3. CHIMIOTERAPICE GENERALE3.4. SULFAMIDE (SULFONAMIDE) ANTIBACTERIENE

Sulfamidele = chimioterapice - actiune bacteriostatica Utilizare - functie de proprietatile farmacocinetice:Terapia unor infectii generalizate si a infectiilor urinare (sulfamidele cu absorbtie buna dupa administrare orala sau administrate parenteral).Terapia unor infectii intestinale (sulfamidele cu absorbtie redusa din intestin).Terapia unor infectii localizate pe piele si mucoase.

3.4.1. STRUCTURA SI CLASIFICARE

R4=H - pentru toate sulfamidele active "in vitro" si care se absorb usor din intestin.R1 = resturi acil sau de heterocicli pentaatomici (tiazol, tiadiazol, oxazol, izoxazol, pirazol) sau hexaatomici (piridina, pirimidina, pirazina, piridazina), divers substituiti.

Nomenclaturanomenclatura chimica - componenta 4-aminobenzensulfonamidica si pozitia ei de legare pe nucleul heterociclic.sau: "sulfanilamido" + denumirea heterociclului "tiazol" = sulfanilamido-tiazol.sau: prefixul "sulfa" + denumirea heterociclului (sulfatiazol, sulfapiridina etc.).sulfamide N1-acilate - denumirea "sulfanilil" + "componenta amidica": sulfanilil-acetamida, sulfanilil-carbamida, etc.sulfamide N1 si N4 substituite - R4 = rest de acid dicarboxilic sau acid salicilic si R1 = heterociclu. Denumirea - rest acilant + numele sulfamidei: ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridina etc.

Sulfonamida - cea mai simpla - sulfanilamida.

Clasificarein functie de natura radicalilor R1 si R2:1.Sulfamide N1-substituite cu resturi alifatice2. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic pentaatomic sau hexaatomic.3. Sulfamide N1 si N4 substituite4. N4-azoderivati sulfamidici (Salazosulfamide)5. Alte structuri

1.Sulfamide N1-substituite cu resturi alifatice

2.1. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic pentaatomic

2.2. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic hexaatomic

2.2. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic hexaatomic

2.2. Sulfamide N1-substituite cu heterociclu aromatic hexaatomic

3. Sulfamide N1 si N4 substituite

4. N4-azoderivati sulfamidici (Salazosulfamide)

N4 - rest de acid 5-amino-salicilic

5. Alte structuri

Homosulfanilamida (Mafenid) - sulfamida lipsita de gruparea amino aromatica.

Clasificarefunctie de T1/2 plasmatic:sulfamide cu actiune de scurta durata, cu eliminare rapida - T1/2 < 8 ore: sulfatiazol, sulfametizol, sulfadimidinasulfamide sistemice semiretard - au un timp de eliminare mediu - T1/2 este cuprins intre 8-20 ore: sulfametoxazol, sulfafurazol, sulfamoxol, sulfafenazol, sulfametrol, sulfadiazina, sulfadimetoxinasulfamide retard - subclasificate in: sulfamide cu eliminare lenta - T1/2 este cuprins intre 24 - 48 ore: sulfamerazina, sulfametoxidiazina, sulfaperin, sulfametoxipiridazina si sulfamide cu eliminare ultralenta - Tl/2 este de 48-68 ore sau 120 de ore: sulfadoxina, sulfametoxipirazina.

3.4.2. RELATII STRUCTURA CHIMICA ACTIUNE BIOLOGICA. MECANISM DE ACTIUNE.

Elementul structural comun - 4-amino-benzen-sulfonamida - esentiala pentru actiunea antibacteriana.Activitatea antibacteriana - scade - inlocuire nucleu benzenic cu tiofen sau piridina; derivatii de chinolina si naftalina - complet inactivi.Activitatea antibacteriana - diminuata si dispare - modificarea pozitiei gruparii aminice si - introducerea altor substituenti pe nucleul benzenic. Substitutia gruparii amino aromatice - scaderea activitatii; substitutia - favorabila - grupari care elibereaza sulfamida - hidroliza la nivel intestinal.

Ionul acidului p-aminobenzoic - asemanare cu molecula sulfamidelor: structura spatiala, distante interatomice, distributia sarcinilor electrice; diferenta - gruparea carboxil a acidului p-aminobenzoic - caracter acid mai pronuntat comparativ cu gruparea sulfamil.acid p-aminobenzoic - pKa = 6,5 - s-a urmarit substitutia la N1 cu resturi care sa confere sulfamidei o aciditate apropiata cu cea a acidului p-aminobenzoic.Substituentul - N1 - proprietati farmacocinetice: lipofilia moleculei, constanta de disociere, legarea de proteinele plasmatice; favorabila - substitutia cu resturi acil, heterociclii aromatici; scadere si chiar anulare activitate - radicalii alchil si cicloalchil.

Cele mai active sulfamide - caracter predominant lipofil log Kp = 2,4 (Kp - coeficient de partitie L-H) pKa = 6-7 (Ka - constanta de aciditate)forma activa a sulfamidei care interactioneaza cu enzima dihidropteroat-sintetaza este forma disociata. Legarea de proteinele plasmatice - T1/2 - prezenta unor substituenti pe nucleul heterociclic de la N1: metoxi, metil, etil si halogen - cresterea T1/2 plasmatic. T1/2 - nu variaza proportional cu numarul substituentilor ci depinde de pozitia lor pe nucleu. timpul maxim de eliminare - metoxi in pozitie vicinala gruparii sulfonamidice pe nucleul pirimidinic sau pirazinic: sulfadoxinei, sulfametoxipirazinei.

Mecanism de actiune Sulfamidele - inhiba competitiv enzima dihidropteroat-sintetaza - intervine in sinteza acidului folic bacterian. se datoreaza asemanarii structurale si electronice cu acidul p-aminobenzoic, necesar pentru sinteza acidului pteroil-glutamic si a acidului folinic. => sulfamidele pot fi clasificate ca antimetaboliti. lipsa acidului folinic - perturba sinteza proteinelor, a bazelor azotate si a acizilor nucleici bacterieni. Bacteriile sensibile la sulfamide - nu pot utiliza acidul folic din mediul extern => il sintetizeaza de novo. Organismul uman - nu poate sintetiza acidul folic - alimente ingerate => mecanismul de actiune al sulfamidelor = selectiv - afecteaza doar metabolismul germenilor.afecteaza multiplicarea bacteriilor => actiunea sulfamidelor = bacteriostatica; doar la doze mari = bactericida. Efectul antibacterian - antagonizat de acidul p-aminobenzoic, anestezice derivati de acid p-aminobenzoic, de sange.

3.4.3. SINTEZA SULFONAMIDELOR ANTIBACTERIENE

3.4.3.1. Metode generale de sintezaM.P. - sulfoclorura p-acetilaminobenzenuluiM.P. - sulfoclorura feniluretanuluiM.P. - sulfoclorura p-nitrobenzenului.

I. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura p-acetilaminobenzenului (CAS)

II. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura feniluretanului

! deprotejarea gruparii amino aromatice - posibila scindare hidrolitica si a gruparii sulfonamidice.

III. Sinteza sulfamidelor pornind de la sulfoclorura p-nitrobenzenului

3.4.3.2. Sinteza sulfamidelor R1 substituite cu resturi alifatice sinteza sulfacetamidei sulfanilamida + amestec de acid sulfuric si acid clorosulfonic => sarea corespunzatoare/ + anhidrida acidului acetic - se acileaza preferential la gruparea sulfonamidica. - pH 4 - precipita sulfacetamida purificare - transformare in sare solubila la pH 7 - reprecipitare cu HCl la pH 4.

3.4.3.3. Sinteza unor sulfamide R1-substituite cu heterociclii aromatici pentaatomici

Sinteza sulfametoxazolului condensare - p-aminobenzen-sulfonamida + 3-clor-5-metil-izoxazol.

Sinteza sulfatiazolului - p-acetil-sulfotiocarbamida + cloroacetaldehida => intermediar - hidroliza alcalina.

Sinteza sulfafurazolului CAS + esterul metilic al acidului -metil-acetil-acetic.

3.4.3.4. Sinteza unor sulfamide substituite cu heterociclii aromatici hexaatomiciHeterociclii de tip pirimidinic: sulfadiazina, sulfaperin, sulfametoxidiazina condensare sulfaguanidina + cu diesterul acidului malonic.

Sinteza sulfamido-pirimidinelor 4-monosubstituite (sulfamerazina) - sulfaguanidina + ester acetil-acetic

Sinteza sulfamido-pirimidinelor 4,6- disubstituite - sulfaguanidina + acetil-acetona (sulfadimidina).

Sinteza sulfametoxipiridazinei condensare - sulfanilamida + 3,6-diclorpiridazina.

3.4.3.5. Sinteza sulfamidelor N4-substituite Sintesa salazosulfamidelor diazotare / cuplare cu acid salicilic.

3.4.4. PROPRIETATI FIZICO-CHIMICEpulberi cristaline albe sau alb-galbuisalazosulfamidele - rosu-brun, gust amar, putin solubile in apacaracter amfoter exceptie: sulfanilamida, sulfaguanidina, sulfamidele N4 acilate.puncte de topire > 150 Csensibile la lumina.

Identificareproba Lassaigne - evidentierea N sub forma de CN reactia de diazotare si cuplare - diferentierea sulfamidelor cu grupare amino aromatica libera de cele N4 substituitereactia de formare a complecsilor colorati specific cu ionul de cupru sau alti ioni metalici - reactie datorata gruparii sulfonamidicereactii de diferentiere datorate substituentilor de la N1 si N4.

DozareMetoda nitrometrica diazotarea gruparii amino aromatice; indicator - galbenul de metanil.Metode acido-bazice in mediu neapos - cu metoxid de sodiu in DMF, in mediu apos - dizolvarea sulfamidei in acetona-apa - titrare cu NaOH.Metoda colorimetrica condensarea sulfamidelor cu p-dimetilamino-benzaldehida - dozare azometine Metoda gravimetrica mineralizare cu acid azotic, perhidrol - precipitarea sulfatului ca sulfat de bariu

Identificare si controlul puritatiiUV, IR, TLC, UV-Viz (salazoderivati)

3.4.5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

Spectru de activitatecoci gram-pozitivi: Streptococcus pyogenescoci gram-negativi: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorhoeaebacili gram-poztitivi: Clostridium tetanibacili gram-negativi: Shigella - de electie, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Proteus, Salmonella, BrucellaNocardia, Pasteurella pestis, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae

Utilizari

dizenterie bacilara - Shighella medicament de electieinfectii urinare infectii biliare in infectii respiratorii infectii localizate pe piele, mucoasa genitala si oculara holera, ciuma. toxoplasmoza - sulfadiazina + pirimetamina, sulfametoxazol + trimetoprim.sulfamidele N4 acilate- in infectii intestinale, sterilizarea pre- si postoperatorie a intestinului salazoderivatii - actiune antiinflamatoare a acidului 5-aminosalicilic - in boala Crohn, in colopatii, in artrita reumatoida, spondilita anchilozanta.

Sulfamidele N4 acilate si salazoderivatii - grupare carboxilica ionizata la pH intestinal => nu se absorb = promedicamente - hidroliza sub actiunea azoreductazelor - elibereaza sulfamida in intestin. Bioactivarea salazoderivatilor:

TratamentSulfamide sistemice cu actiune de scurta durata (T1/2 < 8 ore) - doze mari, intervale scurte; doza de atac 2 g - doza de intretinere 0,5-1 g la 6 ore. Sulfamide sistemice semiretard (T1/2 = 8-20 ore) - doza initiala 2 g - doza de intretinere 1 g la 12 ore. Sulfamide retard cu eliminare lenta - doza initiala 1 g - doza de intretinere 0,5 g/zi Sulfamidele retard cu eliminare ultralenta - doza 2 g sau 2,5 g/saptamana.

Efecte adverse

la nivel renal: sulfamidele cu durata scurta de actiune - cristalurie, obstructie renala, hematurie => administrarea de lichide si alcalinizarea uriniireactii adverse alergice: eruptii cutanate, fotosensibilizare; la nou nascuti - icter nuclear - creste nivelul bilirubineitulburari digestive: greata, varsaturi, diaree, colici abdominaletulburari la nivelul SNC: cefalee, ameteli, nevritemodificarea tabloulul sanguin: agranulocitoza, trombocitopenie; met- si sulfhemoglobinemie, tulburari de coagulare prin hipovitaminoza K (disbacteriemie).

Interactiuni

sulfamidele antibacteriene - cresc efectul sulfamidelor antidiabetice, diureticelor, anticoagulantelor cumarinice, a medicamentelor antifolicedatorita antagonizarii actiunii antibacteriene, sulfamidele nu se asociaza cu acid p-aminobenzoic, anestezice locale derivate de acid p-aminobenzoic, alimente bogate in acid p-aminobenzoic si cu acid folicnu se asociaza cu antiseptice urinare care elibereaza formaldehida (metenamina) datorita formarii prin condensare a unor compusi azometinici, insolubili in urina si toxici.

3.4.6. Asocieri ale sulfamidelor cu alte chimioterapice

Asociere cu derivati de 2,4-diaminopirimidina - chimioterapice antifolice cu activitate antibacteriana sau antiprotozoarica - actioneaza prin inhibarea dihidrofolat-reductazei. Avantaje asociere: obtinerea unui efect bactericidlargirea spectrului antimicrobian reducerea riscului de aparitie a rezistentei bacteriene.

derivati de 2,4-diaminopirimidina:

Trimetoprimul - afinitate de 40000 de ori mai mare fata de enzima bacteriana / enzima mamiferelor.Sinteza trimetoprim:

Trimetoprimul si derivatii de 2,4-diaminopirimidina - spectru antimicrobian asemanator sulfamidelor. Trimetoprimul - unic agent terapeutic pentru tratamentul infectiilor urinare necomplicate determinate de germeni sensibili.Trimetoprimul - frecvent in asociere cu sulfamideleDerivati de 2,4-diaminopirimidina + sulfamide:raportul dintre derivatul de 2,4-diaminopirimidina si sulfamida - 1 : 5recomandata asocierea cu sulfamide cu eliminare medie si lenta - timpul de injumatatire al acestor derivati este de 10 ore.Asocierea trimetoprim + sulfametoxazol - infectii oportuniste determinate de Pneumocystis carinii - pacienti infectati cu HIV.Pirimetamina - actiune antiprotozoarica - Plasmodium si Toxoplasma gondii.

FarmacografieSulfafurazol - SULFAFURAZOL, cpr. 0,5gSulfadiazina argentica - DERMAZIN, REGEN-AG, crema 1%Sulfasalazina SULFASALAZIN-EN, SALAZOPYRIN-EN, cpr. 0,5gSulfametoxazol + trimetoprim CO-TRIM EEL, TAGREMIN, SUMETROLIM, cpr. 0,4 g + 0,08g;Sulfametoxazol + trimetoprim - SUMETROLIM, sirop, 125/25 mg/5 ml, EPITRIM, susp. orala 200/ 40 mg/5 ml, SEPTRIM, sol. perfuzabila 400/80 mg/5ml