceea ce ar impune
o modificare a schemei chimioterapice în funcţie de indexul de
proliferare tumorală, fie posibilităţii de a fi prezente
micrometasteze nedecelabile imagistic din preoperator,
pacienţii având o supravieţuire echivalentă cu a pacienţilor cu
metastaze la distanţă. Studiile ulterioare ar putea certifica dacă
indexul ki-67 peste 80% este sugestiv pentru prezenţa
diseminărilor secundare.
CONCLUZII
1. Adenocarcinomul ductal pancreatic reprezintă un factor
protectiv asupra apariţiei fistulei pancreatice
postoperatorii, având o incidenţă mult inferioară altor tipuri
histologice maligne.
2. Explorarea preoperatorie completă a pacientului din punct
de vedere hematologic şi biochimic ar putea clasifica
pacienţii în grupuri de risc pentru apariţia fistulei
pancreatice postoperatorii.
3. Diferenţa dintre valoarea preoperatorie a hemoglobinei şi
valoarea acesteia din prima zi postoperator s-a dovedit a fi
un importandt şi independent factor predictiv pentru
aprecierea riscului de producere a fistulei pancreatice
postoperatorii.
4. Patologia asociată joacă un rol important în apariţia
complicaţiilor postoperatorii, obezitatea fiind un important
23
factor de risc implicat în apariţia fistulelor pancreatice
postoperatorii, dar şi a altor complicaţii.
5. Un important şi independent factor de risc, cu o înaltă
putere predictivă pentru dezvoltarea fistulei pancreatice
postoperatorii, este prezenţa focarelor de pancreatită acută
descrise la nivelul pieselor de rezecţie sau la nivelul tranşei
pancreatice.
6. Medicaţia postoperatorie joacă un rol determinant în
apariţai acestei complicaţii postoperatorii. Deşi iniţial a
fost considerată un factor protectiv, administrarea
profilactică a sandostatinului sau analogilor acestuia,
conduce la creşterea incidenţei fistulei pancreatice
postoperatorii la pacienţii cu tumori maligne pancreatice şi
peripancreatice.
7. Implementarea unui scor de risc pentru fistula pancreatică
postoperatorie este necesară pentru stratificarea pacienţilor
şi stabilirea unei conduite terapeutice diferenţiate.
8. Stadializarea TNM poate fi utilizată ca factor de prognostic
în ceea ce priveşte supravieţuirea, şi în special statusul
limfoganglionar.
9. Atât stadializarea pN ediţia a7-a, cât şi ediţia a8-a, pot fi
utilizate ca factori predictivi ai supravieţuirii, punctând
faptul că stadiaţizarea conform ediţiei a 8-a este un mai bun
predictor asupra producerii decesului în primii 2 ani
postoperator.
10. Metastazele limfoganglionare se asociază cu o
supravieţuire scăzută.
11. Gradul de diferenţiere tumorală este un important factor
predictiv, tumorile slab diferenţiate asociindu-se cu o
supravieţuire precară.
12. Markerii imunohistochimici ki-67 şi p53 şi-au dovedit
utilitatea în aprecierea supravieţuirii postoperatorii,
valorile procentuale crescute ale acestor markeri asociindu-
se cu o scădere a supravieţuirii.
24
13. Atât indicele de proliferare tumorală ki-67, cât şi expresia
oncogenei p53 pot fi utilizate pentru stabilirea
tratamentului adjuvant postoperator, ştiut fiind faptul că
valorile crescute ale acestor markeri pot fi asociate cu o
rezistenţă crescută la chimioterapie (gemcitabine).
25
Referinţe bibliografice selective
1.Lillemoe KD, Cameron JL, Kaufman HS, et al.Chemical
splanchnicectomy in patients with unresectable pancreatic
cancer. A prospective randomized trial. Ann Surg 1993; 217(5):
447-457.
2.DiMagno EP, Reber HA, Tempero MA. AGA Technical
Review on the Epidemiology, Diagnosis, and Treatment of
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Gastroenterology 1999;
117(6): 1465-1484.
3.Vasilescu A, Strat V.Posibilităţi actuale de tratament în
obstrucţiile biliare prin cancer cefalo-pancreatic. Jurnalul de
Chirurgie 2009; 5(4): 326-334.
4.Rahn S, Zimmermann V, Viol F, et al. Diabetes as risk factor
for pancreatic cancer: Hyperglicemia promotes epithelial-
mesenchymal-transition and stem cell properties in pancreatic
ductal epithelial cells. Cancer Letters 2018; 415: 129-150.
5.Dong Q, Yang X, Zhang Y, et al. Elevated serum CA19-9
level is a promising predictor for poor prognosis in patients
with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma: a pilot
study. World Journal of Surgical Oncology 2014; 12(171).
6.Kim MJ, Kim MS, Kim SJ, et al. Establishment and
characterization of 6 novel patient-derived primary pancreatic
ductal adenocarcinoma cell lines from Korean pancreatic
cancer patients. Cancer Cell Int 2017; 17:47.
7.Kulkarni NM, Soloff EV, Tolat PP, et al. White paper on
pancreatic ductal adenocarcinoma from society of abdominal
radiology s disease-focused panel for pancreatic ductal
adenocarcinoma: Part I, AJCC staging system, NCCN
guidelines, and borderline resectable disease. Abdominal
Radiology 2020;45: 716-728.
8.Jemal A, Sieger R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010.
CA. Cancer J Clin 2010; 60: 227-300.
26
9.Wu W, He X, Yang L, et al. Rising trends in pancreatic
cancer incidence and mortality in 2000-2014. Clinical
Epidemiology 2018 ;10: 789-797.
10.Rajeshkumar NV, Dutta P, Yabuuchi, et al. Therapeutic
targeting of the Warburg effect in pancreatic cancer relies on
an absence of p53 function. Cancer Res 2015; 75(16): 3355-
3364.
11.Barhli A, Cros J, Bartholin L, Neuzillet C. Prognostic
stratification of resected pancreatic ductal adenocarcinoma:
Past, present, and future. Digestive and Liver Disease 2018;
50: 979-990.
12.Nahm CB, Turchini J, Jamieson N. Biomarker panepredics
survival after resection in pancreatic ductal adenocarcinoma:
A multi-institutional cohort study. European Journal of
Surgical Oncology 2019; 45: 218-224.
13.Tsuchida H, Fujii T, Mizuma M, et al. Prognostic
importance ofperitoneal washing cytology in patients with
otherwise resectable pancreatic ductal adenocarcinoma who
underwent pancreatectomy: A nationwide, cancer registry-
based study from the Japan Pancreas Society. Surgery 2019;
166: 997-1003.
14.Ren B, Liu X, Suriawinata AA. Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma and Its Precursos Lesions. Histopathology,
cytopathology, and Molecular pathology. The American
Journal of Pathology 2019; 189(1).
56. Temraz S, Shamseddine A, Mukherji D, et al. Ki-67 and
p53 in Relation to Disease Progression in Metastatic Pancreatic
Cancer: a Single Institution Analysis. Pathology and Oncology
Research 2019; 25:1059-1066.
84. Allen PJ, Gonen M, Brennan MF, et al. Pasireotide for
Postoperative Pancreatic Fistula. N Engl J Med 2014; 370:
2014-2022.
27
85.Boggi U, Del Chiaro M, Croce C, et al. Vascular
complications of pancreatectomy. JOP 2007; 8(1suppl):102-
113.
86.Kulemann B, Fritz M, Glatz T,et al. Complications after
pancreaticoduodenectomy are associated with higher amount
of intra- and postoperative fluid therapy: A single center
retrospectie cohort study. Annals of Medicine and Surgery
2017;16: 23-29.
87.Alghamdi AA, Jawas AM,Hart RS. Use of octrotide for the
prevention of pancreatic fistula after elective pancreatic
surgery: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg
2007;50(6):459-466.
88.Pătraşcu T, Doran H, Bugă C, et al. Managementul
fistulelor pancreatice post-operatorii. Chirurgia
2011;106(6):737-741.
89.Hu BY, Wan T, Zhang WZ, Dong JH. Risk factor for
postoperative pancreatic fistula: Analysis of 539 successive
cases of pancreaticoduodenectomy. World Journal of
Gastroenterology 2016; 22(34):7797-7805.
90.Pratt WB, Maithel SK, Vanounou T, et al. Clinical and
economic validation of the International Study Group of
Pancreatic Fistula (ISGPF) classification scheme. Ann Surg
2007;245(3):443-451.
91.Butturini G, Daskalaki D, Molinari E, et al. Pancreatic
fistula: definition and current problems. J Hepatobiliary
Pancreat Surg 2008;15(3):247-251.
93.Wang H, Xiu D, Tao M. The pancreatic juice length in the
stent tube as the predicting factor of clinical relevant
postoperative pancreatic fistula after
pancreaticoduodenectomy. Medicine 2017; 96(44). doi:
10.1097/MD.0000000000008451
28
94.Kitahata Y, Kawai M, Yamaue H. Clinical trials to reduce
pancreatic fistula after pancreatic surgery- review of
randomizedcontrolled trials.Transl Gastroenterol Hepatol
2016; 1(4). https://doi.org/10.21037/tgh.2016.03.19
96.Young S, Sung ML, Lee JA, et al. Pasireotide is not
effective in reducing the development of postoperative
pancreatic fistula. HBP 2018;20:834-840.
100.El Nakeeb A, ElGawalby A, Ali MA, et al. Efficacyof
octreotide in the prevention of complications after
pancreaticoduodenectomy in patients with soft pancreas and
non-dilated pancreatic duct: A prospective randomized trial.
Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2018;17:59-
63.
104.Fernandez-Cruz L, Chavarria EJ, Taura P,et al. Prospective
randomized trial of the effect of octreotide on pancreatic juice
output after pancreaticoduodenectomy in relation to
histological diagnosis, duct size and leakage. HB, 2013;15:392-
399.
107.Addeo P, Delpero JR, Paye F, et al. Pancreatic fistula after
a pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma and its
association with morbidity: a multicentre study of the French
Surgical Association. HBP 2014;16:46-55.
109.Yamamoto Y, Sakamoto Y, Nara S, et al. A preoperative
predictive scoring System for postoperative pancreatic fistula
after pancreaticoduodenectomy. World J Surg 2011;35:2747-
2755.
110.Xinjung G, Feng Z, Meiwen Y, et al. A score model based
on pancreatic steatosis and fibrosis and pancreatic duct
diameter to predict postoperative pancreatic fistula after
pancreatoduodenectomy. BMC Surgery 2019;19(75).
https://doi.org/10.1186/s12893-019-0534-4
29
114.Shamali A, Shelat V, Jaber B, et al. Impact of obesity on
short and long term results following a pancreatico-
duodenectomy. International Journal of Surgery 2017;42:191-
196.
115.Ramsey MA, Martin RC. Body Mass Index and outcomes
from pancreatic resection:a review and meta-analysis. J.
Gastrointest. Surg 2011;15:1633-1642.
116.Benoist S, Panis Y, Alves A,Valleur P. Impact of obesity
on surgical outcomes after colorectal resection. Am. J. Surg
2000;4:275-281.
117.Tsai S, Choti MA, Assumpcao L, et al. Impact of obesity
on perioperative outcomes and survival following
pancreaticoduodenecomy for pancreatic cancer: a large
single-institution study. J. Gastrointest. Surg. Of. J. Soc. Surg.
Aliment. Tract 2010;14(7):1143-1150.
118.Su Z, Koga R, Saiura A, et al. Factors influencing
infectious complications after pancreaticoduodenectomy. J.
Hepato Biliary Pancreat. Sci 2010;17(2):174-179.
119.Benns M, Woodall C, Scoggins C,et al. The impact of
obesity on outcomes following pancreatectomy for
malignancy. Ann. Surg. Oncol 2009;16(9):2565-2569.
132.Aoki S, Miyata M, Konno H,et al. Risk factors of serious
postoperative complications after pancreaticoduodenectomy
and risk calculators for predicting postoperative
complications: a nationwide study of 17,564 patients in Japan.
J Hepatobiliary Pancreat Sci 2017; 24: 243-251.
138.Ryu Y, Shin SH, Joon D, et al. Validation of original and
alternative fistula risk scores in postoperative pancreatic
fistula. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2019;26:354-359.