anexa i rezumatul caracteristicilor produsului · lovastatină şi alcaloizii din secara cornută...

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREZISTA 300 mg comprimate filmate. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg darunavir (sub formă de etanolat). Excipient: fiecare comprimat conţine galben sunset FCF (E110) 1,375 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimat portocaliu de formă ovală, gravat cu “300MG” pe o parte şi cu “TMC114” pe cealaltă parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice PREZISTA, administrat concomitent cu 100 mg ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la pacienţii adulţi intens trataţi anterior la care a eşuat mai mult de un regim de tratament care conţine un inhibitor de protează (PI). Această indicaţie are la bază analizele din săptămâna 24 ale răspunsului virologic şi imunologic din două studii clinice controlate, de fază II, pentru stabilirea limitelor dozelor, precum şi date suplimentare din studii necontrolate (vezi pct. 5.1). În luarea deciziei de a începe tratamentul cu PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului dat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea PREZISTA trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului. 4.2 Doze şi mod de administrare Terapia trebuie iniţiată de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. PREZISTA trebuie administrată întotdeauna pe cale orală cu 100 mg ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir. Adulţi: Doza recomandată de PREZISTA este de 600 mg de două ori pe zi (b.i.d.) administrată cu 100 mg ritonavir b.i.d. şi cu alimente. Expunerea la darunavir nu este influenţată de felul alimentelor (vezi pct. 4.4, 4.5, şi 5.2). Copii şi adolescenţi: PREZISTA nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece nu există date despre siguranţă, eficacitate şi farmacocinetică. Vârstnici: La acestă populaţie, informaţia disponibilă este limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică: Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. De aceea, insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, PREZISTA trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-

2

Pugh) şi nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4, şi 5.2). Insuficienţă renală: Nu este necesară nici o ajustare la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4. şi 5.2.). Dacă a fost omisă o doză de PREZISTA şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de PREZISTA şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită. Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 12 ore. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh). Rifampicina nu trebuie utilizată împreună cu PREZISTA, deoarece administrarea concomitentă poate determina scăderi mari ale concentraţiilor de darunavir care, la rândul lor, pot reduce semnificativ efectul terapeutic al darunavirului (vezi pct. 4.5). Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) nu trebuie utilizate în timp ce luaţi PREZISTA din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de reducere a efectelor terapeutice ale darunavirului (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA, cu 100 mg ritonavir, împreună cu substanţe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ de exemplu:antiaritmice (amiodaronă, bepridil, chinidină, lidocaină administrată sistemic), antihistaminice (astemizol, terfenadină), derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină şi metilergonovină), prokineticele gastro-intestinale (cisapridă), neuroleptice (pimozidă, sertindol), sedative/hipnotice (triazolam, midazolam administrat oral) şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei (simvastatină şi lovastatină) (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii trebuie avertizaţi că terapia antiretrovirală actuală nu vindecă infecţia cu HIV şi nu s-a demonstrat că previne transmiterea HIV la alţi subiecţi, prin sânge sau prin contact sexual. Trebuie utilizate în continuare măsurile adecvate de prevenire a transmiterii. PREZISTA trebuie să fie utilizată numai în asociere cu 100 mg ritonavir, ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 5.2). Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir şi nu este recomandată. Vârstnici: Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea PREZISTA, administrarea PREZISTA la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Darunavirul se leagă predominant la α1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. De aceea, nu poate fi exclusă deplasare a medicamentelor care sunt intens legate de α1-glicoproteina acidă.

3

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. PREZISTA trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă. În cursul studiilor clinice a fost raportată o erupţie cutanată severă, inclusiv eritem multiform şi sindrom Stevens-Johnson. Tratamentul cu PREZISTA trebuie întrerupt dacă apare erupţie cutanată severă. Pacienţi cu boli coexistente Boli hepatice Deoarece siguranţa şi eficacitatea PREZISTA nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea PREZISTA este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Pacienţii cu hepatită cronică de tip B sau C şi trataţi cu terapie antiretrovirală combinată sunt expuşi unui risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale concomitente pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultaţi informaţiile relevante furnizate de producător pentru aceste medicamente. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţionale ale ficatului în cursul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu standardele de practică medicală. Dacă există date despre agravarea bolii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului. Boli renale Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţi hemofilici S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente. Diabet zaharat/Hiperglicemie La pacienţii cărora li se administrează terapie antiretrovirală, inclusiv IP, au fost raportate diabet zaharat cu debut recent, hiperglicemie sau exacerbarea unui diabet zaharat pre-existent. La unii din aceşti pacienţi hiperglicemia a fost severă şi în unele cazuri asociată, de asemenea, cu cetoacidoza. Mulţi pacienţi au avut stări clinice intricate; unele dintre acestea necesitând tratament cu medicamente care au fost asociate cu apariţia diabetului zaharat sau hiperglicemiei. Redistribuirea ţesutului adipos şi tulburări metabolice La pacienţii infectaţi cu HIV, tratamentul antiretroviral combinat a fost asociat cu redistribuirea ţesutului adipos în organism (lipodistrofie). În prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Cunoştinţele despre mecanismul de producere sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi IP, precum şi între lipoatrofie şi INRT. Un risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali, cum ar fi vârsta înaintată, şi cu factori care ţin de medicamente, ca durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să cuprindă evaluarea semnelor clinice de redistribuire a ţesutului adipos. Se va acorda importanţă determinării lipidelor serice în perioada de post şi glicemiei. Tulburările lipidice trebuie tratate după cum este adecvat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8). Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la

4

terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare. Sindromul de reactivare imună La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la instituirea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii) . Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster. Interacţiuni cu alte medicamente Mai multe din studiile de interacţiune au fost realizate la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi, în felul acesta, subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete despre interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5. Comprimatele PREZISTA conţin galben sunset FCF (E110) care poate determina reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Darunavir şi ritonavir sunt amândoi inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de medicamente metabolizate în principal de CYP3A4 poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse. PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir nu trebuie să fie asociată cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A4 şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust). Între aceste medicamente sunt incluse amiodaronă, bepridil, chinidină, lidocaină administrată sistemic, astemizol, terfenadină, midazolam, triazolam, cisapridă, pimozidă, sertindol, simvastatină, lovastatină şi alcaloizii din secara cornută (de exemplu: ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) (vezi pct. 4.3). Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg b.i.d. De aceea, PREZISTA trebuie utilizată numai în asociere cu 100 mg ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Câteva dintre studiile de interacţiuni medicamentoase (vezi tabelele de mai jos) au fost efectuate la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate. Astfel, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A4. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A4 să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, rifabutină, sunătoare, lopinavir). Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A4 poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, azoli administraţi sistemic, cum sunt ketoconazol şi clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelele de interacţiuni medicamentoase de mai jos. Tabel de interacţiuni

5

În tabelele de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi inhibitorii de protează, alte medicamente antiretrovirale decât inhibitorii de protează, precum şi alte medicamente non-antiretrovirale (creşterea este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.” şi o dată zilnic prin “q.d.”).

Interacţiuni – darunavir/ritonavir cu inhibitorii de protează Eficacitatea şi siguranţa utilizării PREZISTA cu 100 mg ritonavir şi alţi IP (de exemplu: (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii infectaţi cu HIV. În general, terapia duală cu inhibitori de protează nu este recomandată. Medicamentul

administrat concomitent

Doza medicamentului

administrat concomitent (mg)

Doza de darunavir/ritonavir

(mg)

Medicamentul evaluat

ASC Cmin

Lopinavir/ ritonavir

400/100 b.i.d. 300/100 b.i.d. Lopinavir Darunavir

↑ 37% ↓ 53%

↑ 72% ↓ 65%

Nu este recomandată asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, cu lopinavir/ritonavir.

Saquinavir 1000 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir ↓ 26% ↓ 42% Studiul cu saquinavir potenţat nu a demonstrat nici un efect semnificativ al

darunavir asupra saquinavir. Nu este recomandată asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, cu saquinavir.

Indinavir 800 b.i.d. 400/100 b.i.d. Indinavir Darunavir

↑ 23% ↑ 24%

↑ 125 % ↑ 44%

Când este utilizat în asociere cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg b.i.d. la 600 mg b.i.d., în caz de intoleranţă.

Atazanavir 300 q.d. 400/100 b.i.d. Atazanavir Darunavir

↔ ↔

↔ ↔

Darunavir/ritonavir nu a afectat semnificativ expunerea la atazanavir, totuşi IÎ 90% pentru Cmin a fost de 99-234%. Atazanavir poate fi utilizat în asociere cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir.

Interacţiuni – darunavir/ritonavir cu alte medicamente antiretrovirale decât inhibitorii de protează

Medicamentul


Doza medicamentului


Doza de darunavir/

Ritonavir (mg)


ASC Cmin

Efavirenz 600 q.d. 300/100 b.i.d. Efavirenz Darunavir

↑ 21% ↓ 13%

↑ 17% ↓ 31%

Efavirenz scade concentraţiile plasmatice de darunavir ca rezultat al inducţiei CYP3A4. Darunavir/ritonavir creşte concentraţiile plasmatice de efavirenz ca rezultat al inhibării CYP3A4. Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir este administrată în asociere cu efavirenz.

Nevirapină 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Nevirapină Darunavir

↑ 27% ↔

↑ 47% ↔

Darunavir/ritonavir creşte concentraţiile plasmatice de nevirapină ca rezultat al inhibării CYP3A4. Deoarece această diferenţă nu este considerată semnificativă clinic, asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

6

Tenofovir 300 q.d. 300/100 b.i.d. Tenofovir Darunavir

↑ 22% ↔

↑ 37% ↔

Efectul ritonavirului asupra transportului MDR-1 în tubii renali a fost un mecanism propus pentru concentraţiile plasmatice crescute de tenofovir. Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, este administrată în asociere cu tenofovir, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice.

Zidovudină Didanozină Zalcitabină Emtricitabină Stavudină Lamivudină Abacavir

Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, zalcitrabina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi didanozina şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat nici un fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir.

Interacţiuni – darunavir/ritonavir cu medicamente non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicamentul


Doza medicamentului


Doza de darunavir/

Ritonavir (mg)


ASC Cmin

Antiaritmice Digoxină 0,4 mg doză unică 600/100 b.i.d. Digoxină ↑ 60% ND Darunavir/ritonavir creşte concentraţiile plasmatice de digoxină. Inhibarea Pgp

poate fi o explicaţie plauzibilă. Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului.

Antibiotice Claritromicină 500 b.i.d. 400/100 b.i.d. Claritromicină

Darunavir ↑ 57%

↔ ↑ 174%

↔ Darunavir/ritonavir creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină ca rezultat al

inhibării CYP3A4 şi al inhibării posibile a Pgp. Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină. Este necesară administrarea cu precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luată în considerare reducerea dozei de claritromicină.

Anticoagulante Warfarină În cazul administrării concomitente cu darunavir, potenţat cu ritonavir, pot fi

afectate concentraţiile plasmatice de warfarină. Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir.

Anticonvulsivante Fenobarbital Fenitoină Carbamazepină

Fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina sunt inductori al enzimelor CYP450. PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, nu trebuie utilizată în asociere cu aceste medicamente, deoarece administrarea concomitentă poate determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de darunavir.

Antifungice

7

Voriconazol Nu a fost studiată utilizarea asociată de voriconazol cu darunavir, administrat concomitent cu 100 mg ritonavir. Voriconazolul este metabolizat de izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4. Ritonavirul, care poate avea efect inductor asupra unora dintre aceste izoenzime, poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu PREZISTA, potenţat cu ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.

200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Ketoconazol Darunavir

↑ 212% ↑ 42%

↑ 868% ↑ 73%

Ketoconazol

Ketoconazolul este un inhibitor puternic, precum şi un substrat pentru CYP3A4. Este necesară administrarea cu precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de ketoconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.

Itraconazol Itraconazolul, ca şi ketoconazolul, este un inhibitor puternic, precum şi un substrat

pentru CYP3A4. Utilizarea sistemică concomitentă a itraconazolului şi darunavirului, administrat concomitent cu 100 mg ritonavir, poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavirului. Simultan, concentraţiile plasmatice de itraconazol pot fi crescute de darunavir, administrat concomitent cu 100 mg ritonavir. Este necesară administrarea cu precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.

Clotrimazol Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir, administrat concomitent cu 100 mg ritonavir, poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir. Aceasta poate fi confirmată utilizând un model farmacocinetic. La pacienţii trataţi cu clotrimazol, creşterea valorii mediane a ASC24h a darunavirului de la valoarea mediană generală a fost de 33%. Când este necesară administrarea concomitentă de clotrimazol se recomandă administrarea cu precauţie şi monitorizarea clinică.

Blocantele canalelor de calciu Felodipină Nifedipină Nicardipină

Darunavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi ca rezultat se poate aştepta să crească concentraţiile plasmatice ale blocantelor de calciu, care sunt substrat pentru CYP3A4. Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu PREZISTA, potenţat cu 100 mg ritonavir.

Inhibitorii HMG Co-A reductazei Lovastatină Simvastatină

Lovastatina şi simvastatina, care sunt foarte dependente de metabolizarea CYP3A4, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu darunavir, administrat concomitent cu 100 mg ritonavir. Aceasta poate determina miopatie, inclusiv rabdomioliză. De aceea este contraindicată utilizarea concomitentă de PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, împreună cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină 10 q.d. 300/100 b.i.d. Atorvastatină

Darunavir

↑ de 3-4 ori ND

↑ de 3-4 ori ND

Rezultatele acestui studiu clinic de interacţiune au arătat că atorvastatina (10 mg q.d.) în asociere cu darunavir/ritonavir (300/100 mg b.i.d.) oferă o expunere la atorvastatină care este cu doar 15% inferioară celei obţinute numai cu atorvastatină (40 mg q.d.). Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, se recomandă începerea tratamentului cu o doză de 10 mg q.d. Creşterea gradată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.

8

Pravastatină 40 mg doză unică 600/100 b.i.d. Pravastatină ↑ de 0-5 ori

ND

Administrarea darunavir/ritonavir nu a crescut expunerea la o doză unică de pravastatină la majoritatea subiecţilor, dar la un subgrup limitat de subiecţi a crescut expunerea de până la 5 ori. Când este necesară administrarea de pravastatină şi PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, se recomandă începerea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea gradată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Contraceptive hormonale Etinilestradiol Noretindronă

35 μg/1 ml q.d. 600/100 b.i.d. Etinilestradiol Noretindronă

↓ 44% ↓ 14 %

↓ 62% ↓ 30%

Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogeni sunt administrate concomitent cu PREZISTA şi 100 mg ritonavir. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

Imunosupresoare Ciclosporină Tacrolimus Sirolimus

Expunerea la ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir. În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea imunosupresorului.

Antagoniştii receptorilor H2 şi inhibitorii pompei de protoni Ranitidină 150 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir ↔ ↔ Pe baza acestor rezultate, PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg

ritonavir, poate fi administrată concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

Omeprazol 20 q.d. 400/100 b.i.d. Darunavir ↔ ↔ Pe baza acestor rezultate, PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg

ritonavir, poate fi administrată concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei

Opioizi Metadonă Când metadona este administrată concomitent cu PREZISTA, administrată

concomitent cu 100 mg ritonavir, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru sindromul de abstinenţă la opiacee, deoarece se ştie că ritonavirul are efect inductor enzimatic asupra metabolizării metadonei, conducând la o scădere a concentraţiilor acesteia în plasmă. O creştere a dozei de metadonă poate fi luată în considerare pe baza răspunsului clinic.

Inhibitorii PDE-5 Sildenafil Vardenafil Tadalafil

Într-un studiu de interacţiune a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sildenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil în monoterapie şi administrării unice de 25 mg sildenafil, administrat concomitent cu darunavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.). Utilizarea concomitentă de inhibitori de PDE-5 cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 de ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 de ore.

Rifamicine

9

Rifabutină Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru enzimele citocromului CYP450. Este de aşteptat ca utilizarea concomitentă de rifabutină şi darunavir cu ritonavir să crească expunerea la rifabutină şi să scadă expunerea la darunavir; administrarea concomitentă a unei doze standard de rifabutină nu este recomandată pentru că ar putea fi asociată cu intoleranţa la rifabutină. De aceea, oricând este indicat, se recomandă administrarea rifabutinei în doze de 150 mg la intervale de două zile, când este asociată cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir. Se va acorda atenţie ghidurilor oficiale despre tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.

Rifampicină Rifampicina este un inductor puternic al metabolizării CYP450. PREZISTA,

administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, nu trebuie utilizată în asociere cu rifampicina, deoarece administrarea concomitentă poate determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de darunavir (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) Paroxetină 20 q.d. 400/100 b.i.d. Paroxetină

Darunavir ↓ 39%

↔ ↓ 37%

↔ Sertralină 50 q.d. 400/100 b.i.d. Sertralină

Darunavir ↓ 49%

↔ ↓ 49%

↔ Dacă ISRS sunt administraţi concomitent cu PREZISTA şi ritonavir, abordarea

terapeutică recomandată este stabilirea treptată a dozei de ISRS pe baza unei evaluări clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii trataţi cu o doză stabilă de sertralină sau paroxetină, care încep tratamentul cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, trebuie să fie monitorizaţi pentru răspunsul antidepresiv.

Steroizi Propionat de fluticazonă

Într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir b.i.d. cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90 % de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a propionatului de fluticazonă. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi propionat de fluticazonă administrat intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană; aceste efecte pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi prin intermediul P450 3A, de exemplu, budesonida. În consecinţă, administrarea concomitentă de PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, şi aceşti glucocorticoizi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticoizilor. Trebuie avute în vedere reducerea dozei de glucocorticoid împreună cu monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice sau trecerea la tratamentul cu un glucocorticoid care nu este substrat al CYP3A4 (de exemplu, beclometazona). În plus, în cazul întreruperii administrării glucocorticoizilor, poate fi necesară reducerea progresivă a dozei pe o perioadă îndelungată de timp. În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir.

Dexametazonă Dexametazona administrată sistemic are efect inductor enzimatic asupra CYP3A4

şi astfel poate să scadă expunerea la darunavir. Din acest motiv, această asociere trebuie utilizată cu prudenţă.

Altele

10

Sunătoare PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, nu trebuie utilizată concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), deoarece administrarea concomitentă poate determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de darunavir şi, de asemenea, ale concentraţiilor de ritonavir. Aceasta este rezultatul inducţiei enzimatice determinate de către sunătoare. Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3).

4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina La femeile gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Alăptarea Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu îşi alăpteze copiii în nici un caz, pentru a evita transmiterea HIV. Nu se ştie dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică. Mamele trebuie instruite să nu alăpteze dacă li se administrează tratament cu PREZISTA. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat nici un efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-a făcut nici un studiu asupra efectelor PREZISTA, în asociere cu ritonavir, asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Datele de siguranţă sunt fundamentate pe studii care au utilizat formulări farmaceutice de darunavir experimentale şi comerciale. Biodisponibilitatea darunavirului a fost cu aproximativ 20% mai mare în cazul formulării comerciale, în comparaţie cu formulările experimentale. Siguranţa darunavirului a fost evaluată la un număr limitat de pacienţi care au utilizat medicamente cu potenţial de interacţiune, în cursul studiilor clinice. Siguranţa darunavirului nu a fost evaluată la pacienţii care utilizau INNRT. De aceea, datele obţinute nu pot fi în întregime aplicabile utilizării mai generale a darunavirului. Datele privind siguranţa utilizării PREZISTA 600 mg cu 100 mg ritonavir, administrată de două ori pe zi, sunt derivate din 2 studii clinice de fază IIb în desfăşurare, completate cu date din 2 studii clinice deschise, în care un total de 458 de pacienţi au început tratamentul cu doza recomandată (pacienţi de novo). Patruzeci de procente dintre aceşti pacienţi au suferit cel puţin o reacţie adversă care a fost cauzată de medicament.La pacienţii de novo, cele mai frecvente (≥ 2 %) reacţii adverse raportate, care au fost cel puţin de gradul 2 pe scara severităţii şi considerate ca posibil legate de PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, au fost diareea (2,6%), vărsăturile (2,2%) şi hipertrigliceridemia (2,0%).

11

Majoritatea acestor reacţii adverse raportate în cursul tratamentului cu PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, de două ori pe zi au fost de gradul 1 şi 2 în ceea ce priveşte severitatea. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse de orice grad au fost greaţa (7,2%), diareea (6,6%) şi cefaleea (3,3%). Toate celelalte reacţii adverse au fost raportate la mai puţin de 3% dintre pacienţi. Un procent din numărul pacienţilor au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse. Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca frecvente (≥ 1/100 la < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 la < 1/100). Reacţiile adverse raportate la pacienţii de novo (gradul 1-4) sunt rezumate mai jos. Frecvenţa a fost calculată folosind reacţii adverse raportate de investigatori ca fiind de atribuit (cel puţin o relaţie cauzală posibilă) medicamentului PREZISTA, administrat concomitent cu 100 mg ritonavir. CSAO Reacţie adversă Frecvenţă Investigaţii diagnostice Alanin aminotransferază crescută, creatinină

serică crescută, amilază serică crescută, aspartat aminotransferază crescută, gama-glutamiltransferază crescută, lipază crescută, glicemie crescută, fosfatază alcalină crescută, uree sanguină crescută

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace Infarct miocardic, electrocardiogramă anormală, tahicardie, dilataţie atrială


Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenie, trombocitopenie Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee, ameţeli Neuropatie periferică, parestezie, hipoestezie, afectarea memoriei, somnolenţă, atac ischemic tranzitor, perturbări ale atenţiei, coordonare anormală, sincopă

Frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări oculare Keratoconjunctivită sicca Mai puţin frecventă Tulburări acustice şi vestibulare

Vertij Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Dispnee, tuse, singultus Mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Vărsături, diaree, greaţă, durere abdominală, constipaţie, flatulenţă, distensie abdominală, dispepsie Gură uscată, hipersecreţie salivară, ulceraţii ale limbii


Tulburări renale şi ale căilor urinare

Insuficienţă renală acută, poliurie, insuficienţă renală, nefrolitiază, disurie, nicturie, proteinurie


Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Lipoatrofie, eritem multiform*, dermatită medicamentoasă, inflamaţia pielii, transpiraţii nocturne, hiperhidroză, alopecie, erupţie cutanată maculopapulară, dermatită alergică, eczemă, erupţie cutanată toxică, tegumente uscate, prurit, edem facial, urticarie


Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgii, dureri în extremităţi, mialgii, osteopenii, osteoporoză, crampe musculare


Tulburări endocrine hipotiroidism Mai puţin frecvente

12

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipertrigliceridemie, anorexie Diabet zaharat, hipercolesterolemie, polidipsie, hiperlipidemie, redistribuirea grăsimii corporale, reducerea apetitului alimentar, greutate crescută, hiponatremie, obezitate


Infecţii şi infestări Foliculită Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Hipertensiune arterială, înroşirea tegumentelor Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie, fatigabilitate Pirexie, hipertermie, edeme periferice, frisoane


Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Ginecomastie, disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente

Tulburări psihice Insomnie Anxietate, stare confuzională, dezorientare, iritabilitate, tulburări ale dispoziţiei, coşmaruri

frecvente Mai puţin frecvente

* Raportate cu alt dozaj Valori anormale ale analizelor de laborator Valorile anormale ale analizelor de laborator clinic emergente în urma tratamentului (de gradul 3 sau 4), observate la pacienţii de novo şi raportate la mai mult de sau la 2% din numărul subiecţilor, au fost creşteri ale valorii trigliceridelor (8,6%) amilazei pancreatice (6,6%), colesterolului total (4,9%), gama glutamiltransferazei (GGT) (3,8%), timpului parţial de tromboplastină (PTT) (3,6%), lipazei pancreatice (3,5%), alanin aminotransferazei (ALT) (2,4%), aspartat aminotransferazei (AST) (2,2%) şi scăderi ale numărului de leucocite (6,4%), neutrofilelor (4,7%), numărului absolut de neutrofile (4,2%), limfocitelor (3,8%). Toţi ceilalţi parametri anormali de laborator au fost observaţi la mai puţin de 2% dintre subiecţi. În studiiile clinice în desfăşurare cu PREZISTA, potenţată cu 100 mg de ritonavir, au fost raportate cazuri severe de erupţii cutanate, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (rar). Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea grăsimii corporale (lipodistrofie) la pacienţii infectaţi cu HIV, incluzând pierderea grăsimii periferice şi faciale subcutanate, creşterea depozitelor de grăsime intra-abdominală şi viscerală, hipertrofierea sânilor şi acumularea de grăsime în zona dorsocervicală (ceafă de bizon) (vezi pct. 4.4). De asemenea, terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu tulburări metabolice, cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactacidemia (vezi pct. 4.4). În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză. Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale (vezi pct. 4.4). S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii hemofilici cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

13

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C Printre cei 458 de pacienţi trataţi cu PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg b.i.d., 59 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4). 4.9 Supradozaj La om, experienţa unui supradozaj acut al PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile. Nu există un antidot specific pentru supradozajul PREZISTA. Tratamentul supradozajului PREZISTA constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, eliminarea substanţei active neabsorbite este realizabilă prin vărsături sau prin spălătură gastrică. De asemenea, administrarea de cărbune activat poate fi utilizată pentru a ajuta la îndepărtarea substanţei active neabsorbite. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, codul ATC: J05AE10. Mecanism de acţiune Darunavir este un inhibitor al proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante. Activitatea antivirală in vitro Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM. Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50 % de 87 μM la > 100 μM. Valoarea CE50 a darunavirului creşte cu un factor mediu de 5,4 în prezenţa serului uman. Darunavir a demonstrat o activitate antivirală sinergică când a fost studiat în asociere cu inhibitorii proteazei, ca ritonavir, nelfinavir sau amprenavir, şi activitate antivirală aditivă când a fost studiat în asociere cu inhibitorii proteazei, ca indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir sau tipranavir, INRT, ca zidovudină, lamivudină, zalcitabină, didanozină, stavudină, abacavir, emtricitabină sau tenofovir, INNRT, ca nevirapină, delavirdină sau efavirenz şi inhibitorul de fuziune, enfuvirtidă. Nu a fost observat nici un antagonism între darunavir şi oricare dintre aceste antiretrovirale. Rezistenţa Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (până la 2 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 220 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval : 6 – 21 de ori) au cuprins 3 până la 6 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Identificarea determinanţilor sensibilităţii scăzute la darunavir la aceste virusuri este în curs de investigare. Selecţia in vitro de HIV-1 rezistent la darunavir (interval: modificări de 53 – 641 ori în valorile CE50) plecând de la 9 tulpini HIV-1 care cuprindeau multiple mutaţii IP asociate cu rezistenţa a arătat că în

14

proteaza HIV-1 au fost necesare un minimum de 8 din aceste mutaţii selectate in vitro la darunavir pentru a crea virusul rezistent la darunavir (creştere de peste 10 ori). În studiile POWER 1, 2 şi 3 (vezi paragraful Experienţă clinică) substituţiile de aminoacizi care s-au dezvoltat în cazul PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg b.i.d.), în mai mult de 20% din izolate au fost V32I şi I54L. Substituţiile de aminoacizi care s-au dezvoltat în 10 până la 20% dintre izolate, au fost L33F, I47V şi L89V. Rezistenţă încrucişată Darunavir are o sensibilitate scăzută de 10 ori faţă de 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cele mai multe IP rămân sensibile la darunavir. Experienţă clinică Eficacitatea PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir la pacienţii netrataţi anterior Nu există date despre eficacitatea darunavir administrat concomitent cu 100 mg ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV netrataţi anterior. Eficacitatea PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir la pacienţii cu tratamente repetate Evidenţa eficacităţii PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir la pacienţii cu tratamente multiple are la bază următoarele: POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care constau dintr-o parte iniţială, de stabilire a dozei şi o a doua parte, de lungă durată, în care toţi pacienţii randomizaţi pentru PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, au primit doza recomandată de 600/100 mg b.i.d. Pacienţii infectaţi cu HIV-1 care au fost eligibili pentru aceste studii clinice au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 regim de tratament care conţinea IP. PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir, plus un regim optimizat de fond (ROF), a fost comparată cu un grup de control care a primit un regim IP selectat de investigator plus un ROF. ROF a constat din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF). POWER 3: au fost obţinute date suplimentare despre eficacitatea PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg b.i.d., cu ROF la pacienţi trecuţi prin tratamente similare, participanţi la studiile clinice non-randomizate TMC114-C215 şi TMC 114-C208. Criteriile de admitere au fost aceleaşi şi caracteristicile de la momentul iniţial au fost comparabile cu acelea ale POWER 1 şi POWER 2 Rezultatele analizei la 24 de săptămâni. Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 24 de săptămâni ale dozei recomandate de PREZISTA 600 mg, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir b.i.d., din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2, ca şi din analiza la 24 de săptămâni din POWER 3. Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2 POWER 3 Caracteristici de la momentul iniţial

Valori mediane plasmatice ale ARN HIV-1

4,52 log10 multiplicări/ml 4,60 log10 multiplicări/ml

Număr median de celule CD4+ 153 x 106 celule/l 115 x 106 celule/l

Rezultate PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n = 131

Control n = 124

Diferenţa de tratament

PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n = 327

15

Modificări în log10 ale ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 multiplicări/ml)a

-1,89 (-2,11;-1,68)f

-0,48 (-0,65;-0,31)f

-1,41 (LSMb) (-1,67;-1,14)f

-1,73 (-1,87;-1,58)f

Modificare faţă de momentul iniţial în numărul =celulelor CD4+ (x 106/l)c

92 (73; 112)f

17 (0; 35)f

75 (LSM b) (49; 101)f

80 (69; 90)f

ARN HIV ≥ 1 log10 sub valoarea iniţială d

92 (70 %) (62%; 78%)f

26 (21 %) (14%; 28%)f

49% (39%; 60%)e,f

217 (66%) (61%; 71%)f

ARN HIV < 400 multiplicări/mld

82 (63 %) (54%; 71%)f

23 (19 %) (12%; 25%)f

44% (33%; 55%)e,f

193 (59%) (54%; 64%)f

ARN HIV < 50 multiplicări/mld

59 (45%) (37%; 54%)f

15 (12 %) (7%; 18%)f

33% (23%; 43%)e,f

141 (43 %) (38%; 48%)f

a Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0 b Diferenţele de tratament se bazează pe Cea mai mică medie pătrată (CMMP) din modelul ANOVA, incluzând factorii de stratificare.

Valorile P < 0,001 c Ultima observaţie efectuată anterior atribuirii d Consideraţii după algoritmul TLOVR e Intervalul de încredere în jurul diferenţelor observate ale ratelor de răspuns; valorile P < 0,001 f 95% intervale de încredere Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic În POWER 1, 2 şi 3 prezenţa la momentul iniţial a 3 sau mai multe mutaţii V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, sau I54L sau M, G73S, L76V, I84V sau L89V a fost asociată cu un răspuns virologic scăzut la PREZISTA, administrată concomitent cu 100 mg ritonavir. Prezenţa acestor mutaţii individuale a fost asociată cu o valoare mediană de 10 rezistenţe la IP asociate mutaţiilor de pe lista de mutaţii a IAS-USA. Răspunsul la PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg b.i.d.), după genotipul de la momentul iniţial *:După analiza prelucrată a POWER 1, 2 şi 3 Numărul de mutaţii la momentul iniţial *

Modificări în log10 ale încărcăturii virale la săptămâna 24

Proporţia de subiecţi cu ≥ 1 scădere în log10 la săptămâna 24

Proporţia de subiecţi cu < 50 multiplicări/ml la săptămâna 24

0 - 2 - 2,1 78% 213/274

50% 138/274

3 - 1,12 45% 26/58

22% 13/58

≥ 4 - 0,46 27% 11/41

10% 4/41

* Număr de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ori M, G73S, L76V, I84V sau L89V)

Fenotipul darunavir la momentul iniţial (deplasarea sensibilităţii faţă de punctul de referinţă) s-a demonstrat a fi un factor predictiv al rezultatului virologic. Răspunsul la PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg b.i.d.), în funcţie de fenotipul de darunavir la momentul iniţial: ca analiză de tratament a studiilor POWER 1, 2 şi 3. Fenotipul de darunavir la momentul iniţial n = 349

Proporţia de subiecţi cu ≥ 1 scădere în log10 la săptămâna 24

Proporţia de subiecţi cu < 50 multiplicări/ml la săptămâna 24

< 10 82% 201/244

53% 129/244

16

10 - 40 44% 27/62

26% 16/62

> 40 40% 17/43

14% 6/43

Rezultate pe termen lung În plus, date care susţin eficacitatea pe termen lung a PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg b.i.d., la pacienţii cu tratamente anterioare de până la 48 de săptămâni, sunt disponibile din analiza combinată a POWER 1 şi POWER 2. Pentru pacienţii care au atins săptămâna 48 sau au întrerupt tratamentul mai devreme, analiza la 48 de săptămâni arată că proporţiile pacienţilor cu o scădere de cel puţin 1 unitate logaritmică se reduce în timp (de la 69% la 61%); totuşi, la aceleaşi procentaje au fost nedetectabile (< 50 multiplicări ARN HIV) în săptămâna 24, respectiv, săptămâna 48 (45%). Acest medicament a primit o “aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) va revizui în fiecare an informaţiile noi privind medicamentul şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină alfa-1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari. Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir. Absorbţie Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5 – 4 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg b.i.d. de ritonavir. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg b.i.d. (vezi pct. 4.4). Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de PREZISTA trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir. Distribuţie Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95 %. Darunavir se leagă în special de glicoproteina alfa-1-acidă plasmatică. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi. Metabolizare Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

17

Eliminare După o doză de 400/100 mg de 14C darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir. Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră. Populaţii speciale Copii Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Vârstnici Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 de ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani sunt disponibile numai date limitate. Sex Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8 %) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă. Insuficienţă renală Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir sunt excretate nemodificate în urină. Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30 – 60 ml/min, n = 20) (vezi punctele 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu PREZISTA/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că parametri farmacocinetici la starea de echilibru ai darunavirului şi ritonavirului la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară ( clasificarea Child-Pugh, clasa A, n = 8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n =3 ) au fost comparabili cu cei ai subiecţilor sănătoşi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, 4.3, şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini. În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată. Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată. Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpuri luteale şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau

18

fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC- 0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri , nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri care au fost expuşi direct la tratament în zilele 12 – 25 ale vieţii lor, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Nu s-au finalizat studiile de carcinogenitate pe termen lung cu darunavir la rozătoare. Cu toate acestea, darunavir a dat rezultate negative în studiile de evaluare a mutaţiilor inverse Ames in vitro şi ale evaluării aberaţiilor cromozomiale in vitro, pe limfocitele umane, amândouă testate în absenţa şi prezenţa activării metabolice. Darunavir nu a indus deteriorări cromozomiale în testul micronucleilor in vivo la şoareci până la valori maxime ale expunerii similare cu cele ale expunerii terapeutice umane. 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Crospovidonă Stearat de magneziu Filmul comprimatului Poli(vinil alcool) – parţial hidrolizat Macrogol 3350 Dioxid de titan (E171) Talc Galben sunset FCF (E110) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din plastic din polietilenă de înaltă densitate (PEID) care conţin 120 comprimate, prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă (PP). Un flacon

19

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

20

http://www.emea.europa.eu/

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL

PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

21

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT-04010 Borgo San Michele Latina Italia B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ • CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE

DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). • CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA

UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. • ALTE CONDIŢII Sistemul de farmacovigilenţă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă este stabilit şi funcţionează înainte de punerea pe piaţă a medicamentului şi pe toată durata în care medicamentul este pe piaţă. Planul de gestionare a riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se angajează să efectueze activităţi de farmacoviglenţă suplimentare detaliate în planul de faramcovigilenţă. C. OBLIGAŢIILE SPECIFICE CARE TREBUIE ÎNDEPLINITE DE CĂTRE

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să finalizeze următorul program de studii în intervalul de timp specificat. Rezultatele acestuia vor fi luate în considerare în cadrul evaluării raportului beneficiu/risc în timpul reînnoirii autorizării medicamentului.

Domeniul Descriere Termen Clinic 1 Va trebui depus raportul final al studiului de

interacţiune TMC114-C163 (Studiu de fază I, deschis, randomizat, încrucişat, la subiecţi sănătoşi pentru cercetarea interacţiunilor farmacocinetice între rifabutină şi TMC114, administrate concomitent cu ritonavir în doză mică, la starea de echilibru).

31 octombrie 2007

22

Clinic 2 Va trebui depus raportul final al studiului de interacţiune TMC114-C123 (Studiu de fază I, deschis, randomizat, încrucişat, la subiecţi sănătoşi pentru cercetarea interacţiunilor farmacocinetice între didanozină şi TMC114, administrate concomitent cu de ritonavir în doză mică, la starea de echilibru).

31 aprilie 2007

Clinic 3 Va trebui prezentat raportul final la 48 săptămâni (analiza principală) al studiului TMC114-C214 (un studiu randomizat, controlat, deschis, care compară eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea TMC114/RTV versus LPV/RTV la subiecţi infectaţi cu HIV-1, care au fost trataţi anterior) şi va trebui să conţină o analiză de evaluare a efectului administrării concomitente de nevirapină şi efavirenz sau darunavir; în plus este necesară estimarea variabilităţii intra-individuale. Va trebui depus raportul final la săptămâna 96 al studiului TMC114-C214.

31 iulie 2007 Trim. III 2008

Clinic 4 Va trebui prezentat raportul final la 96 săptămâni al studiului TMC114-C204 (un studiu de fază II, randomizat, controlat, parţial orb, care studiază răspunsul în funcţie de doză al TMC114/RTV la subiecţi infectaţi cu HIV-1, cărora li s-au administrat 3 clase de tratament anterior, urmat de o perioadă de studiu deschis, cu tratament la dozele recomandate de TMC114/RTV) şi va trebui să conţină o analiză de evaluare a efectului administrării concomitente de nevirapină şi efavirenz sau darunavir; în plus este necesară estimarea variabilităţii intra-individuale. Va trebui depus raportul final la săptămâna 114 al studiului TMC114-C204.

31 iulie 2007 Trim. III 2008

Clinic 5 Va trebui prezentat raportul final la 96 săptămâni al studiului TMC114-C213 (un studiu de fază II, randomizat, controlat, parţial orb, care studiază răspunsul în funcţie de doză al TMC114/RTV la subiecţi infectaţi cu HIV-1, cărora li s-au administrat 3 clase de tratament anterior urmat de o perioadă de studiu deschis, cu tratament la dozele recomandate de TMC114/RTV) şi va trebui să conţină o analiză de evaluare a efectului administrării concomitente de nevirapină şi efavirenz sau darunavir; în plus este necesară estimarea variabilităţii intra-individuale. Va trebui depus raportul final la săptămâna 114 al studiului TMC114-C213.

30 aprlie 2007 Trim. I 2008

Clinic 6 Va trebui prezentat raportul final la 96 săptămâni al studiului TMC114-C215 (un studiu deschis cu TMC114/RTV la subiecţi infectaţi cu HIV-1, cărora li s-a administrat anterior tratament). Va trebui depus raportul final la săptămâna 114 al studiului TMC114-C215.

31 decembrie 2007 Trim. III 2008

Clinic 7 Va trebui prezentat raportul la trim.II 2007 din studiul TMC114-C208 (un studiu deschis al TMC114/RTV la subiecţi infectaţi cu HIV-1, care au fost randomizaţi în studiile TMC114-C201, TMC114-C207 sau în studii de fază I alese de sponsor).

31 decembrie 2007

23

Clinic 8 Va trebui prezentat raportul la trim.II 2007 din studiul TMC114-C209 (un studiu deschis de siguranţă al TMC114 în asociere cu RTV în doză mică şi alte ARV la subiecţi infectaţi cu HIV-1 trataţi intens anterior, cu opţiuni limitate sau fără opţiuni de tratament).

31 decembrie 2007

Clinic 9 Vor trebui prezentate date din braţul de tratament cu darunavir cărora nu li se administrează INNRT (TMC125) pentru următoarele două studii: - raportul final la 24 săptămâni (analiza principală)

al studiului TMC125-C206 (un studiu de fază III randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, care cercetează eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea TMC125 ca parte a unui ART, incluzând TMC114/RTV şi OBR ales de investigator, la subiecţi infectaţi cu HIV-1, cu opţiuni limitate sau fără opţiuni de tratament)

- raportul final la 24 săptămâni (analiza principală) al studiului TMC125-C216 (un studiu de fază III randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, care cercetează eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea TMC125 ca parte a unui ART, incluzând TMC114/RTV şi OBR ales de investigator, la subiecţi infectaţi cu HIV-1, cu opţiuni limitate sau fără opţiuni de tratament).

31 octombrie 2007

24

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

25

A. ETICHETAREA

26

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ŞI AMBALAJUL PRIMAR CUTIE /ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI PREZISTA 300 mg comprimate filmate Darunavir 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat filmat conţine 300 mg darunavir (sub formă de etanolat). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine galben sunset FCF (E110) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 120 comprimate filmate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Uz oral A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

27

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/000 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot: 14. CLASFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE (este aplicabil numai pentru ambalajul exterior) prezista 300 mg

28

B. PROSPECTUL

29

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

PREZISTA 300 mg – comprimate filmate darunavir

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este PREZISTA şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi PREZISTA 3. Cum să luaţi PREZISTA 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează PREZISTA 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE PREZISTA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Ce este PREZISTA? PREZISTA este un medicament antiretroviral utilizat în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Aparţine unui grup de medicamente numite inhibitori de protează. PREZISTA acţionează prin reducerea cantităţii de HIV în corpul dumneavoastră. Acest lucru va ameliora acţiunea sistemului imunitar şi va reduce riscul de apariţie a bolilor legate de infecţia cu HIV. Pentru ce se utilizează? PREZISTA este utilizată pentru tratamentul adulţilor care sunt infectaţi cu HIV şi care nu au răspuns (suficient) la alte medicamente antiretrovirale. PREZISTA trebuie luată în asociere cu o doză mică de ritonavir şi alte medicamente anti-HIV. Medicul va discuta cu dumneavoastră ce asociere de medicamente este cea mai bună pentru dumneavoastră. 2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI PREZISTA PREZISTA trebuie luată în asociere cu o doză mică de ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale. De aceea este important să citiţi cu atenţie prospectul care este furnizat împreună cu aceste medicamente. Dacă aveţi întrebări suplimentare despre medicamentele prescrise, adresaţi-vă medicului sau farmacistului. Nu luaţi PREZISTA : - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la darunavir, la alte componente din PREZISTA sau la

ritonavir. - dacă aveţi probleme grave cu ficatul. Întrebaţi medicul dacă sunteţi nesigur de severitatea bolii

hepatice de care suferiţi. Pot fi necesare unele teste suplimentare. Nu asociaţi PREZISTA cu oricare dintre următoarele medicamente: - astemizol sau terfenadină (pentru a trata simptomele alergice) - midazolam sau triazolam (pentru a trata tulburările de somn şi/sau anxietatea) - cisapridă (pentru a trata unele boli de stomac)

30

- pimozidă sau sertindol (pentru a trata boli psihice) - alcaloizi din secara cornută (ca ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina şi metilergonovina,

utilizate pentru a trata migrena şi durerile de cap) - amiodaronă, bepridil, chinidină şi lidocaină pe cale sistemică (pentru a trata unele boli

cardiace, de exemplu, bătăile anormale ale inimii) - lovastatină şi simvastatină (medicamente pentru scăderea valorii colesterolului) - rifampicină (medicamente pentru tratamentul unor infecţii ca tuberculoza) - produse care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) Dacă luaţi oricare dintre aceste

medicamente, întrebaţi medicul despre schimbarea cu altul. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi PREZISTA PREZISTA nu vindecă infecţia cu HIV. PREZISTA nu va reduce riscul de a transmite altora HIV prin contact sexual sau contaminare cu sânge. De aceea, trebuie să continuaţi să folosiţi precauţiile adecvate. Cei care iau PREZISTA încă pot dezvolta infecţii sau alte boli asociate cu infecţia cu HIV. Trebuie să păstraţi un contact regulat cu medicul. PREZISTA a fost utilizată numai la un număr limitat de pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste. Dacă aparţineţi acestui grup de vârstă, vă rugăm să discutaţi cu medicul dacă puteţi utiliza PREZISTA. Informaţi medicul despre situaţia dumneavoastră Asiguraţi-vă că verificaţi următoarele şapte puncte şi informaţi medicul dacă oricare dintre acestea se aplică în cazul dumneavoastră. - Informaţi medicul dacă aţi avut mai înainte probleme cu ficatul, inclusiv hepatită B sau C.

Medicul poate evalua cât de gravă este boala hepatică înainte de a decide dacă puteţi lua PREZISTA.

- Informaţi medicul dacă aveţi diabet zaharat. PREZISTA poate mări valorile zahărului din sânge.

- Informaţi imediat medicul dacă înregistraţi orice simptome de infecţie. La unii pacienţi cu infecţie HIV avansată şi istoric de infecţii oportuniste, pot apărea, la scurt timp după începerea tratamentului anti-HIV, semne şi simptome de inflamaţie de la infecţiile anterioare. Se crede că aceste simptome sunt datorate unei îmbunătăţiri a răspunsului imun al organismului, permiţând corpului să lupte contra infecţiilor care ar fi putut fi prezente, dar fără nici un fel de simptome evidente.

- Informaţi medicul dacă observaţi modificări în repartiţia grăsimii corpului. La pacienţii care primesc o asociere de medicamente antiretrovirale poate apărea redistribuirea, acumularea sau pierderea de grăsime corporală.

- Informaţi medicul dacă aveţi hemofilie. PREZISTA poate mări riscul de sângerare. - Informaţi medicul dacă sunteţi alergic la sulfonamide (de exemplu, folosite în tratamentul unor

infecţii). - Informaţi medicul dacă remarcaţi orice probleme osteomusculare. La unii pacienţi care

primesc tratament antiretroviral se poate dezvolta o boală osoasă numită osteonecroză (distrugerea ţesutului osos cauzată de pierderea aportului de sânge la os). Unii din multiplii factori de risc pentru dezvoltarea acestei boli pot fi, printre alţii, durata terapiei antiretrovirale combinate, utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele mare de masă corporală. Semne de osteonecroză sunt: rigiditatea articulaţiilor, dureri (în special ale şoldului, genunchiului şi umărului) şi dificultate la mişcare. Dacă remarcaţi oricare dintre aceste simptome vă rugăm să îl informaţi pe medicul dumneavoastră.

Utilizarea altor medicamente PREZISTA poate interacţiona cu alte medicamente. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Există unele medicamente pe care nu trebuie să le asociaţi cu PREZISTA. Acestea sunt menţionate mai jos, sub titlul “Nu asociaţi PREZISTA cu oricare dintre următoarele.

31

În cele mai multe cazuri, PREZISTA poate fi asociată cu medicamente anti-HIV care aparţin altor clase (de exemplu, INRT (inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei), INNRT (inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei) şi IF (inhibitorii fuziunii). PREZISTA, cu ritonavir, nu a fost testată în asociere cu toţi IP (inhibitori de protează). De aceea, informaţi întotdeauna medicul dacă luaţi alte medicamente anti-HIV şi urmaţi cu atenţie instrucţiunile medicului despre care medicamente pot fi luate împreună. Efectele PREZISTA pot fi reduse dacă luaţi oricare dintre următoarele produse. Informaţi medicul dacă luaţi: - fenobarbital, fenitoină, carbamazepină (medicamente pentru prevenirea crizelor comiţiale) - dexametazonă (steroizi) Efectele altor medicamente pot fi influenţate dacă luaţi PREZISTA. Informaţi medicul dacă luaţi: - felodipină, nifedipină, nicardipină (medicamente pentru boli cardiace) pentru că efectul

terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. - warfarină (medicamente utilizate pentru a reduce coagularea sângelui) pentru că efectul

terapeutic sau reacţiile adverse pot fi modificate; poate fi necesar ca medicul să controleze funcţia de coagulare a sângelui dumneavoastră.

- contraceptive hormonale şi terapie de substituţie hormonală. PREZISTA le poate reduce eficacitatea. Când le utilizaţi pentru controlul naşterilor, trebuie să asociaţi contraceptivele hormonale cu alte metode contraceptive ca, de exemplu, prezervativul.

- pravastatină, atorvastatină (medicamente pentru scăderea valorilor colesterolului). Riscul de tulburări ale ţesutului muscular poate fi crescut. Medicul dumneavoastră va evalua ce regim de scădere a colesterolului este cel mai bun pentru situaţia dumneavoastră.

- ciclosporină, tacrolimus, sirolimus (medicamente pentru sistemul imun), pentru că efectul terapeutic sau reacţiile adverse ale acestor medicamente pot fi crescute. Medicul dumneavoastră poate dori să efectueze unele testări suplimentare.

- propionat de fluticazonă (medicamente pentru tratamentul astmului bronşic). Utilizarea acestuia trebuie să se efectueze după un examen medical şi sub stricta supraveghere a medicului dumneavoastră, pentru depistarea reacţiilor adverse la corticosteroizi.

Dozajul altor medicamente s-ar putea modifica, pentru că efectul lor terapeutic sau al PREZISTA sau reacţiile lor adverse pot fi influenţate când sunt administrate în asociere. Informaţi medicul dacă luaţi: - digoxină (medicamente pentru tratamentul unor boli de inimă) - ketoconazol, itraconazol, clotrimazol (medicamente contra infecţiilor fungice). Voriconazolul

trebuie luat numai după evaluare medicală. - rifabutină (medicamente contra infecţiilor bacteriene) - sildenafil, vardenafil, tadalafil (medicamente pentru disfuncţia erectilă) - claritromicină (antibiotice) - paroxetină, sertralină (medicament pentru tratamentul depresiei şi anxietăţii) - metadonă Utilizarea PREZISTA cu alimente şi băuturi Vezi pct. 3 “Cum să luaţi PREZISTA cu alimente şi băuturi” Sarcina şi alăptarea Informaţi imediat medicul dacă sunteţi gravidă sau dacă alăptaţi. Mamele gravide sau care alăptează nu trebuie să ia PREZISTA, cu excepţia unei indicaţii specifice a medicului. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze copilul, din cauza posibilităţii ca sugarul să fie infectat cu HIV prin laptele de mamă. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Nu folosiţi utilaje şi nu conduceţi vehicule dacă vă simţiţi ameţit după ce aţi luat PREZISTA. Informaţii importante privind unele componente ale PREZISTA Comprimatele de PREZISTA conţin galben sunset FCF (E110) care poate determina reacţii alergice.

32

3. CUM SĂ LUAŢI PREZISTA Luaţi întotdeauna PREZISTA aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu întrerupeţi administrarea PREZISTA fără să discutaţi cu medicul. PREZISTA nu este utilizată la copii şi adolescenţi, pentru că nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 18 ani. Instrucţiuni - Doza obişnuită de PREZISTA este de două comprimate de două ori pe zi. - Luaţi întotdeauna PREZISTA cu ritonavir. PREZISTA nu poate acţiona adecvat fără ritonavir. - Dimineaţa, luaţi două comprimate de 300 mg PREZISTA împreună cu 100 mg ritonavir. - Seara, luaţi două comprimate de 300 mg PREZISTA împreună cu 100 mg ritonavir - Luaţi PREZISTA cu alimente. PREZISTA nu poate acţiona adecvat fără alimente. Felul

alimentelor nu este important. - Înghiţiţi comprimatele cu băuturi cum sunt apă sau lapte. Îndepărtarea capacului securizat pentru copii

Flaconul din plastic este livrat cu un capac securizat pentru copii, care trebuie deschis după cum urmează: - Apăsaţi capacul din plastic, cu filet, în jos, în timp ce îl rotiţi în sens invers

acelor de ceasornic. - Îndepărtaţi capacul deşurubat.

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din PREZISTA Contactaţi imediat medicul sau farmacistul. Dacă uitaţi să luaţi PREZISTA Dacă remarcaţi eroarea în decurs de 6 ore, trebuie să luaţi imediat comprimatul. Luaţi întotdeauna medicamentul cu ritonavir şi alimente. Dacă remarcaţi greşeala după 6 ore, atunci săriţi administrarea şi luaţi doza următoare ca de obicei. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Nu întrerupeţi utilizarea PREZISTA fără să discutaţi mai întâi cu medicul Tratamentul anti-HIV poate creşte senzaţia dumneavoastră de stare de bine. Chiar dacă vă simţiţi mai bine, nu încetaţi să luaţi PREZISTA. Discutaţi mai întâi cu medicul. Dacă aveţi întrebări despre utilizarea acestui medicament, întrebaţi medicul. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, PREZISTA poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Când se tratează infecţia cu HIV, nu este întotdeauna uşoară identificarea reacţiilor adverse care sunt cauzate de PREZISTA, care sunt cauzate de alte medicamente pe care le luaţi sau care sunt cauzate de însăşi infecţia cu HIV. Reacţii adverse frecvente (aceasta înseamnă că mai puţin de 1 din 10 pacienţi, dar mai mult de 1 din 100 de pacienţi pot suferi aceste fenomene)

33

- vărsături, diaree, greaţă, durere abdominală, constipaţie, flatulenţă, distensia abdomenului, indigestie, pierderea apetitului alimentar

- dureri de cap, ameţeli, lipsa sau pierderea de putere, oboseală, insomnie - creşteri ale unui tip de grăsimi din sânge - erupţie pe piele. Erupţia este de obicei uşoară până la moderată. O erupţie pe piele poate să fie şi

un simptom al unei boli rare şi grave. De aceea este important să contactaţi medicul dacă vă apare o erupţie pe piele. Medicul vă va recomanda cum să trataţi simptomele sau dacă tratamentul cu PREZISTA trebuie întrerupt.

Reacţii adverse mai puţin frecvente (aceasta înseamnă că mai puţin de 1 din 100 de pacienţi, dar mai mult de 1 din 1000 de pacienţi pot suferi aceste fenomene) - atac de cord, electrocardiogramă anormală, accelerarea bătăilor inimii, dilatarea cavităţilor

inimii - amorţeli, furnicături sau dureri în mâini sau picioare, pierderea sensibilităţii pielii, afectarea

memoriei, somnolenţă, accident vascular minor, perturbarea atenţiei, leşin - probleme de echilibru - respiraţie dificilă, tuse, sughiţ - gură uscată, salivaţie excesivă, ulcere ale limbii - insuficienţă renală, urinare dureroasă, frecventă sau excesivă, uneori cu exces de proteine,

calculi renali, scăderea funcţiei renale - pierderea de grăsime în stratul subcutanat, inflamarea pielii, transpiraţii nocturne, căderea

părului, eczeme, transpiraţie excesivă, inflamarea foliculului pilos, piele uscată, mâncărimi, ochi uscaţi, edemul feţei, urticarie

- dureri articulare, dureri în extremităţi, dureri musculare sau crampe, osteoporoză - diabet, scăderea apetitului alimentar, sete anormală, modificări corporale asociate cu

redistribuirea grăsimii, greutate crescută, obezitate, hipotiroidie - tensiune arterială crescută, înroşirea feţei - febră, edemul membrelor inferioare din cauza lichidelor, frisoane - dezvoltarea excesivă a sânilor la bărbaţi, disfuncţii erectile - anxietate, senzaţie de confuzie sau dezorientare, iritabilitate, dispoziţie alterată, coşmaruri - modificări ale unor valori ale celulelor sanguine sau biochimiei sângelui. Acestea pot fi decelate

în analizele de sânge. Medicul curant vă va explica aceste modificări. De exemplu: număr scăzut de globule albe, număr scăzut de trombocite, valori mari ale colesterolului, valori mari ale grăsimilor din sânge, valori mici ale sodiului.

Unele reacţii adverse sunt tipice pentru medicamentele anti-HIV din aceeaşi familie ca şi PREZISTA. Acestea sunt: - glicemie crescută şi agravarea diabetului zaharat. - dureri musculare, tonus scăzut sau slăbiciune. Rareori, aceste tulburări musculare au fost grave. - modificări ale formei corpului datorate redistribuirii grăsimii corporale. Acestea pot include:

pierderea de grăsime de pe picioare, braţe şi faţă, acumularea de grăsime în abdomen (burtă) şi alte organe interne, mărirea sânilor şi acumularea de grăsime la ceafă (ceafă de bizon). În prezent, nu se cunosc cauza şi efectele pe termen lung asupra sănătăţii ale acestor stări clinice.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ PREZISTA A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi PREZISTA după data de expirare înscrisă pe flacon după literele EXP.Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. PREZISTA nu necesită condiţii speciale de păstrare.

34

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine PREZISTA - Substanţa activă este darunavir. Fiecare comprimat contine 300 mg darunavir, sub formă de

etanolat. - Celelalte componente sunt celuloza microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru,

crospovidonă, stearat de magneziu. Filmul conţine poli(vinil alcool) parţial hidrolizat, macrogol 3350, dioxid de titan (E171), talc, galben sunset FCF (E110).

Cum arată PREZISTA şi conţinutul ambalajului Comprimate de formă ovală, portocalii, filmate, inscripţionate cu “TMC114” pe o parte şi cu “300MG” pe cealaltă parte. 120 comprimate în flacon din plastic. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Janssen-Cilag SpA International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgia Producătorul Jansse-Cilag SpA, Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italia Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien TIBOTEC, een divisie van, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: +32 3 280 54 11

Luxembourg/Luxemburg TIBOTEC, une division de, eine Division der JANSSEN-CILAG NV/SA Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tél: +32 3 280 54 11

България Представителство на TIBOTEC, дивизия на Johnson & Johnson, d.o.o. ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1715 Тел.: +359 2 976 94 00

Magyarország TIBOTEC, a JANSSEN-CILAG Kft. divíziója H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23 513 800

Česká republika TIBOTEC, divize JANSSEN-CILAG s.r.o. Karla Engliše 3201/06 CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov Tel: +420 227 012 222

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, New Street off Valetta Road MT-Luqa LQA 06 Tel: +356 25402600 - 10

35

Danmark TIBOTEC, en division af JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Nederland TIBOTEC, een divisie van JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73

Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-0

Norge TIBOTEC, en divisjon av JANSSEN-CILAG AS Hoffsveien 1D N-0275 Oslo Tlf: +47 24 12 65 00

Eesti TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp z o.o. Eesti filiaal Weizenbergi 20b EE-10150 Tallinn Tel: +372 626 6500

Österreich TIBOTEC, eine Division von JANSSEN-CILAG Pharma GmbH Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: +43 1 610 300

Ελλάδα TIBOTEC, τμήμα της JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061

Polska TIBOTEC, oddział JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. ul. Szyszkowa 20 PL-02-285 Warszawa Tel: +48 22 668 01 50

España JANSSEN-CILAG, S.A. división TIBOTEC Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Portugal TIBOTEC, uma divisão da JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835

France TIBOTEC, une division de JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 44 44

România TIBOTEC, subsidiară a Janssen-Cilag, Johnson & Johnson d.o.o. Sipotul Fantanilor no. 8, Sect. 1 010 157 Bucureşti Tel: +40 21 312 1169

Ireland TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ - UK Tel: +44 1494 567 444

Slovenija TIBOTEC za Janssen-Cilag, del Johnson&Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30

Ísland TIBOTEC, deild hjá JANSSEN-CILAG c/o Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika TIBOTEC, divízia Johnson & Johnson s.r.o. Plynárenská 7/B SK-824 78 Bratislava Tel: +421 233 552 600

36

Italia TIBOTEC, una divisione di JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland TIBOTEC JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 9 4155 5300

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ, 7 Ανδροκλέους CY-1060 Λευκωσία Τηλ: +357 22 755 214

Sverige TIBOTEC, en division inom JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 8 626 50 00

Latvija TIBOTEC, JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filiāle Latvijā Baznīcas iela 20/22 Rīga, LV-1010 Tel: +371 7039805

United Kingdom TIBOTEC, a division of JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ - UK Tel: +44 1494 567 444

Lietuva UAB “Johnson & Johnson” Šeimyniškių g. 1A LT-09312 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

Acest prospect a fost aprobat în xx 2006 Acest medicament a primit o “aprobare condiţionată” Aceasta înseamnă că sunt aşteptate dovezi suplimentare despre acest medicament. Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) va revizui în fiecare an informaţiile noi privind medicamentul şi acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

37

http://www.emea.europa.eu/

anexa i rezumatul caracteristicilor produsului · lovastatină şi alcaloizii din secara cornută...

Documents