Anticoagulantele cumarinice impiedica sinteza hepatica ai factorilor coagularii dependenti de vitamina K, producandu-se, in timp, o scadere progresiva a concentratiei de protrombina, factor VII, IX si X. Pentru aceasta este nevoie de 5-7 zile, iar durata efectului anticoagulant este 2-10 zile dupa intreruperea tratamentului, timp necesar refacerii fiziologice de factori ai coagularii. Remanenta efectului este deosebit de importanta deoarece, in cazul anticoagulantelor cumarjnice, se contraindica sau se interzice asocierea cu multe alte medicamente (vezi Interactiuni medicamentoasE). Datorita maniabilitatii dificile ele sunt actualmente recomandate limitat, nu pot fi folosite ca medicatie de urgenta, cand se apeleaza la heparina.Dozarea trebuie controlata riguros prin probe de laborator. Pentru aprecierea eficientei terapeutice se efectueaza, ca si in cazul heparinei, teste care masoara coagulabilitatea globala. In general se urmareste timpul Quick, caz in care activitatea protrombinica nu trebuie sa scada sub 25%, valori mai mici semnaland un risc mare de hemoragie si impun micsorarea dozei sau chiar intreruperea tratamentului. in cursul tratamentului de atac si al stabilirii dozei de intretinere, controlul de laborator trebuie facut la 2-3 zile, pentru tratamentul ambulator de durata, timpul Quick se masoara ia intervale 2-3 saptamani.Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din intestin, se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 90-99%; sunt, in majoritate, metabolizate in ficat, cu variatii individuale mari; trec prin bariera placentara si inlaptelematern.Indicatii terapeutice. Sunt indicate in tratamentul trombozelor extensive ale venelor profunde de Ia nivelul membrelor inferioare si pentru profilaxia accidentelor embolice dupa interventii chirurgicale, in conditii de risc crescut. De asemenea, pot fi utile la bolnavii cu valvule cardiace protetice si cu grefe vasculare. in asociere cu antiagregante plachetare, se pot folosi si in unele cazuri de infarct miocardic acut. Se observa ca indicatiile terapeutice sunt aproximativ identice cu ale heparinei (motiv pentru care nu au fost subliniatE), ele utilizandu-se, totusi, destul de frecvent datorita comoditatii administrarii.Accidentele hemoragice sunt frecvente si pot fi foarte grave considerand durata lunga a tratamentului si a efectului anticoagulant dupa oprirea administrarii. Tratamentul acestor accidente se face cu fitomenadiona si transfuzie de sange, daca este cazul. Daca in timpul folosirii anticoagularitulul cumarinic devine necesara o interventie chirurgicala de urgenta, se administreaza fitomenadiona cu o zi inaintea operatiei, pentru antagonizarea temporara a efectului anticoagulant. Medicul stomatolog va interoga pacientul cu privire Ia folosirea acestor medicamente, inaintea inceperii unor proceduri care implica sangerare; in caz afirmativ, va proceda ca mai sus.Unele stari patologice pot modifica efectul cumarinicelor astfel: deficitul de vitamina K, bolile hepatice,insuficientacardiaca etc. cresc efectul anticoagulant in timp ce hiperlipidemia, diabetul, hipotirioidismul etc. il scad. Ca reactii adverse amintim pe langa hemoragii, greturi, voma, urticarie, dermatile,tulburarigastrointestinale, ulceratii.Contraindicatii sunt: sarcina, alaptare, diateze hemoragice, HTA maligna, iminenta de avort,ulceregastroduodenale active, insuficienta hepatica si / sau renala grava.Interactiuni medicamentoase (consideram necesara introducerea acestui subcapitol, datorita faptului ca aceste medicamente pot fi influentate, in mod special, intr-un fel sau altul de diverse asocierI).Efectul anticoagulant poate fi potentat prin diverse mecanisme, de urmatoarele medicamente: allopurinol, steroizi anabolizanti, antiaritmice (amiodarona, chinidinA), antibiotice (eritromicina, tetraciclina, cloramfenicoluL), disulfiram, acid etacrinic, antagonisti H2 metronidazol, sulfamide (cotrimoxazoL), antidiabetice orale, toate AINS (creste proportional riscul aparitieihemoragiilordigestivE). De mentionat ca asocierea cumarinicelor cu aceste medicamente nu constituie o containdicatie absoluta ci, doar o atentionare serioasa legata de cunoasterea acestora, ajustarea dozelor, repetarea mai frecventa a testelor de coagulare, modificand dozele in functie de activitatea protrombinica.Inhibarea efectului anticoagulant se produce la administrarea concomitenta de fenobarbital (si alte barbituricE), rifampicina, carbamazepina, griseofulvina, contraceptive orale, colestiramina. O parte din aceste medicamente (barbiturice, rifampicina, carbamazepinA) produc inductie enzimatica, deci, grabesc metabolizarea anticoagulantului, altele (colestiraminA) inhiba absorbtia intestinala.In terapeutica, la ora actuala, se folosesc cateva preparate cumarinice si indandioice care difera prin dozele active, timpul si durata de instalare a efectului.

Schema coagularii sangvine.Coagularea este procesul care se declanseaza in urma contactului dintre sange si o suprafata straina endoteliului vascular. Este un proces fizico-chimic care consta in transformarea moleculelor de fibrinogen solubil intr un gel de fibrina insolubila. Acest proces este deosebit de complex si se realizeaza cu participarea trombocitelor, ficatului, sistemului reticulo-endotelial care sintetizeaza si elibereaza factorii coagularii.Factorii de coagulare sunt urmatorii:

I Fibrinogenul VIII Factorul antihemofilic AII Protrombina. IX Factorul antihemofilic B

III Tromboplastina X Factorul StuartIV Calciul (Ca++) XI PTA (Plasma Thromboplastin AntecedenT)V Proaccelerina XII Factorul HagemanVI Accelerina XIII FSF (Factorul stabilizator al fibrineI)VII Convertina ANTICOAGULANTE

Anticoagulantele sunt substante capabile sa impiedice prin mecanisme diverse procesul coagularii intervenind asupra unuia sau mai multor factori ai acestui proces. Se cunosc doua categorii de anticoagulante si anume:. directe, de tipul heparinei;

. indirecte, cum sunt antivitamineleK.Trebuie mentionat faptul ca anticoagulantele cu actiune directa isi exercita efectul dupa o perioada de latenta necesara inhibarii sintezei factorilor asupra carora actioneaza.Anticoagulante directeHeparina este un amestec heterogen de glucozaminoglicani sulfatati cu greutate moleculara cuprinsa intre 3.000 si 40.000. Preparatele comerciale de heparina au structura polimerica, moleculele sale fiind formate din 8 - 15 unitati dizaharidice sulfatate care se repeta alternant. Are un pronuntat caracter acid datorita gruparilor sulfat si carboxil din structura sa.Cele doua unitati dizaharidice care se repeta alternant in structura heparinei; (sus: dizaharid constituit din acid iduronic si glucozamina; jos:dizaharid constituit din acid glucuronic si glucozaminA)In organism heparina este prezenta in granulatiile bazofile ale mastocitelor sub forma unui complex inactiv, heparina-proteina. Este eliberata in functie de solicitari devenind activa dupa cuplarea cu o serum albumina numita cofactor heparinic.Farmacocinetica Heparina se administreaza numai parenteral (s.c. sau i.v. dar nu i.m., pentru ca poate cauza hematoamE), deoarece administrata oral este imediat depolimerizata de catre heparinaza hepatica si eliminata urinar. Se metabolizeaza rapid si doar 5% este fixat in sistemul reticulo-endotelial. Activitatea sa se masoara in unitati internationale, o unitate internationala fiind egala cu activitatea anticoagulanta a 10 g din preparatul international care este o sare de barium a heparinei bovine.Efecte farmacodinamice Heparina intervine in procesul coagularii prin cresterea activitatii antitrombinei III care:. impiedica formarea tromboplastinei;. impiedica transformarea protrombinei in trombina;. impiedica actiunea trombinei asupra fibrinogenului.Cofactorul heparinic fixeaza trombina si o impiedica sa actioneze asupra fibrinogenului pentru a-l transforma in fibrina. in afara actiunii de prelungire a timpului de coagulare a sangelui, heparina mai exercita si alte actiuni farmacologice cum este actiunea chilolitica (clarificarea serului postprandial prin transformarea moleculelor mari delipidein molecule mici sub influenta unei lipoproteinlipazE).Reactii adverse Dintre efectele secundare se cunoaste doar pericolul aparitiei uneihemoragiidatorita actiunii anticoagulante. Rar se semnaleaza reactii alergice, trombocitopenii sau alopecii. Pentru combaterea accidentelor hemoragice se utilizeaza sulfatul de protamina si hexadimetrina bromica.Indicatii Heparina este folosita pentru prevenirea si tratarea emboliilor si a trombozelor, chirurgia cardiaca, ateromatoza si hiperlipidemiile. Este contraindicata in hipertensiune,ulcerepeptice active,tromboflebitelesupurate si diatezele hemoragice.Posologie Heparina se administreaza parenteral, calea de electie fiind calea intravenoasa sub forma de injectii si perfuzii lente (150-300 mg/l de ser glucozat 5%) cate 300-450 mg/24 ore, fie subcutan sub forma de heparinat de calciu (Calciparine), cate 2-3 fiole de 25000 U.I./24 ore. Nu se recomanda utilizarea in primele ore dupanasteresau avort. Controlul tratamentului heparinic se face prin urmarirea timpului de coagulare.Alte anticoagulante

Lasonil - unguent care contine heparinoid si hialuronidaza. Este folosit pentru accelerarea rezorbtiei hematoamelor, terapia ulcerului varicos, hemoroizilor.Hirudina (din lipitorI) - unguent.

Anticoagulante indirecteSubstantele din acest grup inlatura dezavantajele unui tratament cu heparina, actiunea sa de scurta durata si calea de administrare parenterala. Sunt derivati cumarinici care se clasifica chimic in derivati de 4-hidroxicumarina (dicumarol, ciclocumarol, acenocumarol, cumadinA) si derivati de indandiona (dipaxin, fenindaN). Atat derivatii de 4 hidroxicumarina cat si cei de indandiona se absorb pe cale digestiva, se acumuleaza in ficat si se fixeaza labil pe apoenzima care catalizeaza sinteza protrombinei si a proconvertinei. Acenocumarolul este mai activ, deoarece este mai putin metabolizat, in timp ce dicumarolul este detoxifiat intr-o proportie mai mare. Ambele inhiba elaborarea factorului VII printr-un mecanism de antagonism competitiv bazat pe analogia chimica cu vitamina K. Latenta efectului se datoreste faptului ca acesti derivati actioneaza numai asupra sintezei protrombinei si proconvertinei din ficat si nu asupra celor din circulatie care raman active pana la indepartarea din curentul sanguin. Efectul prelungit al preparatelor dupa incetarea tratamentului (48-140 orE) se datoreste faptului ca este necesar un timp pentru resinteza unei noi cantitati de protrombina. Acesti derivati trebuie intrebuntati continuu si sistematic, fiind indicati profilactic in predispozitii la trombembolii, afectiuni cardiovasculare cu tendinta la hipercoagulabilitate. Curativ, sunt utilizati in infarctele din diverse organe, in tromboflebite si in alte cazuri in care este necesara o actiune de lunga durata. in timpul tratamentului se va evita administrarea de antibiotice care perturba flora producatoare de vitamina K, administrarea de salicilati, amidopirina, PAS, care actioneaza prin potentarea efectului anticoagulant. Barbituricele antagonizeaza anticoagulantele prin accelerarea indirecta a metabolizarii acestora (inductie enzimaticA). Fenomenele adverse observate sunt rare si constau in fenomene alergice, alopecie trecatoare iar la fenindiona se observa uneori icter si leziuni renale. Cele mai periculoase sunt accidentele hemoragice; hematemeza si melena produc 25% din decesele cu substante anticoagulante.Dintre preparatele existente mentionam acenocumarolul (TrombostoP), tromexanul (TrombariN), warfarina (Coumadin), difenadiona (DipraxiN), dicumarol s.a.Trombostopul se administreaza dimineata dupa micul dejun. Doza de atac este de 8-12 mg pentru o perioada care in functie de diagnostic poate varia intre doua saptamani si doua luni. Tratamentul nu se intrerupe brusc din cauza pericolului hipercoagulabilitatii.SUBSTANTE CU ACTIUNE ANTIAGREGANTA PLACHETARA1) Sulfinpirazona - inhiba ciclooxigenaza plachetara si creste viata plachetelor circulante.2) Acidul acetilsalicilic - inhiba sinteza Tx A2.3) Dipiridamol - inhiba agregarea plachetelor (inhiba PDF, cresc cAMP)4) Epoprostenol (prostaciclinA) - inhiba PAF.Indicatii terapeutice

. profilactic si curativ in stari cu crestere a adezivitatii plachetare;. dupa infarct miocardic;

. dupa accidente vasculare cerebrale;. la bolnavi cu proteze valvulare;

. tromboza venoasa recidivanta;. dializa.

SUBSTANTE HEMOSTATICE {I COAGULANTEIn acest grup sunt cuprinse substante care se intrebuinteaza pentru oprirea hemoragiei produsa, fie prin leziuni biochimice, fie prin sectionarea unor vase.Este cunoscut faptul ca hemostaza se desfasoara in trei timpi in mod fiziologic:. timpul vascular caracterizat prin vasoconstrictie si incetinirea curentului sanguin la nivelul vaselor mici;. timpul plachetar care consta in adeziunea trombocitelor la solutia de continuitate, fenomen care se face cu participarea ADP-ului in prezenta ionilor de calciu. in prezenta ADP-ului trombocitele isi maresc permeabilitatea, devenind sferice si in timp prin aglomerare se va forma un tromb alb impermeabil care va obtura zona lezata;. timpul plasmatic sau coagularea propriu-zisa care asigura o hemostaza durabila. in aceasta faza intervine trombina care permeabilizeaza membrana trombocitului pentru ionii de calciu. ATP-ul plachetar este transformat in ADP, iar energia eliberata este utilizata pentru transportul activ in sfera plachetei si cu ajutorul unei proteine contractile (trombosteninA) a unei parti de fibrinogen. in stadiul urmator, se formeaza trombusul rosu prin depunerea unei retele de fibrina insolubila peste trombusul alb.Hemostaticele se impart in substante cu actiune locala si substante cu actiune generala.Hemostatice cu actiune locala

. Fibrina produce o coagulare mecanica si chimica stimuland formarea cheagului. Se utilizeaza sub forma de bureti de fibrina imbibati cu ser fiziologic, sub forma de placi de fibrina utile in interventiile pe creier, ficat sisplinasi sub forma de tub de fibrina pentru anastomoze venoase;. Trombina obtinuta din protrombina umana sau bovina este utilizata sub forma unei pulberi solubile care se poate pulveriza ca atare (hemoragii dupa extractii dentare, epistaxiS) sau poate imbiba buretii de fibrina dupa care acestia se aplica pe suprafetele sangerande. Se mai utilizeaza per os in scopul opririihemoragiilordigestive;. Buretii de gelatina sau filmele de gelatina sterilizata actioneaza ca o matrice proteica grabind formarea cheagului. in interstitiile gelatinei se depoziteaza plachetele sanguine care elibereaza factorii coagularii. Sunt resorbabili si sunt folositi pentru stapanirea hemoragiilor capilare.Actiune hemostatica locala mai au celuloza oxidata, apa oxigenata, fenazona, antipirina si unele saruri de metale grele (perclorura de fier, sulfatul de cupru, alaunuL).Hemostatice cu actiune generalaAdrenostazinul (Adrenoxyl) este semicarbazona adrenocromului si actioneaza prin reducerea permeabilitatii capilare. Este indicat in epistaxis, hemoptizii si in pregatirea preoperatorie a unor bolnavi. Da destul de rar efecte secundare care constau in halucinatii.Creatinin sulfatul de 5-hidroxitriptamina este un preparat de serotonina care se administreaza per os sau parenteral in trombocitopenii primare sau secundare, deoarece are proprietatea de a reduce timpul de sangerare si de a scadea permeabilitatea capilara.Flavonoizii (vitamina P) reprezinta o clasa de substante naturale care au fost intens studiate in ultimii ani. Dintre numeroasele proprietati farmacologice pe care le poseda acesti agenti s-a remarcat capacitatea acestora de a favoriza troficitatea endoteliului si de a reduce permeabilitatea capilara. Sunt utilizati in tratamentul diatezelor hemoragice (purpure, fragilitate capilara etc.) si in terapia unor afectiuni venoase (varice, hemoroizI) . Dintre preparatele utilizate mentionam: Rutin-S (contine un derivat solubil de rutoziD), Tarosin (contine rutozid si acid ascorbiC), folosite in terapia afectiunilor capilare. Troxerutin, Troxevasin si Venoruton contin un derivat de rutozid care pe langa efectul de diminuare a permeabilitatii capilare poseda si actiune antiagreganta plachetara; aceste preparate se folosesc in terapia afectiunilor venoase mai sus mentionate.

Substante coagulante

Coagulantele sunt substante care actionand in anumiti timpi ai hemostazei influenteaza diversi factori ai coagularii si grabesc formarea cheagului.Vitaminele K, numite sivitamineantihemoragice, au structura chimica bazata pe un nucleu naftochinonic (fig.). Vitaminele K naturale sunt substante liposolubile prezente in plante (fitomenadiona sau vitamina K1); necesarulalimentareste insa redus deoarece vitamina K este sintetizata de catrebacteriileintestinale (menachinona sau vitamina K2). Datorita faptului ca sunt liposolubile acestea necesita pentru absorbtie prezenta in intestin a bilei. Pentru uz clinic este disponibila o forma hidrosolubila (vitamina K3).Vitamina K are un rol important in realizarea etapelor finale (postribozomalE) de sinteza a factorilor II, VII, IX si X. Deficitul in vitamina K va determina imposibilitatea factorilor mentionati de a se activa si se va manifesta clinic prin diateze hemoragice.Se administreaza in hemoragiile din insuficientele hepatice, in diareele cronice, in timpul tratamentelor prelungite cu antibiotice cu spectru larg, in starile de hipoprotrombinemie la nou-nascut si pentru tratamentul muscaturilor unor serpi veninosi. De asemenea se administreaza in mod curent la nou-nascut pentru profilaxia bolii hemoragice determinata de deficienta in vitamina K, afectiune care apare in special la prematuri. Se administreaza la adulti in doza de 30 mg/zi, iar la sugari si copii 10 -20 mg de vitamina K3 in 24 de ore.Calciul este un factor al coagularii care micsoreaza si permeabilitatea endoteliului capilar. Administrat sub forma de Clorocalcin sau Clorura de calciu, are o actiune utila in afectiunile in care se urmareste grabirea coagularii.Hemocoagulaza este o enzima de tip trombinic extrasa din veninul unor serpi sud-americani care are proprietatea de a transforma fibrinogenul in fibrina si de a stimula activitatea plachetara. O singura doza data intravenos actioneaza 12 ore, fapt pentru care este indicata preventiv in interventiile puternic sangerande.Extractele tisulare actioneaza datorita continutului lor in tromboplastina si sunt utile in hemoragiile prin deficit de trombochinaza. Dintre preparate mentionam Hemosistan si Coagulen.

FIBRINOLITICE SI INHIBITORI AI FIBRINOLIZEIFibrinolitice

Medicatia fibrinolitica realizeaza liza trombusurilor prin activarea formarii plasminei din plasminogen. Aceste medicamente au in general un efect neselectiv, determinand atat liza trombusurilor tinta (a caror distrugere este necesarA), dar si a celor fiziologici (cu rol hemostatiC).Cel mai important dintre acestea implica generarea unor activatori ai plasminogenului din molecule precursoare. Unii activatori sunt eliberati in forma activa din endoteliul vascular si din fagocite, altii sunt generati prin actiunea factorului XII asupra unor proactivatori plasmatici sau tisulari.Plasminogenul este o -globulina serica (GM=143.000) care se depune pe lanturile de fibrina ale trombusurilor. Activatorii plasminogenului sunt serinproteaze cu durata de viata foarte scurta in circulatie care difuzeaza in trombus si scindeaza legatura arginina-valina din molecula de plasminogen, eliberand astfel plasmina (fibrinolizinA). Plasmina este o proteaza asemanatoare tripsinei care desface legaturile arginina-lisina; actiunea sa este neselectiva, actionand nu numai asupra fibrinei ci si asupra altor proteine care contin legatura arginina-lisina (fibrinogenul, factorii coagularii II, V, VIII).Activarea caii intrinseci a sistemului coagularii pune automat in miscare si sistemul fibrinolitic prin doua mecanisme separate.PLASMINOGENACTIVARE INHIBITIE

Proactivator Activator Inhibitorsanguin sanguin

Urokinaza AntiactivatoriActivatori tisulari (Acid epsilon-aminocaproiC)

Proactivator Activator

Streptokinaza

PLASMINA

Produsul de Fibrinogen Fibrina Produsi de degradaredegradare ai fibrinei

In conditii fiziologice, actiunea plasminei este strict limitata la nivelul cheagului sangvin, deoarece activatorii pot actiona doar asupra plasminogenului adsorbit pe fibrina, iar plasmina care trece in circulatie este rapid inactivata de inhibitori diversi.Un al doilea mecanism de stimulare a fibrinolizei implica activarea proteinei C de catre trombina. Proteina C este o molecula precursoare dependenta de vitamina K si care se activeaza atunci cand trombina se cupleaza cu receptorul ei specific (trombomodulinA) de pe suprafata celulelor endoteliale. Activarea proteinei C inhiba coagularea si stimuleaza fibrinoliza, datele actuale sugerand ca proteina C are un rol cheie in coordonarea celor doua fenomene.Fibrinoliticele cel mai frecvent folosite in terapie sunt prezentate in tabelul de mai jos impreuna cu unele dintre proprietatile lor farmacologice.

Fibrinolitice

Streptokinaza APSAC Urokinaza rTPAT1/2 23 90 16 5-8

Activitatea este crescuta de fibrina + + ++ +++Reactii de hipersensibilitate Da Da Nu Nu

Antigenitate Da Da Nu Nu se cunoasteIndicatii in general, fibrinoliticele sunt folosite pentru tratamentul tromboflebitei acute a membrelor inferioare, emboliei pulmonare si trombozelor arteriale periferice. Terapia trombolitica in infarctul miocardic acut necesita o selectie corecta a pacientilor si terapie adjuvanta cu beta-blocante si antiagregante plachetare. Administrarea intracoronara a fibrinoliticelor este posibila, dar intarzie si complica tratamentul, ceea ce poate duce la scaderea eficientei.Efecte adverse Principalul pericol al administrarii fibrinoliticelor il constituie hemoragia, care poate fi combatuta prin administrare de antifibrinolitice (ex. acid epsilon-aminocaproiC) sau prin transfuzie de sange integral.Streptokinaza poate produce reactii alergice sau cresteri moderate ale temperaturii la un numar mare de pacienti.Contraindicatii absolute: hemoragii interne, afectiuni vasculare cerebrale.Contraindicatii relative: orice manopera medico-chirurgicala in care este necesara hemostaza, traumatisme importante.Asocierea anticoagulantelor la tratamentul cu fibrinolitice necesita multa prudenta.1. Streptokinaza este o proteina lipsita de activitate enzimatica extrasa din culturile unor streptococi-hemolitici dupa care se dozeaza biologic si se standardizeaza.Mecanismul de actiune al streptokinazei este indirect: se cupleaza cu plasminogenul formand un complex stabil care dobandeste activitate enzimatica printr o modificare conformationala. Streptokinaza prezinta proprietati antigenice si poate fi inactivata de anticorpi prezenti in sange ca urmare a unor infectii streptococice anterioare.Mod de administrare Pentru a obtine efect sistemic se foloseste administrarea in perfuzie intravenoasa lenta, iar pentru un efect localizat este posibila administrarea prin cateter. in primele 30 de minute se recomanda administrarea unei doze mai mari pentru a anihila efectul inhibitorilor plasmatici ai plasminei, dupa care tratamentul se continua cu doze mai mici timp de 24 - 72 de ore. Pe toata durata tratamentului trebuie monitorizat timpul de trombina.2. Anistreplaza (Eminase), numita si APSAC (p-anisoylated shumant lys-plasminogen-streptokinase activator compleX), este un complex macromolecular care contine streptokinaza inactivata prin introducerea unui grup acil la nivelul centrului sau catalitic. Acest grup este indepartat prin hidroliza atat in sange cat si la nivelul trombusului. Mod de administrare: injectie i.v. lenta (4 - 5 min.), realizand o activitate fibrinolitica sustinuta pentru o perioada de 4 - 6 ore.3. Urokinaza (Abbokinase) se extrage din urina umana; de asemenea se poate prepara pe culturi de celule renale umane sau prin inginerie genetica. Mecanism de actiune Urokinaza actioneaza direct ca activator al plasminogenului, avand proprietati enzimatice. Spre deosebire de streptokinaza, nu are proprietati antigenice.Mod de administrare: perfuzie i.v. cu debit mare in primele 10 minute, urmata de perfuzie de intretinere. Este posibila si administrarea in injectii i.v. repetate.4. Alteplaza (Activase) este activatorul tisular al plasminogenului, substanta sintetizata "in vivo" la nivelul celulelor endoteliale. Pentru uz clinic se foloseste un produs obtinut prin tehnica ADN-ului recombinant, numit rTPA (recombinant tissue plasminogen activatoR). Mecanism de actiune: activarea directa a plasminogenului. Activitatea sa enzimatica este crescuta de prezenta fibrinei, ca urmare efectul fibrinolitic este mai intens la nivelul trombusului deja format decat in circulatia sistemica.Mod de administrare: perfuzie i.v. cu durata de cateva ore. Nu este necesara doza de atac.

Inhibitorii fibrinolizeiSunt substante de sinteza sau extracte din pancreas sau parotida folositi pentru a inhiba procesul fibrinolizei. Dintre substantele sintetice amintim acidul -aminocaproic (Amicar), acidul tranexamic (Cyklocapron), iar dintre produsii naturali amintim inhibitorul parotidian (Zymofren), inhibitorul Kunitz, Frei.Beneficiaza de tratamentul cu aceste substante fibrinolizele acute consecutive interventiilor chirurgicale mari sau transfuziilor masive de sange precum si fibrinolizele din pancreatita acuta hemoragica, unele boli de sange sau unele forme de tumori. Sarcina constituie o contraindicatie pentru aceste preparate.

Ce este tratamentul anticoagulant oralSngele circul prin vasele de snge (artere i vene), fiind n mod normal lichid. Dac ne rnim, sngele va curge n afara vaselor, i/sau a corpului, fenomen numit sngerare (sau hemoragie).Din fericire, la omul sntos, sngerarea nceteaz destul de repede, deoarece sngele se ncheag, adic formeaz uncoagul. Altfel spus, sngele normal are proprietatea de a se coagula cnd nu mai se mai afl n interiorul unor vase de snge normale.La omul sntos sngele nu se coaguleaz niciodat n interiorul arterelor sau venelor, dar n unele boli apare acest risc. Coagularea sngelui n vas poate avea consecine serioase, uneori fatale.Medicamentele anticoagulante schimba compoziia chimic a sngelui astfel nct acesta s se coaguleze mai greu (mai ncet).Unele se administreaz oral, altele injectabil. Acestea din urm i ncep aciunea imediat i au i alte avantaje, dar nu se pot administra dect pentru perioade scurte de timp.Cnd se prescrie tratamentul anticoagulantn bolile n care riscul de coagulare spontan a sngelui n interiorul vaselor este mare, ansele de supravieuire i de evitare a unor infirmiti sau a unor suferine importante sunt crescute foarte mult dac se reduce capacitatea sngelui de a se coagula.n aceste situaii, medicul va prescrie un tratament anticoagulant. Dac trebuie administrat pe o durat mai ndelungat (de cteva zile), pentru tratament se vor folosi anticoagulante orale.Ct de mult trebuie redus capacitatea sngelui de a se coagulaCapacitatea sngelui de a se coagula se msoar prin viteza de coagulare i se exprima prin analiza numit INR (de la `International Normalised Ratio').La omul sntos, INR este 1.Sub tratament anticoagulant corect condus, INR poate fi de exemplu de 2.5. Aceasta nseamn c, n condiii standardizate, sngelui acelei persoane i va trebuie de 2.5 ori mai mult timp s se coaguleze (de exemplu, i va lua 30 de secunde n loc de 12).n funcie de boal, tratamentul anticoagulant oral poate fi administrat pentru atingerea unui INR de 2-3, sau de 3-4, sau de 3.5-4.5.Exist riscuri legate de acest tratament?Da. Dac sngele se ncheaz mai greu, atunci orice rnire va fi urmat de o sngerare mai important. De asemenea, orice hemoragie intern, cauzat de vreo alt boal (cum ar fi ulcer gastroduodenal) va fi mai sever la pacientul anticoagulat.Datorit acestor riscuri, tratamentul se indic de ctre medic doar atunci cnd riscul lsrii sngelui n starea de coagulabilitate normal este mult mai mare.Riscul de sngerare abundent este proporional cu valoarea INR, adic proporional cu scderea capacitii sngelui de a se coagula.n acelai timp, trebuie evitat riscul de coagulare intravascular sau intracardiac, asociat bolii pentru care a fost administrat tratamentul. Din aceast cauz pentru fiecare caz (pacient) n parte, medicul identific un interval optim n care trebuie meninut INR.Ce putei face pentru a reduce aceste riscuri?Majoritatea pacienilor care primesc tratament anticoagulant reuesc s duc o viaa normal, mult mai ndelungat i mai bun dect dac nu ar lua acest tratament.Acest obiectiv, n general accesibil, necesit ns anumite msuri pentru controlarea tratamentului, msuri care nu pot fi luate fr participarea activ a pacientului.Aceste msuri sunt relativ numeroase, dar simple: respectai cu strictee schemade tratament prescris: medicamentul anticoagulant trebuie luat exact n doza i la momentul indicat, n general pe stomacul gol, separat de alte medicamente (la cel puin o or inainte sau dup administrarea altor medicamente); dac ai uitat o doz este mai bine s o luai mai tarziu dect s n-o luai deloc, chiar n condiii suboptime (pe stomacul plin, odat cu alte medicamente, etc). ntruct reactivitatea organismului dumneavoastr la tratament poate s se schimbe n timp, cel puin o dat pe lun trebuie scontrolai valoarea INR;dac aceasta nu este optim medicul va reajusta regimul de administrare;Ideal, medicul la care v prezentai trebuie s fie familiar cu cazul dumneavoastr i cu istoricul tratamentului anticoagulant pe care l urmai. Evitai traumatismelesau alte cauze de sngerare; suntei mai susceptibil la hemoragii dect erai pe vremea cnd nu luai tratament anticoagulant! Informai orice cadru medicalla care v prezentai pentru orice motiv c suntei sub tratament anticoagulant; Urmrii-v starea de sntatei in special ncercai s identificai imediat orice hemoragie; acestea se pot manifesta i prin: echimoze (vnti) ntinse sau hematoame (proeminene nou aprute, eventual de culoare vineie); schimbarea culorii urinii n rou sau cafeniu; snge rou n scaun sau scaun de consisten moale negru lucios, ca pcura (melen, adic scaun care conine snge digerat); vrsturi cu snge sau cu aspect de za de cafea; o paloare neobinuit, cel puin a feei i a palmelor, tensiune neobinuit de sczut, puls crescut;n astfel de cazuri este important s v prezentai de urgen la spital. n general se pot lua msuri pentru limitarea hemoragiei sau a consecinelor acesteia.Mici hemoragii din gingii la periajul dentar, pe de alt parte, nu constituie motiv de ngrijorare. De asemenea nu trebuie s v ngrijoreze hemoragii mici (mai puin de o can de snge) din traumatisme minore (de exemplu nepturi) dac au ncetat n cele din urm.Cabinete specializate de control al tratamentului anticoagulant oraln cele mai multe ri, tratamentul anticoagulant oral este monitorizat n servicii specializate numite centre sau cabinete de control al tratamentului anticoagulant oral. Controlul n astfel de centre poate reduce incidena reaciilor adverse la tratament de dou pn la trei ori.n Romnia funcioneaza: un centru pilot la Spitalul Universitar Bucureti, orientat n principal spre cercetarea dinamicii INR i variabilitii rspunsului la tratament prin modelarea computerizat a mecanismului de aciune a anticoagulantelor orale; un cabinet n cadrul Serviciului Ambulator al Spitalului Universitar Bucureti; uncabinet de anticoagulare n cadrul Policlinicii MedPlus.

De multi ani se folosesc pentru preventia accidentului vascular cerebral anticoagulante orale: warfarina/acenocumarol. Eficienta acestora se monitorizeaza printr-o analiza de singe numita INR, care trebuie facuta cel putin o data pe luna. Din acest motiv multi pacienti refuza acest tip de medicatie. In urma cu citiva ani au aparut pe piata medicamente, eficiente in preventia accidentului vascular cerebral care nu necesita monitorizarea prin analize de singe. Aceste medicamente se impart in 2 clase : inhibitori directi de trombina cu administrare orala (ex.Dabigatran) si inhibitori de factor Xa cu administrare orala (ex. Rivaroxaban.Apixaban, etc.). Aceste medicamente blocheaza o singura etapa a coagularii. Un alt medicament nou este asteptat pentru 2013: edoxaban. Dabigatran-ula fost autorizat de catre autoritatile competente (FDA, EMEA) pentru preventia accidentului vascular cerebral, dupa publicarea datelor din studiul RE-LY.Eficacitatea si siguranta dabigatranului au fost constante la fiecare clasa de risc a scorului CHA-DS2. Scorul CHA-DS2, calculeaza riscul unui pacient cu fibrilatie atriala de a avea accident vascular cerebral, in functie de virsta, sex si alte boli asociate (hipertensiune, diabet, insuficienta cardiaca). Se pare insa, ca pe masura cresterii in virsta, exista o usoara crestere a riscului de singerare asociata cu doza maxima. Exista forme de prezentare de 75mg/respectiv 150 mg , dar doza si modul de administrare vor fi alese pentru fiecare pacient in parte, de catre medicul curant.Rivaroxabana fost aprobat pentru preventia AV in FiA non valvulara atat de FDA cat si de EMA, ca si in multe tari din lume, avind mai ales la baza datele trialului dublu-orb ROCKET AF 3 ce a inrolat 14 264 pacienti cu risc cresut de fibrilatie pe care i-a randomizat fie pentru administrarea de rivaroxaban 20 mg. o data pe zi (15mg pe zi la cei cu un clereance al creatininei estimat la 30-49 mL/min) fie pentru administrarea warfarinei. Datele au aratat ca acest medicament nu este inferior warfarinei si ca are un profil de siguranta bun.Doza si modul de administrare vor fi alese pentru fiecare pacient in parte de catre medicul curant. ApixabanulApixabanul nu a dobandit deocamdata aprobarea FDA si EMA. Exista doua studii mari, care au analizat eficienta acestui produs, fie in comparatie cu aspirina (AVERROES 3), fie in comparatie cu warfarina (ARISTOTLE 4), aratand o eficienta a acestuia in comparatie cu produsele utilizate in paralel. La pacienti virstnici, peste 80 ani, sau care au greutate sub 60 kg sau care aveau afectare usoara a functiei renale se foloseste o doza de 2,5 mg x2/zi, iar la ceilalti, o doza de 5mg 1cpx2/zi.Doza si modul de administrare vor fi alese pentru fiecare pacient in parte. Complianta si aderenta la tratament sunt cruciale, in special pentru ca aceste medicamente au timp de injumatatire relativ scurt, astfel incit daca pacientul a omis mai mult de o doza este lasat practic fara o anticoagulare protectiva. Toate aceste medicamente se elinina in parte prin rinichi, in special dabigatran, asa incit se recomanda evaluarea functiei renale prin clearence la creatinina este in cazul tuturor acestor medicamente noi dar in special la pacientii care iau dabigatran. Mai prcis functia renala trebuie evaluata anual la pacientii cu functie renala in limite normal (CrCl 80mL/min) sau usor scazuta (CrCl 50-79mL/min) si poate de 2-3 ori pe an la cei cu disfunctie renala moderata (clereance al creatininei 30-49mL/min). Dabigatran poate cauza si tulburari digestive (greata) care pote fi ameliorata prin administrarea medicamentului odata cu ingestia de alimente sau prin administrarea de inhibitor de pompa de protoni.In practica curenta nu se utilizeaza nici un test specific de coagulare care sa poata fi utilizat pentru a verifica prezenta efectului anticoagulant, adica gradul de subtiere sangelui, acesta fiind unul din motivele pentru care unii medici au inca rezerve in administrarea lor.In cazul unei supradozari, aceste noi anticoagulante nu au un antidot specific, iar tratamentul sangerarilor este suportiv tinand cont de timpul scazut de injumatatire (5 17 ore).De mentionat ca in Romania warfarina nu este autorizata si nu exista pe piata.Se foloseste Acenocumarol, sub forma de Sintrom (4mg/ per comprimat) sau Trombostop (2mg /per comprimat).Ref:1.Actualizarea ghidului de management al fibrilatiei atriale al Societatii Europene de Cardiologie 2012, Romanian Journal of Cardiology, Vol.23, No2.2013Nicoleta Calomfirescu, 01 august 2013

Despre noi Medici Cardiologi Clinici si cabinete de cardiologie Boli A-Z Investigatii / Operatii in Cardiologie Aparate pentru pacienti Analiza si laboratoare Stil de viata Dictionar Medical

NoutatiFilmele pentru copii transmit mesaje eronate legate de portille de mancare10 Jan 2014http://www.foodproductdesign.com/....(tot articolul)Intalnire cu reprezentantii asociatiilor de pacienti09 Jan 2014Comunicat de presa al Minist...(tot articolul)ALTE NOUTATI

Materiale educationaleExista Mos Craciun ?Lansarea cartii "Exista Mos Craciun ?...Publicat: acum 411 zileAre copilul tau un stil de viata sanatos ?Ghid pentru parint...Publicat: acum 471 zileALTE MATERIALE

ArticoleTrateaza depresia ca sa previi un nou infarct1. Ce stim despre infarct si depresie in termeni de statistica...Publicat: acum 48 zileOchiul si inimaInterviu oftalmologie cu dr. Andrei Filip, medic primar oftalmolo...Publicat: acum 73 zileCardiac MRICardiac MRI este o invetigatie complexa care se efectueaza l...Publicat: acum 83 zileALTE MATERIALE

ANTICOAGULANTEAnticoagulantele sunt medicamente care diminua sau impiedica procesul coagularii sangelui, actionand la nivelul sistemului plasmatic responsabil de gelificarea sangelui.Coagularea reprezinta transformarea fibrinogenului solubil in fibrina insolubila.Anticoagulantele sunt folosite pentru prevenirea formarii trombusului si a extinderii unui trombus deja existent. Ele sunt utile indeosebi in tromboza venoasa, unde fenomenul principal este formarea trombusului de fibrinacheag rosu, determinata de staza sangelui. Sunt indicate atat pentru profilaxia primara, oprind generarea trombozei, cat si pentru profilaxia secundara, oprind extinderea cheagului si evitand accidentele embolice.Tratamentul cu anticoagulante trebuie facut sub control clinic si de laborator - teste de coagulare, atat in scopul realizarii beneficiului terapeutic cat si pentru a evita accidentele hemoragice prin supradozare.Complicatia majora la administrarea anticoagulantelor este reprezentata de hemoragii care survin cand se administreaza doze prea mari de anticoagulante sau pentru doze obisnuite la bolnavi cu insuficienta hepatica sau renala.De asemenea varsta inaintata, preexistenta unor leziuni care sangereaza cum sunt (ulcer gastro-duodenal, accidente cerebrovasculare), interventiile chirurgicale, traumatismele sunt alti factori care contraindica medicatia anticoagulanta sau impun prudenta dupa caz.Medicamentele utilizate ca anticoagulante sunt:II.1. Grupul heparinei,II.2. Anticoagulante orale sau cumarinice.II.1.Grupul heparinei- cuprinde:II.1.1. heparina,II.1.2. heparine cu masa moleculara mica.II.1.1. HEPARINA

Istoricul heparinoterapieiTimp de 50 de ani heparina nefractionata a fost singurul anticoagulant folosit in tratamentul si profilaxia bolilor tromboembolice. A fost descoperita intamplator in 1916, cu ocazia cercetarilor pentru identificarea unor substante procoagulante, de catre Jai McLean, student la medicina dar au mai durat inca 20 ani pana ca ea sa fie introdusa in practica curenta.Tratamentul anticoagulant cu heparina are numeroase neajunsuri datorita heterogenitatii chimice si farmacologice a produsului, existand mari variatii ale efectului anticoagulant intre diferiti indivizi sau chiar la aceeasi persoana. Din acest motiv ca si din cauza numeroaselor efecte secundare, in ultimele decenii, heparina a fostinlocuita in practica curenta cu substante cu greutate moleculara mica a caror eficienta este egala sau mai buna decat a heparinei, iar efectele secundare sunt mai reduse.Structura chimicaHeparina este un complex mucopolizaharidic anionic care se extrage din plamanul de bovine sau din mucoasa intestinala de porcine; este un polimer cu greutate moleculara de 15.000-20.000 daltoni.Mecanism de actiuneHeparina nu dizolva un trombus deja format dar impiedica cresterea acestuia si permite mecanismelor fiziologice ale organizmului sa lizeze cheagul. Are efect anticoagulant si antitrombotic rapid, de durata relativ scurta.Heparina clarifica plasma lipemica, efect exercitat prin intermediul proteinlipazei, enzima care, eliberata din tesuturi, hidrolizeaza trigliceridele din componenta lipoproteinelor VLDL. Secundar apar nivele crescute in plasma a acizilor grasi liberi care cresc consumul de oxigen la nivelul miocardului, cu cresterea mortalitatii si a riscului de aritmii maligne in faza acuta a infarctului demiocard. Pacientii cu insuficienta renala cronica au frecvent metabolism lipidic alterat, in special trigliceridemie. Utilizarea pe termen lung a heparinei este asociata cu reducerea clearance-ului plasmatic al trigliceridelor si accelerarea aterosclerozei.FarmacocineticaHeparina este inactiva pe cale orala, fiind degradata de sucul gastric. Se administreaza pe cale intravenoasa sau subcutanata.Dupa administrare se distribuie in tot sistemul vascular, volumul sau de distributie fiind aproximativ egal cu volumul plasmatic al pacientului. Nu trece prin bariera placentara. Este metabolizata in sistemul reticuloendotelial din ficat si numai 20% din doza administrata se elimina sub forma neschimbata pe cale urinara.Timpul de injumatatire al concentratiei plasmatice variaza direct proportional cu doza administrata; cu cat doza este mai mare, cu atat concentratia plasmatica a heparinei scade mai lent. Timpul de injumatatire este de circa 1 ora dupa o doza de 100 UI/kg si de circa 2 ore dupa administrarea a 400 UI/kg. Pacientii cu tromboembolism pulmonar au timpul de injumatatire al heparinei mult mai scurt decat cei cu tromboze venoase periferice si necesita doze mai mari.Mod de prezentare:1. Heparina sare sodica: fiole a 1ml solutie apoasa injectabila intravenos continand 5.000 ui (38,5mg) heparina sodica; si flacoane a 5ml solutie apoasa injectabila intravenos continand 25.000 ui heparina sodica.2. Calciparina (heparina sare calcica): seringi preumplute de 5.000 ui (0,2ml) de heparina calcica solutie administrata subcutanat; fiole de 12.500 ui (0,5ml) sau 25.000 ui (1ml) cu sau fara seringi solutie administrata subcutanat.Indicatii terapeutice: tratament de urgenta al afectiunilor tromboembolice: tromboze venoase profunde, tromboembolism pulmonar; profilaxia trombozei dupa infarct miocardic si interventii chirurgicale abdominale si pelvine; anticoagularea sangelui in chirurgia cardiaca si a vaselor maripentru circulatia extracorporeala; anticoagularea sangelui in hemodializa; in vitro, la recoltarea sangelui pentru analize chimice; tratamentul emboliei arteriale.Contraindicatii: alergie specifica,sangerare activa,discrazii sanguine hemoragice (hemofilie, trombocitopenie), hemoragie intracraniana,endocarditalenta,tuberculoza activa, ulcer gastroduodenal, hipertensiune arteriala severa, iminenta de avort.Heparina trebuie intrerupta in timpul si dupa interventiile chirurgicale pe creier, ochi, maduva spinarii; nu se administreaza pacientilor carora li se efectueaza punctie lombara sau rahianestezie. La gravide desi nu trece bariera placentara heparina trebuie indicata numai in cazurile absolut necesare, evaluand raportul riscuri beneficii.In timpul tratamentului cu heparina trebuie evitate injectiile intramusculare si subcutanate.Asocierea cu antiagregante plachetare sau/si cu anticoagulante cumarinice trebuie atent monitorizata datorita riscului crescut de accidente hemoragice.Administrarea in perfuzie se face prin diluarea in solutie glucozata izotona, evitandu-se amestecul cu alte medicamente, heparina prezentand numeroase incompatibilitati cu alte substante; solutia pentru perfuzie nu trebuie sa aiba un ph prea acid.Mod de administrare;monitorizarea terapieiHeparina se administreaza pe cale intravenoasa in bolus sau in perfuzie continua fie pe cale subcutanata. In general, pe cale intravenoasa se administreaza o doza initiala de 10.000 ui heparina sodica urmata de 5.000-10.000 ui la fiecare 4-6 ore. La copii se administreaza initial 100 ui/kg, apoi 50-100 ui la fiecare 4 ore. In perfuzie se administreaza initial 5.000-10.000 ui heparina sodica urmata de 1.000 ui/ora cu debit constant. In scop profilactic se administreaza subcutanat heparina calcica cate 5.000 ui la fiecare 8-12 ore.Tratamentul cu heparina necesita monitorizarea unor constante biologice atunci cand se administreaza in doza mare; cand se administreaza in doze mici, in scop profilactic, aceste teste nu sunt necesare.Efecte adverse:Cele mai frecvente complicatii ale terapiei cu heparina sunt cele hemoragice, cel mai adesea melena, hematoame, hematurie si mai rar echimoze, epistaxis, hematemeza. Riscul complicatiilor hemoragice este cu atat mai mare cu cat dozele sunt mai mari si durata tratamentului mai lunga. Riscul sangerarilor este mai mare cand heparina se administreaza discontinuu decat atunci cand se administreaza in perfuzie. Administrarea in scop profilactic pe cale subcutanata a heparinei prezinta risc minim de accidente hemoragice.Riscul de sangerare este influentat si de caracteristici proprii pacientilor.Uremicii, pacientii cu afectiuni hepatice sau cu trombocitopenie au risc crescut de a dezvolta reactii hemoragice. Femeile au risc de sangerare sub heparinoterapie de trei ori mai mare decat barbatii.Sangerarile minore aparute sub tratament pot fi controlate prin simpla intrerupere a heparinei. In cazul unor accidente majore, sunt necesare transfuzii de sange si administrarea de antidot: sulfat de protamina (10 mg protamina neutralizeaza in vitro 1000 ui heparina).Cel de-al doilea efect advers frecvent al heparinoterapiei clasice este trombocitopenia cu sau fara aparitia de tromboze arteriale paradoxale.Trombocitopenia poate apare si cand heparina este folosita in scop profilactic, in doze mici. Trombocitopenia heparin indusa poate apare sub doua forme:-o forma precoce ce apare la initierea terapiei;-o forma tardiva ce apare la 6-12 zile de la inceputul tratamentului.Primei forme nu i se cunoaste mecanismul, fiind probabil un artefact determinat de actiunea heparinei asupra trombocitelor. Cea de-a doua recunoaste un mecanism si se asociaza cu tromboze arteriale; nu poate fi anticipata, apare la 1-30% din pacienti, mai frecvent cand se foloseste heparina extrasa din plamanii bovini; apare mai rar cand se administreaza doze mici de heparina.Alte efecte adverse, mai rare, ale heparineisunt: tromboze, reactii alergice(frisoane, febra, eruptii urticariene, rar soc anafilactic).II.1.2. HEPARINELE FRACTIONATE sauHEPARINE CU MASA MOLECULARA MICA (hgmm)Descoperirea heparinelor cu masa moleculara mica a fost determinata de frecventele reactii adverse aparute in tratamentul cu heparina nefractionata. Acestea sunt preparate obtinute prin depolimerizarea heparinei in mediu acid sau alcalin. Ele contin molecule a caror greutate moleculara variaza intre 2000 si 12.000 daltoni.Una din diferentele importante intre heparina clasica si heparinele cu greutate moleculara mica este rata de absorbtie si biodisponibilitatea cand sunt administrate subcutanat in profilaxia trombozelor venoase. In acest scop, heparina clasica se administreaza in 2 prize zilnice (5.000-7.000 ui la 12 ore) in timp ce heparinele cu greutate moleculara mica se administreaza in priza unica zilnica, efectul antitrombotic fiind identic; aceasta se datoreaza absorbtiei mai bune pe cale subcutanata a heparinelor cu greutate moleculara mica (biodisponibilitate de circa 90% fata de a heparinei nefractionate de 10-30%) precum si duratei mai lungi de actiune fata de heparina nefractionata.Diferentele intre durata de actiune deriva din farmacocinetica diferita:- heparina este preluata din circuitul sanguin si metabolizata de sistemul reticuloendotelial sau excretata, doar intr-o foarte mica proportie, pe cale renala; Cand se utilizeaza doze mari de heparina, SRH se satureaza; din acest motiv, efectul heparinei este doza-dependent.- heparinele cu greutate moleculara mica au afinitate mica pentru SRH, fiind eliminate in principal la nivel renal; rata excretiei acestora nu este doza-dependenta. Timpul de injumatatire plasmatic este mai lung decat al heparinei nefractionate.Administrarea in priza unica zilnica atunci cand se face profilaxia trombozelor reprezinta un avantaj nu numai din punctul de vedere al pacientului dar si din punctul de vedere al personalului medical.Riscul de reactii hemoragice in timpul tratamentului cu heparine cu greutate moleculara mica este mai mic decat cu heparina nefractionata. Exista numeroase studii care demonstreaza ca, cu cat greutatea moleculara este mai mare cu atat efectul antiagregant plachetar este mai intens si riscul de sangerari este mai mare.Efectul trombocitopenic al heparinei clasice nu este intalnit in timpul tratamentului cu heparine cu greutate moleculara mica, acestea putand fi folosite la pacientii care dezvolta trombocitopenie sub heparinoterapie clasica. Ca urmare, nu apar nici trombozele arteriale parodoxale intalnite in timpul tratamentului cu heparina nefractionata.Desi impartasesc numeroase caracteristici comune, intre diversele preparate de heparinecu greutate moleculara mica exista diferente cu implicatie in practica terapeutica. Nu exista doua heparine cu greutate moleculara mica identice; ele difera prin modul de preparare, greutate moleculara, mod de administrare.Principalele preparate de heparina cu greutate moleculara mica utilizate mai frecvent sunt:- DALTEPARINA SODICA FRAGMIN;- ENOXAPARINA - CLEXANE sau LOVENOX;- NADROPARINA CALCICA FRAXIPARINE;- REVIPARINA SODICA CLIVARINE;- TINZAPARINA INNOHEP;- CERTOPARINA TROPARIN.II.1.2.1.DALTEPARINASODICAFRAGMINStructura:Dalteparina sodica este un polizaharid sulfatat obtinut din heparina standard nefractionata de origine porcina, prin depolimerizarea partiala a acidului nitros. Rezultatul este o heparina cu greutate moleculara medie de aproximativ 5,7 KD.Proprietati farmacocinetice:Biodisponibilitatea unei doze subcutanate de dalteparina sodica este cu 90% cu un timp de injumatatire plasmatic de 3-4 ore, fata de aproximativ 2 ore dupa administrarea intravenoasa. Timpul de injumatatire pentru o singura doza de dalteparina sodica administrata intravenos este aproximativ de 2 ori mai mare decat pentru heparina clasica, iar valorile de clearance total sunt aproximativ jumatate pentru dalteparina comparativ cu heparina.Nu se acumuleaza dupa administrare subcutanata (5.000 ui/zi, 8 zile). Dalteparina sodica se excreta predominant renal.Mod de prezentare:Disponibil in seringi monodoza continand 2.500 ui/2ml dalteparina sodica sau 5.000 ui/2ml dalteparina sodica sau 10.000 ui/4ml sau 10.000 ui/ml.Nu contine conservant. Comparativ cu solutii izotonice de glucoza si NaCl solutia rezultata trebuie utilizata in decurs de 12 ore. Se administreaza subcutanat sau intravenos. Nu se administreaza intramuscular.Injectarea subcutanata se face in peretele abdominal.Indicatii terapeutice:a)Profilaxia trombozei venoase si a emboliei pulmonare1.Chirurgia generala si ortopedica doza este independenta de greutatea corporala. Administrarea a 5.000 ui/zi subcutanat este mai eficienta decat heparina in doza de 5.000 ui la 8 ore.- Risc moderat:preoperator 2500UI cu 1-2 ore inainte de operatiesipostoperator 2500UI o data pe zi, cel putin 5 zile sau pana la mobilizarea totala.- Risc major: preoperator 2500UI cu 1-2 ore inainte de operatie sipostoperator 2500UI la 8-12 ore dupa operatie, apoi 5000UI timp de 5 zile sau mai mult, functie de mobilizarea pacientului.- Risc major (alternativa):preoperator 5000UI cu 12 ore inainte de operatie sipostoperator 5000UI timp de 5 zile sau mai mult, functie de mobilizarea pacientului.2.Patologia medicala cu risc de TVP si TEPDalteparina sodica este utila si la pacientii care nu tolereaza anticoagulantele orale eficacitate echivalenta cu a heparinei nefractionate. Se administreaza 2500UI/zi subcutanat, poate fi administrat in ambulator, necesitand monitorizarea parametrilor coagularii.b)Tratamentul TVP1.Tromboza venoasa profundaEficacitate dovedita, similara cu a heparinei standard, in doze de 200UI/kg monodoza zilnica sau 100UI/kg in 2 doze/zi, administrate subcutanat. Nivelele recomandate de activitatea plasmatica antifactor Xa sunt de 500-1000U/L. Pentru pacientii cu risc redus de sangerare 400-900U/L,iar pentru cei cu risc crescut de sangerare 300-600U/L.2.Tromboembolismul pulmonarDalteparina sodica are eficacitate dovedita in administrare subcutanata, 1200UI/kg de 2 ori pe zi, timp de 10 zile. Are avantajul administrarii in 2 prize zilnice, subcutanat, ceea ce usureaza munca personalului sanitar si creste complianta la tratament a pacientilor.c)Anticoagularea circuitului extracorporeal din hemodializa si hemofiltrareEficacitate echivalenta cu a heparinei la doze de 60-70% din necesarul de heparina standard, in conditiile riscului semnificativ mai redus de accidente hemoragice: are un efect neglijabil pe adeziunea plachetara; se reduce timpul de compresiune necesar; se reduce necesarul de transfuzii; se reduce riscul de infectii; se administreaza in bolus unic pentru dializa cu durata scurta; scade riscul de hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie si reduce factorii de risc pentru ateroscleroza.d)Boala coronariana ischemica instabilaPrezinta beneficii dovedite in tratamentul anginei instabile. Scopul principal al tratamentului imediat este prevenirea episoadelor ischemice viitoare si a infarctului miocardic.Datorita avantajelor legate de lipsa necesitatii de monitorizare si a modului simplu de administrare, dalteparina sodica este utila in tratamentul pe termen scurt si lung al bolii coronariene ischemice.Toleranta si reactii adverse:Studiile efectuate arata lipsa complicatiilor hemoragice dupa tromboprofilaxia cu dalteparina sodica 2500-5000 UI/zi administrat subcutanat pe o durata de 1-13 zile.In tratamentul chirurgical administrarea de dalteparina a permis reducerea semnificativa a complicatiilor legate de sangerare si formarea de hematoame la nivelul plagii, precum si necesarul reinterventiilor chirurgicale cu scop hemostatic.Profilaxia cu dalteparina in chirurgia ortopedica a redus semnificativ sangerarea intra si perioperatorie.Osteopenia de cauza medicamentoasa are o importanta deosebita la gravide, datorita modificarilor fiziologice ale homeostaziei osului si calciului in sarcina. Terapia cu dalteparina pe toata durata sarcinii in situatiile in care s-a impus tromboprofilaxia a aratat o reducere cu 14% a densitatii osoase. Incidenta fracturilor la varstnici a fost mai redusa in grupul tratat cu dalteparina.Nu s-au raportat efecte secundare administrarii de dalteparina asupra evolutiei sarcinii. Exista date suficiente care permit afirmarea faptului ca dalteparina nu traverseaza placenta in al doilea si al treilea trimestru.Rareori s-au inregistrat reactii cutanate eritemato-pruriginoase, in cateva cazuri alergia fiind incrucisata cu cea la heparina.In doua cazuri s-a raportat sensibilitate incrucisata si cu alte hgmm.Contraindicatii:Hipersensibilitate la dalteparina sodica sau alergie cunoscuta la heparina;pacienti cu risc crescut de complicatii hemoragice, inclusiv hemoragia cerebrala, ulcer gastroduodenal acut si tulburari de coagulare;endocardita septica;traumatism cerebral recent sau in sfera O.R.L., oftalmologica;trombocitopenie la pacienti care au un rezultat pozitiv la testul de agregare in vitro in prezenta dalteparinei;insuficienta renala severa;hipertensiune arteriala necontrolata terapeutic.Interactiuni medicamentoase:Administrarea concomitenta de acid acetilsalicilic, antiinflamatoare nesteroidiene, antivitamine k sau dextran poate creste riscul complicatiilor hemoragice.Sarcina si lactatia:Administrat la gravide, s-a dovedit sigur in ceea ce priveste evolutia sarcinii si sanatatea fatului si a nou nascutului.Efecte adverse:Dozele mari de Fragmin, pot produce hemoragii. Pot aparea hematoame la locul de injectare, rareori trombocitopenie, necroza cutanata, osteoporoza, reactii alergice si sangerare. A fost observata cresterea usoara/moderata tranzitorie a enzimelor hepatice. Au fost raportate cateva cazuri de reactii anafilactice.Precautii:Se impun precautii la pacientii cu trombocitopenie si/sau defecte plachetare, boli hepatice severe, HTA necontrolata, retinopatie hipertensiva sau diabetica, hipersensibilitate cunoscuta la heparina sau la hgmm.II.1.2.2.ENOXAPARINACLEXANEFarmacologie:Molecula de enoxaparina este obtinuta din prelucrarea heparinei porcine prin benzilare urmata de depolimerizare in mediu alcalin.Prezentare:-solutie injectabila: 100 mg/ml. Flacon.3ml.;-solutie injectabila: 2000 ui antifactor Xa/0,2 ml;-solutie injectabila: 4000 ui antifactor Xa/0,4 ml;-solutie injectabila: 6000 ui antifactor Xa/0,6 ml.;-solutie injectabila: 8000 ui antifactor Xa/0,8 ml.-Mod de administrare si farmacocinetica:Calea subcutanata este cea mai indicata ca mod de administrare, fiind la fel de eficienta in cazul enoxaparinei ca si administrarea intravenoasa si oferind avantajul injectarii facile. Locul recomandat pentru injectare este la nivelul peretelui abdominal, prin introducerea acului in intregime intr-un pliu cutanat ridicat de degetele celui care injecteaza. Absorbtia este totala. Biodisponibilitatea dupa administrare subcutanata depaseste 90%.Eliminare:Eliminarea enoxaparinei din circulatie se face in principal pe cale renala. Contributia altor cai de eliminare este neglijabila. De aici avantajul relativ al unui mod de eliminare nonsaturabil si independent de doze. La pacienti cu insuficienta renala avansata eliminarea din circulatie este incetinita.Indicatii:a)Profilaxia trombozelor venoase profunde in chirurgia cu risc crescutStudii clinice realizate la pacienti cu interventie pentru protezare totala de sold arata riscul inalt de TVP in lipsa terapiei anticoagulante: 40-60%; 20% din acestea sunt tromboze venoase proximale, din care 1-5% se complica prin TEP. Administrarea de enoxaparina scade frecventa TVP pana la un procent cuprins intre 6,0-19% in functie de regimul dozelor administrate; frecventa trombozelor proximale poate fi scazuta la 4,0-7,5% prin administrarea de enoxaparina.Pacientii care au primit enoxaparina au necesitat un numar mai mic de transfuzii si au prezentat nivele superioare ale hemoglobinei postoperator, comparativ cu cei tratati cu heparina clasica. Administrarea este facila si nu necesita monitorizare. Modulde administrare recomandat este in injectii subcutanate, cu o prima doza de 40 mgcu 12 ore preoperator, urmata de doze de 40 mg x 1/zi sau 20 mg x 2/zi; durata terapiei este data de durata perioadei in care persista factorii de risc (in medie 10-15 zile).b)Profilaxia trombozei venoase profunde in chirurgia generalaAdministrarea de enoxaparina in cursul interventiilor chirurgicale reduce riscul de aparitie a TVP de la 30% la o medie de 3%, eficienta egala cu cea obtinuta prin administrarea de heparina nefractionata in trei injectii subcutanate/zi; Dozele optime au fost stabilite dupa efectuarea a numeroase studii comparative: 20 mg/zi , subcutanat, prima doza fiind administrata cu 2 ore preoperator.Tratamentul va fi continuat atat timp cat persista factorii de risc.c)Tratamentul trombozei venoase profunde constituiteAdministrarea timp de 10 zile a unei doze de enoxaparina de 1 mg/kg corp x 2/zi subcutanat la pacientii cu tromboza venoasa profunda constituita recenta (mai mica de 7 zile) determina o imbunatatire considerabila a prognosticului comparativ cu efectele tratamentului cu heparina nefractionata.Toleranta terapiei este excelenta, nu s-au consemnat sangerari severe sau trombocitopenie.d)Enoxaparina ca anticoagulant in hemodializaAvantajele anticoagularii cu enoxaparina sunt date de posibilitatea administrarii sale intr-o singura priza bolus pe linia arteriala la inceputul sedintei de dializa pentru dializele cu durata de 4 ore, actiunea este benefica asupra profilului lipidic, lipsa reactiilor adverse este semnificativa.Dozele recomandate de cele mai multe studii sunt de 1 mg/kg corp.NADROPARINA CALCICAFRAXIPARINESe obtine prin depolimerizarea heparinei standard. Greutatea moleculara (GM) medie a fraxiparinei este de 4500 daltoni; 80% din lanturi au GM intre 2400-7200 daltoni si sunt compuse din 4-12 unitati dizaharidice. Fraxiparina nu contine lanturi sub 1000 daltoni sau peste 10.000 daltoni. Aceasta structura omogena confera fraxiparinei avantajul de a nu interactiona cu constituentii normali ai sangelui sau cu proteinele plasmatice, ceea ce determina o biodisponibilitate de aproape 100% in administrarea subcutanata precum si farmacocinetica previzibila, spre deosebire de heparina clasica.Mod de prezentare:FRAXIPARINE:-solutie injectabila: s.c. 9.500 u.i. AF-Xa/ml;-solutie injectabila: 2.850 u.i. AF-Xa/0,3ml; 3800 u.i./0,4 ml. Seringi preumplute unidoza;-solutie injectabila: 5.700 u.i. AF-Xa/0,6 ml; 7600 u.i./0,8 ml. Seringi preumplute gradate.FRAXODI:-solutie injectabila 11.400 u.i. AF-Xa/0,6 ml. Seringi preumplute;-solutie injectabila 15.200 u.i. AF-Xa/0,8 ml. Seringi preumplute;-solutie injectabila 19.000 u.i. AF-Xa/1ml. Seringi preumplute.FRAXIPARINE FORTE:-solutie injectabila 11.400 u.i. AF-Xa/0,6ml; 15.200 u.i. AF-Xa/0,8ml; seringi preumplute gradate.Fraxiparina nu se injecteaza intramuscular. In profilaxia si tratamentul afectiunilor tromboembolice, fraxiparina se administreaza pe cale subcutanata; in hemodializa, fraxiparina se administreaza in linia arteriala la inceputul sedintei de hemodializa. Administrarea subcutanata se face de obicei la nivelul peretelui abdominal anterolateral, alternand dreapta-stanga; acul care trebuie sa fie de calitate foarte fin se introduce perpendicular.Indicatii:Profilaxia tromboembolismului venos in special in chirurgia generala si ortopedie; tratament curativ al afectiunilor tromboembolice; anticoagularea circuitului extracorporeal in hemodializa; tratamentul anginei instabile si al infarctului miocardic non-Q.Contraindicatii:Hipersensibilitate la nadroparina; antecedente de trombocitopenie la nadroparina; hemoragie activa; pacienti cu afectiuni hematologice cu risc crescut de hemoragii; ulcer peptic in perioada de activitate; accident vascular hemoragic; endocardita acuta bacteriana; contraindicatie relativa - administrarea concomitenta de AINS sau de ticlopidina.Datorita riscului de trombocitopenie heparin indusa, in timpul terapiei cu fraxiparin este necesara monitorizarea regulata a numarului de trombocite; trombocitopenia in cursul terapiei cu fraxiparin a fost raportata extrem de rar; se poate asocia sau nu cu tromboze arteriale sau venoase; in primul caz diagnosticul este sugerat de unul din urmatoarele semne: trombocitopenie; scaderea numarului de trombocite cu 30-50% fata de numarul anterior initierii terapiei cu fraxiparin; agravarea trombozei initiale sub tratament; aparitia unei tromboze in timpul tratamentului; coagulare intravasculara diseminata.Aceste efecte sunt probabil de natura imunoalergica; in caz de prim tratament cu fraxiparin, riscul de aparitie a lor este crescut intre a-5-a si a-21-a zi de tratament; la bolnavii cu antecedente de trombocitopenie, aceste reactii pot apare mai devreme. In toate aceste cazuri, terapia cu fraxiparin trebuie intrerupta si inlocuita eventual cu alta heparina cu greutate moleculara mica.Fraxiparina nu este indicata in timpul sarcinii. Studii pe animale nu evidentiaza efect teratogen sau efecte toxice pe fat dar nu exista date privind trecerea nadroparinei prin placenta. De asemenea, informatiile privind trecerea in laptele matern sunt limitate, motiv pentru care nu se indica administrarea in timpul lactatiei.Supradozajul se manifesta prin accidente hemoragice; de obicei sunt minore si dispar la reducerea dozelor sau oprirea tratamentului. In cazuri severe se indica administrarea de protamina care insa este antidot numai al efectului anticoagulant al nadroparinei si nu asupra activitatii sale antifactor Xa. 0,6 ml protamina neutralizeaza circa 0,1 ml nadroparina.Efecte secundare comune cu alte hgmm:Manifestari hemoragice, de obicei de amploare mica; rare cazuri de trombocitopenie cu sau fara tromboze venoase sau arteriale; necroza cutanata la locul de punctie; altele, foarte rareca: (eozinofilie reversibila la intreruperea tratamentului,alte reactii alergice, inclusiv edem glotic,crestere tranzitorie a transaminazelor,exceptional hiperkaliemie reversibila datorate efectului de inhibare a aldosteronului de catre heparine).Fraxiparindoze si indicatii in situatii particulare:a)Profilaxia trombozei venoaseprofunde(TVP) in chirurgia generala si ginecologica:Se administreaza 0,3 ml/zi subcutanat, in priza unica cu 2-4 ore preoperator, apoi se continua cat timp persista factorii de risc ai TVP (minim 7 zile). Are eficacitate mai mare decat a heparinei nefractionate administrata i.v. 5.000 UI/8ore in profilaxia TVP, nu necesita monitorizarea testelor de coagulare, este mai usor de administrat datorita prizei unice zilnice, poate fi administrata si in ambulator daca factorii de risc ai TVP persista. Poate fi administrata si la pacientii varstnici. Incidenta TEP postoperator este mai mica decat la pacientii care fac tromboprofilaxie cu heparina nefractionata. Sangerarile la nivelul plagii operatorii sunt comparabile cu cele aparute in timpul tratamentului profilactic cu heparina nefractionata.Profilaxia TVP inchirurgia ortopedica: administrare subcutanata in priza unica zilnica.Profilaxia cu fraxiparin se incepe cu 12 ore inaintea interventiei chirurgicale, urmatoarea priza fiind la 12 ore postoperator; profilaxia se mentine minim 10 zile sau mai mult, daca factorii de risc ai TVP persista. Dozele variaza in functie de perioada pre si postoperatorie si de greutatea corporala.Incidenta totala a TVP este asemanatoare cu cea a pacientilor primind heparina i.v. la 8 ore dar incidenta TVP proximale este semnificativ mai mica la cei tratati cu fraxiparin; frecventa complicatiilor hemoragice este semnificativ mai mica decat in cazul heparinei clasice.Profilaxia in ambulator a TVP la pacientii cufracturi ale membrelor inferioare:0,3 ml/zi administrat in priza unica zilnica, in ambulator, subcutanat tot timpul cat dureaza imobilizarea prin atela gipsata (in medie 15 zile). In comparatie cu pacientii care nu au efectuat tromboprofilaxie, incidenta TVP si TEP au fost semnificativ mai mici. Nu s-au inregistrat accidente hemoragice, reactii alergice sau trombocitopenie.Profilaxia la pacienti cuafectiuni medicale: se administreaza 0,3 ml/zi subcutanat. Are aceeasi eficacitate ca si heparina dar mai usor de administrat. Produce mai putine incidente hemoragice minore (hematoame, eritem la locul injectarii) in comparatie cu heparina.b)Tratamentul TVPFraxiparin se administreaza subcutanat, in doua prize zilnice (la 12 ore interval), in doze in functie de greutatea corporala.Tratamentul dureaza minim 10 zile prelungindu-se pana la disparitia semnelor de TVP.In aceasta perioada testele de coagulare nu se modifica, neexistand necesitatea monitorizarii terapiei ca in cazul heparinei nefractionate.Eficacitatea este mai mare decat a heparinei administrate i.v., este mai usor de administrat, nu produce trombocitopenie. Incidenta complicatiilor hemoragice este mai mica in comparatie cu tratamentul cu heparina standard, aparand in special reactii hemoragice minore. Incidenta TEP este mai mica in cazul tratamentului cu heparina nefractionata; recurenta trombozei dupa tratament este mai rara decat dupa terapia cu heparina. Studiul FRAXODI arata ca nadroparina poate fi administrata in terapia TVP si in priza unica zilnica, eficacitatea fiind comparabila cu a administrarii in doua prize zilnice. Administrarea se poate face si in ambulator atunci cand gravitatea bolii o permite ceea ce reprezinta un alt avantaj al fraxiparinei in comparatie cu heparina daca se tine seama de reducerea costurilor pentru spitalizare.c)Fraxiparina in hemodializaHemodializa cronica(IRC)Fraxiparina este deja consacrata in prevenirea coagularii circuitului extracorporeal in hemodializa, fiind prima dintre hgmm utilizate in acest scop. Studii privind eficacitatea si siguranta terapiei cu fraxiparin la hemodializatii cronic au fost efectuate inca din 1989, in prezent fiind stabilite cu exactitate dozele necesare in functie de greutatea corporala. Aceste studii au urmarit comparativ cu heparina standard efectul a diferite doze de fraxiparin asupra incidentei coagularii circuitului extracoporeal, asupra volumului rezidual de sange ramas in circuitul extracorporeal la sfarsitul sedintei de dializa, asupra timpului de tromboplastina partiala activat, timpului de trombina. De asemenea au fost masurate fibrinopeptidul A, hematocritul, numarul de trombocite, ureea si creatinina sanguine. Terapia cu fraxiparin la dializati are urmatoarele rezultate:- Un bolus unic de fraxiparin de 4.000 UI AXa administrat pe linia arteriala la inceputul unei sedinte de 4 ore de hemodializa are aceeasi eficienta in prevenirea coagularii circuitului extracorporeal ca si heparina standard administrata in perfuzie continua pe linia arteriala fractionat;- La sfarsitul sedintei de dializa nivelul fibrinopeptidului A a fost foarte scazut, timpul de tromboplastina partiala activata nesemnificativ prelungit, timpul de tromboplastina semnificativ crescut, toate valorile revenind la normal in 48 ore, deci inaintea urmatoarei sedinte de dializa;-Numarul de trombocite nu s-a modificat la pacientii tratati cu fraxiparin;- Masurarea activitatii antifactor Xa a demonstrat ca fraxiparina nu se acumuleaza in timpul terapiei;- Pacientii sub terapie cu eritropoietina necesita doze mai mari de fraxiparina, lucru valabil si la cei ce primesc heparina nefractionata;- Efectele secundare au fost minore si foarte rare;- Intr-un studiu efectuat pe 4 ani s-a demonstrat scaderea semnificativa a colesterolului si trigliceridelor serice.S-a concluzionat ca fraxiparina are aceeasi eficienta ca si heparina clasica in prevenirea coagularii circuitului extracorporeal, avand in plus anumite avantaje: facilitatea administrarii, nu este necesara monitorizarea terapiei prin efectuarea de probe de coagulare, lipsa efectului pe metabolismul lipidic, absenta efectului osteoporotic al heparinei clasice.Dozele de mai sus sunt orientative; in functie de efectul si eficienta la primele sedinte de dializa, aceste dozepot fi modificate ulterior. La pacientii cu risc crescut hemoragic, dozele se reduc la jumatate. Pentru sedintele de dializa cu durata mai mare de 4 ore se poate administra o priza aditionala de fraxiparina in timpul sedintei de dializa.d)Tratamentul anginei instabile si infarctului miocardic non-QFraxiparina se administreaza subcutanat, la 12 ore in asociere cu aspirina 325 mg/zi. Doza initiala se administreaza sub forma de bolus intravenos de 86 UI antifactor Xa/kg urmata de administrari subcutanate de 86 UI antifactor Xa/kg.Durata tratamentului este in medie de 6 zile.Doza se ajusteaza in functie de greutatea corporala.REVIPARINA SODICACLIVARINEFarmacologie:Reviparina se obtine prin prelucrarea moleculei de heparina nefractionata de inalta puritate preluata din celule ale mucoasei intestinale porcine. Aceasta este supusa unei reactii de depolimerizare prin clivaj cu acid nitros, urmata de purificare cromatografica. Rezultatul este un amestec de mucopolizaharide cu o greutate moleculara cuprinsa intre 3150 5150 daltoni, cu o medie de 3500 4500 daltoni.Proprietati fizico-chimice:Clivarine se prezinta ca o sare sodica sub forma de pudra de culoare alba. Este solubila in apa, in solutie de acid clorhidric 0,1 N si in solutie de hidroxid de sodiu 0,1 N. Este insolubila in metanol, etanol, dietil-eter si N-hexan. Are ph-ul cuprins intre 5,5 si 8 in solutie apoasa 1%. Puritatea produsului corespunde reglementarilor farmacopeei romane editia a-X-a in ceea ce priveste proteinele, metalele grele, nitrogenul, sulful, cenusa sulfatata, toxicitatea, substantele hipotensive, pirogenii si impuritatile microbiene. Nu contine substante antioxidante sau conservante.Recomandari de pastrare:Este garantata stabilitatea pe o durata de 3 ani, in conditii de pastrare la temperatura camerei (15-30 grade celsius).Mod de administrare:Calea de administrare preferential utilizata pentru reviparina este injectarea subcutanata, cu o biodisponibilitate de 95% - semnificativ mai mare fata de cea a heparinei nefractionate si fara a prezenta variatii semnificative intre indivizi. Volumul aparent de distributie este de 5 litri, independent de doze. Timpul de injumatatire este de 3 ore, nivelele de activitate antifactor-Xa putand ramane detectabile in plasma la interval de 8-10 ore dupa o administrare.Calea de administrare intravenoasa, mai rar utilizata, prezinta avantajul unui maxim de actiune antifactor-Xa dupa un interval de numai 10 minute. Efectul persista pana la 4-8 ore dupa injectare.Eliminare:Eliminarea substantei se realizeaza urinar, sub forma de metaboliti inactivi, dupa o prealabila scindare sub actiunea enzimelor specifice: heparinaza si heparin-sulfamidaza. La pacientii cu insuficienta renala avansata eliminarea reviparinei este intarziata, timpul de injumatatire plasmatica fiind prelungit pana la aproximativ 5 ore. Extractia prin dializa este redusa, sub 10%.Reactii adverse:Nu au fost raportate efecte toxice acute, subacute sau cronice la administrarea de doze terapeutice. Reactiile adverse inregistrate au fost rare si de mica intensitate, constand in: intolerante locale si hematoame la locul de injectare subcutanat, atribuite procedurii de injectare; reactii alergice de mica intensitate (cefalee, febra, dureri musculare, urticarie, prurit, dispnee, hipotensiune).Cresteri ale nivelelor transaminazelor serice, ale lactatdehidrogenazei si lipazei au fost rar semnalate, pasagere si de intensitate inferioara celor secundare heparinoterapiei clasice. A fost semnalata ca reactie adversa cu frecventa mica trombocitopenia, de cele mai multe ori moderata.Osteoporoza este semnalata extrem de rar ca reactie adversa la administrarea de reviparina (cu o frecventa de 5-7 ori mai mica in comparatie cu heparina standard).In cazuri foarte rare terapia cu Clivarin poate induce un hipoaldosteronism asociat cu hiperpotasemie si acidoza metabolica, mai ales la pacientii cu functie renala afectata si diabet zaharat.Nu au fost publicate rezultate certe ale studiilor clinice privind efectele teratogene. Nu s-au consemnat efecte adverse asupra fertilitatii. Studiile efectuate in trimestrele 2 si respectiv 3 nu au demonstrat ca reviparina ar traversa placenta, dar s-au consemnat scaderi ale greutatii la fetusi expusi la doze de 10 mg/kg corp. Din aceste considerente se recomanda prudenta in administrarea la gravide si la femei care alapteaza.Precautii:Reviparina nu se va administra intramuscular. Se vor evita injectiile intramusculare in cursul terapiei cu reviparina deoarece exista riscul producerii de hematoame.Forme de prezentare:-solutie injectabila 5.726 u.i./ml.;-solutie injectabila 1.432 u.i./0,25ml.;-solutie injectabila 1.432 u.i./0,25 ml. seringi preumplute;-solutie injectabila 3.436 u.i./0,6 ml. seringi preumplute.Indicatii:Profilaxia bolii tromboembolice venoase (tromboza venoasa profunda si trombembolism pulmonar) in urma interventiilor cu risc trombotic mediu chirurgie generala si cu risc trombotic inalt ortopedie; tratamentul tromboembolismului venos tromboza venoasa profunda si tromboembolism pulmonar; profilaxia coagularii la nivelul circuitului extracorporeal in hemodializa.Reviparina prezinta posibilitatea extinderii indicatiilor in alte domenii si anume: terapia anticoagulanta in pediatrie complicatii tromboembolice in boli congenitale si dupa interventii chirurgicale, tromboze datorate liniilor venoase centrale, boli tromboembolice arteriale; profilaxia complicatiilor tromboembolice din cursul sarcinii.Profilaxia trombozelor venoase profunde postoperatorii reprezinta una dintre primele utilizari ale reviparinei. Experienta acumulata in decursul unei perioade de mai bine de un deceniu recomanda utilizarea reviparinei in profilaxia accidentelor trombotice atat in chirurgia cu risc mediu chirurgia abdominala, cat si in interventiile chirurgicale cu risc trombotic major ortopedie.Contraindicatii:-absolute(neurochirurgie; punctie lombara; anestezie spinala sau peridurala; alergie cunoscuta la heparina sau/si reviparina, inclusiv reactie trombocitopenica; boli asociate cu risc hemoragic crescut diateze hemoragice, deficite de factori ai coagularii, afectiuni hepatice, renale sau pancreatice severe, trombocitopenii severe; afectiuni ce asociaza leziuni vasculare ulcer gastric, duodenal, hipertensiune arteriala cu presiunea diastolica mai mare de 105 mmHg, accident vascular hemoragic, anevrism arterial cerebral, retinopatie, hemoragie a corpului vitros, endocardita cronica; iminenta de avort);- relative(suspiciune de boala maligna cu risc hemoragic crescut; litiaza renala; etilism cronic).Se recomanda prudenta in administrarea reviparinei la varstnici si pacienti aflati in tratament cu: medicamente ce cresc riscul hiperpotasemiei, anticoagulante orale, aspirina, cefalosporine.TINZAPARINAINNOHEPMod de prezentare:-Solutie injectabila - 10.000 u.i. AF-Xa/ml. Flacon. 2 ml;-Solutie injectabila 10.000 u.i. AF-Xa/ml. Seringa preumpluta0,35 ml; 0,45 ml;-Solutie injectabila 20.000 u.i. AF-Xa/ml. Flacon. 2 ml;-Solutie injectabila 20.000 u.i. AF-Xa/ml. Seringa preumpluta 0,5 ml; 0,7 ml; 0,9 ml.Indicatii:Tratamentul profilactic al bolii tromboembolice venoase in chirurgia cu risc moderat sau ridicat.Contraindicatii:Hipersensibilitate la medicament, heparina; antecedente de trombocitopenie, manifestari hemoragice, leziuni organice susceptibile de sangerare, endocardita infectioasa acuta.Mod de aministrare: subcutanat.In chirurgia cu risctrombogen moderat se administreaza o injectie zilnica de 2.500 u.i. antifactor-Xa. Prima injectie se administreaza cu 2 ore inainte de interventie. In chirurgia cu risc trombogen crescut (coapsa, genunchi), se administreaza 4.500 ui anti-Xa, o injectie zilnic. Prima injectie se administreaza cu 12 ore inainte.Efecte adverse:Trombocitopenie, manifestari hemoragice, manifestari alergice cutanate, cresterea transaminazelor.Precautii:Se administreaza cu precautie in sarcina, alcoolism, la varstnici, afectiuni hepatice sau renale severe, discrazii sanguine, hipertensiune arteriala severa, endocardita bacteriana subacuta, nefrita acuta, lactatie, copii.CERTOPARINATROPARINMod de prezentare:- solutie injectabila 64 mg/ml 0,5 ml si 3.000 u.i. antifactor Xa/0,3 ml.Indicatii:-Profilaxia tromboembolieiReactii adverse;contraindicatii: comune cu alte heparine cu greutate moleculara mica.Mod de administrare:Se administreaza subcutanat 0,5 ml la 24 ore, prima injectie cu 1-2 ore inainte de interventia chirurgicala.Preparate cu heparina pentru administrare localaLASONIL NSe prezinta sub forma de unguent (1 tub x 40g) ce contine: heparinoid si hialuronidaza.Indicatii:Entorse, contuzii, hematoame, acumulari sau tumeficii la nivelul articulatiilor, hemoroizi, cicatrice, flebite, si/sau tromboflebite, tromboze superficiale, varice sau ulcer varicos.Doze si mod de administrare:- aplicatii locale de 2-3 ori pe zi;- in tromboze si tromboflebite se aplica sub forma de compresa;- in ulcere varicoase unguentul se aplica in jurul ulceratiilor prin masarea usoara a locului, de la extremitate spre centru.Contraindicatii:Hipersensibilitate la heparina, heparinoizi, sangerari, aplicare pe plagi deschise si procese purulente.Reactii adverse: rar, eritem.HIRUDOIDSe prezinta sub forma de gel si crema (1 tub x 40g) ce contine: heparinoid si hialuronidaza.Indicatii:Entorse, contuzii, hematoame, acumulari sau tumeficii la nivelul articulatiilor, hemoroizi, cicatrice, flebite, si/sau tromboflebite, tromboze superficiale, varice sau ulcer varicos.Doze si mod de administrare:- aplicatii locale de 2-3 ori pe zi;- in tromboze si tromboflebite se aplica sub forma de compresa;- in ulcere varicoase unguentul se aplica in jurul ulceratiilor prin masarea usoara a locului, de la extremitate spre centru.Contraindicatii:Hipersensibilitate la heparina, heparinoizi, sangerari, aplicare pe plagi deschise si procese purulente.Reactii adverse: rar, eritem.HEPATHROMBINSe prezinta sub forma de unguent si gel de 30.000 u.i. si 50.000 u.i.. Este ambalat in tub de 40 g.Hepathrombin contine: heparina, alantoina si dexpantenol.Indicatii:Tromboze, tromboflebite, varice, hematoame, traumatisme, contuzii, intinderi de ligamente, tendoane, striviri, entorse.Mod de administrare:Se aplica pe zonele afectate.Contraindicatii:Nu se aplica pe mucoase si pe rani deschise.Reactii adverse: reactii alergice.LIOTON GELSe prezinta sub forma de gel ambalat in tub de 50 g gel si 100 g gel ce contine ca substanta: heparina sodica.Indicatii:Afectiuni ale venelor (sindrom varicos, tromboflebita, periflebita superficiala, ulcer varicos, flebita varicoasa postoperatorie);tratament local al contuziilor cu sau fara hematom;tratament local al flebitei superficiale care nu poate fi tratat prin compresie.Contraindicatii:Hipersensibilitate la heparina, diateza hemoragica, purpura, trombocitopenie, hemofilie.Precautii:Lioton gel se va aplica numai pe tegumente intacte. Nu trebuie aplicat pe rani deschise care sangereaza sau care sunt infectate, pe mucoase sau pe suprafete cutanate extinse.Interactiuni:Utilizarea heparinei sodice poate mari timpul de protrombina la pacientii aflati in tratament cu anticoagulante orale.Doze si mod de administrare: Se aplica o data pana la de 3 ori/zi cate 3-10 cm gel pe suprafata afectata masand usor.Reactii adverse:Rar, poate sa apara eritem la locul de aplicare sau reactii de sensibilizare care dispar la intreruperea utilizarii medicamentului.VIATROMB FORTESe prezinta sub forma de emulsie cutanata. Este ambalat in flacon cu pompa dozatoare 2.400 u.i./g.Indicatii:Afectiuni ale venelor: (tromboflebita, sindroame post trombotice, varice); hematoame superficiale post traumatice; traumatisme superficiale datorate activitatilor sportive, contuzii, entorse sau inflamatii ale tecilor tendinoase.Contraindicatii:Hipersensibilitate la heparina sodica lipozomala, diateza hemoragica (purpura, trombocitopenie, hemofilie).Precautii:Aplicarea locala de lunga durata poate cauza hipersensibilizare.Atentionari:Se recomanda prudenta la administrarea viatromb forte in timpul evenimentelor hemoragice. Nu se utilizeaza in caz de plagi sau procese supurative asociate cu evenimente hemoragice.Doze si mod de administrare:Produsele se aplica de 3-4 ori/zi pe zona afectata si pe zonele inconjuratoare masand usor.Reactii adverse:Exista posibilitatea aparitiei reactiilor alergice.ANTIFLEBITIC MKSe prezinta sub forma de gel (25g, 45g, 100g) si crema (35g, 50g).Indicatii:- Tratamentul afectiunilor venoase (tromboze, tromboflebite, flebite, edeme varicoase, varice postoperatorii, tromboflebita hemoroidala);- Tratamentul leziunilor postraumatice (luxatii, contuzii, entorse, hematoame, intinderi musculare, afectiuni ale meniscului).Compozitie:Substantele active din 100 g de ANTIFLEBITIC MK crema sunt: 25.000 u.i. heparina sare de sodiu si 1g diclofenac sare de sodiu.Administrare:Pe pielea zonei dureroase se aplica 2-3 g de crema de 3-4 ori pe zi si se maseaza lejer.Contraindicatii:Este contraindicata persoanelor alergice la heparina sare de sodiu, diclofenac sare de sodiu si la excipienti.Antiflebitic MK crema va fi intrebuintata cu prudenta de persoanele care sufera de afectiuni gastrointestinale cum ar fi: iritatii si hemoragii gastrice; de persoanele cu disfunctii cardiace, renale si disfunctii legate de coagularea sangelui.Efecte secundare:Antiflebitic MK crema poate determina efecte adverse tipice antiinflamatoarelor nesteroidiene. Acestea sunt locale, ca de exemplu: inrosirea si iritarea pielii.MARKOTON gelSe prezinta sub forma de gel.Compozitie:Heparina sodica 100.000 u.i. si dexpantenol 50 mg/g.Indicatii terapeutice:Arsuri, favorizand reepitelizarea; afectiuni inflamatorii si trombotice superficiale: (sindrom varicos si complicatii); tratamentul ulcerului varicos; profilaxia flebitelor; tratamentul leziunilor post-traumatice ale articulatiilor si tesuturilor moi: (luxatii, entorse, contuzii, intinderi musculare, afectiuni ale meniscului, contracturi, hematoame).Contraindicatii:Hipersensibilitate la heparina sau dexpantenol.Doze si mod de administrare:- 2-3 g de gel de 1-3 ori pe zi fara masaj.DermatonSe prezinta sub forma de crema ambalat in tub de 35g si 50g.Contine: heparina sodica si diclofenac.Indicatii:- Tromboflebite, tromboze superficiale, profilaxia flebitelor, leziuni postraumatice ale articulatiilor si tesuturilor moi insotite de revarsat sanguin si edem local.Mod de administrare:Local 2-3g crema de 1-3 ori/zi, cu masaj usor. In afectiunile venoase nu se maseaza zona.FluvenFluven crema are actiune antiinflamatorie, antiedematoasa si favorizeaza resorbtia hematoamelor superficiale fiind indicat in insuficienta venoasa (sindrom varicos), tromboflebita, tumefactii locale, umflaturi, vanatai, contuzii si alte leziuni inchise cauzate de alte activitati sportive sau accidente.Fluven crema se aplica de 2-3 ori pe zi prin masaj usor. In cazul afectiunilor inflamatorii ale venelor, crema se aplica fara masaj, in strat subtire, eventual sub pansament. Alaturi de rutoven (capsule si crema) fluven face parte din gama de medicamente tratarii varicelor.Fluven (heparinum) crema 500 ui/1g.Forma de ambalare: cutie x 1 tub x 40g.II.2.Anticoagulante oralesaucumariniceSunt o serie de compusi de sinteza care actioneaza ca antivitamine k si sunt activi pe cale orala. Efectul anticoagulant este prezent numai in vivo, se instaleaza lent si este durabil.Anticoagulantele cumarinice impiedica sinteza hepatica a factorilor coagularii dependenta de vitamina k. Ele inhiba refacerea formei active a vitaminei, actionand competitiv cu aceasta.Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din intestin. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 90-99%. Sunt in majoritate metabolizate in ficat, cu variatii individuale mari ale procesului de biotransformare. Trec prin bariera placentara si in lapte. Dozarea trebuie efectuata prin probe de laborator.Anticoagulantele cumarinice sunt recomandate limitat din cauza maniabilitatii dificile. Ele nu pot fi folosite ca medicatie de urgenta. Sunt indicate pentru tratamentul trombozelor extensive ale venelor profunde, la nivelul membrelor inferioare si pentru profilaxia trombozelor venoase si a accidentelor embolice dupa interventiile chirurgicale, in conditii de risc crescut. De asemenea pot fi utile la bolnavii cu valvule cardiace. S-au semnalat unele rezultate bune in infarctul miocardic.Accidentele hemoragice sunt frecvente si pot fi grave, considerand durata lunga a efectului anticoagulant.Tratamentul se face cu fitomenadiona, eventual transfuzii de sange. Controlul de laborator al coagularii este obligatoriu, iar contraindicatiile medicatiei anticoagulante trebuie strict repetate.Daca, in timpul folosirii anticoagulantului cumarinic devine necesara o interventie chirurgicala, se administreaza fitomenadiona (vitamina k) cu o zi inaintea operatiei pentru antagonizarea temporara a efectului anticoagulant. Efectul cumarinelor poate fi modificat de o serie de stari patologice: deficitul de vitamina k, bolile hepatice, insuficienta cardiaca cresc efectul anticoagulant; hiperlipidemia, diabetul, hipotiroidiismul scad efectul anticoagulant.Interactiunile medicamentoase pot avea consecinte nedorite, favorizand accidentele hemoragice sau crescand riscul trombozei. Exemplele cele mai importante sunt acidul acetil salicilic, fenilbutazona si alte antiinflamatoare nesteroidiene care, asociate cumarinelor, pot declansa accidente hemoragice, intervenind prin mecanisme multiple: inhibarea functiilor plachetare, scaderea sintezei protrombinei, lezarea mucoasei gastrice, deplasarea moleculelor de anticoagulant de pe proteinele plasmatice.Invers fenobarbitalul si alte barbiturice micsoreaza efectul anticoagulant, datorita inductiei enzimelor metabolizante ale moleculelor cumarinice.Dintre medicamentele utilizate ca anticoagulante orale cel mai folosit in prezent este:ACENOCUMAROL:-Acenocumarol(comprimate de 2 mg);-Sintrom(comprimate de 4 mg);-Trombostop(comprimate de 2 mg).Indicatii:Prevenirea formarii trombusului postoperator, infarct miocardic, fibrilatie atriala, embolie pulmonara, tromboflebita, tromboze si accidente ischemice cerebrale, proteze valvulare.Doze si mod de administrare:-Oral, initial 10-20 mg/zi, timp de 2 zile. Intretinere: 2-6 mg/zi, intr-o singura priza. Doza se adapteaza in functie de INR.Contraindicatii:Sarcina. In primul trimestru pot avea efecte teratogene. La sfarsitul sarcinii prezinta risc de hemoragii la nou-nascuti. Diateze hemoragice, endocardita lenta, hipertensiune arteriala maligna, ulcer gastroduodenal evolutiv.Atentionari:Acenocumarolul se administreaza cu prudenta in: boli renale, infectii, inflamatii, disfunctii hepatice sau renale, la varstnici.- Efectul poate fi potentat de tratamentul concomitent cu: steroizi, anabolizanti, antiaritmice (amiodarona, chinidina), antibiotice (eritromicina, tetraciclina, neomicina, cloramfenicol), antidiabetice orale, hormoni tiroidieni.- Efectul poate fi potentat de: heparina, inhibitorii agregarii plachetare, fenilbutazona sau alti derivati pirazolonici. Utilizarea impreuna cu alte antiinflamatoare nesteroidiene impune repetarea mai frecventa a testelor de coagulare.- Efectul anticoagulant poate fi diminuat prin administrarea concomitenta a barbituricelor, carbamazepinei, contraceptivelor orale, rifampicinei, diureticelor tiazidice.Reactii adverse:Hemoragii, tulburari gastrointestinale (greturi, vome, diaree, ulceratii bucale), reactii alergice. Hemoragiile impun reducerea dozei, oprirea tratamentului, administrare de vitamina k oral.

Ce medicamente nu trebuie luate mpreunAutor:Claudia Georgevici| 12 decembrie, 10:00 |2 comentarii|2558 vizualizariMai ales atunci cnd obinuim s ne tratm dup ureche riscm s ne trezim cu diverse complicaii. Afl din articolul nostru de ce unele pastile nu trebuie luate niciodat n acelai timp.

ARTICOLE SIMI