alcaloizi chinolinici

ALCALOIZI CHINOLINICI

NUCLEUL CHINOLINIC


Biogeneza alcaloizilor chinolinici porneste de la TRIPTOFAN


CHININA (-); CHINIDINA(+) CINCONINA(+); CINCONIDINA (-)

CHININI SULFASCHININI HYDROCLORIDUM

CHINIDINI SULFAS

PRODUS VEGETAL: scoarţa de pe trunchiurile şi ramurile speciilor de Cinchona Fam. Rubiaceae, uscată la temperatura ambiantă apoi la 60-70°C

OBŢINERE: prin lovirea si decorticarea ramurilor si trunchiurilor arborilor în vârstă de 6-8 ani.

SPECIILE: Chincona pubescens, sin. Cinchona succirubra scoarţa de culoare roşie originară din Ecuador Cinchona ledgeriana scoarţa galbenă Cinchona officinalis specie aromată cu scoarţă

cenuşie Cinchona calisaya originară din Peru şi Bolivia,

bogată în alcaloizi Există şi hibrizi: Cinchona hybrida Cinchona robusta

Caractere macroscopice:

Tuburi rulate sau fragmente de diferite formeSuprafaţa externă este gri cu nuanţe brun-roşcatSuprafaţa externă cu striuri longitudinale şi transversaleSuprafaţa internă este galbenă, cu fisuri mai scurteFractura fibroasăMiros slab aromatGust amar astringentPulberea are culoare brun-roşie

Caractere macroscopice:

Scoarţa are culoare galben-arămieFisura foarte fibroasăMiros puţin aromaticGustul foarte amar, slab astringentPulbere de culoare galbenă

Scoarţa de Cinchona ledgeriana are caracteristici asemănătoare cu scoarţa Cinchonei calisaya

Caractere macroscopice

Scoarţa este mult mai subţireEste puternic rulatăSuprafaţa externă este gri-brunMirosul este agreabilGust astringent, puţin amăruiPuberea are culoare galben-deschisa

Continutul in ALCALOIZI TOTALI variaza infuntie de specie:Cinchona calisaya 3-7%Cinchona succirubra 4-8%Cinchona officinalis 5-8%Cinchona ledgeriana 5-14%ALCALOIZI MAJORITARIStereoizomerii: CHININA si CHINIDINA CINCONINA si CINCONIDINAALCALOIZI MINORI: cupreina, hidrochinina, hidrochinidina, dihidrocinconina si dihidrocinconidina, cinconamina

CHININAProprietăţi

toxice asupra protozoarelor din

genul Plasmodium,

formele asexuate (ANTIMALARIC)

Antipiretic, analgezic

VasodilatatorOcitocicScade

excitabilitatea, conductibilitatea şi contractilitatea

inimiiÎn doze mici este

tonic amară

CHINIDINAANTIARITMIC

(scade contractilitatea, conductibilitatea şi excitabilitatea

inimii)INDICAŢII

TERAPEUTICE:Menţinerea

ritmului sinusal Extrasistole atriale

şi ventricularePrevenţia tahicardiilor paroxistice

supraventriculare

CONTRAINDICAŢII: sarcina, alăptare, ulcer gastro-duodenal

PRECAUTII ȘI REACȚII ADVERSEGenerale: reacții de sensibilizare la chinină și chinidină (eczeme, urticarie)Chiar și la doze terapeutice se poate declanșa trobocitopenie.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

Risc MAJOR

•DIGOXIN: utilizarea concomitentă crește toxicitatea digoxinului (greață, vomă, aritmii cardiace)Management clinic: la pacienții aflați sub tratament cu digoxin care necesită tratament cu chinină mai mult de 5-7 zile, se monitorizează concentrația plasmatică a digoxinului și se ajustează dozele.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASERISC MODERAT ANTICOAGULANTE ORALE•DICUMAROL: utilizarea concomitentă poate conduce la creșterea riscului de sângerareManagement clinic: se ajustează doza de dicumarol pentru menținerea nivelului dorit de anticoagulant•WARFARINA: risc crescut de sângerareManagement clinic: se ajusteaza dozele în vederea menținerii unui nivel optim de anticoagulant

ANTITUBERCULOASE•RIFAMPICINA: utilizarea concomitentă poate determina creșterea clearence-ului chininei și reducerea nivelelor plasmatice ale chininei.Management clinic: rifampicina nu trebuie administrată concomitent cu chinina în tratamentul malariei. Dozele de chinină ar trebui crescute la pacienții care se află sub tratament cu rifampicină. Rifampicina crește semnificativ clarence-ul chininei și prin aceasta scade rata de vindecare.

DOZAJMod de administrareProdusul vegetal întreg, fragmentat și sub formă de pulbere se utilizează în diferite forme farmaceutice încluzând: comprimate 200 mg, fiole, comprimate filmate, supozitoare.Un decoct se prepară prin adăugarea a 0.5 g produs vegetal la o cana de apă. Tinctură: 1:5 în 75 % etanolDoza zilnică: 1-3 g drogDoza de extract lichid zilnic: 0.6-3 g de extract lichid de chinina ( conține 4-5% total alcaloidic). Se poate utiliza de asemenea zilnic 0.15-0.6 g extract cu 15-20 % total alcaloidic.Doza standard unică de extract este de 0.2 g. Doza de extract lichid unică este de 0.5-1 g.Doze homepate: 5 picaturi, 1 tabletă, 10 globule la fiecare 30-60 min (acut) sau 1-3 ori pe zi (cronic). Parenteral: 1-2 ml sc (acut): 3 ori pe zi; cronic o dată pe zi

CHININA: CHINIDINA:Profilactic: 0.5 g/24 ore 0.5-1g/24 oreCurativ: 2 g/24 ore

SUPRADOZAREAÎn caz de supradozare pot apărea: aritmii cardiacezgomot în urechitulburări de auz și de vedere Moartea apare la 10-15 g de chinină prin bloc cardiac și asfixie

Terapia în intoxicația acută lavaj gastricatropina pentru bradicardiefenitoina pentru tulburări de ritmDiureza forțată și hemodializa nu sunt potrivite în caz de supradozare.

R. Grahe: PV se încălzeşte → vapori rosu violet → condensare, dizolvare in alcool 70º → fluorescenta albastra, se accentueaza la acidulare

R. taleochinica: Prin tratare cu cloramina, apă de clor, apă de brom sau apă oxigenată, în mediu bazic, chinina şi chinidina se oxidează la taleochinină (verde)

PAPAVERINAMORFINA

NOSCAPINATEBAINA

CODEINA

Descriere botanica

Plantă ierboasă, anuală, tulpină erectă, până la 1 m înălţime, puţin ramificatăFrunze alungit-ovate, margini neregulat dinţate, culoare verde-albăstruieFlori solitare mari, cu 4 petale albe, roz sau liliachii, cu o pată mare violet-închisă la bazăFruct capsulă


Capsule globuloase, ovoide, uneori alungiteÎn partea superioară se găseşte discul stigmatic multilobatSuprafaţa netedă cu punctuaţii negricioaseConţine un număr foarte mare de seminţe miciCulore galbenă până la brun deschisMiros narcotic

Operaţie manuală, laborioasăPerioada optimă de recoltare a capsulelor este atunci când trec de la culoarea verde-albăstruie spre galben, pe timp frumos uscat, spre searăCapsulele se incizează cu lame ascuţite sau cuţite speciale = SCARIFICARESe incizează laticiferele din mezocarp, fără a atinge endocarpul pentru că există riscul scurgerii latexului în interiorLatexul alb se coagulează, se brunifică rapid la contact cu aerulA doua zi dimineaţa se răzuiesc picăturile de latex şi se usucă la aerÎn final se formează turte de 1-2-5 kg

ALCALOIZI 10-20%Acizi organici (acid lactic, acid fumaric, acid meconic)Glucide 20%RezineCauciuc 5-10%Substanţe mineraleApă 10-30%

ALCALOIZII din OPIU sunt DERIVAŢI IZOCHINOLINICI:

Morfinani(2,7-20%): MORFINA, CODEINA, TEBAINABenzilizochinoline (0,5-1%): PAPAVERINA, LAUDANINĂTetrahidroizochinoline: NOSCAPINA (NARCOTINA)Aporfine: IZOBOLDINAProtopine: PROTOPINA; CRIPTOPINAProtoberberine: BERBERINA; COPTISINA

1. PV = extract apos +CaCl2 → acidul meconic (restul de alcaloizi) pp ca saruri de Ca greu solubile; alcaloizii = clorhidrati in sol. apoasa → separare datorita bazicitatii diferite; alcalinizare cu amoniac→ pp morfina baza codeina baza = extractie cu benzen (Ch)

2. PV = extract apos + Ca(OH)2 (alcalinizare) →morfina = morfinat de Ca →alcaloizii ramasi = saruri de Ca insolubile

EFECT ANALGEZIC (este cel mai puternic analgezic, dar la consum repetat prvoacă farmacodependenţă)EFECTE RESPIRATORII: deprimă centrul respirator bulbar, scade volumul respirator pe minutDeprimă centrul tuseiProduce miozăStimulează centrul vomeiTulburări de refacere a temperaturii corpuluiTulburări ale metabolismului endocrinSedare, euforie

EFECTE DIGESIVE: vomismente şi constipaţie cronicăEFECTE URINARE: retenţie urinarăLA DOZE MARI: bradicardie, vasodilataţie şi hipotensiune

Acţiunea analgezică a a opiului este mai intensă şi mai complexă decât a morfinei, dar nu poate fi administrat parenteral datorită cauciucului din compoziţia saMorfina obţinută prin extracţie din opiu este folosită pentru a fi tranformată în alţi alcaloizi (codeină, codetilină)În scop analgezic se poate administra în sindroame algice acute: dureri post-operatirii, edem pulmonar, dureri neoplaziceCONTRAINDICAȚIISarcină (alcaloizii traversează bariera placentară), alaptare (trec în laptele matern), afecțiuni respiratorii, pancreatită, presiune intracraniană, hepatită acută, colică biliară.Precauții: în Boala Addison și hipotiroidism datorită efectelor centrale deprimante.

Parenteral (sc. sau i.v): MORFINĂ fi 2%, MORFINĂ-ATROPINĂ fioleOral: comprimate retard de 10, 30, 60, 100 mg

HIDROMORFONA=derivat semisintetic al morfinei cu acţiune analgezică mai puternică : HIDROMORFON fiole 0,02%, HIDROMORFON-ATROPINĂ fiole, HIDROMORFON-SCOPOLAMINA fiole

La consum repetat provoacă farmacodependenţăIniţial se instalează toleranţa care presupune creşterea dozei pentru instalarea efectului analgezicDependenţa de morfină este fizică şi psihicăÎntreruperea bruscă produce intoxicatului cronic un sindrom de abstinenţă (rinoree, anxietate, midriază, dureri musculare, insomnie)Deprimă centrul respirator

SUPRADOZAREScăderea capacităţilor mentaleeuforie, analgezie miozăBradicardierespiraţie încetinită Deprimare respiratorie, cianoza, spasmele tonico-clonice, spasmele pilorice, atonia intestinală, greaţă, vărsături, edeme pulmonare şi cerebrale.

TOXICITATEA MORFINEI

Tratament INTOXICAŢIElavaj gastric administrarea de cărbune activat substituţie electrolitică tratarea acidozei cu infuzii de bicarbonat de sodiuadministrare de subtituenti de plasma în caz de soc intubarea şi oxigenoterapia Antidotul este NALOXONA

AntitusivăBronhoconstrictoareEfect analgezic mai slab decăt morfinaPotenţează acţiunea altor analgezice cu care se asociază (paracetamol, aspirină)

SPECIALITĂŢI FARMACEUTICE: CODAMIN, SOLPADEINE, FASCONAL

CODEINĂ, CODEIN FOSFAT-DOZA: 10-20 mg / p.o. efect antitusiv (inhiba centrul tusei)

EFECTE ADVERSE: apar la doze mari: greaţaConstipaţiereacţii alergice risc de farmacodependenţă redus

CONTRAINDICAŢII: insuficienţă respiratorietuse astmatică copii sub 2 ani

ACŢIUNE TERAPEUTICĂANTISPASTICĂ: relaxează fibrele musculaturii netedeLa nivel cardiac: deprimă conductiblitatea inimii şi excitabilitatea, creşte debitul coronarianINDICAŢII: Afecţiuni spastice gastro-intestinale ale vezicii biliare şi urinareTulburări cerebrale: diminuarea atenţiei, concentrării, post AVC, tulburări cohleo-vestibulareCONTRAINDICAŢII: hipertensiune intracraniana, Parkinson, tulburări de conductibilitate cardiacăSPECIALITĂŢI FARMACEUTICE

PAPAVERINĂ soluţie inj. Sau comprimateSe asociază cu anticolinergice în LIZADON (comprimate sau supozitoare)

Nu este derivat morfinanicAre EFECT ANALGEZICNu produce dependenţăNu deprimă centrul respiratorARE ACŢIUNE ANTITUSIVĂ şi se utilizează în tusea neproductivă

TEBAINA

Nu se utilizează ca atareSe foloseşte la obţinerea CODEINEI prin semisintezăSe extrage din Papaver bracteatum

OPIUM PULVERATUM-pulbere de opiu cu 10 % morfină, administrat sub formă de pulbere, pilule sau supozitoareEXTRACTUM OPII SICCUM- extract uscat de opiu cu 20% morfinăTINCTURA OPII-tinctura de opiu cu 1 % morfinăTINCTURA ANTICHOLERINA (Tinctura Davilla)PULVIS OPII ET IPECACUANHAE- pulbere de opiu şi ipeca, pulbere DOVER

Planta anuala, radacina pivotantaFunze paroase, cele bazale lanceolate, neregulat penat-divizateFlorile mari, solitare, in varful tulpinii , rosiiFructul-capsula glabraSemintele-reniforme, brun-inchise

Compozitie chimicaAntocianozideAlcaloizi –0,007%( rhoeadina)MucilagiiAcizi organici

Actiuneexpectoranta, sedativaIntrebuintariAfect respiratorii la copii

ALCALOIZI DIIZOCHINOLINICI

Radacini groase de 1-4 cm, galbene la interiorRamurile cenusiu-galbuiFrunze ovat-eliptice, cu marginea ghimpos-serata, alterneLa baza frunzelor se gasesc cativa spini furcatiFlorile galbene, grupate in raceme, cu miros neplacutFructul-baca rosie, cu gust acru-astringent , comestibil

Produs vegetal: fructul și scoarța


Fâșii lungi, curbate, cu asperități pe fața exterioarăScoarțele de pe tulpini au striuri longitudinale, iar cele de pe rădăcini sunt rugoaseSuprafața externă este cenușie sau brună, iar cea internă este galben-aurie, în timp devine brunăGust amar

Compozitie chimica:Scoarța de pe rădăcini este mai bogată în alcaloizi totali (10%) decât scoarța de pe tuplini(2%)Alcaloizi protoberberinici: berberina este alcaloidul principal (1.3% din total), palmatina, columbamina, iatrorizinaAlcaloizi benziltetraizochinolinici:coclaurinaAlcaloizi bisbenzil-tetraizochinolinici: berbamina, oxiacantina

Sursă de vitamina C. În procese metabolice variate vitamina C crește activitatea sistemului imun, stimulează absorbția fierului și previne scorbutul. Are și un efect ușor diuretic datorită conținutului în acizi.

EFECTE:Cardiovasculare: s-a dovedit ca extracte din scoarță care conțin 80% berberină și alți alcaloizi reduc tensiunea arterială la pisici pentru câteva ore. S-au înregistrat la diferite doze, efecte inotrope pozitive și negative asupra inimilor de pisici.COLAGOG: tinctura mamă homeopată a ajutat eliminarea bilei la porcii de guinea în medie de 20%. Extractul cu 80% berberină și alți alcaloizi au stimulat excreția de bilă la șobolani cu 72%.ANTIPIRETIC: tincturile apoase au efect antipiretic la iepurii febrili.ANTIBIOTICSTIMULEAZĂ PERISTALTISMUL INTESTINALHomeopatie:Calculi renali, gută, reumatism, tulburari hepatice și biliare, piele uscată

ACȚIUNE Utilizări: Afecțiuni hepatobiliarecolagog-colereticăAntispastică

Berberina are si acțiune hemostatică metroragii

Antiaritmică, sedativă, hipotensivă HTA

Antibacterian, antifungic puternic dizenterie,infecții ginecologice conjunctivite

Compoziție chimică:

alcaloizi izochinoliniciantocianiacid clorogenicacid malicacid acetic

Utilizări nedovedite științific:

Decocția, extractul alcoolic – în afecțiuni pulmonare, ale splinei și ale ficatuluiGemul sau vinul din fructe proaspete pot fi adjuvante în constipație și pot stimula apetitulExtractele alcoolice s-au utilizat în crampe stomacaleExtractele s-au utilizat în caz de susceptibilitate la infecții, stari febrile, și afecțiuni ale tractului urinarÎn industria farmaceutică se utilizeaza sub forma de sirop ca si corector de gust

SUPRADOZAREDoza mai mare de 4 mg conduce la stupoare, epistaxis, vomă, diaree, afectarea rinichiuluiTratamentul in caz de intoxicație este unul simptomatic

DOZEFructul:Mod de administrare: intern: ceaiPreparare infuzie: peste 1-2 ligurițe de fruct întreg sau pulverizat se toarnă 150 ml de apă fierbinte. Se strecoară după 10-15 minScoarța:Extract lichid 1:1; 1:5CeaiPreparare: o tinctură 1:10 se prepară după Farmacopeea Germana ediția a X-aPntru extracția alcaloizilor puri din scoarța de berberis se utilizează 0.3% acid sulfuric amestecat cu 10% NaCl. Clorhidratul de berberină precipitat se tratează cu apă acidulată și se evaporă. Se dizolvă în apă și se filtrează. (pH=8). Filtratul se încălzește la 70 C și se tratează cu HCl până la pH=2. Precipitatul clorhdratului de berberină se ⁰spală și se usucă.Doza zilnică: infuzie: 2 g produs vegetal la 250 ml apăTinctura: 20-40 picături zilnicDoze homeopate: 5 picături, 1 tabletă, 10 globule la fiecare 30-60 minute (acut)1-3 ori pe zi (cronic)Parenteral:1 ml de 3 ori/ zi, 2-3 supozitoare; unguent 1-2/zi

Rizomii cu sau fara radaciniPlanta erbacee, perena, , rizom cilindric, scurt, orizontal, rasucit, noduros, cu numeroase tuberozitatiRadacini subtiri, friabileFrunze palmat lobate, o singură floare terminală, de culoare alb-verzuie

COMPOZIȚIE CHIMICĂ

Alcaloizi izochinolinici 3-6%, cel mai important-HIDRASTINA

BERBERINA(3%) CANADINA (1%)

ACȚIUNE TERAPEUTICĂ BERBERINA: antibacteriană,

antifungică Se utilizează în diaree

infecțioasă, dizenterie, inf. ginecologice, inf. oculare

Hemostatică-în hemoragii uterine

Hidrastina este hipertensivă Berberina este hipotensivă Coleretică, antispastică,

carminativăCI: - sarcina - Deficit de glucozo-6-

fosfat dehidrogenaza

ALCALOIZI CU NUCLEU BENZOFENANTRENIC

Planta erbacee, perena Rizom dezvoltat, ramificat, brun rosiatic, din

care pornesc numeroase radacini Tulpina dreapta, cilindrica, ramificata, cu

peri lungi si rari Frunze alterne, sesile, imparipenat sectate Flori reunite in umbele simple, galbui

Partea aeriana 0.4–1.5 % Chelidonina (saruri ale acidului

chelidonic) 25 de alcaloizi: a. cu nucleu izochinolinici tipul

benzofenantridinei: chelidonine, 1.4 % din prod sec, sanguinorina cheleritrina

a. cu nucleu izochinolinici de tipul protoberberinei : coptisina, berberina

a. cu nucleu izochinolinici de tipul protopinei: protopina, criptopina

Alti alcaloizi :protoberberinici , homochelidonina

Farmacopea Europ. IV prevede un continut de 0.6% de alcaloizi totali exprimati in chelidonina

Radacina 3-4% a. izochinolinici de tipul

protoberberinei: coptisina (alcaloidul principal), berberina;

a. izochinolinici de tipul benzofenantridinei: chelidonina; sanguinarina; cheleritrina;

a. izochinolinici de tipul proptopinei: protopina, criptopina;

HOO

O

O

O

NCH3

chelidonina

Chelidonina – analgezic asemanator morfinei

- spasmolitic asemanator papverinei

- citostatic asemantor colchicinei

Berberina – stimulent al musculaturii netede

Sanguinarina si cheleritrina – iritanta, antibacteriana, antivirala

Colecistokinetic (stimuleaza musculatura neteda, creste tonusul si peristaltismul vezicii biliare, coleretic-colagog)

Antihipertensiv, antifungic,

herba afecţiuni hepatice şi

biliare in medicina

chineză:- În inflamaţii peritoneale- În inflamaţii ale pleoapei- În dermatite ulcerative- Veruci- Edeme- Carcinom stomacal şi hepatic

radix in medicina

chineză:- Se utilizează pentru tratarea

menstruaţiei neregulate

la doze terapeutice nu se cunosc reacţii adverse

studiile clinice arata efecte colaterale: diaree, voma, oboseala

S-au semnalat cazuri rare de hepatita, dermatita de contact → intreruperea tratamentului

Sarcină: a nu se utiliza pe parcursul sarcinii

2-5 g/zi echivalent a 12-30 mg alcaloizi totali exprimati in chelidonina

Chelidonii herba et radix

ALCALOIZI BENZOIZOCHINOLINICI

Curara - Chondodendron si Strychnos- curara de tigva – sp. Strychnos toxifera, fam. Loganicaceae- curara de tub – sp. Chondodendron tomentosum fam. Menispermaceae- curara de oala - sp. Chondodendron tomentosum, fam. Menispermaceae

Curaracompozitie chimica actiune

Curara de Chondodendron – (bis-benzil – izochinolinica) tubocurarinCurara de Strychnos - toxiferina

Tubocurarina actioneaza ca emanagog si diuretic

Este un relaxant muscular extern care inhibă stimularea de transmitere neuro-musculară, ceea ce cauzează paralizia muşchilor

Hipotonie musculara, senzatie de oboseala

Atonie musculara cu conservarea motilitatii voluntare

Paralizie cu disparitia motilitatii voluntare

Paralizie si abolirea contractilitatiiToxiferin Caracurarina

Metode de analizaReacţii de identificare

Prepararea soluţiei de analizat:1 g pulbere de Papaveris fructus (sau 0.5 g pulbere de opiu) se extrage pe baia de apă la 60⁰C, timp de 30 minute cu 10 ml HCl 1%, agitand intermitent. Se filtrează. →racire→soluţia apoasă acidă se extrage de 2 ori cu 3-4 ml eter. Soluţia eterică serveşte la identificarea acidului meconic. Soluţia apoasă acidă, epuizată se alcalinizează cu NH4OH 10%, se extrage în alcool amilic( solvent selectiv pt morfină) =sol A, cu benzen (se extrage codeina, tebaina, narcotina=sol. B, apoi cu cloroform (extrage papaverina)=sol C

Identificarea alcaloizilor din opiu prin CSS Solutia de analizat: 0.05 g pulbere de opiu+ 1

ml NH3 10% se extrag 10 min la reflux cu 5 ml etanol. Filtratul se concentreaza la 1 ml.

Solutii etalon: papaverina si codeina solutii 1 % in amestec cu cloroform:metanol (8:2)

Faza stationara: silicagel G Faze mobile: toluen:acetat de

etil:dietilamina(7:2:1) Toluen:acetona:etanol(45:45:7:3) Examinare:in UV (254nm) Pulverizare cu R. Dragendorff Rezultate: codeina portocaliu (Rf= 0.2) Papaverina (Rf=0.65)

alcaloizi chinolinici

Documents