sange 4 am powerpoint presentation - copy

FIZIOLOGIA TROMBOCITELOR

= cele mai mici elemente figurate ale sângelui

= fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu origine în măduva osoasă hematogenă.

- au capacitatea de a adera la pereţii vaselor sanguine lezate şi de a forma agregate celulare => rol în hemostază.

Trombocitele

CSP

Celula stem mieloidă

CFU-Meg (unităţi formatoare de col. megacariocitare)

Megacarioblastul

Megacariocitul bazofil (promegacariocitul) Megacariocitul granular Megacariocitul trombocitogen

prin fragmentareTrombocitele adulte.

•Un megacariocit trombocitogen eliberează între 2000-10000 de trombocite.

TROMBOCITOPOIEZA = 4-5 zileEtape

TROMBOCITOPOIEZA

- este dependentă de masa şi numărul de trombocite circulante.

- Scăderea numărului de trombocite circulante

• reglare rapidă - mobilizarea depozitului splenic de trombocite (= 1/3 din nr. total trombocite circulante)

• reglare întârziată - cu durata de 3-5 zile; = stimularea formării de trombocite sub actiunea unor

factori stimulatori ai trombocitopoiezei

Reglarea trombocitopoiezei

1. Trombopoietina (Tpo) - este produsă în principal de ficat- în circulaţie se fixează pe receptorii specifici de la nivelul trombocitelor

circulante, după care este rapid inactivată. - - nr. trombocite circulante => -Tpo libera => activarea trombopoiezei. - - nr. trombocite circulante => fixarea excesivă a Tpo - ↓ efectelor Tpo asupra

trombocitopoiezei. - Rol: orientează celulele stem spre linia megacariocitară.

2. Citokine• Citokine cu efect de stimulare a trombocitopoiezei: - IL-3, GM-CSF - efect de stimulare asupra cel. progenitoare;- IL 3, IL-6, IL-7 şi IL-11- potenţează efectul Tpo de “orientare” a celulelor stem spre

linia megacariocitară.

• Citokine cu efect de inhibare a trombocitopoiezei: - factorul de creştere şi transformare (TGF) - factorul de necroză tumorală (TNF) - interferon (IFN)

Reglarea trombocitopoiezei

- Nr. trombocite circulante = 150.000-400.000/mm3

- Durata de viaţă = 8-10 zile

- La subiectul normal:•2/3 - în circulaţia generală •1/3 - în splină = rezervor de trombocite

La nivelul splinei:- trombocitele cu volum şi funcţii trombocitare -, sunt degradate de către macrofagele splenice - fiziologic, sunt distruse doar trombocitele îmbătrânite - patologic: în caz de splenomegalie: intensificarea distrucţiei plachetare splenice => splenectomia = manevră terapeutică

CINETICA TROMBOCITARĂ

Trombocitele = fragmente citoplasmatice anucleate

- = 2 - 5 mm, grosimea = 0.5 - 1 mm, volumul mediu = 5.8 mm3 .

La MO- zonă centrală – granulomerul (cromomerul),

cu granulaţii azurofile

STRUCTURA MORFOFUNCŢIONALĂ

-zonă periferică - hialomerul, -clară, aparent omogenă.

Trombocite dispuse izolat sau grupate

La ME - 3 zone1. Zona periferică este alcătuită din:• glicocalix = GP cu rol de receptori (pentru ADP, trombină, serotonină,

adrenalină, PG, factori plasmatici ai coagulării)• atmosfera periplachetară - deasupra glicocalixului = factori plasmatici ai coagulării adsorbiţi pe suprafaţa membranei

plachetare • membrana celulară• Zona submembranoasă• sistemul de membrane

STRUCTURA MORFOFUNCŢIONALĂ

o sistemul de membrane - Sistemul canalicular deschis = invaginaţii tubulare ale membranei care se răspândesc în citoplasmă; permite schimburile dintre celulă şi mediu- Sistemul tubular dens - este asociat sist. canalicular deschis; are rol de reticol endoplasmatic (stocare calciu intracelular)

2. Zona citoplasmatică = zona contractilă- conţine proteine cu rol în • menţinerea formei de disc a trombocitelor neactivate • modificarea formei trombocitelor activate (disc - formă sferică cu

prelungiri), • în secreţia plachetară şi • retracţia cheagului (actina, miozina, trombostenina)

STRUCTURA MORFOFUNCŢIONALĂ

STRUCTURA MORFOFUNCŢIONALĂ

3. Zona organitelor = zona cu funcţia predominant secretorie

Sistemul granulaţiilor plachetare - cuprinde: •Granulele dense = rol de stocare a factorilor agreganţi trombocitari (Ca2+, ADP, ATP, serotonină, catecolamine)•Granule alfa - conţin:

- proteine adezive (fibrinogen, f. von Willebrand); - factori procoagulanţi (factori I, V şi XI, PAF)

- modulatori de crestere (factor de crstere derivat din trombocit PDGF, peptida de activare a tesutului conjunctiv CTAP III, factorul de crestere si transformare β TGF β, factorul4 plachetar)

•Granule cu glicogenLizozomi - conţin enzime (hidrolaze acide, elastaza, colagenază) eliberate în caz de stimulare intensă. Alte organite - peroxizomi, mitocondrii, ribozomi

Granulele dense

Rolul unor componente: • Adenosine diphosphate (ADP) este important in recrutarea si

activarea trombocitelorin locul destinat adeziunii trombocitare .• Serotonina reduce sangerarea la nivelul leziunii vasculare prin

inducerea vasoconstrictiei. • Ionii de Calciu induc schimbarea formei trombocitelor stimuland

contractia scheletului acto-miozinic si reprezinta un cofactor esential in cascada coagularii.

• Ionii de Calciu reprezinta si un cofactor pentru phospholipasa C, implicata in producerea de catre trombocite a thromboxaneuluiA2, un inductor potent al agregarii trombucitare si al vasoconstrictiei.

• Fosfolipidele membranelor trombocitare se pot transforma sub actiunea phospholipazei C. in acid arachidonic care poate fi convertit sub actiunea ciclooxigenazei trombocitare in endoperoxizi iar acestia, sub actiunea tromboxan sintetazei dau nastere tromboxanului A2.

• Aspirina (acidul acetilsalicilic ) inhiba activarea trombocitara acetiland ireversibil cyclooxygenaza si impiedicand formarea de catre trombocite a thromboxanului A2 .

• Celulele endoteliale inhiba activarea trombocitelor si vasoconstrictia convertind endoperoxizii la prostaciclina, un potent inhibitort rombocitar si vasodilatator prin actiunea enzimei prostacyclin sintetazei. Prostacyclina celulelor endoteliale activeaza adenylate cyclaza crescand concentratia intracelulara de cyclic adenosine monophosphate (cAMP), care va scadea cantitatea de calciu intracelular inhiband astfel activarea trombocitara .

• Un alt medicament, dipiridamol, un inhibitor al fosfodiesterazei ,inhiba activarea trombocitara prin cresterea concentratiei trombocitare a cAMP inhiband degradarea cAMP sub actiunea fosfodiesterazei .

Granulele alfa

Rolurile unor componente:• Factorul 4 plchetar (PF4) contribuie la formarea cheagului

prin inactivarea heparan sulfatului endogen la nivelul celulei endoteliale

• PDGF eliberat de trombocite la locul leziunii vasculare intensifica procesele reparatorii prin stimularea fibroblastilor si a cresterii celulelor musculare netede.

• factorul de crestere si transformare TGFβ si factorul de crestere endotelial vascular (VEGF) induc reparatia peretelui vascular stimuland proliferarea celulelor endoteliale si a miofibroblastelor.

Roluri:1. în hemostaza primară - oprirea iniţială a

sângerării şi formarea dopului hemostatic plachetar.

2. in hemostaza secundară (coagulare) - activitatea procoagulantă

3. în reglarea fibrinolizei4. în menţinerea integrităţii peretelui vascular

FUNCŢIILE TROMBOCITULUI

1. Rol în hemostaza primară - oprirea iniţială a sângerării şi formarea dopului hemostatic plachetar. - aderare, agregare şi metamorfoză vâscoasă

FUNCŢIILE TROMBOCITULUI

ADERARE TROMBOCITARA

AGREGARE TROMBOCITARA

Functiile trombocitare

2. Rol în hemostaza secundară (coagulare) - activitatea procoagulantă – prin:a) adsorbţia la nivelul atmosferei periplachetare a factorilor plasmatici

activaţi implicaţi în mecanismul intrinsec al coagulării (XII, XI, X, VIII, V) - rol de protecţie (împiedică inactivarea lor de către proteazele plasmatice)

b) eliberarea factorilor trombocitari conţinuţi în compartimentul granular în cadrul procesului de secreţie plachetară.

c) Prin factorii trombocitari,trombocitele intervin în : - susţinerea mecanismul intrinsec al coagulării (ex.fosfolipide, fibrinogen trombocitar) - retracţia cheagului (trombostenina)- repararea leziunii vasculare (ex. Factori de creştere – PDGF)

FUNCŢIILE TROMBOCITULUI

3. Rol în reglarea fibrinolizei - pe suprafaţa lor are loc interacţiunea dintre plasminogen şi

activatorii acestuia - în cursul secreţiei plachetare se eliberează PAI-1

4. Rol în menţinerea integrităţii peretelui vascular Trombocitul aprovizionează endoteliul cu:• metaboliţi ai acidului arahidonic • factori de creştere (ex. PDGF) care cresc viabilitatea celulelor

endoteliale

FUNCŢIILE TROMBOCITULUI

1. MODIFICĂRI CANTITATIVE • Trombocitopenii- sub 100.000/mm3. => tendinţă crescută de sângerări spontane, mai ales hemoragii cutanate

(peteşii, echimoze) şi mucoase (epistaxis, gingivoragii)• hipoplazie/aplazie medulară: Rx, medicamente, toxice • deficit de trombopoietină• distrucţie accelerată • Splenomegalie

• Trombocitoze - peste 400.000/mm3 => risc crescut de fenomene trombotice- fiziologic: în efortul fizic, - patologică: după intervenţii chirurgicale majore, în procese inflamatorii şi

neoplazice, în splenectomie

MODIFICĂRILE PATOLOGICE

ALE TROMBOCITELOR

Peteşii şipurpura

Tromboza

2. MODIFICĂRI CALITATIVE (TROMBOPATIILE) pot fi • ereditare sau • câştigate (boli mieloproliferative cronice, renale, hepatice, după

administrarea unor medicamente - aspirină, antiinflamatoare, antibiotice).

Ex.• defecte de activare • defecte de aderare - boala von Willebrand • defecte de agregare - trombastenia Glanzmann • defecte de secreţie - a corpusculilor denşi sau a granulaţilor .

MODIFICĂRILE PATOLOGICE

ALE TROMBOCITELOR

FIZIOLOGIA

ECHILIBRULUI

FLUIDO-COAGULANT

= procesul de menţinere a fluidităţii sângelui - 2 procese antagonice

• Hemostaza = procesul care asigură oprirea hemoragiilor ca urmare a distrucţiei/injuriei peretelui capilar prin formarea unei reţele de fibrină.

Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)Hemostaza secundară (coagularea)

• Fibrinoliza = procesul de degradare enzimatică a retelei de fibrină .

Echilibrul fluido-coagulant

HEMOSTAZA SECUNDARA

FIBRINOLIZAHEMOSTAZAPRIMARA

Fibrinogen

Factor tisular

VIIFT-VIIa

X

II IIa

Xa

XI a

IX

VIIIa IXa

XII -> XII a

Fibrina

VaV

VIII

XI

Plasminogen Plasmina

PDF

t -PA u -PA

Timp vascular

Timp plachetar

Hemostaza fiziologică

- 2 caracteristici: este efectivă numai in vivo opreşte numai hemoragiile vaselor mici.

- 2 timpi

I. Hemostaza primară

sau timpul vasculo-plachetar

1.Timp vascular = vasoconstricţie reflexă 2.Timp plachetar = formarea trombusului / dopului alb plachetar temporar

II.Hemostaza secundară sau

coagularea

1. Generarea complexului protrombinazic 2. Sinteza trombinei 3. Formarea şi stabilizarea fibrinei 4. Sinereza şi retracţia cheagului cheag roşu definitiv

= succesiune de reacţii care induc oprirea provizorie a sângerării, permiţând realizarea condiţiilor necesare formării cheagului definitiv.

I. TIMPUL VASCULAR

II. TIMPUL PLACHETAR

HEMOSTAZA PRIMARĂ (TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)

HEMOSTAZA PRIMARĂ (TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)

I. TIMPUL VASCULAR - determinat de leziunea peretelui capilar.Normal: perete vascular integruPatologic: leziunea peretelui vascular

Vasoconstricţie localizată la nivel arteriole sfinctere precapilare

I. TIMPUL VASCULAR

Consecinţe:1. reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu diminuarea

consecutivă a pierderilor sanguine

2. favorizarea aderării trombocitelor la nivelul structurilor subendoteliale expuse în urma denudării

3. permite acumularea precursorilor de coagulare activaţi la locul de formare a agregatului trombocitar => favorizarea hemostazei secundare.

Vasoconstricţia poate asigură hemostaza în vasele mici.

Mecanisme• mecanism miogen: leziunea determină direct contracţia fibrelor

musculare interesate• mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS• reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul nociv pe

tegumente. • mecanism umoral cu participarea

- amine vasoactive (serotonina din plachete şi catecolaminele din atmosfera periplachetară) - derivaţi ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de trombocite)

• mecanism cu participarea unor factori vasoactivi derivaţi din endoteliu eliberaţi în urma leziunii CE; ex. endotelina

I. TIMPUL VASCULAR

vasoconstricţie

reducerea debitului sanguin la nivelul leziuniifavorizarea aderării trombociteloracumularea precursorilor coagulării

5. FACTORI ELIBERAŢI DE ENDOTELIUL LEZAT

endotelină TROMBOCITE

1. MECANISM MIOGEN

4. MECANISM UMORAL

5-HTATxA2

neuronsenzitiv

ORTODROMIC ANTIDROMIC

fibrenervoasesimpatice

3. REFLEX DE AXON

2. MECANISM REFLEX SIMPATIC

I. TIMPUL VASCULAR

3. REFLEX DE AXON

2. MECANISM REFLEX

SIMPATIC

1. MECANISMMIOGEN

4. MECANISM UMORAL

5. FACTORI ELIBERATI DE ENDOTELIUL

LEZAT

Normal: trombocitele nu aderă de alte celule , de endoteliul intact deoarece:

- trombocitele nu sunt activate. - suprafetele celulare sunt negativ incarcate - mediatori locali (oxidul nitric, prostacicline) promoveaza

fluiditatea sangelui, mentinerea diametrului vascular opunandu-se stazei

Intervenţia trombocitelor presupune:1. distrugerea CE - expunerea structurilor subendoteliale (fibre colagen,

elastină) 2. activarea trombocitelor = modificări funcţionale, biochimice şi

structurale → "inductori":-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina-puternici: trombina, tripsina-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.

II. TIMPUL PLACHETAR

1. Aderarea plachetelor = fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale - strat monocelular.

Mecanism:- fenomen electrostatic: plachetele încărcate - sunt atrase de sarcinile - ale

moleculelor de colagen; - fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana trombocitară care se

leagă de factorul von Willebrand fixat pe endoteliu.

Consecinţe:• mărirea volumului plachetar (swelling )• modificări conformaţionale: pierderea formei de disc + pseudopode• modificări enzimatice => formare de PG şi TxA2, care excită aparatul

contractil al plachetei =>REACTIA ELIBERARE I = expulzarea conţinutului corpilor denşi: ADP, Ca2+, serotonină, PG, TxA2

II. TIMPUL PLACHETAR - etape

2. Agregarea trombocitelor = fenomenul de asociere intertrombocitară sub acţiunea unor factori

proagreganţi expulzaţi (ADP, PG, Tx)

Mecanism- activarea trombocitelor - expunerea GP care funcţionează ca receptori

pentru proteine adezive (ex. fibrinogen, factor von Willebrand) - agregarea plachetelor activate.

- de plachetele aderate initial se fixează noi straturi de plachete - agregat trombocitar

- Iniţial: agregare reversibilă (- inductori moderaţi)- Ulterior:agregare ireversibilă (- inductori puternici)

II. TIMPUL PLACHETAR - etape

Direcţie flux sanguin

Normal

Aderare

Eliberarea constituenţilor din granulele trombocitare

Directie flux sanguin

Aderare Agregare

3. Metamorfoza vâscoasă= fenomen de transformare trombocitară, cu distrugerea ireversibilă a membranelor celulare (produsă de enzimele lizozomale) şi eliberarea tuturor constituenţilor trombocitari -masă de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen = trombus (dop)alb trombocitar temporar

Un număr mic de trombocite agregate rămân nedistruse şi vor interveni în retracţia cheagului.

II. TIMPUL PLACHETAR - etape

Celulele lezate eliberează tromboplastină -

coagulare prin mecanism extrinsec

- mici cantităţi de trombină

- ­ permeabilitatea membranei trombocitare

-pătrunderea Ca2+ plasmatic + activarea ATP-azei

trombocitare -

REACTIA DE ELIBERARE II = expulzarea conţinutului granulelor, lizozomilor

eliberarea trombosteninei.-

Metamorfoza vascoasa

- realizează hemostaza permanentă= modificare a stării fizice a sângelui care trece din stare lichidă în

stare de gel- implică o succesiune de reacţii enzimatice în cascadă, cu participarea

factorilor plasmatici ai coagulării sângelui.

În procesul coagulării sunt implicaţi factori cu origine :• plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării)• tisulară (tromboplastina tisulară)• plachetară (factorii plachetari)

II. HEMOSTAZA SECUNDARĂ (COAGULAREA)

Factori ai fazei de contact (XI, XII) = factori activaţi prin contactul cu structurile subendoteliale expuse în urma leziunii peretelui

Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII) = factorii activaţi de mici cantităţi de trombină. !!Acţiunea prelungită a trombinei - inactivarea lor

Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X) = factori sintetizaţi la nivel hepatic în prezenţa vit. K. • Caracteristica principală: pot lega Ca2+, capacitate dată de prezenţa acidului --

carboxi-glutamic. • În lipsa vitaminei K (malabsorbţie intestinală, tratament cu antivitamine K)

sunt sintetizaţi în formă inactivă ( resturile de acid glutamic necarboxilate în poziţia -).

Factorul III = tromboplastina tisulară

Factorul IV = Ca2+

FACTORII PLASMATICI AI COAGULARII- GRUPE:

NUMĂR DENUMIREI FibrinogenII ProtrombinăIII Tromboplastină tisularăIV Ca2+

V ProaccelerinăVI anulatVII ProconvertinăVIII Factor antihemofilic AIX Factor antihemofilic BX Factor Stuart-ProwerXI Factor antihemofilic CXII Factor HagemanXII Factor stabilizator al fibrinei

FACTORII PLASMATICI AI COAGULÃRII

XIII

Cale extrinseca (cateva secunde)

• Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice = factorul tisular (FT, factorul III).

• FT → celule endoteliale, ţesut cerebral, celule musculare netede, plaman• In prezenta FT, factorul VII se activeaza - VIIa • Factorul VII + FT + Ca2+ - activarea factorului X

Calea intrinseca (cateva minute)

•Declansata de contactul plasmei cu supafeţe neregulate, încărcate negativ (colagen)•Factorul XIIa poate activa factorul XI •Factorul XIa activeaya factorul IX •Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa (cofactor enzimatic)(de catre trombina), determina activarea factorului X - factor Xa.

a = activ

Trombino-formarea• Factorul Xa participa la formarea unui complex = protrombinaza = factor Xa,

factor Va (activat de catre trombina), PL plachetareCa2+

• Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina) - trombina.• Trombina (factorul IIa) = enzima care determina transformarea fibrinogenului

(factorul I) in fibrina

Calea comuna

Fibrino-formarea• Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2 peptide = fibrinopeptide

A si B. Monomerii ramasi polimerizeaza. -

• Cheag de fibrina instabila (solubila) - XIIIa - XIII

• Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate

Calea comuna

La thrombinoformationTrombino-formarea

Fibrino-formarea

Cale extrinsecă

Cale comună

Cale intrinsecă

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII VIIIa+

+

+PL

Ca++

Contactactivator

Prekalikreină

Sistem kinine

Kalikreină

SISTEMUL KININELOR

Kininogen KininăIXa

VIIIa

Comună

Extrinsecă

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII VIIIa+

+

+PL

Ca++

Contact activator (cu structurile subendoteliale)

IIa (Trombină)

CALEA INTRINSECĂ

II

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII VIIIa+

+

+PL

Ca++

Extrinsecă

VII VIIa

+

+

Ca++

III

Tromboplastina tisulara

(III)

Comună

Intrinsecă

ContactActivator

CALEA EXTRINSECĂ

CalecomunăIXa

VIIIa+

+

+PL

Ca++

CaleIntrinsecă

X

XaV Va ++ +PL Ca++

IIIIa

FibrinogenFibrină

XIII(FSF)

XIIIa

Caleextrinsecă

VIIa

+

+

Ca++

TF

(Trombină) (Protrombină)

instabila

Fibrină stabila

1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza reactia de transformare a protrombinei in trombina:

• activarea limitata si localizata a factorilor XII si VII care initiaza coagularea pe cale intrinseca si respectiv extrinseca;

• activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul de trombina duce la degradarea acestora);

• fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia factorilor activati la locul leziunii;

• sistemul de clearance hepatic care limiteaza coagularea prin indepartarea precursorilor activati.

CONTROLUL COAGULARII

CONTROLUL COAGULARII

2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagularii

FACTORI FACTORII COAGULĂRII INHIBAŢI

Antitrombinele Trombina

Cofactorul II al heparinei

Trombina

Proteina C Va, VIIIa

Proteina S Va, VIIIa (indirect prin amplificarea acţiunii proteinei C)

C1-inhibitorul XIa, XIIa

-2-antiplasmina Trombina, XIa

Trombomodulina Trombina (direct), Va, VIIIa (indirect, prin activarea

proteinei C)

= procesul de proteoliză dirijată a cheagului de fibrină

Sistemul fibrinolitic - componente:• plasminogenul - precursorul inactiv, existent în plasmă

• plasmina - enzimă proteolitică a reţelei de fibrină; - se formează în urma modificărilor structurale ale moleculei de plasminogen

• activatorii fiziologici ai plasminogenului ® iniţiază transformarea plasminogenului în plasmină

• inhibitorii naturali ai fibrinolizei - modulează funcţia sistemului fibrinolitic: substanţe exogene şi endogene

FIBRINOLIZA

Plasminogen

Plasmină

ActivatoriActivatori tisulariActivatori plasmaticiUrokinază Streptokinază

Fibrină Fragmente X

Y + D

D + E

InhibitoriPAI-antiplasmina-macroglubulina-antitripsina

(t-PA)

(u-PA)

1. Plasminogenul = globulină sintetizată de ficat şi prezentă în plasmă - are afinitate - pentru reţeaua de fibrină

2. Plasmina = proteină bicatenară cu lanţuri peptidice inegale legate prin

punţi disulfidice. = endopeptidază cu rol în degradarea fibrinei şi a unor factori

procoagulanţi (V, VIII).

Rol: limitează extinderea trombusului de fibrină şi previne coagularea intravasculară.

Sistemul fibrinolitic - componente

3. Activatorii plasminogenului:• Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) = GP prezentă în ficat, uter, prostată, tiroidă, SR, plămân, + la nivelul peretelui vascular (endoteliu). - activează plasminogenul legat• Activatorii plasmatici ai plasminogenului = factorul XIa şi de kalicreină.• Urokinaza (descoperită iniţial în urină) (u-PA)- există în celulele endoteliale, macrofage, epit. căi urinare, muc. gastrică,

celule tumorale. = serinprotează care activează plasminogenul circulant • Streptokinaza stimulează capacitatea fibrinolitică a plasmei; determină

desfacerea legăturii peptidice, inducând formarea plasminei.

Sistemul fibrinolitic - componente

4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:• Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI): - PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA- PAI-3 îşi potenţează activitatea în prezenţa heparinei.

• -2-antiplasmina = glicoproteină - rol major- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei

- rol în adsorbţia plasminogenului pe reţeaua de fibrină

• a-macroglobulina, sintetizată în ficat, acţionează lent, după intervenţia a2-antiplasminei

Sistemul fibrinolitic - componente

1. Activarea plasminogenului Mecanism:• t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixează pe cheagul de

fibrină prin intermediul situsurilor de legare pentru lizină. • în paralel are loc fixarea plasminogenului pe suprafaţa reţelei

de fibrină, chiar în timpul formării acesteia. • pe suprafaţa reţelei de fibrină atât activatorul cât şi

plasminogenul suferă modificări care facilitează interacţiunea lor şi formarea plasminei active care rămâne fixată pe cheag exercitându-şi astfel efectul local.

ETAPELE FIBRINOLIZEI

2. Degradarea fibrinei - are loc progresiv :I. îndepărtarea peptidelor mici de la capătul carboxi-terminal a

lanţurilor a­ => fragmente mari coagulabile, sub influenţa trombinei.

II. îndepărtarea altor fragmente peptidice din lanţurile b => fragmentul X, coagulabil.

III. din fragmentul X - fragmentele Y şi D. IV. din fragmentul Y - fragment D şi un fragment E.

ETAPELE FIBRINOLIZEI

FIBRINA lant a lant b

PlasminaFragmente mari coagulabile

Fragment X - Fragment Y - Fragmente D + E Fragment D

ETAPELE FIBRINOLIZEI

3. Inactivarea plasminei- Pe măsura degradării fibrinei, plasmina se desprinde de pe

fragmentele proteice şi este inactivată de: - -2-antiplasmina - inactivare rapida - -2-macroglobulina - inactivare lentă, dupa interventia

antiplasminei

- La nivelul microcirculaţiei: fibrinoliză - pentru menţinerea permanentă în stare liberă a căilor patului vascular.

- În timpul efortului fizic: fibrinoliză -- La nou-născut, în sarcină şi în menopauză: fibrinoliză -

Fibrinoliza exagerată => tulburări hemoragice diseminate severe

VARIATII FIZIOLOGICE

PERTURBĂRI ALE SISTEMULUI FIBRINOLITIC

Fibrinoliza exagerată => hemoragii- în insuficienţă hepatică, - postoperator, - în accidente transfuzionale

Coagularea intravasculară diseminată (CID) Cauza: alterări endoteliu + stază capilară + factori trombogeni. - Etapa I: - agregate trombotice mici, diseminate, datorită activării

difuze a trombinei. - Etapa II: consumul anormal de factori procoagulanţi - stare de

hipocoagulabilitate + fibrinoliză