chimioterapie antivirala - mgsii.files.wordpress.com · chimioterapia antiviralĂ • efect...

Chimioterapie antivirala

INTERFERON

Obiective educationale

• Principiile terapiei antivirale• Interferon

– Proprietati generale– clasificare– Sinteza– Mecanism de actiune – Rezistenta la actiunea IFN– Efecte secundare

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ

• efect antiviral, • acţionând în diverse etape ale multiplicärii

virale. • nu respecta principiul toxicitaţii selective.

– Acţioneazä asupra structurilor virale dar şi asupra celulei gazda,

=> numär mic de chimioterapice antivirale.

Principii de terapie antivirala• I. Atasarea poate fi inhibata in 2 moduri:

a) agent care mimeaza V.A.P (viral attachment point = structura de atasare virala) => se leaga de receptorul celular:

• Anticorpi anti-receptor• Liganzi naturali ai receptorului,

– Ex.factor de crestere epidermic/Vaccinia virus • Liganzi sintetici,

– Ex. Peptide sintetizate complementar structurii VAP

Principii de terapie antivirala

b) Agenti care mimeaza receptorul => se leaga de V.A.P:

• Anticorpi anti-V.A.P. – post infectie virala /vaccinare

• receptor externi, – ex. rsCD4/HIV

• receptor sintetici, – e.g. derivati de acid sialic / virus gripal.

Principii de terapie antivirala

• Promitatoare in cercetarea experimentala,• probleme (clinica):

– cost peptide sintetice • prohibitiv

– pharmacokinetica slaba• Nu se absorb• Nu se concentreaza, • …..

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ• ETAPE INIŢIALE (ataşare, penetrare,

dezvelire)• Ex.Amantadina: virus gripal,

paramyxovirusuri• Rimantadina: virus gripal

– actiune - complexa – Blocheaza canalele de ioni din membrane

celular. – Tinta = proteina matrix(M2).

AMANTADINA

• Nu se recomandä în terapia gripei. • Este eficienta în profilaxia gripei, la

contacţi. – la grupe de risc: copii, vârstnici.

• Paramyxovirusuri: necesare doze mari.• Adm: orala.• Efecte secundare: insomnie, anxietate.

ETAPA DE ECLIPSĂ

• I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI

• II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELORVIRALE

I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI

• A. Analogi de baze azotate purinice: ţinta de acţiune ADN polimeraza virala a Herpetoviridaelor (HSV, VZV)

• substituie bazelor normale din structura acizilor nucleici virali, care devin astfel nefuncţionali– Vidarabina: Ara A: Adenin arabinozid– Acyclovir (Zovirax) Acicloquanozina– Gancylovir: CMV

• terapia retinitelor la bolnavii AIDS

• B. Analogi de baze azotate pirimidinice: inhiba revers transcriptaza virusului HIV.– AZT: Azidotimidina (Zidovudina)– DDC: Dideoxicitidina– DDI: Dideoxiinozina (Didanozina)

Acyclovir (Zovirax): Acicloquanozina

• analog de guanina.• Mecanism de acţiune: devine activa prin fosforilare de catre timidin

kinaza virala (metabolismul viral) => Acyclovir trifosfat = forma activa. – Blocheaza ireversibil ADN polimeraza viralä, se integreazä în lanţul de

creştere, inhibând sinteza proteinelor sau se incorporeaza în ADN –ul viral, în locul guanidinei, rezultând un ADN nefuncţional.

• Administrare– Local în keratita herpeticä, herpes labial– Parenteral: encefalita herpeticä, herpes generalizat al n.n,

herpes genital (infecţie primarä)– Oral: leziuni herpetice mucocutanate la imunodeprimaţi, pacienţi

HIV; pentru profilaxia herpesului oral, genital (profilaxia recidivelor)

• Au aparut mutante rezistente

I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI

• Analogi de grupari fosfat– Foscarnet (Fosfonoformat): inhiba ADN polimeraza

• Herpetoviridaelor, • HBV • reverstranscriptaza HIV

• Analogi halogenaţi ai bazelor azotate– IUDR: keratita herpeticä– Trifluridin (Trifluorotomidina): keratita herpeticä – Bromvinildeoxiuridina: Hsv, VZV

II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR

• A. INHIBĂ TRANSCRIEREA– Ribavirin (Virazole):

• virusuri cu ARN: v. gripal, paramyxovirusuri, VRS;• virusuri cu ADN: Herpetoviridae, HBV; • inhiba multiplicarea HIV pe culturi celulare.

• B. INHIBĂ TRADUCEREA– Marboran: v.variolei– Interferon

ETAPELE TARDIVE(maturare, eliberare)

• 2 antigripale: • Zanamivir (Relenza) - aerosol• Oseltamivir (Tamiflu) - comprimat.

– 90% eficienta profilactica• Active pe tipurile A si B. • inhibitori de neuraminidaza

– Impiedica inmugurirea.

Medicamente Antivirale• Anti-herpetice

– Aciclovir · Cidofovir · Docosanol · Famciclovir · Foscarnet · Fomivirsen · Ganciclovir · Idoxuridine · Penciclovir · Trifluridine · Tromantadine · Valaciclovir · Valganciclovir · Vidarabine

• Antigripale– Amantadina · Oseltamivir · Peramivir · Rimantadina · Zanamivir

• Antiretrovirale – Zidovudine · Didanosine · Stavudine · Zalcitabine · Lamivudine ·

Abacavir · Tenofovir– Nevirapine · Efavirenz · Delavirdine– Saquinavir · Indinavir · Atazanavir · Ritonavir · Nelfinavir · Amprenavir ·

Fosamprenavir · Lopinavir · Tipranavir• Altii

– Fomivirsen · Enfuvirtide · Imiquimod · – Interferon · Ribavirin · Viramidine

Interferon (IFN)

• Definitie– mecanism nespecific de aparare– Medicament antiviral.– familie de glicoproteine sintetizate/eliberate

de celule umane si animale• 10 IFN mamifere• 7 tipuri descrise la om.

Interferon - Clasificare• In functie de: stabilitate, celula de origind, actiune, • receptorul prin care semnalizeaza• α-Interferon

– Produs de LB, monocite si macrofage– 22 tipuri

• β-Interferon – Produs de fibroblaste – 55 serotipuri.

• γ-Interferon – Produs de LT inactive si de celule NK

• Produs tardiv in procesul infectios. – Cunoscut si ca factorul de activare al macrofagelor – component al raspunsului de tip LT-H1.

Interferon

• Prima linie de aparare in infectie virala. – Blocheaza replicarea virala, – Activeaza raspunsul imun – Creste capacitatea LT de recunoastere a

celulelor infectate viral.• Dar produce si:

– Stare de rau, }– mialgie, } simptome “gripale”– Frisoane si febra}

Interferon - SintezaIndusa de • Virusuri => ARN dublu catenare

– Intermediarii de replicare• interferon α si β

• Non-virali – Microorganisme intracelulare

• mycobacterium, rickettsia , chlamydia, • fungi • protozoare;

– Stimulatori imuni, mitogeni• endotoxine, fitohemaglutinina.• IL1,IL- 2, IL-12, TNF, CGF

• Interferon α si β eliberati in 48 h postinfectie.

Proposed stimulation of the interferon pathway by RNAAccumulation of RNA-DNA hybrids recognized by TLRs in endosomes => cascade of signal transduction events, resulting in the phosphorylation of transcription factors (interferon regulatory factors (IRFs)) and the induction of the type I interferon genes. Secreted interferon is recognized by interferon receptors (IFNARs) I and II and induces a cascade leading to the induction of interferon-

inducible genes. Interferon inducible genes are cytokines, chemokines and apoptosis-related genes.

Interferon - Mecanism de actiune• Eliberat de celula infectata initial,

– exprimare genei pentru interferon (normal represata).• Se leaga specific de receptor de pe celula

invecinata– induce “stare antivirala”: sinteza de protein/enzime

antivirale• 2’-5’ oligoadenilate sintetaza (polimeraza neobisnuita) • protein kinaza

• Inhibarea sintezei proteinelor virale • Starea antivirala dureaza 2 - 3 zile,

– Celula distruge virusul fara a se distruge.

Interferon - PROPRIETATI

• specie specific– IFN uman este eficient numai pentru infectii

ale celulelor umane

• Virus nespecific– Actiunea antivirala functioneaza indiferent de

specia de virus

Interferon - Proprietati

• Antiviral• Antitumoral• modulator Immunitar

Interferon - actiunea antivirala

• Initiaza o stare antivirala in celula– Blocheaza sinteza proteinelor virale– inhiba cresterea celulara

• Folosit in urmatoarele infectii virale :– hepatita B, C, D– condiloame acuminate, – encefalopatia herpetica, – Febre hemoragice

Mecanisme de rezistenta la interferon

• inhibarea semnalizarii IFN– Virusul Encefalitei Japoneze– Dengue– herpesvirusuri,

• CMV,• Asociat sarcomului Kaposi, • EBV

• HPV• Flavivirus• H5N1 (gripa aviara)

– Rezista la IFN si alte citokine anti-virale– mecanism incomplet precizat

» un amino-acid schimbat in Protein 1(NS1)

Interferon- Actiunea antitumorala

• Tratamentul catorva tipuri de cancer • malignitati hematologice• Interfera cu cresterea tumorala.

• creme =>keratoza, papiloame, veruci genitale externe

Interferon – Imuno- modulator

• regleaza activitatea LT• Stimuleaza LB in producerea anticorpilor; • Reduce procesul de rejet al transplantor :

– Reactie de hipersensibilitate tip IV.• Creaste expresia antigenelor CMH

– de clasa I - Interferon α si β • Creste abilitatea celulelor de a prezenta antigene => tinta

mai buna pentru LT killer.

– class II - Interferon γ• Creste capacitatea macropfagelor de a prezenta antigene

catre LT.

Interferon γ

– Activeaza: macrofagele, fagocitoza, – Regleaza procesul inflamator – Activeaza: LT citotoxice, NK.

• Scleroza multipla – autoimuna => tratament cu IFN

Interferon – Sinteza industriala

• Iginerie genetica• Tehnologia ADN recombinant.

– gene care codifica sinteza ADN este separata,

– introdusa in plasmida– plasmida introdusa in cultura de E.coli

• E.coli va sintetiza interferon. – 1 litru de cultura E.coli => IFN <= leucocite de la100

pacienti

Tratament cu IFNEfecte secundare

• De tip viral : frison, febra, oboseala• Poate avea efecte toxice pe

– ficat, – rinichi– Maduva osoasa (aplazie medulara).

Istoria …. Se repeta• Yasuichi Nagano si Yasuhiko Kojima

– Virusologi japonezi• Inhibarea cresterii virale in pielea, testiculul de

iepure inoculati cu virus inactivat prin UV• " factor inhibitor viral“

– 1958 – separat prin Ultracentrifugare • Nagano

– Nu a fost pe deplin apreciat– Publicat in franceza, – sistemul in vivo prea complex pentru a oferi rezultate

clare pentru caracterizare si purificare

Istoria …. Se repeta

• Alick Isaacs si Jean Lindenmann – Virusolog britanic cercetator elvetian

• termenul ‘interferon’ • Virus gripal => ou embrionat • 1978 purificare• 1980s, clonate genele penru IFN• Interferon: putin,scump pana in 1980• > 1980 recombinant DNA technology,

– Cultivare si purificare in cantitati mari