8/15/2019 Cai de semnalizare in etastazare.docx

http://slidepdf.com/reader/full/cai-de-semnalizare-in-etastazaredocx 1/7

Universitatea Babe -Bolyaiș

Facultatea de Biologie i Geologieș

Specializarea Biologie

Căi de semnalizare celulară implicate în

procesul de metastazare

Drula Rare ș

nul !!!

Grupa "

"#$%

8/15/2019 Cai de semnalizare in etastazare.docx

http://slidepdf.com/reader/full/cai-de-semnalizare-in-etastazaredocx 2/7

Cuprins

1.Metastaza (generalită i)ț ....................................................................................2

2.Abera ii ale căilor de semnalizare celulară implicate în proliferarea celulară.ț ..................2

2.1. Mechanistic target of rapamycin (m or path!ay)..............................................2

".Abera ii ale antioncogenelor ț ..............................................................................4

".1 umor suppresor p#"..................................................................................4

".1.1 $enotipul %M.......................................................................................4

&ibliografie.....................................................................................................6

1

8/15/2019 Cai de semnalizare in etastazare.docx

http://slidepdf.com/reader/full/cai-de-semnalizare-in-etastazaredocx 3/7

$&'etastaza (generalită i) ț

Cancerele sunt o familie mare de boli care sunt caracterizate prin di'iziunea intr o ratăanormală a celulelor unui esut acestea a'*nd poten ialul de a se e+tinde i in'ada prinț ț ș

di'erse căi alte esuturi ale organismului. ,eterminănd gradul de a'ansare a bolii înț

organism se pot contura - stagii principale de dez'oltare lu*nd în considerare caracteristici precum mărimea tumorii gradul de in'azie a esuturilor în'ecinate numărul de nozi limfaticiț

apropia i afecta i i dacă celulele tumorale au dob*ndit un caracter in'azi' astfel ca acestea săț ț ș

poată migra in zone distante ale corpului. radul - anume metastaza este caracterizat prinabilitatea celulelor canceroase de a migra i de a se stabili in zone distante fa ă de cea ini ială.ș ț ț

/rezentat sumar o metodă de metastazare constă în penetrarea de către celulele maligne a uni'as de sănge din 'ecinătate ob in*nd astfel mobilitate datorită flu+iului sanguin acest procesț

fiind numit in'azie hematogenă. 0mportant de men ionat este că atunci c*nd o tumoarețmetastazează noua tumoare este numită tumoare secundară sau metastatică iar celuleleacesteia sunt asemănătoare cu cele din tumoarea de origine astfel dacă un cancer de s*nmetastazează la ni'elul plăm*nilor tumoarea secundară din plăm*ni se 'a numi cancer metastatic de s*n. Mecanismul molecular al metastazării este unul foarte comple+ un cancer put*nd profita i altera di'erse căi de semnalizare pentru a i atribui caracteristici in'azi'e înș ș

continuare 'oi contura c*te'a din abera iile moleculare care pot determina ca un cancer săț

metastazeze.

"& bera ii ale căilor de semnalizare celulară implicate în proli*erarea celulară&ț

"&$& 'ec+anistic target o* rapamycin (m,or pat+ ay)

M este o serina3treonină protein 4inază codificată de gena M care are rolulde a regla cre terea i proliferarea celulară prin intermediul controlului e+presiei unor ș ș

proteine i enzime implicate in mecanismele de transcriere i autofagie a celulelor. Aceastăș ș

proteină este numită dupa rolul de ligand pentru rapamicină substan ă produsă de bacteriaț

Streptomyces hygroscopicus, care este folosită ca i immunosupresor post inter'en ie in cazulș ț

transplantelor. M are rol in reglarea i integrarea unor căi de semnalizare asociate cuș

factorii de cre tere 0 $ 1 i 0 $ 2 precum i integrarea căilor de detec ie a concentra ieiș ș ș ț ț

aminoacizilor i a nutrien ilor i a energiei chimice celulare. Muta ii sur'enite la ni'elul geneiș ț ș ț

au fost asociate cu un număr restr*ns de boli precum diabetul Altzheimer i nu in ultimulș

r*nd cancerul. 5n cazul cancerului s a obser'at o supraacti'are a acestei căi asociată cu

modificări la ni'elul e+presiei antioncogenelor. Acti'itatea crescută a M a fost asociatăcu perturbarea ciclului celular i promo'are a di'iziunii necontrolate prin accelerareaș

2

8/15/2019 Cai de semnalizare in etastazare.docx

http://slidepdf.com/reader/full/cai-de-semnalizare-in-etastazaredocx 4/7

sintezelor proteice implicate în di'iziune. ,e asemenea M promo'ează dez'oltareatumorilor prin alimentarea acestora cu o+igen i nutrien i caracteristici alterate ale rolurilor ș ț

sale normale. Are un rol crucial in metastazare anume a6ută in e+primarea unei proteine destres asociate cu hipo+ia tisulară (70$1A) care determină angiogeneza. Astfel tumoarea este

alimentată cu nutrien i i o+igen din s*nge iar celulelor canceroase din tumoare le este oferităț șo metodă de transport pentru a metastaza in di'erse regiu

Apar in*nd superfamiliei de factori de cre tere cito4ine 8 $ sunt polipeptizi cu rolul de aț ș

regla homeostazia celulară impreună cu gradul de proliferare diferen ierea celulară i apoptoză.ț ș

9tudii clunice au caracterizat o legătură e'identă între un factor de cre tere din această familie anumeș

$ 8 i dez'oltarea tumorală. ,esigur această legătură este e'identă i posibilă în conte+tulș ș

dereglării căilor de semnalizare asociate cu $ 8. Ceea ce a sporit interesul pentru studiul în profunzime a acestor căi de semnalizare a fost caracterul dual i dependent de conte+t al ac iuniiș ț

factorului de cre tere $ 8 anume în func ie de tipul de cancer i de stagiul acestuia $ 8 poateș ț șac iona fie ca un puternic supresor fie ca un ad6u'ant in dez'oltarea acestuia. :oi 'om insista peț

capacitatea acestui factor de cre tere de a facilita procesul de metastazare.ș

($ig 1. olul $ in metastazarea într un micromediul mădu'ei hematogene)

%ficien a cu care $ 8 poate determina metastazarea prin alterarea căilor de semnalizarețasociate cu aceasta este una uimitoare mai ales prim mecanismele ideale de inducere a acesteia. ;n prin e+emplu este descris ca proprietatea $ 8 de a determina angiogeneza la ni'elul unei tumoridemonstat prin intirea a doi factori angiogenici (ț endothelial gro!th factor i connecti'e tissue gro!thș

factor). Ace tia pot detecta micromediul hipo+ic din interiorul tumorii i declan ează angiogeneza.ș ș ș

Astfel prim creearea 'aselor de s*nge la ni'elul tomorii s a deschis o poartă prin care celuleletumorale pot in'ada alte esuturi. 5nsă ca migrarea să fie eficientă celulelor canceruaose trebui să li iț

se inducă un fenotip cu caracteristici migratorii i in'azi'e anume de fibroblast. /ierdereaș

caracteristicilor specifice unei celule epiteliale (canceroase) normale i a structurilor de contact dintreș3

8/15/2019 Cai de semnalizare in etastazare.docx

http://slidepdf.com/reader/full/cai-de-semnalizare-in-etastazaredocx 5/7

celule poate fi determinată de $ 8. 9 a obser'at că în zone din tumoră unde celulele au dob*ndit un

fenotipun %M (%pithelial mesenchymal transdifferentiation) a fost găsit din abunden ăț $ 8împreună cu alte cito4ine. Cel mai interesant mecanism al determinării metastazării unui cancer decătre $ 8 este prin intermediul micromediului osos. 9e tie că unele cancere au preferin e fa ă deș ț ț

locul unde metastazează lu*nd ca e+emplu cancerul pulmonar acesta preferă metastazarea la ni'eluloaselor. Celulele canceroase a6unse în micromediul osos înt*lnesc o cantitate mare de $ 8 astfelacestea determină sinteza unor cito4ine pre metastatice care au ac iunea de a denatura matricea osoasăț

pentru a elimina din micromedi e+cesul de $ 8 pentru a fi folosit altunde'a.

.& bera ii ale antioncogenelorț

antioncogenă sau genă oncosupresoare este o genă a cărei principală ac iune este de aț

impiedica apari a i dez'oltarea cancerelor. 5n cazul în care aceste gene suferă di'erse abera iiț ș ț

precum muta ii asociate cu al i factori poti determina apari ia cancerelor i chiar pot a6una înț ț ț ș

dez'oltarea acestora. ,e i muta iile antioncogenele au rol clasic definit i studiat in debutulș ț ș

cancerelor se postulează că ac iunea acestora pe durată lungă a6ută cancerul chiar i în etapeleț ș

terminale precum metastazarea.

.&$ ,umor suppresor p/.

ena tp#" este printre cele mai importante i eficente gene cu ac iune antioncogenică fiindș ț

numită datorită eficine ei sale gardianul genomului. /roteina pe care aceasta o e+primă anume p#"ț

este implicată în căi de semnalizare asociate cu procese de repareare a A,: ului în men inereațciclului celular în etapa 139. Modul acesteia de ac iune în cadrul reparării A,: este unul foarteț

precaut anume în cazul în care daunele sunt ireparabile aceasta modifică ciclul celular pentru ainduce apoptoza celulei respecti'e. %ste de bună seamă că a'arii la ni'elul acestei gene au fostasociate cu apari ia cancerului prin alterarea ciclului celular s a calculat că dacă această genă esteț

inacti'ată ansa de a dez'olta un cancer cre te de sute de ori fa ă de normal. /rezen a unor muta ii laș ș ț ț ț

ni'elul /#" au fost identificate in peste #<= din tumorile umane.Contribu ia propriu zisă a eceste gene în procesul de metastazare este de naturăț

subiecti'ă pentru că dele ia efecti'ă a acestei gene este în ma6oritatea cazurilor factorulțdeterminant al dez'oltări cancerelor p*nă la etapa metastatică. Mai precis este impropriu să îiatribuim roluri ci mai degrabă să ne focusăm în prim plan pe modificările căilor desemnalizare asociate determinate de dele ia acestei gene.ț

.&$&$ Fenotipul 0',

Cel mai important factor determinat de pierderea genei tp#" asociat cu metastazareaeste determinarea transformării celulelor canceroase intr un fenotip migrator. >ipsa p#"

determină dereglări la ni'elul căilor de semnalizare în care sunt implicate proteine din familia7 de /aze acestea de in controlul mecanismelor care determină direct fenotipulț

4

8/15/2019 Cai de semnalizare in etastazare.docx

http://slidepdf.com/reader/full/cai-de-semnalizare-in-etastazaredocx 6/7

celulei pierderea tp#" dereglează acest echilibreu i determină celulele să preia un fenotipș

migrator caracterizat prin elonga ia celulei asociat cu caracteristici mesenchimale.ț

%pithelial?mesenchymal transition sau %M cum l am mai amintit anterior este procesul prin care celulele epiteliale parcurg o serie de schimbări coordonate de cascade

transcrip ionale si de semnalizare pentru a dob*ndi un fenotip mezenchimal. Celuelețepiteliale căptu esc ca'itată ile i organele unde se dez'oltă i sunt conectate prin di'erseș ț ș ș

forma iuni i 6onc iuni astfel mobilitatea acestora este foarte redusă. Mecanismeleț ș ț

transcrip ionale care mediază fenomenul %M sunt caracterizate prin denaturarea legăturilor ț

inetercelulare pierderea polarită ii structurale i în final achizi ia fenotipului mobilț ș ț

mezenchimatic..&$&" !nterac iuni cu matricea e1tracellularț ă a celulelor canceroase

/e l*ngă rolul p#" de a facilita tranformarea celulară în %M aceasta poate inluen aț

căi de semnalizarea implicate in e+primarea unor proteine care modulează matriceae+tracelulară împreună cu gradul de mobilitate a celulei i chiar răspunsul chemotactic alș

acesteia. o i aces ti factori insuma i contribuie direct la caracterul in'azi' al unui cancer.ț ș ț

Mai precis s a obser'at că in cazul fibrobla tilor sănăto i dipunerea i prezen a sau lipsaș ș ș ț

unor proteine e+primate contribuie la formarea unui carcater inhibitor fa ă de dez'oltareaț

cancerelor astfel incăt prin compara ie alterările matricei e+tracelulare sur'enite prin acesteț

modificări ale căilor de semnalizare dau na tere chiar unui micromediu permisi' pentruș

dez'oltarea tumorală i metatazare. Ca i prim e+emplu prezen a in mod normal al tp#"ș ș ținhibă transcrierea unor factori plasmogeni acti'atori care stimulează degradarea matricii. 9e poate deduce că prin lipsa acestuia matricea este modificată selecti' pentru a promo'aaccesul la di'er i factori de transciere i de cre tere lucruri utile pentru dez'oltarea tumorală.ș ș ș

astfel de enzimă distructi'ă pentru matrice este MM/ (matri+ metaloproteinase) aceasteanemaifiind regulată de către p#" poate degrada matricea pentru a creea o poartă pentru catumorile să in'adeze i să metastazeze. 5n plus MM/ au fost asociate cu alte roluri pri'indș

pa i în dez'oltarea tumorală precum angiogeneza cre terea i diferen ierea apoptoza iș ș ș ț ș

caracterul in'azi' celular.

5

8/15/2019 Cai de semnalizare in etastazare.docx

http://slidepdf.com/reader/full/cai-de-semnalizare-in-etastazaredocx 7/7

Bibliogra*ie

http@33!!!.cellsignal.com3common3content3content.6sp idBcancerresearch utmDsourceBCancerE&rochure utmDmediumBoffline utmDcampaignB

,iseaseE,ri'ers (&ro ură)ș

Foh ,obashi Fasuta4a Gatanabe 9hinichiro Hoyama. @ Mammalian target of rapamycin@ acentral node of comple+ signaling cascades.2<1-

,e6uan Hong Fi!ei >i $azlul 7. 9ar4ar. @ Cancer 9tem Cells and %pithelial toMesenchymal ransition (%M ) /henotypic Cells@ Are hey Cousins or !ins2<1#.

$ulda 9. @ egulation of cell migration in'asion and metastasis by 0A/ proteins and theirantagonists$ulda 9. 0nstitute for %+perimental Cancer esearch in /ediatrics

oethe ;ni'ersity $ran4furt ermany. :ahum 9onenberg. @ ;pstream and do!nstream of m :issim 7ay 1 :ahum 9onenberg.9urget 9 Hhoury M/ &ourdon IC. ;nco'ering the role of p#" splice 'ariants in human

malignancy@ a clinical perspecti'e ,undee Cancer Centre2IacJui Good CancerCentre :ine!ells 7ospital ;ni'ersity of ,undee ,undee ;H 2<1".

6