biotransformarea medicamentelor

1

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR SI FUNCȚIA DE DETOXIFIERE A FICATULUI

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Medicamentele considerate de organism ca substanţe nespecifice (xenobiotice) sunt supuse în consecinţă unor procese de epurare cu modificări ale proprietăţilor fizico-chimice cât şi ale acţiunii lor biologice.

Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor defineşte, în general transformările chimice suferite de acestea în organism sub acţiunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale.

Efectul acestui proces constă în principal în reducerea liposolubilităţii, respectiv modificarea acţiunii biologice a medicamentului.

Majoritatea medicamentelor se transformă în unul sau mai mulţi metaboliţi (ex.: Clorpromazina are identificaţi până în prezent 20 de metaboliţi).

Metaboliţii pot fi: - inactivi (majoritatea); - la fel de activi sau chiar mai activi decât medicamentul;

- toxici (uneori).! Observaţie: unele medicamente devin biologic active numai după metabolizarea lor în organism; aceste medicamente care nu au activitate farmacologică decât prin metabolizare se numesc: pro-medicamente (pro-drugs).Exemple: Medicament activ → metabolit inactiv (majoritatea) Medicament activ → metabolit activ metabolit toxicCodeina, Heroina → MorfinăFenacetina → Paracetamol → N-acetil-p-benzo-chinon-iminaDiazepam → Nordiazepam → Oxazepam Medicament activ → metabolit activAmitriptilina → NortriptilinaPropranolol → 4-hidroxi-propranolol Medicament inactiv (pro-medicament)→ metabolit activCiclofosfamida → 4-hidroxi-ciclofosfamida aldofosfamidaPivampicilinaBacampicilina → AmpicilinaLevodopa → DopaminaEnalapril → Enalaprilat

Locul biotransformăriiMetabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual în orice ţesut al organismului, dar

cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substanţelor exogene sunt localizate în ficat. Principalul loc al metabolizării este în ficat, în microzomii hepatici, dar există şi alte ţesuturi unde medicamentele pot fi metabolizate: plămâni, rinichi, sânge, mucoasa intestinală.Exemple:- hidroliza procainei are loc în sânge;- izoprenalina este metabolizată de enzimele prezente în mucoasa intestinală.

Efectul primului pasaj hepaticMedicamentele administrate oral ajung prin vena portă în ficat înainte de a pătrunde în

circulaţia sistemică. Dacă medicamentul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic => diminuarea acţiunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasaj sau metabolism presistemic.Exemple de medicamente care suferă o eliminare presistemică semnificativă: Acid acetil salicilic NitroglicerinaAlprenolol NortriptilinaClorpromazina PetidinaIsosorbid dinitrat PropranololLevodopa SalbutamolMetoprolol VerapamilMorfina Xilina

Macovei Ana

2


Consecinţa: în cazul unui medicament cu o metabolizare semnificativă după primul pasaj hepatic, doza necesară unei administrări intravenoase va fi mult mai mică decât în cazul administrării sale pe cale orală. Alte medicamente (ex.: Xilina) suferă o metabolizare importantă şi rapidă la primul pasaj hepatic încât nu pot fi utilizate pe cale orală.

Etapele biotransformării medicamentelorBiotransformarea medicamentelor în metaboliţi mai puţin polari (hidrosolubili) cuprinde un

număr important de reacţii biochimice.Biotransformarea este catalizată de enzime microzomiale (localizate mai ales în ficat) sau

nemicrozomiale (localizate în plasmă, ficat, etc.).Exemple:- enzime microzomiale hepatice: monooxigenaze, hidroxilaze, esteraze;- esterazele (din plasma sanguină);- proteaze, lipaze, decarboxilaze (din mucoasa intestinală);- reductaze, decarboxilaze (din bacteriile intestinale);- oxidaze (din plămân);- MAO, decarboxilaze (din sistemul nervos).

În general se consideră că procesul de metabolizare are loc în două faze care deseori deşi nu invariabil decurg secvenţial, fiind cunoscute ca: reacţiile fazei I, respectiv ale fazei II.

ETAPELE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELORABSORBŢIA BIOTRANSFORMAREA ELIMINAREA

FAZA I FAZA IIM A

m. cu activitate farmacologică modificată BM

m. inactiv C

M

M = substrat medicamentos (medicament)m = metabolitA, B, C = metaboliţi conjugaţiReacţiile fazei I

În prima fază au loc procese de: oxidare, reducere şi/sau hidroliză. Medicamentele liposolubile se transformă în compuşi mai polari, mai hidrosolubili. Oxidarea este considerata reacţia metabolică cea mai importantă. Reacţia de oxidare poate fi: a) oxidare microzomială a M = reacţie foarte importantă catalizată de enzimele microzomiale hepatice sau din alte organe; ea necesită sistemul: citocrom P450; NADPH; O2.Oxidarea se produce simplificat după formula:

citocrom P450

M-H + NADPH + H+ + O2 MOH + NADP + H2Omedicament (substrat) medicament (oxidat)b) oxidare nemicrozomială Unele medicamente pot fi oxidate sub acţiunea unor enzime prezente în citozolul sau microzomii celulelor: - alcool dehidrogenaza;- aldehid dehidrogenaza (oxidează alcoolul etilic la acetaldehidă şi acetat);- monoaminooxidaza.

Alte reacţii ale fazei I sunt reacţii: de reducere (Prednison), de hidroliză (hidroliza Procainei), de decarboxilare.

Macovei Ana

3


Reacţiile fazei II:În a II-a fază au loc procese de conjugare.

Reacţia de conjugare implică cuplarea moleculei de M sau a metabolitului său cu un substrat endogen (grupare glucuronil, sulfat, metil, acetil) şi formarea compusului conjugat. Acesta este: - metabolit inactiv (în general);- mai hidrosolubil decât precursorul său;- eliminat mai uşor prin urină sau bilă.

Glucoronoconjugarea este cea mai obişnuită reacţie a fazei a II-a. Are loc în ficat, dar şi în plămân sau rinichi.

FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELORMetabolismul M poate fi influenţat de numeroşi factori: factori de mediu, vârsta, sexul, specia,

factorii genetici, starea fiziologică particulară, stările patologice, interacţiunea cu alte medicamente.a) Factorii de mediu

Pot contribui la variaţia individuală a metabolismului unui M.Exemple: - fumătorii metabolizează unele medicamente mai rapid decât nefumătorii (prin fenomenul de inducţie enzimatică)b) VârstaUna dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaţia potrivit căreia vârstele extreme (nou-născutul şi respectiv vârstnicii) sunt cele mai sensibile la acţiunea medicamentelor.Exemple:- la nou-născut echipamentul enzimatic este în general insuficient dezvoltat; anumite procese de conjugare (glucoronoconjugarea) se realizează mai lent. Au toxicitate crescută: Cloramfenicolul care nu se metabolizează şi provoacă "sindromul gri", opiaceele. Nou - născutul poate metaboliza unele medicamente care traversează placenta (Fenitoina, Carbamazepina) ca şi adultul.- vârstnicul: metabolizarea la vârstnic este modificată faţă de adult şi tânăr atât prin reducerea activităţii enzimelor hepatice, a masei ficatului cât şi a perfuziei sale sanguine.Exemple de M cu clearance hepatic diminuat: Diazepam, hipnotice barbiturice, Paracetamol, Fenilbutazona, Teofilina.c) Sexul:- diferenţe de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru: Propranolol, hormoni estrogeni, benzodiazepine, salicilaţi (sunt datorate hormonilor androgeni).d) Factorii geneticiInfluenţeză activitatea enzimelor metabolizante. Exemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este sub control genetic. Există: - acetilatori lenţi care sunt expuşi riscului toxicităţii izoniazidei prin acumularea M;- acetilatori rapizi la care dozele uzuale de izoniazidă pot deveni doze subterapeutice.e) Starea fiziologică particularăStarea de graviditate, de stress poate influenţa metabolizarea anumitor M.f) Stările patologice

Bolile hepatice acute şi cronice (hepatita alcoolică, hepatita cronică activă, ciroza hepatică, hepatita acută virală) afectează marcat metabolismul hepatic al unor M. Dintre enzimele microzomiale cele mai afectate sunt oxidazele microzomiale. Exemplu: - timpul de înjumătăţire (t1/2) al Diazepamului este mult prelungit la pacienţii cu ciroză hepatică sau cu hepatită virală acută (administrarea unei doze terapeutice de Diazepam poate cauza în aceste situaţii chiar comă);

Bolile cardiace reduc metabolizarea unor M (dependent de fluxul sanguin hepatic). Exemple: Xilina, Morfina, Propranolol, Verapamil.g) Asocierea medicamentelor

Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenţată determinând stimularea sau diminuarea biotransformării M administrate simultan.1) inducţia enzimatică = stimularea metabolismului M, fenomen care determină accelerarea metabolizării M coadmininistrat, dar şi diminuarea eficienţei lui farmacologice. Efectul inductor acţionează asupra enzimelor microzomiale hepatice (mai ales) şi este dependent de M, doză şi durata

Macovei Ana

4


administrării. Inducţia enzimatică apare după 1 - 3 zile şi are o durată variabilă (câteva zile → câteva luni) după întreruperea tratamentului.

Consecinţele inducţiei enzimatice sunt: accelerarea metabolizarii unor medicamente existente în organism, a unor compuşi endogeni (bilirubina) sau pentru unele M chiar a propriei metabolizări (fenomenul de autoinducţie enzimatică la Fenobarbital).

Un inductor enzimatic foarte activ este Fenobarbitalul.Exemple de inductori enzimatici (M): - Fenobarbitalul şi alte barbiturice, Carbamazepina, Fenitoina;- Rifampicina, Griseofulvina;- Diazepam, Clordiazepoxid;- Fenilbutazona.! În asocierea Fenobarbital + anticoagulante orale NU se întrerupe brusc inductorul → risc crescut de hemoragie.2) inhibiţia enzimatică

Administrarea concomitentă a două M poate determina şi o diminuare a metabolizării unui M cu consecinţa creşterii efectului său terapeutic, dar şi a incidenţei şi gravităţii efectelor adverse.Exemple:Substanţe inhibitoare M. cu biotransformare diminuatăCloramfenicol Dicumarol, TolbutamidaIzoniazidaCimetidina Diazepam, Warfarina, Xilina, Teofilina! De reţinut: Fenilbutazona poate avea fie efect de inductor fie de inhibitor enzimatic.

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Reprezintă împreună cu etapa de metabolizare, etapa de "epurare" a M în organism. Căile fiziologice de eliminare sunt: - calea renală;

- căile extrarenale.CALEA RENALĂ DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR

Este principala cale de eliminare a M din organism. Depinde de: - starea funcţională a rinichiului;

- pH-ul urinar;Se elimină prin urină: metaboliţi hidrosolubili (de elecţie) şi nelegaţi de proteinele

plasmatice; M nemetabolizate (în al II -lea rând).Eliminarea renală implică trei mecanisme:

1) filtrarea glomerulară;2) reabsorbţia tubulară;3) secreţia tubulară activă.

1) Filtrarea glomerulară = proces pasiv prin care majoritatea M trec prin capilarele glomerulare în urina primară (excepţie: compuşii macromoleculari).Această trecere a M este în funcţie de: - volumul de plasmă filtrată în unitatea de timp

exprimat prin clearance-ul creatininei; - procentul legării M de proteinele plasmatice (factor limitativ al procesului).

2) Reabsorbţia tubulară Constă în trecerea M din urina primară prin epiteliul tubular în interstiţiu şi sânge. Este un

proces pasiv sau activ, se realizează prin difuziune şi depinde de pH-ul urinar. Se reabsorb: moleculele liposolubile. Modificarea pH-ului urinar este importantă în caz de intoxicaţii.3) Secreţia tubulară activă

Este cel mai important şi mai rapid mecanism de eliminare al M din organism. Se realizează prin transport activ cu ajutorul a două sisteme transportoare pentru:

- acizii organici (ex.: salicilaţi, peniciline, diuretice);- baze organice (ex.: antimalaricele, curarizantele).

Macovei Ana

5


Modificarea elimnării renale poate fi în două moduri:a) eliminarea renală poate fi accelerată în intoxicaţii prin modificarea pH-ului urinar.Exemple: - în intoxicaţia cu acizi slabi (Fenobarbital) se alcalinizează urina cu bicarbonat de sodiu → creşte disocierea M acid → creşte eliminarea sa;

- în intoxicaţia cu alcaloizi, baze (Procaina) se acidifică urina cu clorură de amoniu → creşte eliminarea sa.b) în stări patologice (insuficienţă renală) eliminarea renală a M este încetinită, producându-se o acumulare a M chiar la doze terapeutice.Exemplu: Streptomicina, în insuficienţă renală are un timp de înjumătăţire crescut (de la 4,5 ore la peste 100 ore) se acumulează şi se intensifică ototoxicitatea şi nefrotoxicitatea sa.

Viteza de eliminare renală este exprimată cantitativ prin clearance-ul renal care este scăzut în caz de insuficienţă renală.Factorii care influenţează viteza de eliminare renală sunt:- diureza;- pH-ul urinei;- mecanismul de eliminare;- procentul de legare de proteinele plasmatice;- vârsta;- stările patologice.Eliminarea renală poate avea şi consecinţe nefavorabile asupra rinichiului (ex.: sulfamidele pot precipita în tubii renali → produc cristalurie).

CĂI EXTRARENALE DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR1) Eliminarea pe cale respiratorieSe realizează: - prin secreţia glandelor bronşice: iodurile (cu efect expectorant);

- prin secreţiile nazale;- prin epiteliul alveolar: substanţe gazoase şi volatile (narcotice,

alcoolul etilic).2) Eliminarea pe cale cutanată este o cale minoră de eliminare a MSe realizează: - prin secreţia glandelor sudoripare;

- prin celulele cornoase şi fanerele care se pierd.Exemple: - prin transpiraţie (salicilaţii, Vitamina C, metale grele);

- prin stratul cornos şi fanere: Griseofulvina (cu importanţă terapeutică).Importanţa toxicologică: Arsenul şi mercurul sunt prezente în păr de unde se pot doza chiar după un timp îndelungat la cei decedaţi prin intoxicaţii cu aceste elemente.3) Eliminarea pe cale digestivă a) eliminarea prin secreţia salivară este o cale minoră.Se pot elimina: Cofeina, Fenitoina, Morfina, metalele grele (Pb, Hg). Eliminarea prin salivă poate fi importantă pentru dozarea unor M care realizează în salivă aceeaşi concentraţie ca şi în plasmă (ex.: Diazepam, litiu, salicilaţi). b) eliminarea prin mucoasa gastricăSe elimină: Rezerpina, Morfina.c) eliminarea prin secreţia biliară Eliminarea biliară se realizează prin transport activ; se obţine o concentraţie mai mare de M în bilă decât în plasmă. Numeroase M (în primul rând cele cu GM mai mare de 300) şi metaboliţii glucuronoconjugaţi sunt eliminate pe această cale. Se elimină şi: antibiotice (Tetracicilina, Cloramfenicol, Eritromicina, Rifampicina) hormonii steroizi, citostatice (Vinblastina) glicozizi cardiotonici.

Celulele hepatice posedă trei sisteme transportoare: - pentru acizii organici şi metaboliţii glucuronoconjugaţi; - pentru bazele organice;- pentru hormonii steroizi şi glicozizi cardiotonici.

Utilitatea farmacoterapeutică: - colecistografia;- utilizarea în infecţiile biliare a antibioticelor

eliminate biliar (Ampicilina).Aspecte particulare ale eliminării M prin bilă:

Macovei Ana

6


- întârzierea eliminării în insuficienţa hepatică → intoxicaţii;- participarea la circuitul entero-hepatic; unele M (Morfina, Tetraciclina, Ampicilina, Paracetamol) şi mai ales metaboliţii glucuronoconjugaţi pot intra în circuitul entero-hepatic → realizează o concentraţie biliară mai mare de M şi un efect prelungit, dar şi toxicitate crescută. Prin administrarea repetată pot produce intoxicaţii. 4. Eliminarea prin secreţia lactată Cale nedorită de elimniare a M. Se pot elimina numeroase substanţe şi M: Codeina, Morfina, barbiturice, alcool, nicotina, etc.

Abreviere: M = medicament

Macovei Ana

biotransformarea medicamentelor

Documents