PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN BOALA NEOPLAZICĂ LA CARNIVORELE DOMESTICE

Conf. Dr. Mircea Mircean

Boala neoplazică impune:

Medicului – acuratețe în diagnostic – onestitate

– compasiune

Proprietarului – adaptarea la un diagnostic greu de acceptat – decizie în inițierea unui tip special de terapie – acceptarea efectelor secundare în cazul terapiei curative – renunțarea la comparații cu medicina omului privind unele aspecte estetice sau funcționale compromise de terapie.

Biologia tumorii

Creșterea tumorală

Fazele ciclului celularM G

0

Biologia tumorii

Tumorile mici => nr. ↑↑↑de celule în G1, S, G2 => fracție de creștere ↑↑↑Tumorile mari => nr. ↓↓↓ de celule în G1, S, G2 => fracție de creștere ↓↓↓

↓ Fracției de creștere pe măsura îmbătrânirii tumorii => CREȘTERE GOMPERȚIANĂ

Celule în G1, S, G2, M / Celule în G0 = fracția de creștere

Biologia tumorii

Eficiența chimioterapiei:

- Foarte bună

- Bună

- Absentă

M G0

Biologia tumorii

Riscul apariției chimiorezistenței crește proporțional cu:a)numărul diviziunilor celulare, prin:

- nr. ↑↑↑ de cicluri celulare => nr. ↑↑↑ de mutații în ADN

b)talia tumorii, prin:

-% ↓↓↓ de celule aflate în G1, S, G2, M vs. % ↑ de celule aflate G0.

- vascularizație slabă =>↓ fluxului sanguin intratumoral => ↓ concentrația intratumorală a citostaticului

c) reducerea sau întreruperea nejustificată a chimioterapiei- amplificare genică => sinteză de proteine detoxifiante => celule tumorale chimiorezistente

MG0

Rezistența la agenții antitumorali

Biologia tumorii

I. Primară: - existența unor bariere naturale (ex. în tumori cerebrale) - vascularizație slabă

II. Secundară: - la un singur agent => mutație genetică

Soluție: - combinații de citostatice.

Chimioterapia

Curativ – rar în medicina veterinară

Paliativ – neoplazii cu prognostic sever sau defavorabil – toxicitatea terapiei nu justifică durata scurtă a supraviețuirii

Combinații posibile ale scopului chimioterapiei:- Curativă → paliativă - Paliativă → curativă

Scop:

Chimioterapia

Indicații:

neoplazii ale sistemului hematopoetic tumori solide și metastazele lor

Limite:

eficiență redusă în tumori masiveinstalarea chimiorezistenței

Chimioterapia

Strategia aplicării chimioterapiei depinde de:

Diagnosticul final al tipului de tumoră- prognostic → plan de terapie:- curativ - paliativ

Starea generală de sănătate a pacientului:- boli concomitente care reduc speranța de viață - boli intercurente ce necesită tratament înainte de începerea chimioterapiei- boli concurente ce pot influența planificarea chimioterapiei

Stadiul clinic al bolii:- doar tumora primară- tumora primară + metastaze în limfocentrii regionali- metastaze diseminate la distanță

Chimioterapia

Grupul Mecanism de acțiune

Agenții alchilanți - La nivelul ADN => legături încrucișate => pauze în lanțul de baze purinice și pirimidinice.

Antraciclinele(antibiotice antitumorale)

- Interferează topoizomeraza.- Intercalarea ADN-ului.- Posibil rezistență încrucișată cu alte citostatice.

Inhibitori ai mitozelor - Inhibă în ansamblu sau parțial axul mitotic.

Compuși ai platinei - La nivelul ADN => legături încrucișate => pauze în lanțul de baze purinice și pirimidinice.

Antimetaboliții - Analogi structurali ai metaboliților normali.- Sunt incorporați în ADN => interferează activitatea enzimatică, transcripția, translația.

Enzime - Inhibă sinteza proteică, blochează ciclul celular în faza G1.- Induce apoptoza celulelor leucemice.

Agenți antitumorali

Grupul Uzuali Rari

Agenții alchilanți Ciclofosfamida, Chlorambucil. Mecloretamina, Procarbazina, Dacarbazina, Lomustin, Ifosfamida.

Antraciclinele(antibiotice antitumorale)

Doxorubicina, Mitoxantron, Dactinomicina. Bleomicina.

Inhibitori ai mitozelor Vincristin, Vinblastin. Paclitaxel.

Compuși ai platinei Cisplatin, Carboplatin.

Enzime L-Asparaginaza.

Chimioterapia

Agenți antitumorali

Chimioterapia

Scheme de utilizare a agenților antitumorali:

a)Monoterapia – un singur agent antitumoral – foarte eficientă inițial – mutații succesive rapide => chimiorezistență

b) Terapia combinată -asociere între agenții antitumorali-eficiență parțială (cel puțin) pt. fiecare agent antitumoral-evitarea asocierii citostaticelor cu efecte secundare similare

Scop: distrugerea celulele tumorale rezistente la citostaticul A , utilizând citostaticul B înainte de apariția și multiplicarea unor clone tumorale rezistente la citostaticul B

Chimioterapia

Evaluarea răspunsului obținut:

Remisie completă – niciun simptom de tumoră evidențiabil. Remisie parțială - ↓ masei tumorale cu > 50% fără apariția altor formațiuni. Boală stabilă - ↓ masei tumorale cu < 50% sau ↑ tumorii cu < 10%. Boală progresivă - ↑cu > 10% a vol. tumoral sau apariția de noi formațiuni.

Chimioterapia

Efecte secundare

1. Toxicitate asupra măduvei hematogene (mielosupresia)2. Toxicitate gastrointestinală3. Cardiotoxicitate4. Cistita hemoragică sterilă5. Periflebite, flebite și necroze6. Reacții de hipersensibilitate

Chimioterapia

1. Toxicitate asupra măduvei hematogene (mielosupresia)

Clinic: - simptome puține sau absenteHematologic: - trombocitopenia < 50.000/µl => risc ↑ de hemoragii - neutropenia < 1000/µl => risc ↑ de sepsie

Remediere: -↓dozei citostaticului mielosupresor - transplantul autolog de măduvă

Efecte secundare

MIELOSUPRESIA

INTENSĂ MODERATĂ SLABĂ

Doxorubicina Melphalan L-asparaginaza

Vinblastin Vincristin (0,75 mg/m2) Vincristin (0,5 mg/m2)

Ciclofosfamida Methotrexat Corticosteroizi

Carboplatin Cisplatin Bleomicin

Mitoxantrona Hidroxiureea

Lomustin 5-fluorouracil

Chimioterapia

2. Toxicitate gastrointestinală

Agenți implicați: - Doxorubicina - Cisplatin

Clinic: - inapetență, vomitări, diaree

Terapie simptomatică: - Stimularea apetitului - Ciproheptadina (pisici 0,35 – 1 mg/kg, câini 0,1 – 0,2 mg/kg) - Megestrol acetat (pisici 0,25 – 0,5 mg/kg/zi, 3-5 zile)- Antivomitive - Metoclopramid 0,05 mg/kg - Dolasteron (Anzemet) 0,5 – 1 mg/kg- Antidiareice- Fluidoterapie

Efecte secundare

Chimioterapia

Efecte secundare

3. Cardiotoxicitate

Agenți implicați: - DoxorubicinaPredispoziție de rasă (Doberman).

Clinic: - în timp simptome de DCM.

Metode de evaluare: - ecocardiografie - ECG

Remediere: - dexrazoxan - oprirea terapiei

Chimioterapia

Efecte secundare

4. Cistita hemoragică sterilă

Agenții implicați: - Ciclofosfamida - Ifosfamida

Simptome: - disurie, hematurie

Terapie: - D.M.S.O. instilat în vezică - AINS (ex. piroxicam 0,3 mg/kg), corticosteroizi - protectie cu Mesna

5. Periflebite, flebite și necroze

Chimioterapia

Efecte secundare

Agenții implicați (adm. perivenos): - Vincristin - Doxorubicina

Tratament:- aspirare cât mai completă + spălare cu NaCl 0,9%- comprese calde

6. Reacții de hipersensibilitate

Agenții implicați - Antraciclinele (ex. doxorubicina) => reacții anafilactice

Tratament: - antihistaminice - corticosteroizi

Administrarea agenților chimioterapici

Chimioterapia

1. Pregătirea citostaticului

Spațiu special amenajat (hotă, nișă) Echipament de protecție (ochelari, mască, mănuși latex, halat cu elastic la mâneci, seringi și

catetere endovenoase și ace cu ambou filetat)

2. Căi de administrare

Per os Intravenos Intracavitar (abdomen, torace, pericard, vezică urinară) Intratumoral (numai pt. tumori mici și accesibile)

Chimioterapia

Administrarea agenților chimioterapici

3. Dozajul

În funcție de masa metabolică (MM): a.m. au o MM superioară A.M.

Conversia kg → m2 = K x m.c. (g) x 10-4

unde, K = 10,1 pentru câini și 10,0 pentru pisici

Formula utilizată: “mg/m2”

Intensitatea dozării:- mg/m2/săptămână – doza maximă tolerată de pacient cu minim de toxicitate, prin aplicarea unor procedee terapeutice compensatorii împotriva toxicității

Chimioterapia

Administrarea agenților chimioterapici

3. Dozajul – recomandări:

a)Evitarea creșterii progresive a dozei

b)Citostatice cu metabolizare hepatică (ex. Lomustin):-↓ dozei cu 50% dacă bilirubina > 1,5 mg/dl-↓ dozei cu 75% dacă bilirubina > 3 mg/dl

c) Citostatice cu eliminare renală (ex. carboplatin):- ↓dozei cu 50% la uremici

AFECȚIUNI NEOPLAZICE MAI FRECVENTE LA CÂINE ȘI PISICĂ

LIMFOMUL CANIN

Forme clinice:- multicentrică 80 – 85%- alimentară 7%- cutanată 6%- mediastinală 3%- extranodală (encefal, ochi, os, cord, nas)

Stadiul Criteriul de apreciere

I Reacția unui singur limfocentru

II Reacția multiplă a unor limfocentrii loco-regionali

III Limfadenopatie generalizată

IV Implicare hepatică și splenică

V Implicare hematologică și a măduvei hematogene și organe non-limfoide:- subtipul A – fără semne clinice de boală- subtipul B – cu semne clinice de boală

LIMFOMUL CANIN

LIMFOMUL CANIN

Forma clinică

Simptome

Multicentric Limfadenopatie generalizatăSindrom paraneoplazic (polidipsie, poliurie, hipercalcemie)

Alimentar Inapetență, slăbire, vomitare, diaree

Mediastial Sindrom precaval

Cutanată Furfură, eczeme, noduli tumorali.

Extranodal Tulburări nervoase, oculare, cardiace.

LIMFOMUL CANIN

Examen Rezultat

Hematologic Anemie normocitară, normocromă, neregenerativă.Leucopenie, trombocitopenie.Limfocite atipice imature.

Biochimic Hipoproteinemie, hipercalcemie, uremie.

Ecografic Splenomegalie, hepatomegalie, limfadenopatie mezenterică.

Radiologic Infiltrarea neoplazică a pulmonului.Limfadenopatie mediastinală cranială.

Biopsie/aspirat Celule limfoide imature cu aspect omogen

Explorare paraclinică

LIMFOMUL FELIN

Forma clinică Vârsta Etiologie

Multicentric (10 – 25%) Toate Virală (lFeLV)

Alimentar (50 – 70%) 10 – 14 ani Proliferarea limfocitelor T

Mediastial (10 – 20%) Tineret Proliferarea limfocitelor T

Nazal (10 %) Adulți Asociere slabă cu FeLVProliferarea limfocitelor T

Renal (5 – 15%) Adulți

Forma clinică Simptome

Alimentar Slăbire, letargie, diaree, vomitare.

Mediastinal Detresă respiratorie severă, efuziuni pleurale.

Nazal Strănut, jetaj cronic sero-sanguinolent

Renal Poliurie, polidipsie.

LIMFOMUL FELIN

Diagnostic diferențial

Forma multicentrică:- infecții sistemice, - boli autoimune,- metastaze tumorale în limfonoduri

Forma alimentară:- enterite / colite cronice- obstrucții intestinale- neoplazii intestinale (mastocitomul la pisici)

Forma cutanată:- Piodermite- Dermatite mediate imun

Etiologia

La câini - polifactorial: Componentă genetică

Predispoziție de rasă (ex. Boxer, Basset, Rottweiler, Cocker, St. Bernard, Bulldog)

Expunere la ierbicide, poluanți industriali, câmpuri magnetice puternice;

Mutații somatice și ale celulelor germinale sexuale la gena p53

La pisici: Corelații directe / indirecte cu FeLV și FIV;

Expunerea la fumul de tutun crește riscul de limfom alimentar la pisici;

Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei

Faza Caracteristici

Inducția - Cea mai intensă schemă de terapie- Cel mai crescut risc de toxicitate- Cea mai mare șansă de răspuns pozitiv

Consolidarea - La finalul inducției- Continuarea terapiei cu cele mai eficiente citostatice

Întreținerea - Scăderea frecvenței administrărilor- Importantă în prelungirea supraviețuirii- Mai puțin importantă în tratarea radicală a bolii

Salvarea - Indicată în remisia incompletă după primele 3 faze- Utilizează frecvent agenții alchilanți

LIMFOMUL CANIN

LIMFOMUL CANIN

Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei

I. Inducția remisiei

Protocol COAP:

1. Ciclofosfamida (Cytoxan) 50 mg/m2 , per os, tot a 2-a zi2. Vincristin (Oncovin) 0,5 mg/m2, iv, săptămânal3. Citozin arabinozida (Citosar-U) 100 mg/m2/zi, 4 zile4. Prednison 50 mg/m2/zi per os, săpt.1, apoi 20 mg/m2 tot a 2-a zi

II. Consolidarea remisiei

1. L-asparaginază (Elspar) 10.000 – 20.000 UI/ m2

2. Vincristin (Oncovin) 0,5 – 0,75 mg/m2, iv, tot la 1 – 2 săptămâni

LIMFOMUL CANIN

Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei

III. Întreținerea remisiei

Protocolul LMP:

1. Chlorambucil (Leukeran) 20 mg/ m2/zi per os tot a 2-a săpt.2. Methotrexat (Methotrexat) 2,5 mg/ m2 per os, 2-3 ori/săpt.3. Prednison 20 mg/ m2 per os tot a 2-a zi.

Protocol COAP:- Aplicare tot a 2-a săpt. pt. 6 săpt., apoi tot a 3-a săpt. pt. 6 săpt., apoi tot a 4-a săpt. pt. 6 săpt.

LIMFOMUL CANIN

Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei

IV. Reinducția remisiei (Salvarea)

Protocol D-MAC (ciclu de 14 zile)

1. Dexametazona 0,23 mg/ m2 per os sau sc, zilele 1 și 82. Actinomicin D (Cosmegen) 0,75 mg/ m2 iv, ziua 13. Citozin arabinozida (Citosar-U) 200 – 300 mg/m2/zi, iv lent sau sc, ziua 14. Melphalan (Alkeran) 20 mg/m2 per os, ziua 8

Protocol AC (ciclu de 21 zile)

1.Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 12.Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , per os, zilele 15, 16.

LIMFOMUL CANIN

Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei

IV. Reinducția remisiei (Salvarea)

Protocol ADIC (ciclul se repetă tot la 21 zile)

1. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 12. Dacarbazina (DTIC) 700 – 1000 mg/ m2 iv (perfuzie 6 – 8 ore), ziua 1.

Protocol CHOP (ciclu de 21 zile)

1. Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , iv, ziua 12. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 13. Vincristin (Oncovin) 0,5 – 0,75 mg/m2, iv, zilele 11 și 15