i farmacologia clinică (gen) (1)

FARMACOLOGIA CLINICĂ

FARMACOLOGIA CLINICĂ Definiție: știința care studiază medicamentele pe om. Este o știință apărută relativ recent, prin anii 1950, în S.U.A. și Marea Britanie; A luat o amploare deosebită odată cu dezastrul provocat de talidomidă; În țările occidentale, farmacologia clinică este disciplină obligatorie (mandatory) în învățămîntul medical superior;

Talidomida = un hipnotic inofensiv cu acțiune anxiolitică și antivomitivă;

Administrata la gravide, talidomida a condus la malformații congenitale grave: amelie, focomelie;

Concluzia: cercetările experimentale nu sunt suficiente;

Medicamentele nu pot fi introduse în practica medicală decît după cercetări aprofundate de farmacologie clinică;

Este absolut necesar ca medicamentele să parcurgă cele 2 mari categorii de studii:

1). Studii de farmacologie fundamentală (experimentală) – cercetări preclinice

2). Studii de farmacologie clinică – cercetări clinice

Obiectivele farmacologiei clinice 1). Descoperirea și introducerea de

noi medicamente în practica medicală; este principalul obiectiv.

2). Descoperirea unor efecte terapeutice noi ale unor medicamente existente și utilizate în practica clinică;

Exemplu: Rezerpina a fost folosită inițial ca neuroleptic în tratamentul unor boli psihice (schizofrenia).

Datorită efectelor adverse (depresie marcată, agravarea terapiei electroconvulsivante), rezerpina a fost abandonată – pentru acest scop;

Ulterior s-a observat că rezerpina scade valorile T.A.

Astăzi, rezerpina este folosită ca medicație antihipertensivă;

Captoprilul și Enalaprilul (I.E.C.A.)

Inițial, au fost folosite în tratamentul H.T.A.

Ulterior s-a dovedit că aceste medicamente inhibă proliferarea celulelor musculare netede vasculare și a celor din miocard.

De aici și folosirea lor în tratamentul I.C.C.

3). Reconfirmarea /infirmarea unor acțiuni farmacologiceale unor medicamente;

1). Digitalicele (digoxina) se folosesc în practica medicală de peste 200 de ani.

Studiile de farmacologie clinică au reconfirmat că sunt eficace/active /utile, în continuare, în tratamentul I.C.C.;

2). Pentetrazolul și Niketamida = analeptice bulbare sau analeptice cardiorespiratorii.

În trecut, aceste medicamente s-au folosit în diverse stări de comă, pentru stimularea respirației și a circulației.

Aceste medicamente nu se mai folosesc în prezent, valoarea lor terapeutică a fost infirmată;

4). Monitorizarea efectelor adverse ale medicamentelor.

În fapt, este vorba de un sistem organizat de supraveghere și consemnare a efectelor adverse = Farmacovigilența.

Acidul acetilsalicilic (aspirina) se folosește încă din anul 1895.

Însă, abia prin anul 1947 s-au semnalat leziunile mucoasei gastrice, efecte adverse ale aspirinei.

Istoricul farmacologiei clinice Cîteva personalități au marcat dezvoltarea

farmacologiei, în general, și a farmacologiei clinice, în special.

Rudolph Bucheim (1820-1879) este considerat părintele farmacologiei moderne.

El a conceput primul laborator independent de farmacologie, în propria casă, în Tartu, Estonia de astăzi.

În S.U.A., Harry Gold și Walter Modell au pus bazele moderne ale farmacologiei clinice, prin anii 1930.

Cei doi au introdus practic noțiunea de studiu dublu-orb (double-blind design) în cercetarea clinică a medicamentelor.

Ei au pus la punct o metodă de măsurare precisă a biodisponibilității digoxinei.

Totodata, cei doi cercetatori au pus bazele farmacologiei clinice și a terapeuticii.

În 1932, Paul Martini a publicat o monografie intitulată "Metodologia cercetării în terapeutică", în care erau cuprinse cercetările sale privind evaluarea medicamentelor asupra omului.

Paul Martini este considerat ca fiind primul farmacolog clinician.

Martini a descris metoda placebo, grupul de control, stratificarea și alte concepte cu care operează farmacologia clinică.

El a subliniat rolul unor masurători precise precum și faptul că trebuie satabilită o bază de plecare, înainte de a începe o cercetare clinică.

El a introdus și termenul de farmacologie clinică.

INTRODUCEREA MEDICAMENTELOR ÎN TERAPEUTICĂ

Introducerea de noi medicamente în practica medicală necesită studii extrem de riguroase, atât pe animale de laborator, cât și pe om;

Testele și probele pe care trebuie să le treacă noul medicament sunt foarte severe;

Din 100 de substanțe testate pe animale doar una ajunge să fie evaluată prin teste clinice;

Din 45 de compuși testați clinic doar unul ajunge efectiv medicament;

Anual, sunt introduse pe piață circa 200-400 de noi medicamente.

Nu toate sunt validate în timp;

În prezent se studiază eficacitatea, dar și toxicitatea și siguranța medicamentului, pe toată durata de folosire a acestuia;

Se evaluează raportul beneficiu terapeutic/reacții adverse;

S-au stabilit cîteva reguli cu caracter obligatoriu.

Ele tind să devină un standard internațional.

1). Reguli de bună practică privind fabricarea (G.M.P.- good manufacturing practice);

2). Controlul de laborator (G.L.P.–good laboratory practice);

3). Reguli de bună practică clinică sau evaluare clinică (G.C.P.-good clinical practice);

A). EVALUAREA PRECLINICĂ (EXPERIMENTALĂ)

Mai întâi, se evaluează medicamentul/substanța care va deveni medicament pe animale de laborator;

Inițial, se efectuează un screening farmacologic – se caută anumite acțiuni ale substanțelor cercetate.

Există un screening primar (simplu) – identificarea/descoperirea substanțelor care au o anumită acțiune;

Un screening elaborat, în care, prin teste amănunțite se analizează și se compară substanța de cercetat cu alte medicamente cunoscute (pe un anumit profil farmacologic);

Apoi se studiază relația dintre doză și efectul farmacologic;

În continuare, se testează toxicitatea:

1). toxicitatea acută; 2). toxicitatea subacută; 3). toxicitatea cronică, inclusiv riscul

mutagen, teratogen și carcinogen;

Se stabilesc dozele letale și procentul de letalitate pentru diverse doze de medicament;

Medicamentele/substanțele care vor deveni medicament sunt apoi supuse studiilor de farmacocinetică, farmacodinamie și famacotoxicologie;

I. Evaluarea farmacocinetică

Absorbția și biodisponibilitatea;

Concentrațiile plasmatice/sanguine (eficace, maxime);

Legarea de proteinele plasmatice;

Distribuția tisulară;

Metabolizarea/biotransformarea;

Eliminarea, inclusiv calcularea T1/2;

Tipul de cinetică la repetarea dozelor de medicament;

Calea de administrare va fi cea presupusă a fi folosită apoi la om;

II.Evaluarea farmacodinamică Se studiază efectele farmacologice

presupuse a fi utile în terapeutică (pe animale sănătoase în totalitate sau pe organe izolate);

Se determină DE50 și se fac comparații cantitative cu alte medicamente;

III. Evaluarea toxicologică

Evaluarea toxicității acute – calcularea DL50 pe cel puțin două specii de rozătoare;

Evaluarea toxicității cronice, efectele asupra reproducerii, efectul teratogen, pe cel puțin două specii de mamifere rozătoare și nerozătoare;

Se fac teste de laborator, teste funcționale renale și hepatice;

O parte din animale se sacrifică;

Se fac alte analize, inclusiv examen anatomopatologic;

B). EVALUAREA CLINICĂ Înainte de introducerea în terapeutică; Toate rezultatele obținute pe animalele de

laborator ne dau anumite indicații privind:

Dozele Eficacitatea clinică Reacțiile adverse Indicațiile terapeutice

Există deosebiri importante privind farmacocinetica și farmacodinamia la om și animalul de experiență;

Răspunsul omului la medicament este o rezultantă a unor interacțiuni complexe (biochimice, psihice, genetice, de mediu etc.);

Patologia la om are particularități care nu se întâlnesc la animale;

Efectele unor substanțe/medicamente asupra unor simptome precum greața, pruritul, anxietatea, apoi depresia precum și majoritatea bolilor psihice nu pot fi studiate decât în clinică;

Studiile care se folosesc în farmacologia clinică pot fi de două tipuri: prospectiv și retrospectiv;

1). Studiul prospectiv: evaluarea eficacității și securității unui medicament conform unui protocol dinainte stabilit;

2). Studiul retrospectiv: de exemplu, încercarea de a stabili legătura dintre un medicament și un efect advers, folosind date trecute, consemnate în foi de observație;

EVALUAREA CLINICĂ – FAZELE I, II ȘI III

Evaluarea clinică a noilor medicamente (sau substanțe care au șansa să devină medicament) are caracter prospectiv;

Trebuie să existe o planificare riguroasă;

Planul pornește de la rezultatele obținute pe animale de laborator;

Există 3 faze mari ale evaluării clinice: Faza I = faza de farmacologie clinică /

farmacologie umană; Obținerea unor date de farmacocinetică,

farmacodinamie și farmacotoxicologie generale, informații de bază;

Eficacitatea și siguranța medicamentului;

Este efectuată de farmacologul clinician;

- Voluntari sănătoși, circa 20-80 de persoane, în 1-2 clinici;

- Se folosesc doze crescînde, doze unice, doze multiple;

Faza a II-a = faza terapeutică exploratorie sau primele încercări terapeutice;

Principalul scop – explorarea eficacității terapeutice pentru indicația dată;

Stabilirea dozei terapeutice și a regimului terapeutic;

Participă între 50 și câteva sute de bolnavi internați și având afecțiunea pentru care se fac cercetări;

Studiul trebuie să fie controlat sau comparativ;

Este efectuată de către farmacologul clinician și medicii de specialitate;

Se impune o monitorizare foarte atentă;

Faza a III-a = evaluare terapeutică extensivă sau confirmare terapeutică;

Se urmărește eficacitatea terapeutică și siguranța medicamentului;

Confirmarea efectelor terapeutice, stabilirea efectelor adverse și raportul beneficiu/risc

Sunt cuprinși în studiu între 300 și câteva mii de bolnavi;

Cercetările sunt efectuate îndeosebi de către clinicieni;

Durata totală a evaluării noilor medicamente este de 6-8 ani;

Uneori, în cazuri grave şi dacă nu există medicație alternativă ( S.I.D.A., boli neoplazice etc.) se pot folosi aceste medicamente și direct în faza a II-a sau a III-a, dar numai cu caracter temporar;

STUDIUL CLINIC CONTROLAT Înseamnă analiza prospectivă și

randomizată a unor grupuri de pacienți;

Studiul se face comparativ între 2 loturi sau grupe de pacienți;

Unul din loturi trebuie să fie martor;

Colectivul de cercetare cuprinde în esență 3 persoane:

un farmacolog clinician un clinician un statistician De regulă, se compară rezultatele

dintre lotul tratat cu medicamentul respectiv și lotul martor – acesta din urmă primește, fie un medicament standard sau de referință, fie placebo;

O condiție importantă este omogenitatea loturilor – subiecții trebuie să fie similari (vârstă, sex, mediu etc.);

Trebuie ca subiecții să fie atent selecționați;

Există criterii de includere și criterii de excludere din lot;

Compararea se face cu placebo în cazurile unor suferințe minore;

În cazul unor medicamente foarte active, presupuse a fi benefice în boli grave, comparația se va face cu un medicament standard;

Comparația între medicamentul de cercetat și placebo/medicament standard(de referință) se face prin 3 modalități:

1). Studiul deschis Bolnavii și medicul cunosc medicamentul

studiat;

2.Studiul simplu-orb Numai medicul cunoaște medicamentul

studiat.

3.Studiul dublu-orb Nici bolnavii și nici medicul curant nu

cunosc medicamentul studiat.

În acest caz numai o a treia persoană cunoaște medicamentul studiat.

Studiile controlate simplu și dublu-orb încearcă să elimine aspectele psihologice negative care pot influența judecata privind eficacitatea reală a medicamentului;

În plus, nu trebuie uitat că unele simptome precum durerea pot îmbrăca manifestări foarte diverse și presupun o participare subiectivă/afectivă semnificativă;

O condiție importantă este distribuirea pacienților în loturile de cercetat;

În acest sens se procedează la randomizare – repartizarea întâmplătoare a bolnavilor.

Acest procedeu asigură o repartizare uniformă a pacienților;

Cum se organizează loturile incluse în cercetare?

1). Perechi potrivite: se formează prin cuplarea a câte doi bolnavi care primesc medicamentul; nu este foarte utilă, dificil/imposibil de găsit pacienți identici;

2). Grupuri comparative: trebuie să cuprindă un număr mare de pacienți în loturi, în vederea distribuirii relativ egale a unor variabile necunoscute;

3. Încrucișarea : se procedează la administrarea a două medicamente A și B la un bolnav și apoi la un alt bolnav, în succesiune inversă, respectiv B și A;

4. Cercetarea secvențială: numărul pacienților nu este stabilit de la început.

Cercetarea continuă pînă cînd rezultatele devin concludente;

Aprecierea eficacității și a reacțiilor adverse va fi efectuată de aceeași persoană (măsurătorile);

Prelucrarea statistică riguroasă; Extrapolarea – rezultatele vor fi

extrapolate la populații mai mari decât cele incluse în studiu;

Studiile multicentrice – desfășurate în mai multe centre sau țări, după un protocol unic standardizat;

CONDIȚIILE ETICE ALE CERCETĂRII CLINICE

Pacientul trebuie să-și dea consimțămîntul pentru a fi inclus în studiu;

Numai dacă semnează că este de acord;

Va trebui informat foarte bine cu privire la scopul studiului și toate problemele legate de studiu, posibilele efecte favorabile, efecte adverse etc;

REGULILE DE BUNĂ PRACTICĂ CLINICĂ 1). Sponsorul – instituția care conduce și

finanțează studiul; 2). Monitorul – persoana care

supraveghează studiul; 3). Investigatorul: dacă există o echipă,

rezultă că trebuie să fie un investigator principal;

Dacă studiul este multicentric – există un investigator coordonator;

Pacientul se poate retrage oricând din studiu;

Obligatoriu studiul trebuie să fie supus și controlului unei

Comisii de etică pentru studiul clinic;

FARMACOVIGILENȚA Se mai numește și supravegherea

medicamentelor; Este cu caracter internațional, fiind

reglementată de OMS; Este o activitate organizată sau

structurată; Obiectivul principal: urmărirea și

depistarea (sau monitorizarea) reacțiilor adverse la medicamentele (RAM) aflate în uz;

Activitatea de farmacovigilență este coordonată de către Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale (ANMDM), printr-un departament de farmacovigilență;

În cadrul universităților cu profil medical există (sau trebuie să existe) nuclee de farmacovigilență;

Înregistrarea efectelor adverse se face într-o fișă tip = fișa de reacții adverse;

La nivel mondial există un Centru Mondial de Farmacovigilență pe lângă OMS;

Agenţia Naţională a Medicamentului Această fişă nu este o simplă hârtie. Aceasta ar putea salva vieţi. Tel.: 3171101 Fax: 3163497 Vă rugăm completaţi spaţiul din chenar cu informaţii cât mai complete

FIŞĂ PENTRU RAPORTAREA SPONTANĂ A REACŢIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE Confidenţial

Iniţiale pacient/ Bifaţi caracteristica adecvată Nr. F.O./Reg. cons.: Sex: Vârstă: Data naşterii: Data apariţiei reacţiei: Durata: dacă este cazul:

Reacţia adversă a determinat:

Descrierea reacţiei adverse suspectate:

□ Decesul pacientului □ Punerea în pericol a vieţii pacientului □ Spitalizarea/Prelungirea spitalizării □ Handicap/incapacitate importante sau durabile □ Anomalie/malformaţie congenitală

Medicamentul(ele) suspectat(e) (inclusiv vaccinuri) (denumire comercială, producător):

Doza zilnică:

Calea de administrare:

Lot (pt. vaccin): Seria (pt. medicament):

Data începerii administrării:

Data opririi administrării:

Pentru ce a/au fost indicat/indicate medicamentul/medicamentulele suspectat/suspectate:

Alte medicamente(şi automedicaţie): Doza zilnică: Cale de adm.: De la /Până la : Pentru ce a fost indicat:

Tratamentul reacţiei adverse:

Recuperare după reacţia adversă? Completă : Da Nu Da Nu Comentaţi:

Sechele: Da Nu Comentaţi:

S-a întrerupt administrarea medicamentului suspectat? Cum a evoluat reacţia adversă suspectată ? Da Nu S-a redus doza? Comentaţi:

Reluarea administrării medicamentului suspectat: Da Nu Comentaţi:

Alte comentarii (antecedente relevante, alergii, dacă pacientul a mai utilizat în antecedente medicamentul suspectat):

Completat de:………………….………………… Adresa unităţii sanitare:………………………………. Specialitatea:……………………………..….…. ………………………………………….…………………. Telefon:………..………………………….…..…. ……………..………….…………………………………… Data:………………………………………….…... ……………………..………………………………………. Semnătura şi parafa:……………………….….

Evaluarea clinică a reacțiilor adverse la medicamnte (RAM)• RAM reprezintă o problemă foarte importantă pentru orice

sistem de îngrijire a sănătății;• Deși se fac eforturi considerabile pentru scăderea acestor

RAM (și a consecințelor acestora), morbididatea dar și mortalitatea produse de medicamente continuă sî fie la nivele foarte înalte;

• Mai mult, detectarea, evaluarea și monitorizarea RAM continuă a fi inadecvate;

• Deși unele RAM sunt de natură idiosinceazcă, altele pot fi anticipate datorită cunoștințelor de farmacologie clinică

• Din păcate, în general, RAM nu sunt bine studiate iar mecanismele lor de producere rămân adesea insuficient elucidate;

• Unele RAM sunt minore și nu produc sechele, altele însă pot produce dizabilități permanente sau chiar decesul;

• Incidența acestor RAM diferă foarte mult, de la un spital la altul, sau de la o țară la alta;

• Motivele sunt multiple: lipsa raportării acestora, metodologia de studiu diferită, definirea RAM etc;

• În SUA, incidența RAM este cuprinsă între 2,9 și 15,4% din toate internările în spitale;

• Incidența este și mai mare printre cei în vârstă sau alte populații aflate la risc;

• Aproape 16% din pacienții îngrijiți la domiciliu sunt internați datorită unor RAM;

Factorii de risc pentru RAM• 1. Folosirea concomitentă a mai multor medicamente;• 2. Existența unor afecțiuni multiple (co-morbidități);• 3. Doza de medicament și durata tratamentului (expunerea la

medicament);• 4. Vârsta extremă (nou-născutul, copii, vârstnici);• 5. Sexul feminin;

• 6. Predispoziția genetică;• 7. Antecedente de RAM sau reacții alergice (de

hipersensibilitate);• 8. Disfuncție terminală de organ (insuficență renală,

insuficiență hepatică);• 9. Tulburări fiziologice;• 10. Prescrierea, folosirea sau urmărirea inadecvată a

tratamentului (a medicamentului folosit);• 11. Lipsa noțiunilor de educație ale pacientului;

Elemente esențiale ale raportării RAM• 1. date despre pacient/pacienți; • 2. Numele medicamentului suspectat și ale fabricantului;• 3. Antecedente semnificative (suferințe medicale

preexistente);• 4. Prezentarea detaliată a RAM și evaluarea și tratamentul

acesteia: debutul RAM, datele privind începerea și oprirea administrării medicamentului (detalii temporale), dozele, frecvența acestora, calea sau metoda de administrare;

• 5. Consecințele RAM (decesul, dizabilitatea/handicap, prelungirea spitalizării);

• 6. Teste de laborator relevante sau alte constatări clinice;

Elemente esențiale ce caracterizează RAM (de urmărit)• 1. Incidența și prevalența;• 2. Mecanism de producere și poatogeneză;• 3. Tablou clinic și diagnostic;• 4. Durata de timp;• 5. Relația cu doza (ADR dose-related);• 6. Reversibilitatea;• 7. Reacție încrucișată/alergie încrucișată;• 8. Tratament și prognostic;

Principalele clase de medicamente pentru care sunt raportate RAM

Clasa de medicamente RAM raportate (exemple)

Antimicrobiene (antibiotice) Diaree, prurit, erupții cutanate

Anticanceroase Deprimarea măduvei hematogene, alopecia, greața, voma

Anticoagulante Hemoragia, echimoze

Medicamente folosite în afecțiuni c-v Aritmii, edeme, blocuri

Antidislipidemice Hipoglicemie, diaree, disconfort GI

AINS Sângerări și ulcerații GI, insuficiență renală

Analgezice opioide Sedare, amețeli, constipație

Diuretice hipo-K, H-uricemie, H-Glicemie

Substanțe folosite în scop dg. Hipo-TA, nefrotoxicitate, reacții alergice

Medicamente folosite în afecțiuni ale SNC Amețeli, somnolență, cefalee, halucinații, sindrom NL malign, sindrom serotoninic

Principalele sisteme afectate de RAM

Sistem Exemple de RAM raportate

SNC Anxietate, dpresie, reacții extrapiramidale, ataxie, hiperactivitate, insomnie, indispoziție, durere, vertij, distonie, astenie, convulsii

Aparat c-v Angina, aritmii, palpitații, ICC, sincopa, hemoragii, tromboze, embolii

Endocrin Ginecomastie, hipotiroidism, deprimarea CSR

GI și hepatic Gastrita, dispepsie, disfagie, colita, anorexie, hematemeza, pancreatita, ascita, icter, hepatite

Renal și genitourinar Vaginite, hematurie, dismenoree, proteinurie, retenție de urină, nefrite interstițiale

Hematologic Discrazii sanguine, anemii, trombocitopenie

Metabolic Osteoporoza, tulburări hidro-electrolitice și acido-bazice

Musculoscheletal Mialgii, artralgii, neuropatie, rabdomiolizăRespirator Brohospasm, rinită alergică, dispnee, deprimare

respiratorie, fibroză pulmonară, epistaxis, hemoptizie

Senzorial Disgeuzzie, afectarea vederii, ototoxicitate, tinnitus, diplopie

FARMACOCINETICA CLINICA Definiții 1). Studiază mișcarea medicamentelor în

organism; 2). Cuantifică și modelează mișcarea

medicamentelor în organism; 3). Farmacocinetica cuprinde ansamblul

proceselor prin care un medicament (M) se absoarbe, este transportat, se distribuie, se metabolizează și se excretă din organism;

Toate aceste procese pot fi privite și analizate ca un tot unitar, având două componente:

INVAZIA și EVAZIA; 1). INVAZIA = absorbția,transportul și

distribuția M. 2). EVAZIA = metabolizarea și excreția

sau eliminarea M. După unii autori eliminarea

medicamentelor înseamnă metabolizare + excreție;

Medicamentele acționează asupra receptorilor farmacologici = macromolecule proteice sau glicoproteine situate pe membrana celulelor.

În jurul receptorilor există un mediu sau o fază apoasă = BIOFAZĂ;

Pentru a studia și înțelege farmacocinetica ne folosim de unele ecuații.

De asemenea, folosim două noțiuni: 1). model farmacocinetic și 2). tipuri de cinetică

Este foarte important să cunoaștem noțiunile de farmacocinetică;

Astfel se pot stabili diferite relații matematice privind dinamica concentrațiilor de M în diferite compartimente;

Se pot anticipa cu o anumită aproximație concentrațiile medicamentului la nivelul țesuturilor țintă, unde își exercită acțiunea biologică;

Acest fapt are implicații terapeutice și toxicologice majore;

Farmacocinetica, alături de observațiile clinice, servește la:

1). stabilirea celei mai optime căi de administrare a M;

2). stabilirea formei farmaceutice care dă cele mai bune rezultate;

3). stabilirea dozei de M, a D.a. și a D.î.; 4). intervalul optim dintre administrări;

5). oportunitatea unor asociații medicamentoase;

Datele obținute experimental sunt introduse în anumite ecuații matematice;

Aceasta presupune existența unor modele compartimentale (compartimentele în care circulă M);

Compartimentele sunt echivalente cu spațiul ideal în care se distribuie un medicament;

Ele nu sunt obligatoriu echivalente cu un compartiment anatomic;

MODELE COMPARTIMENTALE Există modele mono-, bi-, tri- sau multi-

compartimentale; 1.MODELUL MONOCOMPARTIMENTAL Este un model simplificat, rareori folosit; Se consideră în mod convențional că

organismul formează un singur compartiment, alcătuit din sînge și țesuturi;

Procesele de INVAZIE cresc concentrația plasmatica a medicamentelor, iar cele cele de EVAZIE scad concentrația medicamentelor;

Epurarea sau eliminarea reprezintă singurul factor care determină scăderea concentrației de medicament;

În realitate, foarte puține medicamente urmează un asemenea model;

Scăderea concentrației plasmatice a M este exprimată printr-o ecuație de tipul:

ln C = ln C o – k e t C = concentrația plasmatică la un

moment dat; C o = concentrația plasmatică inițială sau

la momentul o; K e = constanta de epurare; k e = 0,693 / t 1/2; t = timpul.

Cînd C scade la ½ din valoarea inițială, ecuația permite calcularea constantei de epurare /eliminare, folosind t 1/2;

Cinetica mono-compartimentală – Grafic 1;

D C EPURARE D = doza administrată C = compartiment unic

2.MODELUL BICOMPARTIMENTAL Este folosit cel mai des; Se consideră organismul ca fiind alcătuit din

2 compartimente: unul central, puternic irigat, și altul periferic, mai puțin irigat;

Din primul fac parte: sângele, inima, creierul, ficatul și rinichii;

Din al doilea face parte restul organismului;

Între cele două compartimente există relații reciproce;

Medicamentele trec mai întâi în C central, apoi în cel periferic;

Medicamentele trec din C central în cel periferic până la obținerea unui echilibru;

Schimburile nu încetează; ele se fac cu viteze egale;

Acest tip de model este valabil pentru administrarea medicamentelor pe cale i.v.;

Pe cale orală, intervin și alte variabile precum spațiul în care se face absorbția;

Ecuația care exprimă concentrația de M în funcție de timp:

C = A1 e -t + A2 e -t , în care:

C = concentrația plasmatică A1 și A2 = constante proprii

medicamentului; și = constante de clearance; e = baza logaritmului natural;

În cazul modelului bi-compartimental concentrația plasmatică scade bi-exponențial, existînd un t1/2 primar, determinat de viteza difuziei tisulare și un t1/2 secundar, determinat de viteza de epurare;

Grafic 2; Co = concentrația inițială (la momentul o); t1/2 = timp de înjumătățire primar; t 1/2 = timp de înjumătățire secundar;

3.MODELUL TRICOMPARTIMENTAL Primul compartiment: sânge, inimă, ficat,

creier, rinichi;

Al doilea compartiment: mușchii striați, unele organe interne (altele decât cele amintite mai sus);

Al treilea compartiment: oase, articulații, tendoane, dinții și țesutul adipos (țesuturi slab vascularizate);

Modelele multicompartimentale Se foloses pentru studiul medicamentelor

cu indice terapeutic foarte mic;

Sunt medicamente care necesită scheme terapeutice foarte riguroase, precise;

De exemplu: unele citotoxice anticanceroase;

Există și modele farmacocinetice necompartimentale (rar).

TIPURI DE CINETICĂMedicamentele se supun în organism la două tipuri

de cinetică: cinetica de ordinul 0 (zero) și cinetica de ordinul

1 (unu); tipul o și tipul 1;CINETICA DE ORDINUL O- Se traduce prin aceea că viteza de eliminare a

unui M din sânge se face constant, indiferent de cantitatea administrată.

- Exemplu: etanolul- Viteza de INVAZIE și cea de EVAZIE sunt

constante;

Se referă la acele M a căror viteză de dispariție din organism se face indiferent de cantitate sau de conc.din sînge;

CINETICA DE ORDINUL 1- Eliminarea M din organism se face proporțional cu

cantitatea sau doza de M din organism (sau concentrația), ducînd la scăderea exponențială a concentrației M;

- Această scădere din sînge se face conform ecuației:- Ct = C0 e-ket ,unde:- Ct = concentrația la un moment dat;- e = 2,78 sau baza logaritmului natural;

- ke = constanta vitezei de eliminare;- Co = concentrația la momentul o;- Prin transformare logaritmică obținem: lnC = ln

C0 – ke t;- Grafice.De notat că unele M, administrate în doze mici, au

un comportament cinetic de ordinul 1 iar la doze mari se comportă după o cinetică de ordinul o.

Această transformare a cineticii se datorează saturării sistemelor enzimatice metabolizante.

Exemplu: Acidul acetilsalicilic (aspirina).

PARAMETRII FARMACOCINETICI1.Volumul aparent de distribuție (Vd)- Este volumul total de lichid în care s-a dizolvat M

administrat sau- Volumul de lichid în care se distribuie un M;- Este aparent deoarece de multe ori se abate de

la valorile fiziologice.- În multe cazuri nu este vorba de un volum real;- Volumele de distribuție sunt volume calculate și

deci nu sunt reale;- Vd se exprimă în l sau l/kg;- Vd = D / Co, în care:

- D = doza de M în mg administrată iv ;- Co = concentrația plasmatică inițială sau la

momentul o (mg/l);- Acest calcul este valabil pentru un model

compartimental unic;- Vd nu este un volum real deoarece dacă Co este

foarte mică Vd ia valori foarte mari;- El ajută însă la calcularea altor parametri

importanți;- În cazul uni Vd mic, M este distribuit numai

intravascular (de ex.dextranii, heparina).- Dacă Vd este mare el se distribuie în întreg

organismul;

Exemple:1.Heparina are un Vd mic, de 0,06 l/kg – se

distribuie doar în sînge, la fel ca și dextranii;2.Digoxina are un Vd mare, de circa 8 l/kg, adică

560 l;3.Acebutololul are un Vd = 1,2 l/kg;4.Paracetamolul are un Vd = 0,95 l/kg;5.Alprenololul are un Vd = 3,4 l/kg;6.Amitriptilina are un Vd = 8,3 l/kg;7.Clorpromazina are un Vd = 21 l/kg;8.Morfina are un Vd = 3,5 l/kg;

9.Dezipramina are un Vd = 34 l/kg;10.Penicilina are un Vd = 0,2 l/kg;Medicamentele liposolubile precum

diazepamul,fenitoina și barbituricele traversează ușor membranele biologice și se distribuie în apa totală din organism;

2.Timpul de înjumătățire (t 1/2) – half-life- Este timpul în care cantitatea de M din organism

scade la jumătate;- Se folosește de regulă timpul de înjumătățire din

sînge sau t1/2 plasmatic;

- Are o valoare caracteristică pentru fiecare M;- Este un parametru foarte important cînd vrem să

determinăm persistența unui M în organism;- Este un parametru derivat;- Nu este primar și depinde de Vd și de procesul

de epurare (Clearance,Cl);- t ½ = 0,693 x Vd/Clp; t1/2 = 0,693/ ke;- Se poate determina din curba concentrației în

funcție de timp sau prin calcul;- Valorile sunt cuprinse între 2h-6h-8h-10 h pentru

majoritatea M.

- Există și valori extreme: oxidul nitric (NO) are un t1/2 = 30 sec iar stronțiul are t1/2 de cîțiva ani;

- Timpul de înjumătățire prelungit nu înseamnă obligatoriu o eliminare lentă a M din organism;

- Exemplu de calcul al t1/2: teofilina are un Vd = 0,5 l/kg și un Clp = 0,65 ml/kg/min;

- t1/2 = 0,693 x 0,5/0,65 ml/70 kg/60 min = 8,9 h3.Constanta vitezei de eliminare (- k )- k = (ln C1 – ln C2) / (t1 – t2)- Se folosește mai rar în practica medicală, în

schimb, servește la calcularea t 1/2;4.Clearance-ul (Cl)

- Este un parametru farmacocinetic care arată viteza de epurare (V) relativ la concentrația (C) de M în lichidele biologice;

- Cl = V / C- Cl = volumul de lichid din care este eliminat un

M într-o unitate de timp și raportat la greutate (kg); ml/min/kg sau l/oră/kg;

- Există mai multe tipuri de Cl astfel:- 1.Cl t = Cl total; - Cl t = Cl renal + Cl hepatic; Cl t = D /ASC în

care D = doza de medicament iar ASC = aria de sub curbă (curba concentrației în unitatea de timp);

- 2.Cl renal se calculează prin comparație cu Cl cr; - Cl cr = C cr U x Vol U /C cr S, în care:- C cr U = concentrația creatininei în urină, Ccr S =

concentrația creatininei în sînge;- 3.Cl hepatic se calculează mai greu;- Intervin factori multipli precum: fluxul sanguin

hepatic,fracția liberă a M,Cl intrinsec (este dat de capcitatea maximă de epurare a M din plasmă).

- De exemplu,pentru unele M cu Cl hepatic intrinsec ridicat scăderea circulației hepatice scade mult epurarea.

- La pacienții cu ICC sau cu colaps,scade foarte mult Cl clorpromazinei, fenitoinei, propranololului.

5.Biodisponibilitatea = proporția de M disponibilă pentru acțiunea biologică (farmacologică);

- Bd % = (Cpo / Cpiv) x 100,în care:- Cpo = concentrația plasmatică de M administrat

per os;- Cpiv = concentrația plasmatică a M după

injectarea iv;- Bd % = (ASC o / ASC iv) x 100;- Bd este maximă după administrarea iv;- În cazul administrării orale Bd suferă variații din

cauza absorbției și a primului pasaj, prin mucoasa intestinală și ficat (metabolizare);

Aplicații ale parametrilor farmacocineticiDe exemplu,stabilirea dozei de atac (Da) și a

dozei de întreținere (Dî)Dî = Cc x Cl/F, în care:Dî = doza de întreținereCc = concentrația în platouCl = clearance-ul plasmaticF = fracția de M absorbităCc = (D xF)/(ClxT),în care:D = doza de M

F = fracția de M absorbităCl = clearance-ul plasmaticT = intevalul dintre dozeCl = 0,693xVd/t1/2 rezultă că formula devine:Cc = 1,44 t1/2 x(DxF)/(VdxT)Cantitatea totală de M din organism după

realizarea platoului este de 1,44 ori mai mare decît D administrată într-un timp = t1/2.

De exemplu: dacă se administrează digitoxină 0,2 mg zilnic (are t1/2 = 7 zile) atunci cantitatea corespunzătoare platoului este de 1,44 x 0,2 x 7 = 2 mg

Cu alte cuvinte, concentrația în platou este atinsă după o perioadă egală cu de 4 ori mai mare decît t1/2

Digitoxina are t1/2 = 7 zile, platoul se atinge după 28 de zile

Propranololul are t1/2 = 3,9 ore, platoul se atinge după 16 ore

Da = Cc x Vd; Doza de atac este necesară în unele situații de

urgență, în vederea atingerii mai rapide a concentrației eficace;

Da este direct proporțională cu concentrația în platou și cu volumul de distribuție;

Exemplu: vrem să calculăm Da pentru tobramicină (la un pacient cu pneumonie provocată de germeni sensibili la tobramicină);

Cc (concentrația în platou eficace) = 4 mg/mlVd = 25 l/kgDa = 4 mg/ml x 25 l/kg = 100 mg.

MEDICAMENTELE ȘI VÎRSTAI.MEDICAMENTELE LA FEMEIA ÎNSĂRCINATĂEFECTE ASUPRA EMBRIONULUI ȘI FĂTULUIII.MEDICAMENTELE LA COPII (F.CLINICĂ

PEDIATRICĂ)

III.MEDICAMENTELE ÎN TIMPUL ALĂPTĂRIIIV.MEDICAMENTELE LA PERSOANELE ÎN VÎRSTĂ

(FARMACOLOGIE CLINICĂ GERIATRICĂ)I. MEDICAMENTELE ȘI GRAVIDITATEA

- Cele mai multe medicamente au liposolubilitate crescută și GM scăzută (sub 1000 daltoni);

- Aceste caracteristici le fac să traverseze ușor placenta și implicit să acționeze asupra embrionului/fătului;

- Medicamentele care se ionizează sau disociază la pH-ul fiziologic precum și cele polare (hidrosolubile) traversează puțin sau deloc prin placentă (difuzie simplă)

- Farmacocinetica în timpul sarcinii nu este foarte bine definită/studiată;

- Metabolizarea hepatică a gravidei este încetinită;- Placenta posedă și ea o serie de sisteme

enzimatice, îndeosebi spre sfîrșitul sarcinii;- Medicamentele administrate gravidei pot

interfera cu dezvoltarea intrauterină a produsului de concepție;

- Administrarea medicamentelor la gravide va fi făcută cu foarte mult discernămînt;

- Unele stări patologice ale gravidei impun administrarea de medicamente, astfel:

• - anemia severă• - diabetul zaharat• - HTA• - epilepsia• - infecții • - afecțiuni tromboemboliceO serie de M pot produce efecte toxice asupra

embrionului/fătului sau nou-născutului;Consecința acestor efecte toxice (acțiuni

dismorfogene) este apariția malformațiilor congenitale;

- Malformațiile anatomice majore sunt urmarea acțiunii teratogene a medicamentelor;

- Efectul teratogen este în strînsă legătură cu concentrația crescută de medicament la nivelul embrionului;

- Malformațiile congenitale, efectul dismorfogen sau teratogen sunt mai pregnante în perioada embrionară – primele 2-3 luni de sarcină;

- Fătul este mai puțin sensibil decît embrionul;- Medicamentele cu risc dismorfogen – vezi tabel;

Categoria A• Normală, studiile controlate asupra femeilor gravide nu au arătat un risc crescut de tulburări/malformații

la făt. Medicamentul poate fi administrat la gravide.Categoria B• Studiile pe animale nu au demonstrat efecte dăunătoare asupra embrionului/fetus; nu există totuși studii

foarte bine controlate la femeia gravidă. Sau studiile pe animale au arătat un anumit efect advers dar care în studiile controlate la femeia gravidă nu a fost demonstrat (nu există un risc pentru fetus). Medicamentul poate fi administrat la gravide.

Categoria C• Studiile pe animale au decelat un efect advers însă nu există studii controlate la femeile gravide. Sau nu

există studii asupra animalelor și nici studii controlate asupra femeilor gravide. Medicamentul poate fi administrat numai cu precauții la gravide.

Categoria D• Studiile corecte, bine documentate și controlate sau studiile observaționale asupra femeilor gravide au

demonstrat un risc pentru fetus. Cu toate acestea, beneficiul terapeutic ar putea depăși riscul potențial. Medicamentul ar trebui evitat la gravide.

Categoria X• Studiile corecte, bine documentate și controlate sau cele observaționale la animale sau femeia gravidă au

demonstrat existența tulburărilor/malformațiilor fetale. Folosirea acestor medicamente este contraindicată la femeia gravidă sau care ar urma să devină gravidă. Medicamentul este contraindicat (absolut interzis) la gravide.

•

Medicamente indicate în afecțiuni c-v și sarcina

Medicament Indicație Categoria FDA

Efecte adverse potențiale asupra mamei sau fătului

Adenozina TPSV C Informații insuficiente

Amiodarona Tahiaritmii SV și V C Hiper/hipotiroidism, întârzierea creșterii intrauterine (ÎCIU), gușă congenitală

IECA/BRAG HTA D/X Contraindicate, ÎCIU, aligohidroamnios, insuficiență renal, moarte fetală

Aspirina Cardiopatie isch. C/D ÎCIU, sângerări ale mamei și nn

Beta-blocante Sritmii, HTA, IMA, CMHO, SM, Hipertitoidism, sindrom Marfan

C/D Bradicadie fetală, hipoglicemie, ÎCIU

Blocante de calciu HTA C HipoTA maternală cu tulburări fetale

Digoxin Aritmii, ICC C Nu sunt dovezi de RAM, considerat sigur

Diuretice HTA C Hipovolemie și scăderea fluxului sanguin utero-placentar

Flecainida Aritmii C Informații insuficiente

Lidocaina Aritmii C Deprimarea SNC la nn

Nitrați HTA C HipoTA maternală cu tulburări fetale

Procainamida Aritmii C Nu s-au raportat RAMPropafenona Aritmii C Informații insuficiente

Chinidina Aritmii C Trombocitopenie fetală, efect ocitocic

Nitroprusiatul de Na HTA, DAo C Intoxicație fetală cu tiocianat

Sotalol Aritmii B Bradicardie fetală, ÎCIU, informații limitate

II.MEDICAMENTELE LA COPII- Medicamentele se comportă diferit la copii față de

adult;- Diferențele sunt legate de metabolizare, greutate,

suprafață corporală;- Unele medicamente pot interfera cu procesul de

creștere și dezvoltare a copiilor;- Studiul medicamentelor la copii se face foarte greu –

comportă anumite dificultăți legate de etica cercetării medicamentelor pe copii/minori, consimțămîntul părinților/reprezentanților legali etc;

- La nou-născut există o insuficientă dezvoltare a barierelor fiziologice – absorbția prin piele și mucoase este crescută;

- Suprafața de absorbție gastro-intestinală este mai mare, raportat la greutate/suprafață corporală la nou-născut;

- În primele 10 zile de viață pH-ul gastric este unul aproape neutru;reacția acidă normală apare pe la 2 ani;

- Datorită unei aclorhidrii relative crește Bd unor medicamente precum fenobarbitalul și fenitoina pe cale orală;

- Unele medicamente se absorb mult mai bine pe cale intrarectală la copii (Bd este apropiată de cea iv);de exemplu diazepamul și aminofilina;

- Procesele de distribuție tisulară sunt diferite la nou-născut

și îndeosebi la prematuri;- Aceasta se datorează apei totale și volumului

extracelular mai crescute la nou-născut;- Țesutul adipos insuficient dezvoltat va conduce la

o scăderea a procesului de redistribuire a anestezicelor generale – consecința va fi efectul prelungit al AG iv barbiturice;

- Proceslee de metabolizare enzimatică hepatică sunt insuficient dezvoltate;

- Reacțiile de glucuronoconjugare sunt deficitare la nou-născut;

- Procesele de excreție renală sunt de asemenea deficitare la nou-născut;dozele vor fi calculate foarte precis la aceste categorii de vîrstă;de exemplu digoxina, aminoglicozide;

- Copiii pot prezenta și o reactivitate diferențiată la medicamente;

- De exemplu,nou-născuții au o sensibilitate crescută la curarizante antidepolarizante (tubocurarina);

- La copii se notează deseori efecte paradoxale asupra SNC; de exemplu AG iv barbiturice pot produce la circa 30 % din copiii mici fenomene de excitație și tulburări de comportament;

- Stările patologice ale copilului pot influența reactivitatea la medicamente a copiilor;

- Deshidratarea și acidoza cresc toxicitatea unor medicamente (aspirina și salicilații);

- Trebuie folosite forme farmaceutice potrivite vîrstei copiilor;

III.MEDICAMENTELE ȘI ALĂPTAREA SUGARULUI

- Sunt o serie de medicamente care trec prin laptele matern și pot avea consecințe asupra sugarului – vezi tabel;

IV.MEDICAMENTELE LA PERSOANELE VÎRSTNICE

- Bolnavii în vîrstă consumă multe medicamente;- Riscul de apariție a efectelor adverse este mare;- Procesele de metabolizare/epurare și excreție sunt

încetinite la vîrstnici;- Bolile cronice precum insuficiența cardiacă, HTA,

afecțiunile cronice renale și retenția de urină influențează procesele de excreție renală a medicamentelor;

- Dozele vor fi reduse în cazul medicamentelor care se excretă pe cale renală: aminoglicozide, digoxină, litiu etc;

- Metabolizarea scăzută la bătrîni conduce la creșterea Bd

unor medicamente,astfel: propranolol, labetalol, antidepresive triciclice, tranchilizante;

- Sunt afectate în general reacțiile fazei I (oxidare, reducere, hidroliză), mai puțin cele ale fazei a II-a (glucuronoconjugare);

- Astfel se explică creșteri ale T1/2 pentru diazepam, clordiazepoxid, medazepam și clorazepatul dipotasic (se metabolizează prin oxidare) dar nu și pentru lorazepam, oxazepam și temazepam (sunt inactivate prin glucuronoconjugare);

- Ultimele medicamente sunt suportate mai bine de bătrîni;