3399Revista Românæ de Urologie

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

eeApariflia de novo a anticorpilor anti-HLA – factorpredictiv pentru disfuncflia alogrefei renale

la primitorii cu potrivire sau nepotrivire la nivelul alelelor HLA-A, B, DRB

Ileana Constantinescu1, D. Vasile1, F.D. Nedelcu1, M.A. Toader1, M. Magazin1, M. Zaharia1, A. Iordache2, B. Øerbænescu2, B. Øtefan2, M. Manu2, M. Hârza2, I. Sinescu2

1 Centrul de Imunogeneticæ øi Virusologie2 Centrul de Chirurgie Urologicæ, Dializæ øi Transplant Renal,

Institutul Clinic Fundeni, Bucureøti, România

Corespondenflæ: Conf. Dr. Ileana ConstantinescuCentrul de Imunogeneticæ øi VirusologieInstitutul Clinic Fundeni, Øos. Fundeni Nr. 258, Sector 2022328 Bucureøti

Abstract

Introduction. The finding that HLA antibodies precede kidney allograft rejection by a long period of time was welldocumented in several studies. Therefore alloantibodies are ideal markers for impending renal graft failure providingenough time for intervention. Recently introduced solid phase techniques, such as ELISA or luminex beadmethodology which utilize solubilized or recombinant HLA molecules instead of lymphocytes are able to detectsignificantly more antibodies in sera of kidney graft recipients than the traditional CDC assay. Serum HLA antibody isthe product of all HLA directed plasma cells combined, but antibody productivity may vary from cell to cell and fromone individual to another.Patients and Methods. We have selected 253 kidney recipients to be screened for class I and class II aloantibodiesin the posttransplantation period. Only kidney transplant recipients who were not presensitized beforetransplantation were considered for this analysis. HLA antibody positive samples were then identified. The methodused for antibody detection and identification was ELISA (GTI Diagnostics). For the detection of IgG antibodies to HLAclass I antigens, we have used QUICKSCREEN and for identification, Quik-ID Class I. For the detection of IgG antibodiesto HLA class II antigens, we have used B-SCREEN and for identification Quik-ID Class II. Serum TNF alpha, IL 2R andneopterin were also measured using enhanced chemiluminiscene (Immulite).Results. Among the selected HLA A, B, DR matched, nonsensitized patients 13% developed de novo class I anti HLAantibodies post kidney transplantation. Significant high levels of serum TNF alpha, IL 2R and neopterin joined theseantibodies after a variable period of time.We found class I anti HLA antibodies in 27 % of the permissible HLAmismatched recipients.Conclusions. In our study both HLA matched and mismatched recipients developed de novo HLA antibodies, whichpredicted acute rejection episodes and kidney graft failure. It is essential for the histocompatibility andimmunogenetics laboratories to develop a comprehensive program for HLA antibody detection and identificationposttransplantation in order to prevent kidney alograft losses.

Key words: acute rejection, anti-HLA antibodies, chronic rejection, cytotoxic antibodies, cytokine, kidneytransplantation, neopterin

4400 Revista Românæ de Urologie

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

ee IntroducereRecipienflii pre-transplant renal nesensibilizafli pot

dezvolta, de novo, anticorpi anti-HLA donor specifici(DS), anticorpi anti-HLA non-donor specifici(NDS) sauanticorpi non-HLA donor specifici, consecutiv transplan-tului renal. Dezvoltarea anticorpilor de novo poatecreøte riscul rejecfliei acute øi cronice øi scade supravie-fluirea alogrefei [1-4].

Frecvenfla detecfliei anticorpilor anti-HLA post-transplant renal este extrem de variabilæ, respectivîntre 1.6 øi 60% [5-23].

Aceastæ variabilitate este generatæ de factori multi-pli, inclusiv tipul de tehnicæ utilizatæ –utilizarea unor teh-nici mai putin sensitive ca øi CDC (complement-depen-dent cytotoxicity) cross-match, comparativ cu tehnicimult mai sensibile ca Flow PRA (One Lambda, CanogaPark, CA), regimul de imunosupresie instituit, tipulpacienflilor selectafli (de ex. pacienfli selectafli aleatoriu vs.grupuri selectate de pacienfli cu rejecflie acutæ sau cro-nicæ) sau momentele variabile de prelevare a probelor.

Apariflia recentæ a tehnicilor în faza solidæ (ELISA,Flow Specific Beads, FlowPRA) alæturi de flow-citome-trie (FC) în cadrul laboratoarelor de tipizare HLA a am-plificat capacitatea de detecflie a anticorpilor anti-HLA.

Aceste metode pot depista anticorpi anti-HLA carese sustrægeau detecfliei prin metoda clasicæ CDC [25].

Pentru a defini cât mai exact anticorpii anti-HLA denovo, statusul pre-transplant al unui pacient, în ceea cepriveøte aloanticorpii, trebuie documentat prin celemai sensibile metode. Un numær semnificativ de studiiutilizeazæ teste cross-match FC retrospective care rele-væ un risc crescut pentru episoade de rejet acut, dis-funcflie primaræ øi/sau scæderea ratei de supraviefluire agrefei la pacienflii care prezentau pre-transplant cross-match CDC negativ, dar cross-match FC pozitiv.

Pacienfli øi MetodeAm selectat 253 de primitori de grefæ renalæ, ur-

mând ca aceøtia sæ fie supuøi unui screening pentrualoanticorpii anti-HLA clasa I, respectiv clasa II posttransplant renal.

Numai primitorii de grefæ renalæ, care nu erau pre-sensibilizafli anterior transplantului renal, au fost selec-tafli pentru acest studiu.

Tehnicile utilizate pentru detecflia øi identificareaanticorpilor anti-HLA au fost ELISA (GTI DIAGNOSTICS).

Pentru detecflia anticorpilor IgG anti-HLA clasa I, amutilizat QUICCKSCREEN, iar pentru identificare, QUICK-ID CLASS I.

Pentru detecflia anticorpilor IgG anti-HLA clasa II,am utilizat B-SCREEN, iar pentru identificare QUICK-IDCLASS II. De asemenea, au fost detectate cantitativ,utilizând chemiluminiscenfla amplificatæ (Immulite),TNFα, Il2R øi Neopterinul.

RezultateÎn cadrul pacienflilor nesensibilizafli, selectafli în con-

diflii de match HLA-A, B, DR, 13% au dezvoltat anticorpide novo anti-HLA clasa I post transplant renal.

Fig. 1. Valorile serice ale TNF alfa la pacienfli transplantafli renal cu potrivire alelicæ HLA A, B, DR, nesensibilizafli

Nivele semnificativ crescute ale TNFα, Il2R øiNeopterin au anturat aceøti anticorpi dupæ o perioadævariabilæ de timp.

Fig. 2. Concentrafliile serice ale IL2R la pacienfli transplantafli renal cu potrivire alelicæ HLA A, B, DR, nesensibilizafli

Fig. 3. Concentrafliile serice ale neopterin-ului la pacienfli transplantaflirenal cu potrivire alelicæ HLA A, B, DR, nesensibilizafli

4411Revista Românæ de Urologie

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

eeS-au detectat anticorpi anti-HLA clasa I la 27% dinprimitorii în condiflii de mismatch permisiv HLA.

Fig. 4 Anticorpi anti-HLA serici la pacienfli cu transplant renal cu mismatch alelic HLA permisiv

Influenfla terapiei imunosupresoarePacienflii în regim de imunosupresie cu Prograf øi

MMF (Mycofenolat Mofetil) au avut, în timp, o ratæsemnificativ mai micæ a producfliei de anticorpi anti-HLA, comparativ cu cei sub regim de imunosupresie cuCsA øi MMF. De asemenea, pacienflii în regim de imu-nosupresie combinat cu Rapamune øi MMF, au avut oratæ semnificativ crescutæ de dezvoltare a anticorpiloranti-HLA.

DiscufliiTipul anticorpilor de novo anti-HLA (clasa I sau clasa

II) øi implicarea lor în rejetul acut sau cronic au foststudiate în cadrul mai multor analize.

Anumite studii subliniazæ cæ aceøti aloanticorpi do-nor-specifici, dezvoltafli post-transplant, sunt asociaflicu rejecflia. Prezenfla acestor anticorpi traduce un sta-tus imunosupresiv inadecvat al recipientului. La anu-mifli pacienfli, anticorpii donor-specifici apar ca urmarea expansiunii clonale limfocitare, direcflionate împotri-va unor epitopi publici, prezenfli la nivelul moleculelorHLA alogene ale grefei.

Ocazional, dezvoltarea anticorpilor anti-HLA NDS(færæ DS) poate fi observatæ, dar semnificaflia acestui fe-nomen nu este complet înteleasæ. Anumifli autori suge-reazæ prezenfla, în astfel de cazuri, a ambelor grupe deanticorpi, atât DS, cât øi NDS, dar, în timp ce anticorpiiDS sunt absorbifli øi cuplafli la nivelul alogrefei, anticor-pii NDS ræmân liberi în ser [2,17,26,27].

Semnificaflia clinicæ a anticorpilor anti-HLA de tipIgM, în conjuncflie cu rejecflia alogrefei, nu este încaclaræ. Spre deosebire de studiile inifliale, realizate prinCDC øi FC, care sugerau cæ anticorpii anti-HLA IgM nuaduc prejudicii alogrefei renale [28], un studiu recent a

relevat faptul cæ un cross-match pozitiv pentru IgM, înmomentul transplantærii, poate fi un factor de riscpentru rejetul alogrefei [29].

Un studiu prospectiv, pe receptori de alogrefæ rena-læ de la cadavru, realizat prin FC, a demonstrat cæ, 40%din pacienflii cu rejecflie acutæ, aveau anticorpi anti-HLAIgG, iar 9% din cei care nu au prezentat rejet de alogrefæau prezentat anticorpi anti-HLA, exclusiv de tip IgM [6].

În ciuda acestor aspecte, majoritatea Centrelor deImunogeneticæ, respectiv de tipizare HLA, sunt înacord în ceea ce priveøte irelevanfla anticorpilor anti-HLA de tip IgM în pre-transplant, ca factori de risc pen-tru rejetul acut, øi acest lucru se pare cæ este valabil øipost-transplant.

Antigenele A øi B, similare structural cu MHC clasaI–MICA (MHC clasa I chain -related antigen A) øi MICB,sunt localizate în strânsæ proximitate cu locusul HLA-Bøi codificæ glicoproteine de suprafaflæ la nivelul mono-citelor, celulelor endoteliale, fibroblastilor, epiteliuluiintestinal, dar nu øi la nivelul limfocitelor[30]. Expresiaacestor antigene – MICA, MICB, s-a demonstrat la pa-cienflii cu alogrefe renale øi pancreatice care prezentaurejet acut øi cronic respectiv necrozæ tubularæ [31].

Incidenfla anticorpilor anti-HLA IgG plus prezenflaanticorpilor MICA a fost crescutæ la pacienflii care pre-zentau rejet de alogrefæ, comparativ cu pacienflii în sta-tus stabil (77) vs.42%. Când au fost incluøi în aceastæanalizæ øi pacienfli cu prezenfla anticorpilor anti-HLAIgM, 95% dintre cei cu insuficienflæ de alogrefæ renalæprezentau asociat anticorpi MICA, comparativ cu 58%pacienfli cu prezenfla acestor anticorpi, dar cu grefafuncflionalæ renalæ.

S-a propus ca, datoritæ înaltului polimorfism al anti-genelor MICA øi MICB, cât øi datoritæ prezenflei acestorantigene la nivelul celulelor endoteliale, ele reprezintæpotenfliale flinte importante pentru rejecflia alogrefeiasociat anticorpilor anti-HLA.

Mai puflin frecvent, episoadele de rejet umoral ausurvenit la recipienflii færæ anticorpi anti-HLA DS în ser.Acest fenomen poate fi rezultatul unei insuficienfle însensibilitatea tehnicilor de detecflie, care pot eøua încondifliile prezenflei unui nivel scæzut al anticorpilor an-ti-HLA, dar poate fi øi rezultatul acfliunii unor anticorpinon-HLA, direcflionafli împotriva celulelor endoteliale,monocitelor sau receptorului pentru angiotensina II.

ConcluziiÎn cadrul studiului nostru, atât recipienflii în condiflii

de match, cât øi cei în condiflii de mismatch, au dezvol-

4422 Revista Românæ de Urologie

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

ee tat anticorpi anti-HLA de novo, predictori al episoa-delor de rejet acut øi al insuficienflei grefei renale.

Introducerea unor metode mai sensibile øi mai spe-cifice pentru detecflia anticorpilor anti-HLA pre-trans-plant pot realiza diferenflierea între recipienflii cu riscimunologic scazut, respectiv crescut de grefæ renalæ.

Monitorizarea secvenflialæ a anticorpilor anti-HLA înser la fiecare 3 luni post-transplant în primul an øi ulte-rior anual, sunt utile pentru identificarea pacienflilor curisc crescut de insuficienflæ a alogrefei renale.

Controlul ræspunsului imun aloumoral cu regimuride imunosupresie adecvate joacæ, færæ nici un dubiu, unrol important, în particular în aceasta eræ de strategii deminimizare a imunosupresiei. Astfel de strategii,urmærind sæ minimizeze efectele adverse, pot creøteriscul sensibilizærii post-transplant la recipienflii cu statusstabil al alogrefei. Studii prospective viitoare, asociate cubiopsii seriate øi monitorizarea anticorpilor anti-HLA, vorspecifica mai precis impactul dezvoltærii anticorpilorant-HLA în afectarea respectiv supraviefluirea alogrefei.

Este esenflialæ, pentru laboratoarele de histocom-patibilitate øi imunogeneticæ, elaborarea unor progra-me comprehensive pentru detecflia øi identificareaanticorpilor anti-HLA post-transplant, pentru a prevenipierderea grefei renale.

Bibliografie 1. McKenna RM, Takemoto SK, Terasaki PI: Anti-HLA antibodies

after solid organ transplantation. Transplantation 69:319-326, 2000

2. Terasaki PI: Humoral theory of transplantation. Am JTransplant 3: 665–673, 2003

3. Gebel HM, Bray RA, Nickerson P: Pre-transplant assessmentof donor-reactive, HLA-specific antibodies in renal transplan-tation: Contraindication vs. risk. Am J Transplant 3:1488-1500, 2003

4. Moll S, Pascual M: Humoral rejection of organ allografts. Am JTransplant 5: 2611–2618, 2005

5. Martin S, Dyer PA, Mallick NP, Gokal R, Harris R, Johnson RW:Posttransplant antidonor lymphocytotoxic antibody productionin relation to graft outcome. Transplantation 44: 50–53, 1987

6. Scornik JC, Salomon DR, Lim PB, Howard RJ, Pfaff WW: Post-transplant antidonor antibodies and graft rejection. Evaluationby two-color flow cytometry. Transplantation 47: 287-290, 1989

7. Suciu-Foca N, Reed E, D’Agati VD et al: Soluble HLA antigens,anti-HLA antibodies, and antiidiotypic antibodies in the circulationof renal transplant recipients. Transplantation 51:593-601, 1991

8. Halloran PF, Schlaut J, Solez K, Srinivasa NS: The significanceof the anti-class I response. II. Clinical and pathologic featuresof renal transplants with anti-class I-like antibody.Transplantation 53:550–555, 1992

9. Davenport A, Younie ME, Parsons JE, Klouda PT:Development of cytotoxic antibodies following renal allografttransplantation is associated with reduced graft survival dueto chronic vascular rejection. Nephrol Dial Transplant 9:1315-

1319, 199410. Lobo PI, Spencer CE, Stevenson WC, Pruett TL: Evidence de-

monstrating poor kidney graft survival when acute rejectionsare associated with IgG donor-specific lymphocytotoxin.Transplantation 59: 357–360, 1995

11. Crespo M, Pascual M, Tolkoff-Rubin N et al: Acute humoralrejection in renal allograft recipients: I. Incidence, serology andclinical characteristics. Transplantation 71: 652–658, 2001

12. Christiaans MH, Overhof-de Roos R, Nieman F, van Hooff JP,van den Berg-Loonen EM: Donor-specific antibodies aftertransplantation by flow cytometry: Relative change influorescence ratio most sensitive risk factor for graft survival.Transplantation 65: 427–433, 1998

13. Muller-Steinhardt M, Fricke L, Kirchner H, Hoyer J, Kluter H:Monitoring of anti-HLA class I and II antibodies by flow cyto-metry in patients after first cadaveric kidney transplantation.Clin Transplant 14: 85–89, 2000

14. Supon P, Constantino D, Hao P et al: Prevalence of donor-specific anti-HLA antibodies during episodes of renal allograftrejection. Transplantation 71: 577–580, 2001

15. Piazza A, Poggi E, Borrelli L et al: Impact of donor-specificantibodies on chronic rejection occurrence and graft loss inrenal transplantation: Posttransplant analysis using flowcytometric techniques. Transplantation 71: 1106–1112, 2001

16. Pelletier RP, Hennessy PK, Adams PW, VanBuskirk AM,Ferguson RM, Orosz CG: Clinical significance of MHCreactivealloantibodies that develop after kidney or kidneypancreastransplantation. Am J Transplant 2: 134–141, 2002

17. Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK et al: All chronic rejectionfailures of kidney transplants were preceded by the develop-ment of HLA antibodies. Transplantation 74: 1192–1194, 2002

18. Worthington JE, Martin S, Al-Husseini DM, Dyer PA, John-438 Clinical Journal of the American Society of NephrologyClin J Am Soc Nephrol 1: 433–440, 2006 son RW: Posttrans-plantation production of donor HLAspecific antibodies as apredictor of renal transplant outcome. Transplantation 75:1034–1040, 2003

19. Terasaki PI, Ozawa M: Predicting kidney graft failure by HLA anti-bodies: A prospective trial. Am J Transplant 4:438–443, 2004

20. Zhang Q, Liang LW, Gjertson DW et al: Development ofposttransplant antidonor HLA antibodies is associated withacute humoral rejection and early graft dysfunction.Transplantation 79: 591–598, 2005

21. Hourmant M, Cesbron-Gautier A, Terasaki PI et al: Frequencyand clinical implications of development of donor- specificand non-donor-specific HLA antibodies after kidney transplan-tation. J Am Soc Nephrol 16: 2804–2812, 2005

22. Mizutani K, Terasaki P, Rosen A, Esquenazi V, Miller J, ShihRN, Pei R, Ozawa M, Lee J: Serial ten-year follow-up of HLAand MICA antibody production prior to kidney graft failure.Am J Transplant 5: 2265–2272, 2005

23. Cardarelli F, Pascual M, Tolkoff-Rubin N et al: Prevalence andsignificance of anti-HLA and donorspecific antibodies long-term after renal transplantation. Transpl Int 18: 532–540, 2005

24. Gebel HM, Harris SB, Zibari G, Bray RA: Conundrums withFlowPRA beads. Clin Transplant 16: 24–29, 2002

25. Gebel HM, Bray RA: Sensitization and sensitivity.Transplantation 69: 1370–1374, 2000

26. Martin L, Guignier F, Mousson C, Rageot D, Justrabo E, RifleG: Detection of donor-specific anti-HLA antibodies with flowcytometry in eluates and sera from renal transplant recipientswith chronic allograft nephropathy. Transplantation 76:395–400, 2003

4433Revista Românæ de Urologie

SSttuudd

iiii ccll

iinniicc

ee27. Adeyi OA, Girnita AL, Howe J et al: Serum analysis aftertransplant nephrectomy reveals restricted antibody specificitypatterns against structurally defined HLA class I mismatches.Transpl Immunol 14: 53–62, 2005

28. Roelen DL, van Bree J, Witvliet MD et al: IgG antibodiesagainst an HLA antigen are associated with activated cyto-toxic T cells against this antigen, IgM are not. Transplantation57: 1388–1392, 1994

29. Matinlauri IH, Kyllonen LE, Eklund BH, Koskimies SA, SalmelaKT: Weak humoral posttransplant alloresponse after a well-HLA-matched cadaveric kidney transplantation. Transplanta-tion 78: 198–204, 2004

30. Sumitran-Holgersson S, Wilczek HE, Holgersson J, Soder-strom K: Identification of the nonclassical HLA molecules,mica, as targets for humoral immunity associated with irrever-sible rejection of kidney allografts. Transplantation 74:268–277, 2002

31. Hankey KG, Drachenberg CB, Papadimitriou JC et al: MICexpression in renal and pancreatic allografts. Transplantation73: 304–306, 2002

32. Opelz G: Non-HLA transplantation immunity revealed bylymphocytotoxic antibodies. Lancet 365: 1570–1576, 2005

33. Rodriguez PC, Arroyave IH, Mejia G, Garcia LF: Detection ofalloantibodies against non-HLA antigens in kidney transplan-tation by flow cytometry. Clin Transplant 14: 472– 478, 2000

34. Ferry BL, Welsh KI, Dunn MJ et al: Anti-cell surface endothelialantibodies in sera from cardiac and kidney transplantrecipients: Association with chronic rejection. TransplImmunol 5:17–24, 1997

35. Perrey C, Brenchley PE, Johnson RW, Martin S: An associationbetween antibodies specific for endothelial cells and renaltransplant failure. Transpl Immunol 6: 101–106, 1998

36. Dragun D, Muller DN, Brasen JH et al: Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection. NEngl J Med 352: 558–569, 2005

Rezumat

Introducere. Faptul, cæ apariflia anticorpilor anti-HLA precede o lungæ perioadæ de timp rejetul alogrefei renale, estebine ducumentat, ca rezultat al mai multor studii. În consecinflæ, aloanticorpii reprezintæ markeri ideali pentruprevenirea insuficienflei grefei renale, furnizând suficient timp pentru intervenflia terapeuticæ. Tehnicile în faza solidæ,recent introduse, cum ar fi ELISA sau metodologia LUMINEX care utilizeazæ molecule HLA solubilizate saurecombinante în locul limfocitelor, sunt capabile sæ detecteze, cu o sensibilitate semnificativ crescutæ, anticorpii anti-HLA în serul primitorilor de alogrefæ renalæ, decât analiza traditionalæ CDC. Anticorpii anti-HLA sunt produsul maimultor clone limfocitare, dar intensitatea sintezei anticorpilor variazæ de la celulæ la celulæ øi de la un pacient la altul.Pacienfli øi Metode. Am selectat 253 de primitori de grefæ renalæ, urmând ca aceøtia sæ fie supuøi unui screeningpentru aloanticorpii anti-HLA clasa I, respectiv clasa II, post-transplant renal. Numai primitorii de grefæ renalæ care nuerau presensibilizafli anterior transplantului renal au fost selectafli pentru acest studiu. Tehnicile utilizate pentrudetecflia øi identificarea anticorpilor anti-HLA au fost ELISA (GTI DIAGNOSTICS). Pentru detecflia anticorpilor IgG anti-HLA clasa I, am utilizat QUICCKSCREEN, iar pentru identificare, QUICK-ID CLASA I. Pentru detecflia anticorpilor IgGanti-HLA clasa II, am utilizat B-SCREEN, iar pentru identificare QUICK-ID CLASA II. De asemenea au fost detectatecantitativ utilizând chemiluminiscenfla amplificatæ (Immulite), TNFá, IL2R øi Neopterinul.Rezultate. În cadrul pacienflilor nesensibilizafli, selectafli în condiflii de match HLA-A, B, DR, 13% au dezvoltat anticorpide novo anti-HLA clasa I post-transplant renal. Nivele semnificativ crescute ale TNFá, IL2R øi Neopterin au anturataceøti anticorpi dupæ o perioadæ variabilæ de timp. S-au detectat anticorpi anti-HLA clasa I la 27% din primitorii încondiflii de mismatch permisiv HLA.Pacienflii în regim de imunosupresie cu Prograf øi MMF (Mycofenolat Mofetil) au avut în timp o ratæ semnificativ maimicæ a producfliei de anticorpi anti-HLA comparativ cu cei sub regim de imunosupresie cu CsA øi MMF. De asemenea,pacienflii în regim de imunosupresie combinat Rapamune øi MMF au avut o ratæ semnificativ crescutæ de dezvoltarea anticorpilor anti-HLA.Discuflii. Anumite studii relevæ faptul cæ anticorpii donator specifici post transplant renal sunt asociafli cu rejecfliaalogrefei. Prezenfla acestor anticorpi reflectæ un recipient imunosupresat inadecvat. La anumifli pacienfli anticorpiidonor specifici pot apare post transplant renal consecutiv expansiunii aloreactivitæflii direcflionate împotriva unorepitopi publici care sunt prezenfli la nivelul moleculelor HLA alogene ale grefei.Concluzii. În cadrul studiului nostru atât primitorii în condiflii de match cât øi cei în condiflii de mismatch au dezvoltatanticorpi anti-HLA de novo, care au un rol predictiv al episoadelor de rejet acut øi de insuficienflæ a grefei renale. Esteesenflial pentru toate laboratoarele de histocompatibilitate øi imunogeneticæ sæ dezvolte un program comprehensivpentru detecflia øi identificarea anticorpilor anti-HLA post-transplant în scopul prevenirii pierderii grefei renale.

Cuvinte cheie: anticorpi anti-HLA, anticorpi citotoxici, citokine, neopterin, rejet acut, rejet cronic, transplant renal