Bazele microbiologice ale chimioterapiei antiinfecioase

Farmacodinamia -aciunea unui medicament asupra unui organism -chimioterapicele antiinfecioase acioneaz asupra a 2 organismeFarmacocinetica -absorbie, difuzibilitate, modificare metabolic, eliminareChimioterapic ideal toxicitate selectivspectru de activitate suficient de largs nu favorizeze dezvoltarea rezistenei secundares realizeze concentraii active n esuturi i umori inclusiv n LCRs persiste n organism n form activ suficient timps nu determine sensibilizares nu interacioneze cu alte medicamente administrate concomitentpre sczutClasificarea chimioterapicelor antibacterieneDup inta molecular de aciuneI inhibitori ai sintezei peretelui bacterianII interfereaz funcia membranei citoplasmatice i membranei externeIII inhibitori ai sintezei proteice la nivelul transcrierii sau traduceriiIV inhibitori ai sintezei acizilor nucleici

I Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian A. Beta lactaminePename metoxipename temocilina - peniciline - oxapename-acid clavulanic - carbapenamePeneme oxapeneme - carbapeneme imipenem,meropenem - sulfopeneme Cefeme oxacefeme - lamoxactam - cefalosporine - cefamicine cefoxitin,cefotetan, cefmetazol - carbacefemeMonolactame nocardicine - monobactame Aztreonam - monofasfame - monocarbame - monosulfactameB. FosfomicinaC. GlicopeptideD. CicloserinaE. Bacitracina

A. Beta lactamine Pename peniciline de biosintezspectru BGP,Coci gram-negativi(cu excepia productorilor de beta-lactamaz), Spirochete -Penicilina G (benzilpenicilina)- i.m, i.v - forme retard - procain penicilina (Efitard) -benzatinpenicilina (Moldamin - se administreaz doar n infecii cu bacterii cu CMI sczut (ex. profilaxia RAA)-Penicilina V p.o.Peniciline de semisintez rezistente la penicilinaza stafilococilor(M) - Meticilina parenteral - Izoxazolilpeniciline oxacilina - cloxacilina - dicloxacilina - peniciline cu spectru lrgit spectrul Pen.G plus unii bacili gram-negativi - grup A ampicilina - amoxicilina cea mai bun absorbie digestiv - bacampicilina Aminopenicilinele po,parenteral - nu acioneaz asupra piocianicului Carboxipeniciline carbenicilina, ticarcilina - spectru asemntor cu aminopenicilinele plus bacili gram negativi natural rezisteni la aminopeniciline i piocianic Ureidopeniciline Azlocilina - Mezlocilina - Piperacicilna - spectrul aminopenicilinelor plus bacili gram negativi rezisteni la amino i carboxipenicilineUerido i carboxipenicilinele inactive p.o. Amidinopeniciline - Mecilinam doar p.o. - active doar pe bacili gram-negativi (infecii urinare) Peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaze - sulbactam, tazobactam- asociate cu alte beta-lactamine

Ampicilina cu sulbactam, piperacilina cu tazobactam Oxapename acid clavulanic inhibitor de -lactamaz, slab activitate antibacterian, dar mare afinitate pentru -lactamaze amoxicilina cu acid clavulanic, ticarcicilin cu acid clavulanic

Peneme carbapeneme derivai semisintetici de tienamicin - imipenem, meropenem, ertapenem - spectru larg, mare stabilitate fa de - lactamaze - parenteral

Cefeme cefalosporine derivai semisintetici de 7--metoxicefalosporina produs de Cephalosporium acremonium - clasificate dup spectrul antibacterian n 4 generaiigeneraia I cefalotin, cefapirin, cefazolin(parenterale) - cefalexin, cefradin, cefadroxil-p.o. - spectru asemntor aminopenicilinelor, active pe tulpini rezistente la peniciline, distruse de cefalosporinazele bacililor gram negativi, inactive pe piocianic

generaia II n plus hemofil, Enterobacter, Serratia, Proteus spp. - cefuroxim, cefamandol, ceforanid, cefunocid (parenteral) - cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil (oral)

generaia III au rezisten crescut la inactivarea prin cefalosporinaze - unele active pe piocianic- cefoperazona, ceftazidima - cefotaxima, ceftizoxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenteral) - cefpodoxim-axetil, cefixim, ceftibuten(oral)generaia IV - cefepim, cefpirom - spectru asemntor cu III, dar active la felpe gram pozitivi i negativi inclusiv piocianic Cefamicine cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenteral) - active pe anaerobi, rezisten important la -lactamaze

Monolactame monobactame spectru bacili gram-negativi aerobi - aztreonam inactiv p.o. -derivat semisintetic

Mecanismele de aciune ale -lactaminelor- Inhib transpeptidarea peptidoglicanului, active doar pe bacterii aflate n multiplicare activ, nu asupra formelor L, molicutelor inta moleculele de pe suprafaa extern a membranei citoplasmatice PLP(PBP) numrul i natura lor variaz cu specia bacterian 4 la S.aureus, 7 la E.coli n funcie de tipul de PLP implicate efectele secundare variaz de la liza bacterian, la apariia formelor filamentoase i formelor L. Au efect cid care rezult din liza bacteriei consecin a activrii enzimelor autolitice ale peretelui bacterian. Bacteriile dobndesc rezisten fa de -lactamine prin: - -lactamaze codificate cromosomal - mutaii cromosomale care duc la sinteza de PLP modificate care nu fixeaz -lactamineleDependente de timp cu excepia carbapenemelor dependente de concentraie inclusiv n faza staionar. Farmacocinetica difuzibilitate tisular medie - difuzibilitatea meningian sczut, dar bun la doze mari i.v. Penicilina G, aminopenicilinele, cefalosporinele de generaia III ( intervine i creterea permeabilitii meningelor inflamate) Eliminate sub form activ n concentraii crescute n urin Concentraii biliare mari amino, ureidopenicilinele, unele cefalosporine(cefoperazona, ceftriaxona), cefamicine Cea mai selectiv toxicitateB. Fosfomicina derivat de acid fosforic - utilizat n asociere pentru a evita selecia mutantelor rezistente - intervine n faza precoce a sintezei PG- cid - spectru larg gram pozitivi, negativi, inclusiv piocianic, enterococi, stafilococi meticilinorezisteni - bun difuzibilitate tisular, se elimin prin urin n concentraii crescute i form activ C. Glicopeptidele vancomicina, teicoplanina Numai pe gram-pozitivi bacteriostatic fa de enterococi Acioneaz n etapa final de sintez a peptidoglicanului Trebuie utilizate n regim de antibiotic de rezerv- strict i.v. riscul flebitei - n infecii severe cu stafilococi meticilinorezisteni, infecii cu enterococi multiplu rezisteni Nu se resorb la nivelul mucoasei digestive- indicat p.o. n tratamentul enterocolitei postantibiotic cu C.difficile Oto i nefrotoxicD. Cicloserina inhib ncorporarea D-alaninei n PG - coliformi, Proteus, bacil Koch - rar utilizat din cauza accidentelor neurotoxice E. Bacitracina polipeptid de biosintez cu spectru restrns pe gram-potivi, numai n aplicaii topice din cauza toxicitii

II. Antibiotice care interfereaz funcia membranei citoplasmatice i membranei externe Polimixinele polipeptide cationice de biosintez- Bacillus polymyxa - cid pentru bacili gram-negativi ( nu Serratia, piocianic,etc) - mecanism de aciune inserie n membranele biologice cu dezorganizarea funciei de permeabilitate selectiv i transport activ - din cauza toxicitii i difuziibilitii sczute n esuturi utilizate n aplicaii locale, excepional n infecii sistemice - soluii de polimixina B sulfat aplicate pe suprafee, subconjunctival, intraarticular, intrapeural - polimixina E (colistina)- p.o.- BGN aerobi din colonul pacienilor imunocompromii (absorbia intestinal sczut) - i.v, i.m difuzibilitate sczut, nu ajunge n LCR(posibil administrarea intrarahidian) - nefrotoxice, neurotoxice

III. Antibiotice inhibitorii ale sintezei proteice A. Aminoglicozide inhib sinteza proteic (30S)- Biosintez streptomicina - neomicina - kanamicina produse de specii de Streptomyces - tobramicina - spectinomicina - gentamicina, sisomicina - Micromonospora-Semisintez amikacina derivat de kanamicin - netilmicina derivat de sisomicina Mai active la ph-alcalin Spectru larg bacili, coci, cocobacili gram-negativi - stafilococi i bacili gram-pozitiviStreptomicina, kanamicina active pe bacilul Koch Amikacina activ pe micobacterii atipice, nocardiiGenta, tobramicina piocianicInactive pe bacterii anaerobe ( toate aminoglicozidele) pentru c mecanismul prin care penetreaz AG n celula bacterian este dependent de oxigen - streptococi - pneumococi - enterococin asociaie cu -lactamine acioneaz sinergic , aciune cid asupra streptococi, pneumococi, enterococi, bacili gram-pozitivi, negativi. - fluorochinolone acioneaz sinergic asupra piocianicRezistena la aminoglicozide: Inactivarea enzimatic cel mai important clinic - genele care codific enzimele sunt situate pe plasmide i transpozoni - rar rezistena e netransferabil (Proteus, Providencia) alterarea intei la unele mutante absena permeabilitii celulare codificat cromosomal - natural la streptococi i enterococi - codificat plasmidic la Enterobacteriaceae Kana i neomicina dau rezisten ncruciatFarmacocinetica nu se resorb prin mucoasa gastro-intestinal, nu sunt distruse n intestin- realizeaz concentraii mari ( streptomicina BDA) - uzual administrare i.m. - difuzibilitate tisular mediocr, limitat extracelular - nu traverseaz bariera hematoencefalic, dar pot fi administrate intrarahidian - eliminare renal Efecte adverse ototoxice, nefrotoxice B. Tetracicline Efect static, n structura benzen Spectru larg gram-pozitivi, negativi, micoplasme, chlamidii, rickettsii Proteus mirabilis, Serratia rezisten natural (cromosomal) Rezistena plasmidic realizeaz printr-o enzim care elimin activ tetraciclina din citoplasm, prezent la numeroase bacterii nu mai pot fi utilizate azi n infecii determinate de streptococi, enterococi, anaerobi (Bacteroides fragilis), multe specii de bacili gram-negativi Rezistena este ncruciat Sunt uor absorbite din intestin, difuzeaz bine n esuturi, dar penetreaz slab n LCR Administrare p.o, i.m, i.v. Se elimin activ prin urin, bil, fecale Preparate tetraciclin - oxitetraciclin biosintez, specii Streptomyces - clortetraciclin rolitetraciclin doxiciclin semisintez minociclin Efecte adverse disbioze orale, intestinale, vaginale - fixarea pe dinii n cretere coloraia galben-brun i hipolazia dentar contraindicate la gravide i copiii sub 8 aniC. Macrolide - 50S Nucleu macrociclic de lacton, cu 14,15,16 atomi de carbon Efect static, dar la concentraii mari poate deveni cid.Derivai cu 14 atomi de carbon biosintez Streptomyces erythreus Eritromicina bacterii gram pozitive, micoplasme, chlamidii, Legionella pneumophila, C. jejuni - semisintez roxitromicina - diritromicin - claritromicin acelai spectru ca i eritromicin, mai activ pe legionele, H.pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis, Borrelia burgdorferi - cel mai activ pe M. avium-intracellulare Active i pe Bordetella pertussisDerivai cu 15 atomi de carbon Semisintez azitromicina spectrul eritromicinei Mai activ pe H. Influenzae, C. jejuni, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae, B. burgdorferi, M. fortuitum-chelonae Rezistena fa de macrolide este ncruciatIndicaii eritromicina bacterii sensibile la pacieni sensibilizai la penicilin - disponibil ca esteri stearat, succinat, estolat (p.o) - lactobionat i.v. - se administreaz de 4xpe zi pentru a asigura nivele serice de 0,5-2g/ml - estolatul asigur cele mai mari nivele serice i n exsudate, dar e mai puin tolerat gastric Efecte secundare hepatotoxice la gravide - crete nivelul seric al anticoagulantelor administrate concomitentClaritromicina (2x/zi), azitromicina (1x/zi) mai bine tolerate D Lincosamide -50S Seamn cu eritromicina ca int molecular, mecanism de aciune, spectru Difer prin structura chimicLincomicina Streptomyces lincolnensis Clindamicina produsul su de semisintez - foarte activ pe bacterii anaerobe, n special Bacteroides - C. difficile natural rezistent - dup administrare p.o. poate s apar boal ecologic grav enterocolita pseudomembranoas postantibiotic cu tulpini enterotoxigene de C.difficile Administrate p.o, i.v. E. Streptogramine 50S - pristinamicina, quinupristina/dalfopristina Structura chimic un polipeptid + o lacton macrociclic Efect bactericid Mecanism de aciune, fenomene farmacocinetice, adverse asemntoare macrolidelor Spectru asemntor macrolidelor - n plus active fa de E.faecium rezistent la vancomicin, S. aureus meticilino-rezistent, S.pneumoniae independent de rezistena la -lactamine sau macrolide.F. Fenicoli 50S Sintez cloramfenicolul Tiamfenicolul derivat de cloramfenicol mai puin toxic Conine n formula chimic nitrobenzen Efect static, cid fa de hemofil, pneumococ, meningococ Spectru larg, inclusiv micoplasme, chlamidii, rickettsii Natural rezistente piocianic, micobacterii, Acinetobacter Poate s apar rezisten mediat plasmidic (enzime de inactivare) Farmacocinetica rezorbie digestiv bun i foarte bun difuzibilitate n toate compartimentele inclusiv intracelular i SNC - eliminare renal sub form inactivHemisuccinat de cloramfenicol- i.v., o enzim hepatic elibereaz cloramfenicolul activEfecte secundare toxicitate medular utilizare sczutF.Oxazolidinone 50S Clas nou de antibiotice linezolid Bacterii gram-pozitive aerobe,anaerobe, indiferent de rezistena la alte antibioticeAntibiotice care inhib sinteza proteic prin alte mecanismeAcidul fusidic singurul antibiotic cu structur steroidian - nu se leag direct de ribozomi, formeaz un complex cu factorul de elongaie- Activ asupra gram-pozitivilor, n special asupra stafilococilor Se administreaz numai n asociaie macrolide, glicopeptide, etcEfecte secundare digestive, icter.Mupirocin Perodus de P. fluorescens Analog de izoleucin Blocheaz izoleucil-ARNt-sintetaza Gram-pozitivi Rapid inactivat n organism, folosit n aplicaii locale

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici ChinoloneRifampicinaSulfamide i trimetoprimMetronidazolulNitrofurani

Rezistena la antibiotice Dup origine genetic - nongenetic Rezistena nongenetic Bacteriile n faza logaritmic cele mai sensibile staionar mai puin sensibile stare latent,devindormante total rezistente pn la reactivarea infeciei - Bacteriile care pierd inta antibioticului devin la nivel populaional rezistente (e.g. forme L la penicilina)

Rezistena genetic

1,Cromosomal mutaie spontan a locus-ului care codific inta molecualr a antibioticului - cauz rar2. Extracromosomal plasmidic; Factori R clas de plasmide care poart genele de rezisten R frecvent la multiple antibiotice Genele plasmidice codific enzime de inactivare a antibioticelor Transpoziia explic istoria natural a plasmidelor de rezisten - transpozonii inser n scheletul unui plasmid criptic noi i noi gene de rezisten la antibiotice - un transpozon se poate nscrie repetat pe un schelet plasmidic - sub presiunea selectiv absolut exercitat de unul din antibiotice pentru care un plasmid poart gena de rezisten, fondul plasmidic de rezisten al unei populaii bacteriene se amplific ( i manifest rezistena i la alte antibiotice) ; dar, o bacterie care poart plasmid de rezisten are timpul de generaie mai lung i n absena presiunii selective poate s ajung n dezavantaj selectiv ( deamplificare a fondului de rezisten plasmidic) . - sub presiunea selectiv a antibioticelor ( ageni terapeutici, aditivi alimentari, poluani ai ambientului) n populaiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a constituit un fond de rezisten plasmidic de care beneficiaz i unele bacterii patogene - Primul fond plasmidic de rezisten identificat a fost gzduit de enterobacteriaceele comensale ale colonului

Rezistena ncruciat la antibiotice Rezistena la un antibiotic duce la rezisten i la alte antibiotice care au acelai mecanism de aciune fie - din cauza configuraiei chimice asemnatoare- aminoglicozide - nucleul activ comun tetracicline - receptor comun peniciline, macrolideLimitarea rezistenei la antibiotice poate fi realizat prin : Meninerea unei concentraii de antibiotic n focarul de infecie suficient de mare pentru a inhiba populaia infectant originar, ct i eventualele mutante L Administrarea asociat a 2 antibiotice care nu dau rezisten se protejeaz reciproc NU 2 antibiotice care au acelai mecanism de aciune

Exemplu de protecie reciproc Rif+HIN Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic prin limitarea utilizrii ( n special n spitale sau hrana animalelor)

Implicaiile clinice ale rezistenei la antibiotice de la spectrul natural de sensibilitate a microorganismelor azi la fenotipuri de rezisten Rolul laboratorului n iniierea, ghidarea, monitorizarea terapiei antibacteriene - antibioticoterapie de primointenie funcie de examenul clinic - administrat nainte de a avea rezultatul antibiogramei - spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care sufer pacientul boal infecioas clasic e.g. Scarlatina, febra tifoid - patologie infecioas actual e dominat de sindroame polietiologice ( sepsis, meningite) circumstanele clinico-epidemiologice orienteaz antibioticoterapia - putem recurge la antibiotice de rezerv dac fenotipurile actuale de rezisten o impun e.g. Infecii nosocomiale/ domiciliarePRECAUII nainte de administrarea antibioticului trebuie s prelevm produsele patologice necesare diagnosticului bacteriologic - antibioticoterapie de secundointenie funcie de antibiogram

Utilizarea antibioticelor n asociaie Indicaii - tratamentul de urgen al infeciilor care amenin viaa e.g. Sepsis la gazda imunocompromis, meningite purulente - tratamentul unor infecii mixte ( traumatisme grave care intereseaz structurile vasculare) - obinerea efect cid n infecii bacterieme sau sepsis - reducerea dozei unui antibiotic toxic - prevenia selectrii de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de durat

Mecanisme de aciune- Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaii bacteriene omogene poate fi: - indiferent cnd efectul asocierii nu depete aciunea celui mai eficient antibiotic administrat singur - aditiv aciunea asociaiei echivalent cu suma activitii fiecruia n parte dintre antibioticele administrate separat Sinergic efectul asociaiei depete suma efectelor fiecruia - blocarea secvenial a metabolismului bacterian e.g. Sulfametoxazol+TMP - blocarea sintezei peretelui bacterian faciliteaz penetrarea celui de al doilea antibiotic e.g. Beta-lactamine+aminoglicozide - un medicament de protejat de inactivarea enzimatic de antibioticul asociat e.g. Inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam protejeaz amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina Antagonic efectul asociaiei este mai redus fa de efectele celui mai activ antibiotic din asociaieadministrat separat - e.g. Antibiotic static care inhib sinteza proteic (tetraciclina)+ cid (penicilina)Dezavantezele asocierii Neglijarea efortului pentru un diagnostic etiologic corect Crete riscul sensibilizrii la antibiotice Cost crescut Asocierea iraional poate fi indiferent sau antagonist Precauii NU se asociaz antibiotice toxice toxicitatea se sumeaz e.g. 2 aminoglicozide (AG) sau AG+polimixin Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului microorganismului fa de fiecare antibiotic n parte este necesar verificarea eficienei asocierii fa de tulpina cu semnificaie clinic.