al doilea ghid eso-esmo de consens internaţional în ... · pdf fileal doilea ghid...
TRANSCRIPT
Al doilea ghid ESO-ESMO de consens internaţional în cancerul de sân avansat (CSA2)†
F. Cardoso1*, A. Costa2,3, L. Norton4, E. Senkus5, M. Aapro6, F. André7, C. H. Barrios8, J. Bergh9, L. Biganzoli10, K. L. Blackwell11, M. J. Cardoso12, T. Cufer13, N. El Saghir14, L. Fallowfield15, D. Fenech16, P. Francis17, K. Gelmon18, S. H. Giordano19, J. Gligorov20, A. Goldhirsch21, N. Harbeck22, N. Houssami23, C. Hudis24, B. Kaufman25, I. Krop26, S.
Kyriakides27, U. N. Lin26, M. Mayer28, S. D. Merjaver29, E. B. Nordström30, O. Pagani31, A. Partridge32, F. Penault-Llorca33, M. J. Piccart34, H. Rugo35, G. Sledge36, C. Thomssen37,
L. van’t Veer38, D. Vorobiof39, C. Vrieling40, N. West41, B. Xu42 & E. Winer26
1European School of Oncology & Breast Unit, Champalimaud Cancer Center, Lisabona, Portugalia; 2European School of Oncology, Milano, Italia; 3European School of Oncology, Bellinzona, Elveţia; 4Breast Cancer Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre, New York, SUA; 5Department of Oncology and Radiotherapy, Medical University of Gdansk, Gdansk, Polonia; 6Division of Oncology, Institut Multidisciplinaire d’Oncologie, Genolier, Elveţia; 7Department of Medical Oncology, Gustave- Roussy Institute, Villejuif, Franţa; 8Department of Medicine, PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazilia; 9Department of Oncology/Radiumhemmet, Karolinska Institutet & Cancer Center Karolinska and Karolinska University Hospital, Stockholm, Suedia; 10Department of Medical Oncology, Sandro Pitigliani Oncology Centre, Prato, Italia; 11Breast Cancer Clinical Program, Duke Cancer Institute, Durham, SUA; 12Breast Unit, Champalimaud Cancer Center, Lisabona, Portugalia; 13University Clinic Golnik, Medical Faculty
Ljubljana, Ljubljana, Slovenia; 14NK Basile Cancer Institute Breast Center of Excellence, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Liban; 15Brighton & Sussex Medical School, University of Sussex, Falmer, Marea Britanie; 16Breast Care Support Group, Europa Donna Malta, Mtarfa, Malta;
17Division of Cancer Medicine, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; 18BC Cancer Agency, Vancouver, Canada; 19Departments of Health Services Research and Breast Medical Oncology, UT MD Anderson Cancer Center, Houston, SUA; 20APHP Tenon, IUC-UPMC, Francilian
Breast Intergroup, AROME, Paris, Franţa; 21Program of Breast Health, European Institute of Oncology, Milano, Italia; 22Brustzentrum der Universität München, Munchen, Danemarca; 23Screening and Test Evaluation Program, School of Public Health, Sydney Medical School, University of Sydney,
Sydney, Australia; 24Breast Cancer Medicine Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, SUA; 25Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel; 26Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, SUA; 27Europa Donna Cyprus, Nicosa, Ciprus; 28AdvancedBC.org,
New York; 29University of Michigan Medical School and School of Public Health, Ann Arbor, SUA; 30Europa Donna Sweden & Bröstcancerföreningarnas Riksorganisation, BRO, Sundbyberg, Suedia 31Oncology Institute of Southern Switzerland and Breast Unit of Southern Switzerland, Bellinzona, Elveţia;
32Department Medical Oncology, Division of Women’s Cancers, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, SUA; 33Jean Perrin Centre, Comprehensive Cancer Centre, Clermont Ferrand, Franţa; 34Department of Medicine, Institut Jules Bordet, Brussels, Belgia; 35Department of Medicine, Breast Oncology Program, UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco; 36Indiana University Medical CTR, Indianapolis,
SUA; 37Department of Gynaecology, Martin-Luther-University Halle-Wittenberg, Halle an der Saale, Germania; 38Breast Oncology Program, UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, SUA; 39Sandton Oncology Centre, Johannesburg, Africa de Sud; 40Department of Radiotherapy, Clinique des Grangettes, Geneva, Elveţia; 41Nursing Division, Health Board, Cardiff and Vale University, Cardiff, Marea Britanie;
42Department of Medical Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing, China
Introducere
Cancerul de sân avansat (CSA) este o afecţiune tratabilă însă încă incurabilă în general. Obiectivele de îngrijire constau în optimizarea lungimii cât şi a calităţii vieţii. Activitatea de cercetare continuă a determinat o serie de progrese, în special în ceea ce priveşte subtipurile de cancer HER-2 (receptor pentru factorul de creştere epidermică umană) pozitiv şi subtipurile similare celor luminale. În pofida acestor progrese, supravieţuirea globală mediană a pacientelor cu CSA este în continuare de numai 2–3 ani,
deşi sfera este amplă [1–5] iar supravieţuirea ar putea fi mai îndelungată în cazul pacientelor tratate în instituţii specializate [6]. Implementarea informaţiilor actuale variază semnificativ de la o ţară la alta şi pe teritoriul fiecărei ţări.
Utilizarea ghidurilor de tratament a determinat o îmbunătăţire semnificativă a ratei de supravieţuire [7–9]. Aceasta s-a înregistrat în principal în cancerul de sân incipient. În ceea ce priveşte CSA şi, în special cancerul de sân metastatic (CSM), există mai puţine evidenţe de nivel 1 iar ghidurile de consens internaţional au fost elaborate abia
© The Authors 2014. Publicat de Oxford University Press.Acesta este un articol de tip Open Access distribuit în termenii licenţei Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/), care permite reproducerea şi distribuirea necomercială a lucrării, în orice mediu, cu condiţia ca lucrarea originală să nu sufere modificări sau transformări de orice fel şi să fie menţionată corespunzător ca resursă. Pentru reutilizare comercială, vă rugăm contactaţi [email protected]
Primit la data de 5 august 2014. Acceptat la data de 11 august 2014
Annals of Oncology 00: 1–18, 2014doi:10.1093/annonc/mdu385
2doi:10.1093/annonc/mdu385
recent (CSA1) [10]. Conferinţa de consens asupra CSA a fost creată de Şcoala Europeană de Oncologie (European School of Oncology (ESO)), având obiectivul ambiţios de a îmbunătăţi rezultatele tuturor pacientelor cu CSA. Susţinute puternic din punct de vedere politic, ghidurile CSA urmăresc să îmbunătăţească standardele de îngrijire, să atragă atenţia asupra modului în care se pot satisface cel mai bine nevoile acestei categorii de paciente marginalizate şi să identifice priorităţile activităţii de cercetare astfel încât cercetarea clinică să se concentreze pe cele mai importante de nevoi nesatisfăcute.
În urma activităţii derulate de către Grupul operaţional ESO-CSA [11–14], înfiinţat în 2005, şi a iniţiativei de succes a Primei Conferinţe privind Ghidul de consens internaţional referitoare la CSA (CSA1), desfăşurată în noiembrie 2011, A doua conferinţă internaţională de consens privind cancerul de sân avansat (CSA2) s-a desfăşurat în Lisabona, Portugalia, în perioada 7–9 noiembrie 2013. Conferinţa a reunit aproximativ 1100 de participanţi din 71 de ţări, incluzând profesionişti din domeniul sănătăţii, susţinători ai pacientelor şi jurnalişti. Au fost discutate şi adoptate o serie de ghiduri, pe baza celor mai actuale evidenţe; aceste ghiduri pot fi utilizate pentru a ghida deciziile de tratament în diferite unităţi sanitare de la nivel mondial. Aceste ghiduri sunt elaborate în urma efortului comun depus de ESO şi ESMO (Societatea Europeană de Oncologie Medicală (European Society of Medical Oncology)), sunt avizate de EUSOMA (Societatea Europeană a Specialiştilor în Cancer Mamar (European Society of Breast Cancer Specialists)), SIS (Societatea de Senologie Internaţională (Senologic International Society)) şi Flam (Federación Latino Americana de Mastologia) şi sunt organizate sunt auspiciul UICC (Union Internationale Contre Le Cancer), OECI (Organizaţia Institutelor Europene pentru Cancer (Organization of European Cancer Institutes)) şi BCRF (Fundaţia de Cercetare a Cancerului Mamar (Breast Cancer Research Foundation)).
Acest studiu prezintă pe scurt ghidurile elaborate în cadrul CSA2. Ghidurile includ nivelul de evidenţă, procentul de membri ai comisiei care au fost de acord cu declaraţiile de consens şi referinţele justificative pentru fiecare recomandare. Este important de ştiut că ghidurile CSA sunt elaborate sub forma recomandărilor de management clinic cu posibilitate de aplicabilitate la nivel mondial, cu toate că sunt necesare ajustări pentru fiecare ţară, în funcţie de accesul la terapii. Ghidurile au la bază principiile fundamentale ale oncologiei moderne, punând accentul pe rolul crucial al unei abordări multidisciplinare şi individualizate care respectă aspectele specifice ale stadiului de boală avansat şi preferinţele fiecărei paciente. Lucrarea pune de asemenea clar accentul pe zonele în care sunt imperativ necesare eforturi de cercetare.
Tabe
lul 1
. Sis
tem
de
clas
ifica
re a
niv
elur
ilor d
e ev
iden
ţă [1
5]
Gra
d de
reco
man
dare
/des
crie
reB
enefi
ciu
vers
us ri
sc şi
pov
ară
Cal
itate
a m
etod
olog
ică
a ev
iden
ţelo
rIm
plic
aţii
1A/re
com
anda
re p
uter
nică
, evi
denţ
ă de
cal
itate
înal
tăB
enefi
ciile
dep
ăşes
c în
mod
cla
r ris
cul ş
i pov
ara
sau
inve
rsSt
udii
clin
ice
rand
omiz
ate
(SC
R) f
ără
limită
ri im
porta
nte
sau
evid
enţe
cop
leşi
toar
e di
n st
udiil
e ob
serv
aţio
nale
Rec
oman
dare
put
erni
că, s
e po
ate
aplic
a m
ajor
ităţii
pa
cien
ţilor
din
maj
orita
tea
cazu
rilor
, făr
ă re
zerv
e
1B/re
com
anda
re p
uter
nică
, evi
denţ
ă de
cal
itate
mod
erat
ăB
enefi
ciile
dep
ăşes
c în
mod
cla
r ris
cul ş
i pov
ara
sau
inve
rsSC
R c
u lim
itări
impo
rtant
e (r
ezul
tate
inco
nsec
vent
e, e
rori
met
odol
ogic
e, in
dire
cte
sau
inex
acte
) sau
evi
denţ
e ex
cepţ
iona
l de
pute
rnic
e di
n st
udii
obse
rvaţ
iona
le
Rec
oman
dare
put
erni
că, s
e po
ate
aplic
a m
ajor
ităţii
pa
cien
ţilor
din
maj
orita
tea
cazu
rilor
, făr
ă re
zerv
e
1C/re
com
anda
re p
uter
nică
, -ev
iden
ţă
de c
alita
te sc
ăzut
ăB
enefi
ciile
dep
ăşes
c în
mod
cla
r ris
cul ş
i pov
ara
sau
inve
rsSt
udii
obse
rvaţ
iona
le sa
u se
rii d
e ca
zuri
Rec
oman
dare
put
erni
că, î
nsă
se p
oate
mod
ifica
atu
nci c
ând
devi
n di
spon
ibile
evi
denţ
e de
cal
itate
mai
înal
tă
2A/re
com
anda
re sl
abă,
evi
denţ
ă de
ca
litat
e în
altă
Ben
efici
ile su
nt în
ech
ilibr
u cu
ris
curil
e şi
pov
ara
SCR
fără
lim
itări
impo
rtant
e sa
u ev
iden
ţe c
ople
şito
are
din
stud
iile
obse
rvaţ
iona
leR
ecom
anda
re sl
abă,
cea
mai
bun
ă ac
ţiune
poa
te v
aria
în
func
ţie d
e ci
rcum
stan
ţe sa
u de
val
orile
pac
ienţ
ilor s
au
soci
ale
2B/re
com
anda
re sl
abă,
evi
denţ
ă de
ca
litat
e m
oder
ată
Ben
efici
ile su
nt în
ech
ilibr
u cu
ris
curil
e şi
pov
ara
SCR
cu
limită
ri im
porta
nte
(rez
ulta
te in
cons
ecve
nte,
ero
ri m
etod
olog
ice,
indi
rect
e sa
u in
exac
te) s
au e
vide
nţe
exce
pţio
nal d
e pu
tern
ice
din
stud
ii ob
serv
aţio
nale
Rec
oman
dare
slab
ă, c
ea m
ai b
ună
acţiu
ne p
oate
var
ia în
fu
ncţie
de
circ
umst
anţe
sau
de v
alor
ile p
acie
nţilo
r sau
so
cial
e
2C/re
com
anda
re sl
abă,
de
calit
ate
scăz
ută
Ben
efici
ile su
nt în
ech
ilibr
u cu
ris
curil
e şi
pov
ara
Stud
ii ob
serv
aţio
nale
sau
serii
de
cazu
riR
ecom
anda
re sl
abă,
alte
alte
rnat
ive
pot fi
la fe
l de
rezo
nabi
le
3 Cardoso et al.
Metodologie
Înaintea Conferinţei CSA2, s-a elaborat un set de recomandări preliminare privind tratamentul CSA, la baza cărora au stat datele publicate disponibile şi care au urmat metodologia din ghidurile ESMO. Aceste recomandări au fost transmise prin email tuturor celor 43 membri ai comisiei în vederea corecturilor şi a observaţiilor privind conţinutul şi textul. Un set final de recomandări au fost prezentate, discutate şi votate în cadrul sesiunii de consens din CSA2. Toţi membrii comisiei au primit instrucţiuni să voteze la toate întrebările iar membrii aflaţi într-un potenţial conflict de interese sau care nu se simţeau confortabil să răspundă la întrebare (de ex. în situaţia în care nu se încadra în aria lor de expertiză) au primit instrucţiuni să „se abţină” de la vot. În cadrul sesiunii s-au efectuat modificări suplimentare în textul informaţiilor. Informaţiile despre everolimus au fost actualizate după prezentarea rezultatelor de supravieţuire generală din studiul clinic BOLERO-2 şi au fost votate din nou prin email de toţi membrii panelului.
Tabelul S1 suplimentar, disponibil în versiunea online a jurnalului Annals of Oncology, enumeră toţi membrii panelului de consens CSA2 şi relaţii ale acestora care ar putea fi percepute drept potenţiale conflicte de interes.
Tabelul 1 descrie sistemul de clasificare utilizat [15].În cadrul CSA2 s-au discutat trei probleme principale:
cancerul de sân local avansat inoperabil (CSLA), atât cel inflamator cât şi cel neinflamator; CSM; şi definiţii specifice pentru care s-a considerat important un consens.
Pentru clarificare, CSA cuprinde atât CSLA cât şi CSM sau stadiul IV. O parte din ghidurile CSA se aplică atât pentru CSLA cât şi pentru CSM în timp ce altele sunt specifice fiecărei afecţiuni.
Ghidurile CSA1 au scos deja în evidenţă importanţa includerii pacientei în toate etapele procesului de decizie [10]. În vederea unei participări active şi informate, pacientele trebuie să aibă acces la informaţii complexe, de actualitate, uşor de înţeles, care ţin cont de specificul cultural, referitoare la afecţiunea de care suferă şi managementul acesteia.
Un cadru medical cu rol de îndrumare (îndrumătorul pacientei) o poate ajuta pe pacientă să parcurgă toate etapele cancerul [16–20]. Acest aspect este relevant în special în cazul pacientelor care au cancer în stadiu avansat şi sunt adesea copleşite de deciziile dificile pe care trebuie să le ia, legate de informaţii complexe şi opţiuni de tratament disponibile şi se află frecvent în atenţia concomitentă a echipelor de îngrijire paliativă şi de îngrijire a cancerului de sân. Acest rol este asumat cel mai bine de o asistentă specializată în senologie sau cel puţin o asistentă specializată în oncologie care va face parte din echipa multidisciplinară care se ocupă de pacientele cu CSA. Însă în unele ţări acest rol poate fi asumat de un medic stagiar sau de un profesionist instruit şi specializat
I. Ghiduri generale
Afirmaţii din ghid LoE Consens
Toate pacientele cu CSA trebuie să primească informaţii detaliate, de actualitate, uşor de înţeles, care ţin cont de specificul cultural, referitoare la afecţiunea de care suferă şi managementul acesteia.
IB 97,2% (36) da0% (0) abţineri
(37 votanţi)
Asistente specializate în oncologie (dacă este posibil, asistente specializate în senologie) trebuie să facă parte din echipa multidisciplinară care gestionează pacientele cu CSA. În unele ţări, acest rol poate fi asumat de un medic stagiar sau un profesionist instruit şi specializat din domeniul sănătăţii
Opinia experţilor 92,1% (35) da7,8% (3)
(38 votanţi)
Se va acorda o atenţie deosebită utilizării de instrumente validate pentru ca pacientele să raporteze periodic simptomele bolii şi reacţiile adverse la tratament pe parcursul îngrijirii medicale. Aceste instrumente de raportare a rezultatelor de către pacienţi (RRO) trebuie să fie simple şi accesibile pentru utilizator pentru a facilita utilizarea în practica clinică. Această monitorizare sistematică va servi la facilitarea comunicării între paciente şi echipele lor de tratament, va permite atingerea unei calităţi optime a vieţii şi ar putea caracteriza mai bine gradul de toxicitate al tuturor terapiilor împotriva cancerului.
IC 89,4% (34) da5,2% (2)
(38 votanţi)
Vârsta pacientei nu trebuie să reprezinte singurul motiv pentru refuzarea terapiei eficiente (la paciente vârstnice) sau pentru tratare excesivă (la paciente tinere). Tipul şi intensitatea tratamentului nu trebuie să depindă exclusiv de vârstă.
IB 100% (38) da0% (0) abţineri
(38 votanţi)
LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din panel care sunt de acord cu declaraţia.
4doi:10.1093/annonc/mdu385
din domeniul sănătăţii. Exisă de asemenea reconscut faptul că în numeroase centre nu este încă posibil să se asigure un îndrumător pentru fiecare pacient ca urmare a deficitului de resurse umane.
O ipoteză implicită afirmă că înregistrarea reacţiilor adverse de către medici consemnează în mod eficient reacţiile adverse şi simptomele pacientelor. Există însă o serie de dovezi însumate care sugerează că frecvenţa şi severitatea a numeroase simptome care influenţează calitatea vieţii unui pacient sunt raportate insuficient, recunoscute insuficient şi, în consecinţă, tratate insuficient [21]. Deoarece calitatea vieţii este unul dintre principalele obiective ale tratamentului CSA, aceasta ridică o problemă importantă. Fenomenul de raportare insuficientă poate fi,
de asemenea, periculos din punct de vedere al siguranţei unui medicament. Incapacitatea metodelor tradiţionale de a captura reacţiile adverse a condus la reluarea interesului
II. Definiţii importante referitoare la CSA
Recomandările ghidului LoE Consens
Criza viscerală este definită ca o disfuncţie severă a organelor, fiind diagnosticată, pe baza semnelor şi simptomelor, a studiilor de laboratorşi a progresiei rapide a bolii. Criza viscerală nu reprezintă simpla prezenţă a metastazelor viscerale ci implică o insuficienţă viscerală importantă care conduce la o indicaţie clinică pentru un tratament cu o eficacitate mai rapidă, în special deoareceprobabil că nu va fi posibilă administrarea unei alte opţiuni de tratament la progresie.
Opinia experţilor 95,0% (38) da5,0% (2) abţineri
(40 votanţi)
Rezistenţa endocrină primară este definită drept: o recădere în primii 2 ani de TE adjuvantă, sau BP în primele 6 luni de TEde primă linie pentru CSM, pe durata administrării TE. Rezistenţa endocrină secundară (dobândită) este definită ca recădere pe parcursul administrării TE adjuvante însă după primii 2 ani, sau o recădere în primele 12 luni de la încheierea terapiei TE adjuvante sau BP la ≥6 luni de la iniţierea TE pentru CSM, pe durata administrării TE.
Opinia experţilor 66,6% (22) da 21,2% (7) abţineri
(33 votanţi)
LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia; TE: terapie endocrină; BP: boală progresivă; CSM: cancer de sân metastatic.
III. Cancer de sân neinflamator avansat local, inoperabilRecomandările ghidului LoE Consens
Înainte de a începe orice tratament, este indispensabilă efectuarea unei biopsii cu ac gros care să indice histologia şi expresia biomarkerilor (ER, PR, HER-2 şi proliferarea/gradul) în ghidarea deciziilor detratament.
IB 97,2% (36) da2,7% (1) abţineri
(37 votanţi)
Deoarece pacientele cu CSLA prezintă un risc semnificativ de a dezvolta metastaze, înainte de a iniţia terapia sistemicăse recomandă insistent efectuarea unei stadializări completea bolii, incluzând un istoric complet, un examen fizic, teste de laborator şi examinări imagistice ale toracelui şi abdomenului (preferabil CT)şi ale sistemului osos.
IB 100% (37)da 0% (0) abţineri
(37 votanţi)
Dacă este disponibil, se poate utiliza PET–CT (în locul CT, nu în plus faţă de CT şi scintigrafiile osoase)
IIB 100% (37)da0% (0) abţineri
Terapia sistemică (nu intervenţia chirurgicală sau radioterapia) va fi tratamentul iniţial. În cazul în care CSLA este în continuare inoperabil după administrarea terapiei sistemice şi eventual a radioterapiei, nu se va efectua mastectomie „paliativă” decât dacă există probabilitatea ca intervenţia chirurgicală să conducă la o îmbunătăţire globală a calităţii vieţii.
Opinia experţilor 100% (40) da0% (0) abţineri
(40 votanţi)
În marea majoritate a cazurilor, se recomandă insistent un tratament combinat bazat pe o abordare multidisciplinară(terapie sistemică, intervenţie chirurgicală şi radioterapie)
IA 100% (39) da0% (0) abţineri
(39 votanţi)
Continuare
5 Cardoso et al.
faţă de integrarea rezultatelor raportate de către pacienţi (PRO/PROM) în Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AEs)) în studiile clinice, dar şi la utilizarea PROs în afara unui studiu clinic pentru a reflecta şi monitoriza cu mai multă precizie efectele nocive şi beneficiile din experienţa pacientului. Acest aspect poate fi deosebit de important pentru medicamentele aprobate exclusiv pe baza prelungirii supravieţuirii fără progresie (SFP) sau doar pe baza beneficiilor modeste de supravieţuire globală (SG), pentru care poate fi mai dificil de stabilit cu exactitate echilibrul dintre eficacitate şi toxicitate. Numeroase instrumente standardizate, validate corespunzător sau măsurători PRO sunt disponibile şi traduse în majoritatea limbilor. Cel mai frecvent se utilizează instrumentele generice EORTC-QLQ-C3 (http:// groups.eortc.be/qol/eortc-qlq-c30) şi FACT (http://www. facit.org/FACITOrg/Questionnaires). Ambele cuprind module/subscale specifice cancerului de sân (EORTC QLQ-BR23 şi FACT-B) iar FACT cuprinde alte şapte subscale specifice care acoperă, de exemplu, tratamentul cu inhibitori ai receptorului de factor de creştere epidermică (EGFR, epidermal growth factor receptor), taxani, medicamente anti-angiogeneză, agenţi endocrini
Recomandările ghidului LoE Consens
În cazul CSLA triplu-negativ, se recomandă tratament iniţial constând în chimioterapie pe bază de antraciclină şi taxani.
IA 85,3% (35) da9,7% (4) abţineri
(41 votanţi)
În cazul CSLA cu HER-2 pozitiv, se recomandă tratament concomitent cu taxani şi anti-HER-2 deoarece creşte rata de răspuns anatomo-patologiccomplet (RpC).
IA 91,8% (34) da 5,4% (2) abţineri
(37 votanţi)
În cazul CSLA cu HER-2 pozitiv,chimioterapia pe bază de antraciclină trebuie integrată în regimul de tratament.
IA 71,7% (28) da12,8% (5) abţineri
(39 de votanţi)
În cazul CSLA cu HER-2 pozitiv, atunci când se administrează antraciclină, aceasta trebuie administrată în regim secvenţial cu terapia anti-HER-2.
IA 86,8% (33) da10,5% (4) abţineri
(38 votanţi)
Opţiunile pentru CSLA cu receptor hormonal pozitiv includ un regim de chimioterapie pe bază de antracicline şi taxani sau o terapie endrocrină.Opţiunea chimioterapie versus terapie endocrină,ca tratament iniţial, va depinde de tumoră(grad, expresia biomarkerului) şi de pacientă(status menopauzal, status de performanţă,comorbidităţi, preferinţe)
IA 85,3% (35) da9,7% (4) abţineri
(41 votanţi)
După terapie sistemică neoadjuvantă eficientă cu sau fără radioterapie, intervenţia chirurgicală va fi posibilă la numeroase paciente. Aceasta va consta din mastectomie cudisecţie axilară în vasta majoritate a cazurilor însă,la pacientele selectate cu răspuns pozitiv,poate fi posibilă intervenţia chirurgicalăcu păstrarea sânului.
IIB 97,5% (39) da0% abţineri
(40 votanţi)
CSLA: cancer de sân local avansat; LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia; ER: receptor de estrogen; PR: receptor de progesteron; CT: chimioterapie.
IV. Cancer de sân inflamator local avansat, inoperabilRecomandările ghidului LoE Consens
În cazul CSLA inflamator, recomandările generale de tratament sunt similare cu cele pentru CSLA neinflamator, cu terapie sistemică administrată ca primul tratament.
IB 92,6% (38) da 4,8% (2) abţineri
(41 votanţi)
Mastectomia cu disecţie axilară este recomandată aproape în toate cazurile, chiar şi atunci când există un răspuns bun la terapia sistemică primară.
IB 95,1% (39) da 4,8% (2) abţineri
(41 votanţi)
Nu se recomandă în general reconstrucţia imediată în cazul pacientelor cu CSLA.
Opinia experţilor 94,7% (36) da 2,6% (1) abţineri
(38 de votanţi)
Este necesară radioterapia locoregională (perete toracic şi ganglioni limfatici) chiar şi atunci când se obţine RpC datorită terapiei sistemice.
IB 97,5% (39) da 2,5% (1) abţineri
(40 votanţi)
CMM: cancer de sân metastatic; LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia; RpC: remisiune anatomo-patologică completă.
6doi:10.1093/annonc/mdu385
şi anticorpi monoclonali. Recent, FDA (Administraţia Statelor Unite pentru Alimente şi Medicamente) şi EMA (Agenţia Europeană a Medicamentului) au publicat ghiduri în domeniu privind modul de utilizare a PRO în aplicaţii pentru informaţiile furnizate pe etichetele medicamentelor. O iniţiativă importantă, finanţată de NCI, a constat în elaborarea unei versiuni PRO a Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse a (PRO-CTCAE), recomandată în vederea utilizării în studiile clinice sponsorizate de NCI (http://outcomes.cancer.gov/tools/pro- ctcae.html).
Deşi vârsta este un factor important în luarea deciziilor cu privire la CSA, acesta nu trebuie să fie singurul factor pentru a determina intensitatea şi tipul tratamentului.
Există o tendinţă de a refuza tratamentul unora dintre pacientele vârstnice deoarece există teama de toxicitate sau îngrijorarea privind afecţiunile concomitente. Însă, în unele cazuri, astfel de tratamente ar putea fi extrem de eficiente şi ar putea îmbunătăţi atât supravieţuirea cât şi calitatea vieţii. În acelaşi timp, pacientele mai tinere sunt tratate adesea excesiv sau necorespunzător. Vârsta poate influenţa tratamentul cancerului de sân, însă aceasta nu trebuie să reprezinte principiul de ghidare [10, 22–24].
„Supravieţuirea” în CSANevoile complexe ale pacientelor care trăiesc cu
diagnosticul de CSA, uneori timp de mulţi ani, cât şi ale persoanelor care se ocupă de îngrijirea pacientelor, trebuie gestionate nu doar în ceea ce priveşte îngrijirea paliativă, ci şi din punct de vedere al „supravieţuirii”.
Abordarea multidisciplinară a CSA ar trebui să integreze timpuriu în istoricul bolii nu numai domenii fizice, ci şi funcţionale, sociale, psihologice şi spirituale [25–27].
Este important să se definească clar contextul bolii împreună cu pacientele şi familiile, discutând despre sentimentul de nesiguranţă şi adaptând strategia de tratament în funcţie de priorităţile individuale şi de statutul bolii [28]. Nevoile psihosociale specifice ale pacientelor tinere şi vârstnice trebuie de asemenea identificate şi susţinute, ca de ex. asigurarea socială, flexibilitatea locului de muncă, reabilitarea, imaginea corporală (inclusiv sexualitatea), locuinţa şi îngrijirea copiilor.
Terminologia actuală utilizează un număr de termeni definiţi necorespunzător, care au adesea sensuri diferite şi acest lucru conduce la confuzie şi dificultate în adaptarea concluziilor obţinute din studiile clinice la populaţiile din practica curentă.
Panelul CSA2 a încercat să definească doi dintre aceşti termeni importanţi, având ca obiectiv standardizarea utilizării acestora.
În ceea ce priveşte rezistenţa endocrină, s-a încercat respectarea unei definiţii elaborate de un număr de investigatori implicaţi în studiile clinice cu privire la cancerul de sân, la o întâlnire sponsorizată de NCI, organizată în mai 2012 şi aprobată ulterior de Grupurile nord-americane de cercetare a cancerului de sân (North American Breast Cancer Groups (NABCG)).
Este de asemenea important de reţinut că rezistenta endocrină este un continuum şi că definiţiile stricte sunt utile în pricipal în contextul studiilor clinice şi nu neapărat pentru practica clinică de rutină.
La momentul diagnosticului, CSLA este prezent la aproximativ o cincime dintre pacientele cu cancer de sân la nivel mondial, cu o incidenţă mai redusă în ţările cu programe de screening însă cu o incidenţă de până la 60% în alte ţări [29]. De obicei, definiţia CSLA include tumori mamare primare mari operabile (stadiul IIB, IIIA) şi/sau cele care afectează pielea sau peretele toracic şi/sau cele cu limfadenopatii extinse (stadiul IIIB, IIIC) [30]. În scopul ghidurilor CSA, definim CSLA ca o boală avansată local, care nu s-a extins încă la distanţă.
CSLA inoperabil este o denumire eterogenă care integrează o serie de situaţii clinice, de la cancer de sân ER-pozitiv de grad mic, neglijat, la tumori ER-negative care au de regulă progresie rapidă [30–33].
O formă mai omogenă de CSLA este cancerul de sân inflamator (CSI), o entitate clinică şi anatomo-patologică distinctă. CSI se asociază mai frecvent cu vârsta mai mică
V. Populaţii specifice cu CSARecomandările ghidului LoE Consens
La pacientele cu CSM rezistent la terapii endocrine sau triplu-negativ asociat cu BRCA, tratate anterior cu o antraciclină şi un taxan (ca terapie adjuvantă sau pentru boala metastatică), se poate lua în considerare un regim pe bază de săruri de platină dacă pacienta nu este inclusă într-un studiu clinic. Toate celelalte recomandări de tratament sunt similare cu cele pentru CSM sporadic.
IC 82,5% (33) da 12,5% (5) abţineri
(40 votanţi)
În cazul pacienţilor de sex masculin cu CSA care trebuie să primească un inhibitor de aromatază, opţiunea preferată constă într-un agonist LHRH concomitent sauorhiectomie.Monoterapia cu inhibitor de aromatază poate fi luată de asemenea în considerare, cu o monitorizare atentă a răspunsului. La această populaţie de pacienţi sunt necesare studii clinice.
Opinia experţilor 86,1% (31) da11,1% (4) abţineri
(36 votanţi)
CSM: cancer de sân metastatic; LHRH: hormon de eliberare a hormonului luteinizant; LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia.
7 Cardoso et al.
la diagnosticare, cu un grad mai mare al tumorii şi lipsa receptorilor de estrogen (ER).
Primii paşi în gestionarea acestei boli sunt o biopsie cu ac gros pentru evaluare histologică şi a biomarkerilor (inclusiv ER, PR, HER-2 şi proliferare/grad) şi pentru realizarea unei stadializări complete. Având în vedere riscul relativ înalt de dezvoltare a metastazelor la distanţă
[34], examenele CT toracice şi abdominale sunt preferate în detrimentul radiografiei toracice şi al ecografiei hepatice; examinarea PET–CT este de asemenea o opţiune acceptată [34].
Tratamentul multimodal, care include terapii sistemice, intervenţii chrirugicale şi radioterapie, reprezintă cheia pentru controlul locoregional al bolii şi supravieţuire.
Tipul de terapie sistemică este similar cu cel utilizat în tratamentul (neo)adjuvant, antraciclinele şi taxanii reprezentând baza regimurilor chimioterapeutice. În cazul CSLA cu HER-2-pozitiv, antraciclinele nu vor fi administrate concomitent cu trastuzumab deoarece această abordare nu creşte rata RpC şi ar putea creşte riscul de toxicitate cardiacă, conform datelor obţinute din studii ale
VI. Localizări specifice ale metastazelorRecomandările ghidului LoE Consens
Sunt urgent necesare studii clinice randomizate prospective privind terapia localizată a metastazelor hepatice ale cancerului de sân, deoarece dovezile disponibile provin exclusiv din serii de paciente selectate extrem de riguros. Deoarece nu există date randomizate care să susţină efectul terapiei locale asupra supravieţuirii, fiecare pacientă trebuie informată despre acest aspect atunci când se discută despre o potenţială tehnică de terapie locală. Terapia locală va fi sugerată doar în cazuri selectate foarte atent, cu un status de performanţă bun, cu afectare hepatică limitată, fără leziuni extra-hepatice, după ce terapia sistemică adecvată a demonstrat controlul bolii. În prezent, nu există date pentru selectarea tehnicii optime pentru fiecare pacientă în parte (intervenţie chirurgicală, radioterapie stereotactică, CT intra- hepatică sau altele).
Opinia experţilor
83,3% (25) da 16,6% (5) abţineri
(30 votanţi)
Revărsatele pleurale maligne necesită tratament sistemic cu/fără management local. Toracenteza în scop diagnostic va fi efectuată dacă există probabilitatea ca aceasta să modifice managementul clinic. Rezultatele fals negative sunt frecvente. Drenajul este recomandat la pacientele cu revărsat pleural simptomatic, semnificativ clinic. Utilizarea unui cateter intrapleural sau administrarea intrapleurală a talcului sau a altor medicamente (de ex. bleomicină, agenţi biologici care modifică răspunsul bolii) pot fi intervenţii utile. Sunt necesare studii clinice care să evalueze tehnica optimă.
IIB 86,4% (32) da 10,8% (4) abţineri
(37 votanţi)
Recurenţe la peretele toracic şi regionale (ganglionare)Ca urmare a riscului înalt de dezvoltare a metastazelor concomitente la distanţă, pacientele cu recurenţă la peretele toracic sau regionale (ganglionare) trebuie restadializate complet, incluzândevaluarea toracelui, abdomenului şi a sistemului osos.
Opinia experţilor
100% (38) da0% (0) abţineri
(38 votanţi)
Recomandările ghidului LoE Consens
Recurenţele la peretele regional şi regionale trebuie tratate prin excizie chirurgicală atunci când acest lucru este posibil cu un risc de morbiditate limitat.
IB 97,3% (37) da 2,6% (1) abţineri (38 votanţi)
Radioterapia locoregională este indicată pacientelor care nu au fost iradiate anterior.
IB 97,3% (37) da 2,6% (1) abţineri (38 votanţi)
În cazul pacientelor iradiate anterior,în anumite cazuri se poate lua în considerare reiradierea peretelui toracic în totalitate sau parţial
Opinia experţilor
97,3% (37) da 2,6% (1) abţineri (38 votanţi)
În plus faţă de terapia locală (chirurgie şi/sau RT), în absenţa metastazelor la distanţă, se va lua în considerare utilizarea terapiei sistemice (CT, TE, şi/sauterapie anti-HER-2). CT administrată după prima recurenţă locală sau regională îmbunătăţeşte rezultatele pe termen lung, în special în boala ER-negativă. În această situaţie, TE îmbunătăţeşte rezultatele pe termen lung în boala ER-pozitivă.Alegerea tratamentului sistemicdepinde de biologia tumorii, tratamentele anterioare, durata intervalului fără boală şi factorii asociaţi cu pacienta (comorbidităţi, preferinţe etc.)
IB 94.8% (37) da 5,1% (2) abţineri (39 votanţi)
În cazul pacientelor a căror afecţiune nu permite tratamentul local radical, optarea pentru terapie sistemică paliativă trebuie să se bazeze pe principiile definite anterior pentru CS metastatic. Aceste paciente pot fi luate în continuare în considerare pentru a primi terapie locală paliativă.
Opinia experţilor
97.3% (37) da 2,6% (1) abţineri (38 votanţi)
CSM: cancer de sân metastatic; LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia; CT: chimioterapie; RT: radioterapie; TE: terapie endocrină.
Continuare
8doi:10.1093/annonc/mdu385
bolii metastazice [35, 36].În cazul CSMLA luminal, opţiunile de tratament iniţial
includ chimioterapia (cu antracicline şi taxani în regim succesiv) şi terapia endocrină, în funcţie de tumoră (grad, expresia biomarkerilor) şi de caracteristicile pacientei (status menopauzal, status de performanţă, comorbidităţi) şi preferinţe. O serie de studii au demonstrat o activitate semnificativă a terapiei endocrine, în special în boala de tip luminal A [37–40]. Datele prezentate după CSA2 sugerează puternic faptul că acest subgrup de cancer de sân, în special histologia lobulară, prezintă o sensibilitate mai scăzută la chimioterapie (cel puţin în privinţa ratei RpC) [41]. Există foarte puţine date referitoare la terapia endocrină primară la femeile în premenopauză [42] şi, prin urmare, acest tratament nu se poate recomanda în afara studiilor clinice.
Terapia sistemică primară în CSLA inoperabil permite intervenţia chirurgicală cu păstrarea sânului în procente care variază în funcţie de caracteristicile tumorii/pacientului [43]. Mastectomia rămâne singura opţiune dinaintea sau după radioterapie pentru pacientele care nu sunt eligibile pentru păstrarea sânului şi pentru toate pacientele cu CSI [44]. Pentru moment, disecţia axilară rămâne standardul de îngrijire în CSLA inoperabil [45].
La fel ca în toate stadiile cancerului de sân, se recomandă puternic luarea deciziilor în cadrul unei comisii multidisciplinare specializată în cercetarea tumorilor.
După cum era de aşteptat din cauza mecanismului de acţiune cu distrucţia ADN-ului, compuşii pe bază de paltină au o activitate semnificativă în tumorile în care lipsesc mecanismele de reparare a ADN-ului, de ex. cele fără proteine BRCA1/2 active. Având în vedere raritatea acestui tip de paciente, există un volum mic de evidenţe privind activitatea clinică a acestor medicamente în boala metastatică cu mutaţii BRCA1/2. Datele disponibile sugerează însă prezenţa unei activităţi promiţătoare, în principal în terapia neoadjuvantă [46, 47] şi într-o mai mică măsură în boala avansată [48].
În cancerul de sân triplu-negativ (CSTN), o altă populaţie cu deficienţă de BRCA presupusă, un volum de date relativ mare provenite din studii prospective, prezentat recent pe scurt într-o metaanaliză, a demonstrat rate îmbunătăţite ale RpC la pacientele care au primit un compus pe bază de paltină în cadrul tratamentului neoadjuvant [49–51]. Nu este însă clar ce categorie de paciente obţin beneficii clare deoarece există de asemenea un studiu (GEICAM) cu rezultate negative după adăugarea carboplatinei la epidoxorubicină– ciclofosfamidă-docetaxel în cancerul de sân similar celui bazal [52]. Există şi mai puţine date privind includerea platinei în tratamentul afecţiunii metastatice, deşi beneficiul obţinut de populaţia cu CSTN pare să fie superior faţă de cel raportat de alte paciente cu cancer de sân [53].
Luând în considerare evidenţele disponibile, cea mai mare parte a comisiei CSA2 a susţinut includerea
regimurilor pe bază de platină în tratamentul pacientelor cu mutaţie BRCA1/2 tratate anterior cu antracicline şi taxani şi la care a fost demonstrată rezistenţă la terapia endocrină.
CSA1 a emis o serie de recomandări pentru tratamentul pacienţilor de sex masculin cu diagnostic de CSA [10] şi care rămân valabile pentru CSA2 (Tabelul 2). Pentru această categorie de pacienţi se adaugă o recomandare suplimentară cu privire la utilizarea inhibitorilor de aromatază. Există incertitudini faţă de eficacitatea acestor agenţi atunci când sunt utilizaţi în monoterapie la pacienţii de sex masculin, ca urmare a feedback-ului negativ pe axa hipotalamică-pituitară.
Există diferenţe importante între procesele fiziologice de sinteză a estrogenului la bărbaţi şi femei. La bărbaţi, 80% din estrogenii circulanţi rezultă din aromatizarea periferică a androgenilor, în timp ce 20% sunt secretaţi direct în testicule [54–56]. Glandele suprarenale secretă <1% hormoni sexuali (steroizi) circulanţi însă precursorii pot fi supuşi la o aromatizare periferică. Astfel, conversia periferică este responsabilă de <5% din totalul testosteronului, 80% din totalul dihidrotestosteronului şi estradiolului şi aproape toată estrona (98%) [56, 57]. În
VII. Actualizare privind CSA ER-pozitiv/ HER-2-negativRecomandările ghidului LoE Consens
TE de primă linie preferată pentru pacientele la postmenopauză este un inhibitor de aromatază sau tamoxifen, în funcţie de tipul şi durata TEadjuvante.
IA 83,3% (30) da 16,6% (6) abţineri
(36 votanţi)
Fulvestrant HD este de asemenea o opţiune.
IB 83,3% (30) da 16,6% (6) abţineri
(36 votanţi)
Adăugarea everolimus la un inhibitor de aromatază este opţiune valabilă pentru unele paciente la postmenopauză cu progresie a bolii după un inhibitor de aromatază nesteroidal, deoarece prelungeşte semnificativ SFP cu un interval median de 5 luni. S-a raportat o prelungire a supravieţuirii cu o durată similară (4,4 luni), deşi această diferenţă nu este semnificativă statistic. Decizia de tratament trebuie să ia în considerare toxicităţile relevante asociate cu această combinaţie şi trebuie adaptată de la caz la caz. În prezent, nu există biomarkeri predictivi care să identifice pacientele care vor avea beneficii în urma acestei abordări.
IB 100% da (30 votanţi)
LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia; TE: terapie endocrină; SFP: supravieţuire fără progresie.
9 Cardoso et al.
plus, nivelurile de estradiol sunt de 3–4 ori mai mari la bărbaţii în vârstă decât la femeile la postmenopauză. Din aceste motive şi în pofida absenţei datelor prospective şi randomizate, majoritatea membrilor comisiei recomandă că atunci când trebuie utilizat un inhibitor de aromatază la pacienţii de sex masculin cu CSA, este necesar să se administreze concomitent un antagonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant sau să se practice orhiectomia pentru a inhiba funcţia testiculară.
Ca urmare a absenţei datelor randomizate prospective pentru gestionarea metastazelor hepatice de cancer de sân
şi a existenţei mai multor tehnici locoregionale, terapia locală a metastazelor hepatice va fi luată în calcul doar la anumite paciente selectate. Fiecare caz va fi discutat cu o comisie multidisciplinară specializată în cercetarea tumorilor înainte de a lua o decizie. Includerea într-un studiu clinic, atunci când este disponibil, este considerată cea mai bună opţiune.
Atunci când cancerul de sân este recurent doar la nivelul peretelui toracic după mastectomie, se va lua în considerare terapia locală-regională intenisvă. Terapia poate consta exclusiv din excizie chirurgicală, excizie chirurgicală urmată de radioterapie, exclusiv radioterapie (atunci când nu este posibilă excizia chirurgicală) sau chimioterapie şi iradiere concomitente. Rezecţia chirurgicală completă reduce doza totală de radioterapie necesară şi maximizează de asemenea probabilitatea de control al bolii pe termen lung. Excizia completă exclusivă poate conduce la o rată de supravieţuire fără boală după 5 ani de 35% [58]. Rezecţia completă urmată de radioterapie locoregională conduce la un control local-regional după 5 ani între 60% şi 77% [59, 60]. Factorii de predicţie pe termen lung ai supravieţuirii fără boală după o recurenţă locală-regională includ un interval fără boală >24 luni şi excizia completă [59].
Datorită tehnicilor de radioterapie moderne, este adesea posibilă repetarea iradierii cu doză maximă fără prea multe reacţii adverse [61]. Au fost publicate recent primele rezultate ale readministrării tratamentului prin tehnici de radioterapie corporală stereotactică, cu rate de control local
VIII. Actualizare privind CSA HER-2-pozitivRecomandările ghidului LoE Consens
În terapia de primă linie combinaţiile de CT+ trastuzumab sunt superioare combinaţiilor de CT + lapatinib în ceea ce priveşte SFP şi SG la pacientelecu CSM HER-2+ tratate anterior (terapie adjuvantă) sau netratate cu trastuzumab.
IA 84,6% (33) da 10,2% (4) abţineri
(39 votanţi)
În terapia de primă linie, combinaţia CT + trastuzumab şi pertuzumab este superioară combinaţiei CT + trastuzumab, în special în cazul pacientelor cu CSM HER-2 + netratat anterior, devenind opţiunea de tratament preferată deoarece este asociată cu prelungirea SG. Nu se cunosc în prezent similitudinile acestui tratament cu alte opţiuni anti- HER-2 precum T-DM1.
IA 89,7% (35) da 10,2% (4) abţineri
(39 votanţi)
Nu există în prezent alte date care să susţină utilizarea blocadei duble cu trastuzumab + pertuzumab în asociere cu CT după prima linie, după tratamentul cu trastuzumab + pertuzumab + CT în primă linie (mai exact, continuarea blocadei duale după progresie) şi, prin urmare, acest regim terapeutic cu trei medicamente nu trebuie administrat după prima linie în afara studiilor clinice.
85,0% (34) da12,5% (5) abţineri
(40 votanţi)
La o pacientă cu CSM HER-2 netratată anterior cu pertuzumab, se acceptă utilizarea pertuzumab după prima linie.
IIC 43,7% (14) da 21,8% (7) abţineri (32 votanţi)
După terapia de primă linie pe bază de trastuzumab, T-DM1 oferă o eficacitate superioară faţă de alte terapii pe bază de HER-2 în a doua linie (versus lapatinib + capecitabină) şi ulterior (versus tratament la alegerea medicului). T-DM1 ar trebui să fie preferată în cazul pacientelor care au progresat după cel puţin o linie de terapie pe bază de trastuzumab, având în vedere beneficul de SG oferit.
IA 89,7% (35) da10,2% (4) abţineri
(39 votanţi)
Recomandările ghidului LoE Consens
Toate pacientele cu CSM HER-2 + care recidivează după terapia adjuvantă anti-HER-2 trebuie luate în considerare pentru a primi terapie anti-HER-2 adiţională, exceptând cazul când există contraindicaţii. Alegerea agentului anti-HER-2 va depinde de disponibilitatea din ţara respectivă, de terapia anti-HER-2 administrată anterior şi de intervalul fără recidivă.Nu se cunoaşte în prezent ordinea optimă a tuturor terapiilor anti-HER-2 disponibile.
IB 87,5% (35) da 12,5% (5) abţineri
(40 votanţi)
Deoarece speranţa de viaţă a pacientelor cu CSM HER-2 pozitiv şi metastaze cerebrale este de câţiva ani, este important să se ia în calcul toxicitatea pe termen lung şi ar trebui să se opteze pentru terapii locale mai puţin toxice (de ex. RT stereotactică) în loc de RT cerebrală totală, atunci când este disponibilă şi adecvată (de ex. pentru un număr limitat de metastaze cerebrale).
IC 89,1% (33) da 10,8% (4) abţineri
(37 votanţi)
CSM: cancer de sân metastatic; LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia; CT: chimioterapie; RT: radioterapie; T-DM1: trastuzumab emtansină.
10doi:10.1093/annonc/mdu385
Rec
oman
dăril
e gh
idul
ui
LoE
Con
sens
Man
agem
entu
l CSA
est
e co
mpl
ex şi
, prin
urm
are,
est
e cr
ucia
lă im
plic
area
tutu
ror s
peci
aliz
ărilo
r cor
espu
nzăt
oare
într-
o ec
hipă
mul
tidis
cipl
inar
ă (in
clus
iv în
să
fără
a se
lim
ita la
spec
ialiş
ti în
radi
oter
apie
med
ical
ă, o
ncol
ogie
chi
rurg
ical
ă, e
xper
ţi în
imag
istic
ă, a
nato
mo-
pato
logi
, gin
ecol
ogi,
psih
o-on
colo
gi,
asis
tenţ
i soc
iali,
asi
sten
te m
edic
ale
şi sp
ecia
lişti
în în
griji
re p
alia
tivă)
.
Opi
nia
expe
rţilo
r
100%
(29)
da
0% (0
) abţ
iner
i (2
9 vo
tanţ
i)D
in m
omen
tul d
iagn
ostic
ării
CSA
, pac
ient
ele
trebu
ie să
ben
efici
eze
de în
griji
re p
siho
logi
că a
decv
ată,
îngr
ijiri
supo
rtive
şi in
terv
enţii
sim
ptom
atic
e ca
asp
ect d
e ru
tină
al în
griji
rii lo
r. A
bord
area
treb
uie
pers
onal
izat
ă pe
ntru
a sa
tisfa
ce c
erin
ţele
fiec
ărei
pac
ient
e.O
pini
a ex
perţi
lor
100%
(30)
da
0% (0
) abţ
iner
i(3
0 vo
tanţ
i)
Dup
ă o
eval
uare
ate
ntă
şi c
onfir
mar
ea c
ance
rulu
i de
sân
met
asta
tic (C
SM),
trebu
ie d
iscu
tate
obi
ectiv
ele
pote
nţia
le a
le tr
atam
entu
lui.
Paci
ente
le tr
ebui
e să
fie
info
rmat
e că
dia
gnos
ticul
de
CSM
est
e in
cura
bil î
nsă
trata
bil ş
i că
unel
e pa
cien
te p
ot tr
ăi c
u C
SM p
erio
ade
de ti
mp
înde
lung
ate
(mul
ţi an
i în
unel
e ca
zuri)
. A
ceas
tă c
onve
rsaţ
ie tr
ebui
e să
se d
erul
eze
într-
o lim
bă a
cces
ibilă
, res
pect
ând
confi
denţ
ialit
atea
pac
ient
ei şi
dife
renţ
ele
cultu
rale
şi, o
ricân
d es
te p
osib
il,
trebu
ie fu
rniz
ate
info
rmaţ
ii sc
rise.
Opi
nia
expe
rţilo
r 97
% (2
9) d
a3%
(1) a
bţin
eri
(30
vota
nţi)
Paci
ente
le (ş
i fam
iliile
, îng
rijito
rii sa
u re
ţeau
a de
supo
rt a
aces
tora
, dac
ă pa
cien
ta e
ste
de a
cord
) tre
buie
invi
tate
să p
artic
ipe
de fi
ecar
e da
tă la
pro
cesu
l de
luar
e a
deci
ziilo
r. A
tunc
i cân
d es
te p
osib
il, p
atie
ntel
e tre
buie
încu
raja
te să
vin
ă în
soţit
e de
per
soan
e ca
re le
pot
susţ
ine
şi se
pot
con
sulta
cu
priv
ire la
dec
iziil
e de
tra
tam
ent (
de e
x. m
embr
i ai f
amili
ei, î
ngrij
itori
şi re
ţea
de su
port)
.
Opi
nia
expe
rţilo
r
100%
(30)
da
0% (0
) abţ
iner
i(3
0 vo
tanţ
i) Ex
istă
un
num
ăr re
dus d
e st
anda
rde
de în
griji
re d
emon
stra
te în
man
agem
entu
l CSA
. Dup
ă ob
ţiner
ea c
onsi
mţă
mân
tulu
i inf
orm
at, i
nclu
dere
a pa
cien
telo
r în
stud
ii cl
inic
e cu
un
desi
gn a
decv
at, p
rosp
ectiv
e, ra
ndom
izat
e, in
depe
nden
te, t
rebu
ie să
con
stitu
ie o
prio
ritat
e at
unci
cân
d su
nt d
ispo
nibi
le a
stfe
l de
stud
ii şi
pa
cien
ta e
ste
disp
usă
să p
artic
ipe.
Opi
nia
expe
rţilo
r 10
0% (3
0) d
a 0%
(0) a
bţin
eri
(30
vota
nţi)
Com
unita
tea
med
ical
ă cu
noaş
te p
robl
emel
e as
ocia
te c
ostu
lui p
entru
trat
amen
tul C
SM. S
e vo
r lua
dec
izii
echi
libra
te în
fiec
are
situ
aţie
; la
baza
dec
iziil
or v
or st
a m
ereu
star
ea d
e bi
ne, d
urat
a vi
eţii
şi p
refe
rinţe
le p
acie
ntei
.O
pini
a ex
perţi
lor
100%
(32)
da
0% (0
) abţ
iner
i(3
2 vo
tanţ
i) G
hidu
ri d
e ev
alua
reSt
adia
lizar
ea m
inim
ă pe
ntru
CSM
incl
ude
anam
neza
şi u
n ex
amen
fizi
c, te
ste
de h
emat
olog
ie şi
bio
chim
ie şi
exa
men
e de
imag
istic
ă al
e to
race
lui,
abdo
men
ului
şi
sist
emul
ui o
sos.
2C
67
% (2
0) d
a3%
(1) a
bţin
eri
(30
vota
nţi)
La p
acie
ntel
e as
impt
omat
ice,
exa
men
ul im
agis
tic c
ereb
ral n
u tre
buie
efe
ctua
t ca
proc
edur
ă de
rutin
ă. A
ceas
tă a
bord
are
este
apl
icab
ilă tu
turo
r pac
ient
elor
cu
CSM
, inc
lusi
v ce
lor c
u C
SM H
ER-2
+ şi
/sau
trip
lu-n
egat
iv.
Opi
nia
expe
rţilo
r 94
% (3
0)0%
abţ
iner
i(3
2 vo
tanţ
i)Va
loar
ea c
linic
ă a
mar
keril
or tu
mor
ali î
n pr
oces
ul d
e st
abili
re a
dia
gnso
ticul
ui sa
u pe
ntru
urm
ărire
a pa
cien
tei d
upă
tera
pia
adju
vant
ă nu
est
e st
abili
tă c
lar,
însă
util
izar
ea a
cest
ora
este
rezo
nabi
lă (d
acă
au v
alor
i cre
scut
e) c
a su
port
în e
valu
area
răsp
unsu
lui l
a tra
tam
ent,
în sp
ecia
l la
paci
ente
le c
u bo
ală
met
asta
tică
nem
ăsur
abilă
. Nu
se v
a ut
iliza
exc
lusi
v o
mod
ifica
re a
mar
keril
or tu
mor
ali p
entru
a in
iţia
o m
odifi
care
în tr
atam
ent.
2C
89%
(24)
da
4% (1
) abţ
iner
i(2
7 vo
tanţ
i)Ev
alua
rea
răsp
unsu
lui l
a te
rapi
e se
va
efec
tua
în g
ener
al la
fiec
are
2–4
luni
pen
tru te
rapi
a en
docr
ină
(TE)
sau
după
dou
ă pâ
nă la
pat
ru c
iclu
ri de
chi
mio
tera
pie
(CT)
, în
func
ţie d
e di
nam
ica
bolii
, loc
aliz
area
şi e
xtin
dere
a m
etas
taze
i şi t
ipul
de
trata
men
t.Exa
men
ul im
agis
tic a
l une
i lez
iuni
ţint
ă po
ate
fi su
ficie
nt la
nu
mer
oase
pac
ient
e. L
a an
umite
pac
ient
e, p
recu
m c
ele
cu b
oală
indo
lent
ă, se
acc
eptă
o m
onito
rizar
e m
ai p
uţin
frec
vent
ă. D
acă
exis
tă su
spic
iuni
de
boal
ă pr
ogre
sivă
sau
apar
sim
ptom
e no
i, tre
buie
efe
ctua
te te
ste
supl
imen
tare
în ti
mp
util,
indi
fere
nt d
e in
terv
alel
e pl
anifi
cate
. Se
vor e
fect
ua în
totd
eaun
a ex
amin
ări
amăn
unţit
e fiz
ice
şi a
nam
neze
det
alia
te.
Opi
nia
expe
rţilo
r 81
% (2
5) d
a 10
% (3
) abţ
iner
i(3
1 vo
tanţ
i)
Se v
a ef
ectu
a o
biop
sie
(de
pref
erat
his
tolo
gică
) a u
nei l
eziu
ni m
etas
tatic
e, d
acă
este
uşo
r acc
esib
ilă, p
entru
a c
onfir
ma
diag
nost
icul
, în
spec
ial l
a pr
ima
diag
nost
icar
e a
met
asta
zei.
1Ca
96%
(27)
da
0%
(0) a
bţin
eri
(28
vota
nţi)
Tabe
lul 2
. Afir
maţ
ii pr
ivin
d ca
ncer
ul d
e sâ
n av
ansa
t (C
SA)1
[10]
cu
actu
aliz
ări m
inor
e sa
u fă
ră a
ctua
lizăr
i
11 Cardoso et al.
Rec
oman
dăril
e gh
idul
ui
LoE
Con
sens
Mar
kerii
bio
logi
ci (î
n sp
ecia
l HR
şi H
ER-2
) tre
buie
reev
alua
ţi ce
l puţ
in o
dat
ă în
boa
la m
etas
tatic
ă, d
acă
este
feza
bil d
in p
unct
de
vede
re c
linic
.2C
90
% (2
6) d
a7%
(2) a
bţin
eri
(29
vota
nţi)
Dac
ă re
zulta
tele
bio
logi
ei tu
mor
ale
din
lezi
unea
met
asta
tică
dife
ră d
e tu
moa
rea
prim
ară,
nu
se şt
ie în
pre
zent
ce
rezu
ltat t
rebu
ie u
tiliz
at p
entru
dec
izia
de
trata
men
t. D
eoar
ece
este
difi
cil d
e de
rula
t un
stud
iu c
linic
car
e să
stud
ieze
ace
astă
pro
blem
ă, re
com
andă
m să
se ia
în c
onsi
dera
re u
tiliz
area
tera
piei
ţint
ite
(TE
şi/s
au a
nti-H
ER-2
) atu
nci c
ând
rece
ptor
ii su
nt p
oziti
vi la
cel
puţ
in o
bio
psie
, ind
ifere
nt d
e m
omen
t.
Opi
nia
expe
rţilo
r
87
% (2
7) d
a3%
(1) a
bţin
eri
(31
vota
nţi)
Ghi
duri
gen
eral
e de
trat
amen
t
Opţ
iune
a de
trat
amen
t tre
buie
să ia
în c
onsi
dera
re c
el p
uţin
urm
ător
ii fa
ctor
i: st
atus
ul H
R şi
HER
-2, t
erap
iile
şi to
xici
tăţil
e an
terio
are,
inte
rval
ul li
ber d
e bo
ală,
po
vara
tum
orii
(defi
nită
prin
num
ărul
şi lo
caliz
area
met
asta
zelo
r), v
ârst
a bi
olog
ică,
stat
usul
de
perf
orm
anţă
, com
orbi
dită
ţile
(incl
usiv
dis
func
ţiile
org
anic
e),
stat
usul
men
opau
zei (
pent
ru T
E), n
eces
itate
a un
ui c
ontro
l rap
id a
l bol
ii/si
mpt
omel
or, f
acto
rii so
cioe
cono
mic
i şi p
siho
logi
ci, t
erap
iile
disp
onib
ile în
ţara
pa
cien
tei ş
i pre
ferin
ţa p
acie
ntei
.
Opi
nia
expe
rţilo
r 10
0% (3
0) d
a0%
(0) a
bţin
eri
(30
vota
nţi)
Un
subg
rup
mic
însă
foar
te im
porta
nt d
e pa
cien
te c
u C
SM, d
e ex
empl
u ce
le c
u bo
ală
olig
omet
asta
tică,
poa
te o
bţin
e re
mis
iune
a co
mpl
etă
şi o
supr
avie
ţuire
înde
lung
ată.
În c
azul
ace
stor
pac
ient
e se
lect
ate
este
nec
esar
ă o
abor
dare
mul
timod
ală.
Est
e ne
cesa
r un
stud
iu c
linic
pro
spec
tiv c
are
să in
vest
ighe
ze a
ceas
tă
situ
aţie
spec
ială
.
Opi
nia
expe
rţilo
r
96%
(25)
da
0% a
bţin
eri
(26
vota
nţi)
CSA
ER
+/H
ER
-2-n
egat
ivTE
est
e op
ţiune
a pr
efer
ată
în c
azul
bol
ii cu
rece
ptor
hor
mon
al p
oziti
v, c
hiar
şi în
pre
zenţ
a bo
lii v
isce
rale
, exc
eptâ
nd c
azul
în c
are
exis
tă se
mne
sau
dove
zide
rezi
sten
ţă e
ndoc
rină
sau
cazu
l în
care
boa
la n
eces
ită u
n ră
spun
s rap
id.
IA
10
0% (2
9) d
a0%
(0) a
bţin
eri
(29
vota
nţi)
În c
azul
fem
eilo
r la
prem
enop
auză
, .su
pres
ia/a
blaţ
ia o
varia
nă c
ombi
nată
cu
TE a
diţio
nală
est
e pr
ima
opţiu
ne.
IA97
% (2
9) d
a0%
(0) a
bţin
eri
(30
vota
nţi)
Age
ntul
end
ocrin
adi
ţiona
l va
fi ta
mox
ifen,
exc
eptâ
nd c
azul
în c
are
s-a
dem
onst
rat r
ezis
tenţ
ă la
tam
oxife
n.U
n in
hibi
tor d
e ar
omat
ază
este
de
asem
enea
o o
pţiu
ne v
iabi
lă în
să a
cest
a im
pune
util
izar
ea su
pres
iei/a
blaţ
iei o
varie
ne. F
ulve
stra
nt n
u a
fost
stud
iat î
n m
od
adec
vat l
a fe
mei
le în
pre
men
opau
ză.
IB97
% (2
9) d
a0%
(0) a
bţin
eri
(30
vota
nţi)
Nu
se c
unoa
şte
trata
men
tul o
ptim
pos
t- in
hibi
tor d
e ar
omat
ază.
Opţ
iuni
le d
ispo
nibi
le in
clud
însă
nu
se li
mite
ază
la ta
mox
ifen,
un
alt i
nhib
itor a
l aro
mat
azei
(cu
un m
ecan
ism
de
acţiu
ne d
iferit
), fu
lves
trant
HD
, ace
tat d
e m
eges
trol ş
i eve
rolim
us +
un
inhi
bito
r al a
rom
ataz
ei.
IC97
% (3
0) d
a3%
(1) a
bţin
eri
(31
vota
nţi)
Trat
amen
tul e
ndoc
rin d
upă
CT
(TE
de în
treţin
ere)
pen
tru m
enţin
erea
ben
efici
ului
est
e o
opţiu
ne re
zona
bilă
, deş
i ace
astă
abo
rdar
e nu
a fo
st e
valu
ată
în st
udii
rand
omiz
ate.
IB88
% (2
8) d
a9%
(3) a
bţin
eri
(32
vota
nţi)
CT
+ TE
con
com
itent
ă nu
a p
relu
ngit
supr
avie
ţuire
a şi
nu
trebu
ie a
dmin
istra
tă în
afa
ra u
nui s
tudi
u cl
inic
.IB
100%
(30)
da
0% (0
) abţ
iner
i(3
0 vo
tanţ
i)C
SA H
ER
-2-p
ositi
veTe
rapi
a Ant
i-HER
-2 v
a fi
pusă
tim
puri
u la
dis
pozi
ţia tu
turo
r pac
ient
elor
cu
CSM
HER
-2+,
exc
eptâ
nd c
azul
în c
are
exis
tă c
ontra
indi
caţii
priv
ind
utili
zare
a un
ei
astfe
l de
tera
pii.
IA
91%
(30)
da
3% (1
) abţ
iner
i(3
3 vo
tanţ
i)În
caz
ul p
acie
ntel
or c
u CS
M E
R+/H
ER-2
+ la
car
e s-
a pr
efer
at T
E şi
nu C
T, se
va
lua
în c
onsid
erar
e te
rapi
a an
ti-H
ER-2
+ T
E, c
u in
iţier
ea T
E ( c
u co
ndiţi
a să
exi
ste
tera
pie
anti-
HER
-2 u
lterio
ară)
deo
arec
e te
rapi
a an
ti-H
ER-2
(tra
stuzu
mab
sau
lapa
tinib
) în
com
bina
ţie c
u TE
a p
relu
ngit
sem
nific
ativ
supr
avie
ţuire
a fă
ră p
rogr
esie
(S
FP) (
adic
ă „t
imp
fără
CT’
) com
para
tiv c
u TE
în m
onot
erap
ie. A
dăug
area
tera
piei
ant
i-HER
-2 la
ace
st re
gim
nu
a de
term
inat
un
bene
ficiu
de
supr
avie
ţuire
.
IA
90%
(27)
da
10%
(3) a
bţin
eri
(30
vota
nţi)
Paci
ente
lor a
le c
ăror
tum
ori p
rogr
esea
ză p
e pa
rcur
sul u
nei t
erap
ii an
ti-H
ER-2
în c
ombi
naţie
cu
un a
gent
cito
toxi
c sa
u en
docr
in tr
ebui
e să
li se
pun
ă la
dis
pozi
ţie
tera
pie
anti-
HER
-2 a
diţio
nală
cu
trata
men
t ulte
rior d
eoar
ece
cont
inua
rea
supr
esie
i căi
i HER
-2 e
ste
bene
fică.
Dur
ata
optim
ă a
tera
piei
ant
i-HER
-2 p
entru
CSM
(mai
exa
ct c
ând
se în
treru
pe a
dmin
istra
rea
aces
tor a
genţ
i) nu
est
e cu
nosc
ută
în p
reze
nt
IB
97%
(29)
da
0% (0
) abţ
iner
i(3
0 vo
tanţ
i)
Tabe
lul 2
. Con
tinua
re
12doi:10.1093/annonc/mdu385
Rec
oman
dăril
e gh
idul
ui
LoE
Con
sens
Paci
ente
le c
are
au p
rimit
oric
e tip
de
tera
pie
anti-
HER
-2 (n
eo)a
djuv
antă
nu
vor fi
exc
luse
din
stud
iile
clin
ice
priv
ind
CSM
HER
-2+.
IB10
0% (2
3) d
a0%
(0) a
bţin
eri
(27
vota
nţi)
În c
azul
pro
gres
iei p
e pa
rcur
sul t
erap
iei c
u tra
stuz
umab
, com
bina
ţia tr
astu
zum
ab +
lapa
tinib
est
e de
ase
men
ea o
opţ
iune
de
trata
men
t rez
onab
ilă p
e du
rata
bol
ii.IB
83%
(24)
da
10%
(3) a
bţin
eri
(29
vota
nţi)
Chi
mio
tera
pie
şi te
rapi
e bi
olog
ică
În a
bsen
ţa c
ontra
indi
caţii
lor m
edic
ale
sau
a ez
ităril
or p
acie
ntel
or, r
egim
urile
pe
bază
de
antra
cicl
ină
sau
taxa
ni, p
refe
rabi
l ca
agen
t uni
c, v
or fi
luat
e de
obi
cei î
n co
nsid
erar
e ca
CT
de p
rimă
linie
pen
tru C
SM H
ER-2
-neg
ativ
la p
acie
ntel
e ca
re n
u au
pri
mit
aces
te re
gim
uri
ca tr
atam
ent a
djuv
ant ş
i car
e nu
sunt
elig
ibile
pe
ntru
a p
rimi c
him
iote
rapi
e. E
xist
ă în
să a
lte o
pţiu
ni d
ispo
nibi
le şi
efic
ient
e, p
recu
m c
apec
itabi
na şi
vin
orel
bina
, în
spec
ial d
acă
evita
rea
alop
ecie
i rep
rezi
ntă
o pr
iorit
ate
pent
ru p
acie
ntă.
IA71
% (1
7) d
a4%
(1) a
bţin
eri
(24
vota
nţi)
În c
azul
pac
ient
elor
cu
CSM
net
rata
t în
trecu
t cu
taxa
ni şi
cu
rezi
sten
ţă la
ant
raci
clin
e, sa
u ca
re a
u at
ins d
oza
max
imă
cum
ulat
ivă
de a
ntra
cicl
ină
sau
pre
zint
ă fe
nom
ene
de to
xici
tate
(de
ex. c
ardi
acă)
, elig
ibile
pen
tru a
prim
i CT
adiţi
onal
ă, te
rapi
a pe
baz
ă de
taxa
ni, p
refe
rabi
l ca
agen
t uni
c, v
a fi
cons
ider
ată
de
obic
ei tr
atam
entu
l pre
fera
t. Ex
istă
însă
alte
opţ
iuni
dis
poni
bile
şi e
ficie
nte,
pre
cum
cap
ecita
bina
şi v
inor
elbi
na, î
n sp
ecia
l dac
ă ev
itare
a al
opec
iei r
epre
zint
ă o
prio
ritat
e pe
ntru
pac
ient
ă.
IA59
% (1
4) d
a8%
(2) a
bţin
eri
(24
vota
nţi)
Dac
ă se
adm
inis
treaz
ă în
regi
m a
djuv
ant,
un ta
xan
poat
e fi
reut
iliza
t în
afec
ţiuni
met
asta
tice,
în sp
ecia
l dac
ă a
exis
tat c
el p
uţin
1 a
n de
supr
avie
ţuire
fără
boa
lă.
IA92
% (2
2) d
a8%
(2) a
bţin
eri
(24
vota
nţi)
Dur
ata
fiecă
rui r
egim
şi n
umăr
ul d
e re
gim
uri v
or fi
indi
vidu
aliz
ate
şi a
dapt
ate
pent
ru fi
ecar
e pa
cien
tă în
par
te.
Opi
nia
expe
rţilo
r 96
% (2
6) d
a0%
(0) a
bţin
eri
(27
vota
nţi)
De
obic
ei, fi
ecar
e re
gim
(cu
exce
pţia
ant
raci
clin
elor
) tre
buie
adm
inis
trat p
ână
la p
rogr
esia
bol
ii sa
u pâ
nă c
ând
se a
tinge
un
nive
l de
toxi
cita
te in
acce
ptab
il.
Defi
niţia
toxi
cită
ţii in
acce
ptab
ile v
a fi
stab
ilită
împr
eună
cu
paci
enta
.IB
72%
(21)
da
7% (2
) abţ
iner
i(2
9 vo
tanţ
i) B
evac
izum
ab în
com
bina
ţie c
u ch
imio
tera
pia
ca te
rapi
e de
prim
ă lin
ie sa
u a
doua
lini
e în
CSM
ofe
ră d
oar o
pre
lung
ire m
oder
ată
a SF
P şi
nic
i un
bene
ficiu
în
priv
inţa
supr
avie
ţuiri
i glo
bale
. Abs
enţa
fact
orilo
r pre
dict
ivi c
unos
cuţi
pent
ru e
ficac
itate
a be
vaci
zum
ab în
greu
neaz
ă re
com
andă
rile
priv
ind
utili
zare
a ac
estu
i ag
ent.
Prin
urm
are,
Bev
aciz
umab
poa
te fi
con
side
rat o
opţ
iune
doa
r în
cazu
ri în
ace
st c
onte
xt şi
nu
este
reco
man
dat d
upă
tera
pia
de p
rimă
linie
/a d
oua
linie
.
IA74
% (1
7) d
a17
% (4
) abţ
iner
i(2
3 vo
tanţ
i)Lo
caliz
ări s
peci
fice
ale
met
asta
zelo
r: si
stem
oso
s şi c
reie
rSe
va
utili
za în
mod
uzu
al u
n ag
ent d
e re
mod
elar
e os
oasă
(bis
fosf
onat
sau
deno
sum
ab) î
n co
mbi
naţie
cu
altă
tera
pie
sist
emic
ă la
pac
ient
ele
cu C
SM şi
met
asta
ze
osoa
se.
IA96
% (2
6) d
a4%
(1) a
bţin
eri
(27
vota
nţi)
La p
acie
ntel
e cu
dur
ere
loca
lizat
ă şi
per
sist
entă
cau
zată
de
met
asta
zele
oso
ase
sunt
nec
esar
e ev
aluă
ri ra
diol
ogic
e pe
ntru
a d
eter
min
a da
că e
xist
ă fr
actu
ri pa
tolo
gice
efe
ctiv
e sa
u im
inen
te. D
acă
exis
tă p
roba
bilit
ate
de p
rodu
cere
sau
s-a
prod
us o
fact
ură
a un
ui o
s lun
g, e
ste
nece
sară
o e
valu
are
orto
pedi
că d
eoar
ece
trata
men
tul p
refe
rat a
r put
ea fi
stab
iliza
rea
chiru
rgic
ală,
urm
ată
în g
ener
al d
e ra
diot
erap
ie (R
T). Î
n ab
senţ
a un
ui ri
sc d
e fr
actu
ră c
lar,
RT e
ste
trata
men
tul
pref
erat
.
IA96
% (2
3) d
a4%
(1) a
bţin
eri
(24
vota
nţi)
Sem
nele
şi si
mpt
omel
e ne
urol
ogic
e ca
re su
gere
ază
o po
sibi
lă c
ompr
esie
a m
ăduv
ei sp
inăr
ii tre
buie
inve
stig
ate
urge
nt. P
entru
ace
asta
est
e ne
cesa
ră o
eva
luar
e ra
diol
ogic
ă co
mpl
etă
a zo
nei p
oten
ţial a
fect
ate
cât ş
i a z
onel
or a
diac
ente
col
oane
i ver
tebr
ale.
Exa
min
area
RM
N e
ste
met
oda
pref
erat
ă. P
entru
dec
ompr
esia
ch
irurg
ical
ă po
ate
fi ne
cesa
ră o
opi
nie
chiru
rgic
ală
(neu
roch
irurg
ical
ă sa
u or
tope
dică
). D
acă
deco
mpr
esia
/sta
biliz
area
nu
este
feza
bilă
, rad
iote
rapi
a de
urg
enţă
es
te tr
atam
entu
l pre
fera
t iar
ver
tebr
opla
stia
est
e de
ase
men
ea o
opţ
iune
.
IB10
0% (2
4) d
a0%
(0) a
bţin
eri
(24
vota
nţi)
Paci
ente
le c
u m
etas
taze
cer
ebra
le u
nice
sau
în n
umăr
mic
, car
e po
t fi re
zeca
te, v
or fi
trat
ate
chiru
rgic
al sa
u ra
dioc
hiru
rgic
al. R
adio
chiru
rgia
est
e o
opţiu
ne p
entru
an
umite
met
asta
ze c
ereb
rale
ner
ezec
abile
.IB
92%
(22)
da
4% (1
) abţ
iner
i(2
4 vo
tanţ
i)
Tabe
lul 2
. Con
tinua
re
13 Cardoso et al.
Rec
oman
dăril
e gh
idul
ui
LoE
Con
sens
Dac
ă s-
a ef
ectu
at o
inte
rven
ţie c
hiru
rgic
ală/
radi
ochi
rurg
ical
ă, a
ceas
ta p
oate
fi u
rmat
ă de
irad
iere
a în
tregu
lui c
reie
r, în
să a
cest
asp
ect t
rebu
ie d
iscu
tat î
n de
taliu
cu
paci
enta
, pun
ându
-se
în b
alan
ţă d
urat
a m
ai în
delu
ngat
ă a
cont
rolu
lui b
olii
intra
cran
iene
cu
riscu
l de
efec
te a
dver
se n
euro
cogn
itive
.IB
72%
(18)
da
16%
(4) a
bţin
eri
(25
vota
nţi)
Îngr
ijire
pal
iativ
ă şi
de
supo
rt
Îngr
ijire
a pa
liativ
ă ca
re p
erm
ite a
dmin
istra
rea
mai
sigu
ră şi
mai
tole
rabi
lă a
trat
amen
telo
r ade
cvat
e va
fi in
clus
ă în
totd
eaun
a în
pla
nul d
e tra
tam
ent.
IA
100%
(26)
da
0% (0
) abţ
iner
i(2
6 vo
tanţ
i)In
trodu
cere
a tim
purie
a în
griji
rii p
alia
tive
spec
ializ
ate,
incl
uzân
d co
ntro
lul e
ficie
nt a
l dur
erii
şi a
l alto
r sim
ptom
e, tr
ebui
e să
fie
o pr
iorit
ate.
IA
100%
(26)
da
0% (0
) abţ
iner
i(2
6 vo
tanţ
i)A
cces
ul la
trat
amen
t ant
ialg
ic e
ficie
nt (i
nclu
siv
mor
fină,
car
e nu
est
e co
stis
itoar
e) e
ste
nece
sar p
entru
toat
e pa
cien
tele
car
e au
nev
oie
de c
alm
area
dur
erii.
IA
100%
(27)
da
0% (0
) abţ
iner
i(2
7 vo
tanţ
i) În
mod
idea
l, d
iscu
ţiile
refe
ritoa
re la
pre
ferin
ţele
pac
ient
ei la
fina
lul v
ieţii
să în
ceap
ă tim
puriu
pe
parc
ursu
l bol
ii m
etas
tatic
e. În
să, a
tunc
i cân
d tra
tam
entu
l act
iv
nu m
ai e
ste
capa
bil s
ă co
ntro
leze
boa
la d
isem
inat
ă şi
car
e pu
ne v
iaţa
pac
ient
ei în
per
icol
, iar
toxi
cita
tea
opţiu
nilo
r ter
apeu
tice
răm
ase
depă
şeşt
e be
nefic
iile,
m
edic
ii şi
alţi
mem
bri a
i ech
ipei
med
ical
e tre
buie
să in
iţiez
e di
scuţ
iile
cu p
acie
nta
(şi m
embr
ii fa
mili
ei/p
riete
ni, d
acă
paci
enta
est
e de
aco
rd) r
efer
itor l
a în
griji
rea
de la
fina
lul v
ieţii
.
Opi
nia
expe
rţilo
r 96
% (2
5) d
a0%
(0) a
bţin
eri
(26
vota
nţi)
Can
cer d
e sâ
n m
etas
tatic
la b
ărba
ţiPe
ntru
CSM
ER
+ la
băr
baţi,
car
e re
prez
intă
maj
orita
tea
cazu
rilor
, TE
este
opţ
iune
a pr
efer
ată,
exc
eptâ
nd c
azul
cân
d ex
istă
susp
iciu
ni sa
u do
vezi
de
rezi
sten
ţă
endo
crin
ă sa
u bo
ală
cu p
rogr
esie
rapi
dă c
are
nece
sită
un
răsp
uns r
apid
.O
pini
a ex
perţi
lor
100%
(25)
da
0% (0
) abţ
iner
i(2
5 vo
tanţ
i)Pe
ntru
CSM
ER
+ la
băr
baţi,
tam
oxife
n es
te o
pţiu
nea
pref
erat
ă.
Opi
nia
expe
rţilo
r 83
% (1
5) d
a6%
(1) a
bţin
eri
(18
vota
nţi)
a LoE
s-a
mod
ifica
t faţ
ă de
CSA
1 de
la 2
C la
1C
pe
baza
noi
lor d
ate
publ
icat
e [1
28–1
30].
Tabe
lul 2
. Con
tinua
re
14doi:10.1093/annonc/mdu385
promiţătoare [62].Chimioradioterapia concomitentă se bazează pe
argumente preclinice şi pe dovezi de eficacitate clinică la numeroase tipuri de tumori solide. Mecanismele potenţiale ale interacţiunilor dintre chimioterapie şi radioterapie includ accentuarea leziunilor provocate de iradiere, inhibarea proceselor de reparare ADN, activitatea intensificată împotriva celulelor hipoxice şi radiorezistente şi prevenirea reapariţiei tumorii după iradiere [63]. La pacientele care au primit radioterapie anterioară, se poate lua în calcul chimioradioterapia, deoarece tumora reziduală trebuie considerată radiorezistentă dacă nu se asociază un agent potenţator, cu condiţia ca pacienta să fie considerată eligibilă şi să poată tolera radioterapia suplimentară. Agenţii care au demonstrat o sinergie potenţială cu iradierea includ analogi de platină [64], anti- metaboliţi, [65–67] şi taxani [68]. Studiile clinice evaluează de asemenea o serie de agenţi terapeutici noi în combinaţie cu iradierea, incluzând inhibitorii EGFR[69], inhibitorii HER-2 [70] şi inhibitorii de polimerază poli (ADP-riboză) [71]. Pacientele cu recurenţă locală-regională izolată reziduală după încercarea de rezecţie sau cu boală sistemică minimă ar putea avea beneficii din această abordare cu modalităţi multiple.
Hipertemia are un beneficiu demonstrat în tratamentul afecţiunilor maligne superficiale, acţionând ca factor de radiosensibilizare. Studiile clinice de evaluare a rolului hipertermiei în combinaţie cu radioterapia la paciente cu
recurenţe la nivelul peretelui toracic au indicat o ameliorare semnificativă a ratelor de răspuns complet prin adăugarea hipertermiei, în special la pacientele iradiate anterior (de ex. răspuns complet: 24%–31% pe braţul fără hipertermie faţă de 57%–68% pe braţul cu hipertermie) [72, 73]. Nu a existat însă nicio diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea între cele două braţe de tratament. Studiile recente au analizat combinaţia de radioterapie, hipertermie şi chimioterapie concomitentă la această populaţie de paciente [74].
În cele din urmă, s-a demonstrat că terapia sistemică (atât endocrină cât şi chimioterapia) oferă beneficii pacientelor după rezecţia completă a unei prime recurenţe locoregionale izolate [75, 76]. Studiul CALOR[76], un studiu randomizat de fază III, a alocat 162 de paciente pentru a primi sau nu chimioterapie, în funcţie de decizia medicului. Administrarea chimioterapiei după intervenţie chirurgicală a condus la o reducere semnificativă a recidivelor sistemice (raport de risc, HR 0,59; P = 0,046). În subgrupul de paciente cu tumori ER-negative s-a raportat de asemenea o ameliorare semnificativă a supravieţuirii. Acest studiu furnizează date importante care susţin utilizarea chimioterapiei sistemice după rezecţia chirurgicală a recurenţei locoregionale izolate a cancerului de sân ER-negativ.
CSA2 consolidează recomandările CSA1 pentru CSA ER-pozitiv/HER-2-negativ cu privire la utilizarea preferenţială a terapiei endrocrine, chiar şi în prezenţa metastazelor viscerale. Chimioterapia ar trebui păstrată ca opţiune pentru cazurile de boală cu progresie rapidă sau cele de rezistenţă endocrină demonstrată. Majoritatea recomandărilor CSA1 rămân nemodificate (vezi Tabelul 2). Cele două modificări fac referire la terapia endocrină de primă linie preferată pentru femeile aflate la postmenopauză şi la utilizarea everolimusului.
Terapia endocrină de primă linie preferată pentru femeile la postmenopauză depinde de tipul şi durata terapiei endocrine adjuvante. Datele disponibile susţin utilizarea unui inhibitor al aromatazei, tamoxifen sau fulvestrant HD (mai exact 500 mg, la fiecare 4 săptămâni) [77–88]. Fulvestrant HD este bine tolerat şi este asociat numeric cu o diferenţă de 4,1 luni în SG mediană comparativ cu fulvestrant 250 mg [80]. Doar doza mai mică, cu o eficacitate mai redusă, a fost comparată cu inhibitorii de aromatază şi s-a stabilit că prezintă o eficacitate similară; până în prezent nu s-au obţinut date care să compare direct fulvestrant HD cu un inhibitor al aromatazei.
Rezistenţa endocrină este o problemă clinică frecventă şi importantă. Poate fi primară sau secundară (vezi definiţiile CSA de mai sus). Mecanismele principale identificate ale rezistenţei endocrine sunt asociate cu alterările ESR (mutaţii, amplificări sau translocaţii) şi expresia în exces a căilor alternative, precum cea mediată de factorul de creştere HER şi de PI3K/Akt/factorul ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR).
IX. Actualizare privind CSA HER-2-negativRecomandările ghidului LoE Consens
Monoterapia succesivă este opţiunea preferată pentru CSM. CT combinată trebuie rezervată pacientelor cu progresie clinică rapidă, metastaze viscerale care pun viaţa în pericol sau dacă este necesar controlul rapid al simptomelor şi/sau bolii.
IA 96% (25) da 4% (1) abţineri
(26 votanţi)
La pacientele pretratate (cu regim adjuvant sau sau pentru boala metastatică) cu o antraciclină şi un taxan şi care nu necesită chimioterapie combinată, opţiunile preferate suntcapecitabina, vinorelbina sau eribulin ca agenţi unici.
IB 77.1% (27) da 20.0% (7) abţineri
(35 votanţi)
Opţiunile adiţionale includ gemcitabină, agenţi de platină, taxani şi antracicline lipozomale.
Decizia trebuie individualizată şi se vor lua în considerare profilurile diferite de toxicitate, expunerea anterioară, preferinţele pacientei şi disponibilitatea la nivel naţional.
LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia; CT: chimioterapie
15 Cardoso et al.
Atunci când inhibitorul mTOR everolimus a fost adăugat la exemestan, la paciente care au suferit progresia bolii în timpul tratamentului cu un inhibitor de aromatază nesteroidian, a oferit o prelungire SFP semnificativă, de aproximativ 5 luni [89, 90]. Datele privind supravieţuirea globală, prezentate după CSA2, au demonstrat o creştere nesemnificativă, de 4 luni, a supravieţuirii mediane (HR 0,89) [91]. De asemenea, s-a observat prelungirea supravieţuirii globale, în cadrul unei analize exploratorii a studiului randomizat de fază II TAMRAD, în care s-a comparat combinaţia tamoxifen şi everolimus cu tamoxifen în monoterapie la pacientele cu rezistenţă la inhibitorii de aromatază (IA) [92]. Aceste beneficii trebuie analizate în raport cu toxicităţile relevante asociate cu acest compus, în special stomatita, pneumonita şi hiperglicemia. Astfel, deciziile privind utilizarea everolimusului vor fi individualizate. după discuţia cu o pacientă bine informată iar tratamentul va fi administrat de medici cu experienţă în gestionarea reacţiilor adverse induse de acest agent.
În ultimii 2 ani, au fost raportate mai multe studii clinice privind CSA HER-2-pozitiv, conducând la o actualizare a mai multor recomandări CSA1 referitoare la acest subtip specific.
Dovezile din trei studii clinice, două privind cancerul de sân avansat şi unul privind cancerul de sân incipient, susţin recomandarea conform căreia combinaţiile de chimioterapie cu trastuzumab sunt superioare faţă de chimioterapie şi lapatinib.
Studiul clinic MA.31 [93] a comparat în mod randomizat combinaţia de taxani plus trastuzumab (paclitaxel administrat săptămânal sau docetaxel administrat de trei ori pe săptămână) sau taxani plus lapatinib, ca tratament de primă linie la 636 de paciente cu CSM HER-2 pozitiv, dintre care un procent semnificativ au prezentat CSM de novo. Cu o perioadă de urmărire mediană de 13,6 luni, braţul taxan-
lapatinib a prezentat SFP inferioară comparativ cu braţul taxan-trastuzumab (8,8 faţă de 11,4 luni). Nu au existat diferenţe în SG iar toxicitatea a fost semnificativ mai înaltă pe braţul cu lapatinib.
Studiul CEREBEL [94] a comparat lapatinib plus capecitabină cu trastuzumab plus capecitabină ca terapie de primă linie pentru CSM HER-2-pozitiv, fără dovezi de afectare a sistemului nervos central (SNC). Endpoint-ul primar a fost reprezentat de incidenţa metastazelor SNC ca primă localizare a recidivei. Având o populaţie planificată de 475 de paciente, studiul se încheiase la momentul analizei intermediare ca urmare a numărului mic de evenimente SNC (3% respectiv 5%). SFP, un endpoint secondar, a fost inferioară pe braţul cu lapatinib (6,6 faţă de 8,0 luni).
Dovezi suplimentare provin din studiul ALTTO cu terapie adjuvantă, în care braţul de monoterapie cu lapatinib a fost închis timpuriu ca urmare a inutilităţii într-o comparaţie de non-inferioritate cu trastuzumab, iar pacientelor li s-a oferit opţiunea de transfer pentru a primi trastuzumab [95].
Studiul CLEOPATRA [96, 97] a indicat rezultate superioare în ceea ce priveşte SFP (18,5 faţă de 12,4 luni) şi supravieţuire la 1 ani (23,6% faţă de 17,2%) în asociere cu tripleta trastuzumab + pertuzumab + docetaxel comparativ cu trastuzumab + docetaxel ca terapie de primă linie. Trebuie subliniat un aspect important: majoritatea (≈90%) pacientelor nu primiseră în trecut trastuzumab; dacă au fost tratate anterior cu trastuzumab, s-a solicitat un interval de 12 luni fără boală. Prin urmare, acest studiu nu a abordat şi, prin urmare, nu poate susţine, utilizarea acestei combinaţii la paciente cu tumori în mod real rezistente la trastuzumab. De asemenea, nu există date care să susţină utilizarea blocadei duale cu trastuzumab + pertuzumab alături de CT după prima linie, după tratamentul cu trastuzumab + pertuzumab + CT în prima linie (mai exact continuarea unei blocade duale după progresie) şi, prin urmare, acest regim nu trebuie administrat după prima linie în afara studiilor clinice.
Comisia de redactare a ghidului nu a reuşit să ajungă la un consens cu privire la posibila utilizare a pertuzumab după prima linie la pacientele netratate anterior cu acest medicament (14 voturi „da”, 11 „nu” şi 7 „abţineri”). Singurele date disponibile referitoare la acest aspect sunt furnizate de un studiu de fază II cu un singur braţ [98]. Această fază II a arătat de asemenea că pertuzumab nu acţionează singur ci trebuie combinat cu trastuzumab.
T-DM1 (trastuzumab emtansină) a demonstrat beneficii constante şi substanţiale în ceea ce priveşte SFP şi SG, ambele în a doua linie (versus lapatinib + capecitabină în studiul EMILIA) [99, 100] şi ulterior (versus tratament preferat de medic, în studiul TH3RESA) [101]. În urma acestor rezultate, T-DM1 devine opţiunea preferată pentru pacientele cu progresie a bolii după tratament cu cel puţin
X. Actualizare privind chirurgia tumorii primare diagnosticată în stadiul IVRecomandările ghidului LoE Consens
Nu se cunoaşte în prezent valoarea reală a exciziei tumorii primare la paciente cu cancer de sân în stadiu IV de novo. Această opţiune poate fi luată însă în calcul la paciente selectate. Este de remarcat că unele studii sugerează că intervenţia chirurgicală este valoroasă doar dacă este efectuată cu aceeaşi atenţie pentru detalii (de ex. obţinerea marginilor de rezecţie libere şi abordarea afecţiunii la nivelul axilei) ca la pacientele cu un stadiu de boală incipient.
IIB 100% (29) da 0% (0) abţineri
(29 votanţi)
LoE: nivel de evidenţă disponibil; consens: procent de membri din comisie care sunt de acord cu declaraţia.
16doi:10.1093/annonc/mdu385
o linie de terapie pe bază de trastuzumab.Nu există aproape deloc date cu privire la tratamentul
pacientelor cu CSA HER-2-pozitiv care recidivează pe parcursul sau la puţin timp după terapia adjuvantă cu trastuzumab şi sunt necesare studii clinice urgente pentru această populaţie cu prognostic nefavorabil. În studiul EMILIA, prelungirea supravieţuirii globale (HR) cu T-DM1 comparativ cu lapatinib plus capecitabină, înregistrată în subgrupul celor 118 paciente care au fost randomizate să primească tratament de primă linie şi care au recidivat în timpul terapiei adjuvante cu trastuzumab sau în primele 6 luni de la finalizarea acesteia, a părut similar cu efectul observat în populaţia generală din studiu [100].
Mai multe recomandări CSA1 pentru CSA HER-2-pozitiv rămân neschimbate şi sunt enumerate în Tabelul 2.
Referitor la utilizarea chimioterapiei, recomandarea principală rămâne nemodificată şi constă în utilizarea succesivă a agenţilor unici, chimioterapia combinată fiind rezervată pentru situaţiile de criză viscerală, pentru boala cu progresie rapidă sau cu simptome severe. Literatura disponibilă a fost trecută anterior în revistă [12] iar o metaanaliză Cochrane recentă [102] confirmă şi oferă evidenţe de nivel 1 pentru această recomandare.
Deşi taxanii pot fi utilizaţi ca terapie de primă linie, aceştia nu au demonstrat beneficii superioare faţă de antracicline în cadrul unei metaanalize desfăşurate pe o populaţie de paciente care în majoritate nu fuseseră tratate în trecut cu taxani, ci cu antracicline [103]. La selectarea agentului citotoxic, se vor lua în considerare considerentele privind toxicitatea şi preferinţele pacientelor (în special dorinţa de a evita alopecia).
Capecitabina a demonstrat rezultate constante ca terapie de primă linie şi de a doua linie [104–112].
Vinorelbina a oferit rezultate egale sau superioare faţă de paclitaxel şi docetaxel, în combinaţie cu trastuzumab în CSA HER-2-pozitiv în cadrul studiilor HERNATA [113] şi TRAVIOTA [114].
Eribulin a oferit o prelungire a SG la pacientele care au primit în trecut multiple linii de tratament (până la cinci) [115] şi rezultate ale SFP şi SG similare cu cele ale capecitabinei după un tratament anterior cu o antraciclină şi un taxan [116].
Datele disponibile referitoare la valoarea exciziei tumorii primare la paciente cu stadiu IV de boală la momentul stabilirii diagnosticului au fost analizate în detaliu şi publicate în unul dintre manuscrisele Grupului operaţional ESO-CSA [13]. Cu excepţia unui singur studiu, toate celelalte studii publicate după această lucrare din 2010 susţin excizia chirurgicală a tumorii primare la pacientele cu boală în stadiul IV, subliniind importanţa studiilor clinice prospective care evaluează această abordare deoarece datele existente provin aproape exclusiv din studii retrospective [117–121]. La începutul anului 2012, seriile retrospective ample ale British Columbia
au subliniat importanţa tramentului tumorii primare, cele mai favorabile rate de supravieţuire fiind observate la subgrupuri de paciente cu vârstă tânără, status de performanţă bun, boală ER-pozitivă, boală la distanţă cu o singură localizare, afectare exclusiv osoasă sau cu mai puţin de cinci leziuni metastatice [122]. O metaanaliză a datelor din 15 publicaţii, publicată tot în 2012, a consolidat ideea că tratamentul chirurgical al tumorii primare reprezintă un factor independent pentru prelungirea supravieţuirii în analizele multivariate din cadrul studiilor individuale, cu un HR de 0,69 (P < 0,00001) [123].
Începând din 2011, o serie de studii randomizate au început să compare tratamentul locoregional al tumorii primare cu lipsa de administrare a tratamentului la pacientele cu stadiul IV de boală la prezentare [124, 125].
În 2013, datele foarte timpurii din două studii randomizate prospective prezentate în cadrul Simpozionului despre cancer de sân organizat în San Antonio nu au putut confirma concluziile anterioare. În aceste două studii, doar un subgrup limitat de paciente cu metastaze osoase solitare a prezentat posibile beneficii după intervenţia chirurgicală, în timp ce pacientele cu metastaze viscerale multiple au avut un pronostic mai nefavorabil după intervenţia chirurgicală iniţială. Însă aceste studii au fost de mici dimensiuni, au avut o perioadă de urmărire scurtă şi au inclus toate persoanele prezentate [126, 127].
Pentru a soluţiona această problemă, sunt necesare mai multe studii şi o selecţie mai bună a pacientelor; numeroase alte studii randomizate prospective sunt în derulare. Până când aceste rezultate vor fi disponibile, CSA2 păstrează recomandarea CSA1, care consideră că tratamentul chirurgical al tumorii primare nu ar trebui să fie oferit ca practică de rutină, ci ar putea fi discutat de la caz la caz şi oferit pacientelor selectate.
Concluzii
Progresele înregistrate în rezultatele de supravieţuire pentru CSA, în special pentru CSM, au fost frustrant de lente. CSM rămâne practic o boală incurabilă iar pacientele cu CSLA prezintă în general un pronostic nefavorabil, având un risc înalt de recidivă la distanţă a bolii.
În ultimii ani, a crescut atenţia acordată acestei populaţii de paciente neglijate de-a lungul timpului: sunt organizate studii clinice cu un design nou şi îmbunătăţit, o conferinţă dedicată şi au fost elaborate ghiduri internaţionale de consens. Sondajele pentru pacienţi au demonstrat o uşoară îmbunătăţire a satisfacţiei pacientelor cu privire la etapele multiple ale îngrijirii lor, însă mai rămân multe de făcut. Implementarea ghidurilor este extrem de neuniformă de la o ţară la alta, dar şi în interiorul teritoriilor naţionale, depinzând de mediul în care este tratată pacienta şi de costul tratamentului.
Complexitatea acestei boli, factorii multipli care trebuie luaţi în considerare, absenţa evidenţelor de nivel
17 Cardoso et al.
înalt pentru un număr de situaţii clinice şi tehnicile noi extrem de specializate disponibile pentru managementul local al localizărilor specifice ale metastazelor, toate acestea constituie argumente solide pentru ca tratamentul acestor paciente să fie stabilit de o echipă multidisciplinară specializată şi nu gestionat de către un oncolog individual, indiferent de abilităţile sau experienţa acestuia.
Argumentele noastre pentru un angajament puternic din partea tuturor părţilor implicate (comunitatea ştiinţifică, industrie farmaceutică, surse de finanţare independente şi grupuri de sprijin) în vederea dezvoltării studiilor clinice multidisciplinare, de calitate înaltă, cu un design corespunzător (care să analizeze alte aspecte în afară de dezvoltarea medicamentelor) pentru CSA îşi menţin importanţa crucială. Numeroase întrebări nu au primit încă răspuns în ceea ce priveşte strategiile de management, utilizarea optimă a medicamentelor şi tratamentul individualizat (pe baza markerilor predictivi şi a tehnologiilor noi care vizează o caracterizare mai bună a tumorii individuale).
Cercetarea şi educaţia sunt cei doi piloni ai progreselor actuale din oncologie. Cercetarea este indispensabilă pentru îmbunătăţirea managementului şi a rezultatelor obţinute de pacientele cu diagnostic de cancer în prezent şi pe viitor. Educaţia, inclusiv implementarea ghidurilor de calitate înaltă, dezvoltate cu atenţie, precum Ghidurile curente de consens internaţional în CSA, face posibilă aplicarea corespunzătoare a cunoştinţelor actuale în îngrijirea pacientelor, aspect care va îmbunătăţi semnificativ rezultatele pe termen lung la pacientele cu CSA din toată lumea.
Conflicte de interes
Toate detaliile privind conflictele de interese au fost incluse în secţiunea de materiale suplimentare.
Bibliografie1. Cardoso F. Metastatic breast cancer patients: the forgotten heroes! The
Breast 2009; 18: 271–272.2. Largillier R, Ferrero J-M, Doyen J et al. Prognostic factors in 1038 wom-
en with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2008; 19: 2012–2019.3. Andre F, Slimane K, Bachelot T et al. Breast cancer with synchronous
metastases: trends in survival during a 14-year period. J Clin Oncol 2004; 22: 3302–3308.
4. Sundquist M, Eriksson Z, Tejler G et al. Trends in survival in metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2010; 8(3): 191 (abstract 453).
5. Foukakis T, Fornander T, Lekberg T et al. Age-specific trends of survival in metastatic breast cancer: 26 years longitudinal data from a popula-tion-based cancer registry in Stockholm, Sweden. Breast Cancer Res Treat 2011; 130(2): 553–560.
6. Fiteni F, Villanueva C, Bazan F et al. Long-term follow-up of patients with metastatic breast cancer treated by trastuzumab: impact of institu-tions. The Breast 2014; 23: 165–169.
7. Hébert-Croteau N, Brisson J, Latreille J et al. Compliance with consen-sus recommendations for systemic therapy is associated with improved survival of women with node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22(18): 3685–693.
8. Griggs JJ, Culakova E, Sorbero ME et al. Social and racial differences in selection of breast cancer adjuvant chemotherapy regimens. J Clin Oncol 2007; 25(18): 2522–2527.
9. Hassett MJ, Hughes ME, Niland JC et al. Selecting high priority quality measuresfor breast cancer quality improvement. Med Care 2008; 46(8): 762–770.
10. Cardoso F, Costa A, Norton L et al. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC1). The Breast 2012; 21(3): 242–252.
11. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal from the Europe-an School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. The Breast 2007; 16: 9–10.
12. Cardoso F, Bedard PL, Winer EP et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: combination vs sequential sin-gle-agent chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1174–1181.
13. Pagani O, Senkus-Konefka E, Wood W et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer (MBC) from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force: can metastatic breast can-cer be cured? J Natl Cancer Inst 2010; 102: 1–8.
14. Lin NU, Thomssen C, Cardoso F et al. International guidelines for man-agement of metastatic breast cancer (MBC) from the European School of Oncology (ESO)–MBC Task Force: Surveillance, Staging, and Eval-uation of Patients with Early-Stage and Metastatic Breast Cancer. The Breast 2013; 22(3): 203–210.
15. Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH et al. Grading strength of recom-mendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an American College of Chest Physicians task force. Chest 2006; 129(1): 174–181.
16. Freeman HP. Patient navigation: a community centered approach to re-ducing cancer mortality. J Cancer Educ 2006; 21(1 suppl): S11–S14.
17. Freund KM, Battaglia TA, Calhoun E et al. National Cancer Institute Pa-tient Navigation Research Program: methods, protocol, and measures. Cancer 2008; 113: 3391–3399.
18. Hopkins J, Mumber MD. Patient navigation through the cancer care con-tinuum: an overview. J Oncol Pract 2009; 5(4): 150–1525.
19. Robinson-White S, Conroy B, Slavish KH, Rosenzweig M. Patient nav-igation in breast cancer: a systematic review. Cancer Nurs 2010; 33(2): 127–140.
20. Ko NY, Darnell JS, Calhoun E et al. Can patient navigation improve re-ceipt of recommended breast cancer care? Evidence from the national patient navigation research program. J Clin Oncol 2014 July 28 [Epub ahead of print].
21. Basch E. The missing voice of patients in drug-safety reporting. N Engl J Med 2010; 362: 865–869.
22. Biganzoli L, Wildiers H, Oakman C et al. Management of elderly pa-tients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast Specialists (EUSOMA). Lancet Oncol 2012; 13: e148–e160.
23. Cardoso F, Loibl S, Pagani O et al. The EUSOMA recommendations for the management of young women with breast cancer. Eur J Cancer. 2012; 48(18): 3355–3377.
24. Partridge AH, Pagani O, Abulkhair O et al. First international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY1). The Breast 2014; 23(3):209–220.
25. Zimmermann C, Swami N, Krzyzanowska M et al. Early palliative care for patients with advanced cancer: a cluster-randomised controlled trial. Lancet 2014; 383 (9930): 1721–1730.
26. Ganz PA, Yip CH, Gralow JR et al. Supportive care after curative treat-ment for breast cancer (survivorship care): resource allocations in low- and middle-income countries. A Breast Health Global Initiative 2013 consensus statement. The Breast 2013; 22(5): 606–615.
27. Cardoso F, Bese N, Distelhorst SR et al. Supportive care during treatment for breast cancer: resource allocations in low- and middle-income coun-tries. A Breast Health Global Initiative 2013 consensus statement. The Breast 2013; 22 (5): 593–605.
28. Silverman R, Smith L, Sundar S. ‘Is it my last christmas dinner?’ Sur-vival of cancer patients having palliative chemotherapy during christmas period. BMJ Support Palliat Care 2014; 4(Suppl 1): A56.
29. El Saghir NS, Adebamowo CA, Anderson BO et al. Breast cancer man-
18doi:10.1093/annonc/mdu385
agement in low resource countries (LRCs): consensus statement from the Breast Health Global Initiative. The Breast 2011; 20(Suppl 2): S3–11.
30. Macdonald SM, Harris EE, Arthur DW et al. ACR appropriateness crite-ria(R) locally advanced breast cancer. Breast J 2011; 17: 579–585.
31. Chia S, Swain SM, Byrd DR, Mankoff DA. Locally advanced and in-flammatory breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 786–790.
32. Giordano SH. Update on locally advanced breast cancer. Oncologist 2003; 8: 521–530.
33. Yamauchi H, Woodward WA, Valero V et al. Inflammatory breast cancer: what we know and what we need to learn. Oncologist 2012; 17: 891–899.
34. Brennan ME, Houssami N. Evaluation of the evidence on staging imag-ing for detection of asymptomatic distant metastases in newly diagnosed breast cancer.The Breast 2012; 21: 112–123.
35. 35. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344(11): 783–792.
36. Buzdar AU, Suman V, Bernstam F. ACOSOG Z1041 (Alliance): defini-tive analysis of randomized neoadjuvant trial comparing FEC followed by paclitaxel plus trastuzumab (FEC→P + T) with paclitaxel plus trastu-zumab followed by FEC plus trastuzumab (P + T→FEC + T) in HER2+ operable breast cancer. Lancet Oncol 2013; 14(13): 1317.
37. Ellis MJ, Suman VJ, Hoog J et al. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for post-menopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast can-cer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype— ACOSOG Z1031. J Clin Oncol 2011; 29: 2342–2349.
38. Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S et al. Comparison of anastrozole ver-sus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: the PRe-Operative ‘Arimidex’ Compared to Tamoxifen (PROACT) trial. Cancer 2006; 106: 2095–2103.
39. Ellis MJ, Ma C. Letrozole in the neoadjuvant setting: the P024 trial. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(Suppl 1): 33–43.
40. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR et al. Neoadjuvant treatment of post-menopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in com-bination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Com-bined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23: 5108–5116.
41. Loibl S, Blohmer JU, Fasching PA et al. Response and prognosis after neoadjuvant chemotherapy in 1,051 patients with infiltrating lobular carcinoma of the breast. Abstr. 9th European Breast Cancer Conference, Glasgow, Scotland, 2014, abstr. 398.
42. Masuda N, Sagara Y, Kinoshita T et al. Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast can-cer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 345–352.
43. Sinacki M, Badzio A, Welnicka-Jaskiewicz M et al. Pattern of care in locally advanced breast cancer: focus on local therapy. Breast 2011; 20: 145–150.
44. Dawood S, Merajver SD, Viens P et al. International expert panel on in-flammatory breast cancer: consensus statement for standardized diagno-sis and treatment. Ann Oncol 2011; 22: 515–523.
45. Cox C, Holloway CM, Shaheta A et al. What is the burden of axillary disease after neoadjuvant therapy in women with locally advanced breast cancer? Curr Oncol 2013; 20: 111–117.
46. Byrski T, Gronwald J, Huzarski T et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoad-juvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 375–379.
47. Gronwald J, Byrski T, Huzarski T et al. Neoadjuvant therapy with cispla-tin in BRCA1- positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2009; 115: 359–363.
48. Byrski T, Foszczynska-Kloda M, Huzarski T et al. Cisplatin chemothera-py in the treatment of BRCA1-positive metastatic breast cancer (MBC). Breast Cancer Res 2012; 14: R110.
49. Sikov WM, Berry DA, Perou CM et al. Impact of the addition of carbo-platin and/or bevacizumab to neoadjuvant weekly paclitaxel followed by dose-dense AC on pathologic complete response in triple-negative breast cancer (TNBC): CALGB 40603 (Alliance). Abstr. 2013 San Antonio
Breast Cancer Symposium, San Antonio, USA, S5-01.50. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Salata C et al. A randomized phase II
trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple- negative and HER2 positive early breast cancer (GeparSixto). J Clin Oncol 2014; 15(7): 747–756.
51. Petrelli F, Coinu A, Borgonovo K et al. The value of platinum agents as neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancers: a system-atic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2014; 144(2): 223–232.
52. Alba E, Chacon J, Lluch A et al. A randomized phase II trial of platinum salts in basal-like breast cancer patients in the neoadjuvant setting. Re-sults from the GEICAM/2006-03, multicenter study. Breast Cancer Res Treat 2012; 136(2): 487–493.
53. Koshy N, Quispe D, Shi R et al. Cisplatin-gemcitabine therapy in met-astatic breast cancer: improved outcome in triple negative breast cancer patients compared to non-triple negative patients. Breast 2010; 19(3): 246–248.
54. Hemsell DL, Grodin JM, Brenner PF et al. Plasma precursors of oestro-gen II. Correlation of the extent of conversion of plasma androstenedione to estrone with age. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38: 476–479.
55. Handesman D. Androgen Actions and Pharmacologic Uses, Endocrinol-ogy. Philadelphia: WB Saunders, 2001; 2232–2242.
56. Sousa B, Moser E, Cardoso F. An update on male breast cancer and fu-ture directions for research and treatment. Eur J Pharmacol 2013; 717: 71–83.
57. Nordman IC, Dalley DN. Breast cancer in men—should aromatase inhib-itors become first-line hormonal treatment? Breast J 2008; 4: 562–569.
58. Faneyte IF, Turgers EJ, Zoetmulder FA. Chest wall resection in the treat-ment of locally recurrent breast carcinoma: indications and outcome for 44 patients. Cancer 1997; 80(5): 886.
59. Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ et al. The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Radiat On-col Biol Phys 1991; 21: 299.
60. Skinner HD, Strom EA, Motwani et al. Radiation dose escalation for loco-regional recurrence of breast cancer after mastectomy. Radiat Oncol 2013; 8: 13–22.
61. Müller AC, Eckert F, Heinrich V et al. Re-surgery and chest wall re-ir-radiation for recurrent breast cancer: a second curative approach. BMC Cancer 2011; 11: 197.
62. Kilburn JM, Kuremsky JG, Blackstock AW et al. Thoracic re-irradiation using stereotactic body radiotherapy (SBRT) techniques as first or second course of treatment. Radiother Oncol 2014; 110(3): 505–510.
63. Seiwer TY, Salama JK, Vokes EE. The concurrent chemoradiation para-digmgeneral principles. Nat Clin Pract 2007; 4 (2): 86.
64. Wilson GD et al. Biologic basis for combining drugs with radiation. Se-min Radiation Oncol 2006; 16: 2–9.
65. Lawrence TS et al. Fluoropyrimidine-radiation interactions in cells and tumors. Semin Radiation Oncol 1997; 7: 260–266.
66. Sawada N et al. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine in human cancer xenografts. Clin Cancer Res 1999; 5: 2948–2953.
67. Crane CH et al. Is the therapeutic index better with gemcitabine-based chemotherapy than with 5-fluoruracil-based chemoradiation in local-ly advance pancreatic cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002: 52: 1293–1302.
68. Liebmann J et al. In vitro studies of taxol as a radiosensitizer in human cancer cells. J Natl Cancer Inst 1994: 86(6): 441–446.
69. Gonzales JE et al. Radiosensitization induced by the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies cetuzimab and nimotu-zumab in A431 cells. Cancer Biol Ther 2012; 13(2): 71–76.
70. Horton JK et al. Radiosensitization of chemotherapy-refractory, locally advanced or locally recurrent breast cancer with trastuzumab: a phase 2 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76(4): 998–1004.
71. Löser DA et al. Sensitization to radiation and alkylating agents by in-hibitors of poly (ADP-ribose) polymerase is enhanced in cells deficient in DNA double-strand break repair. Mol Cancer Ther 2010; 9(6): 1775–1787.
72. Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR et al. Randomized trial of hyperthermia
19 Cardoso et al.
and radiation for superficial tumors. J Clin Oncol. 2005; 23: 3079–3085.73. Vernon CC, Hand JW, Field SB et al. Radiotherapy with or without hy-
perthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35: 731–744.
74. Zagar TM, Higgins KA, Miles EF et al. Durable palliation of breast can-cer chest wall recurrence with radiation therapy, hyperthermia, and che-motherapy. Radiother Oncol 2010; 97: 535–540.
75. Borner M, Bacchi M, Goldhirsch A et al. First isolated locoregional re-currence following mastectomy for breast cancer: results of a phase III multicenter study comparing systemic treatment with observation after excision and radiation. Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol 1994; 12(10): 2071–2077.
76. Aebi S et al. Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of breast cancer (CALOR): a randomized trial. Lancet Oncol 2014; 15(2): 156–163.
77. Robertson JF, Osborne CK, Howell A et al. Fulvestrant versus anastro-zole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Can-cer 2003; 98(2): 229–238.
78. Howell A, Pippen J, Elledge RM et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005; 104(2): 236–239.
79. Chia S, Gradishar W, Mauriac L et al. Double-blind, randomized place-bo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1664–1670.
80. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28(30): 4594–4600.
81. Johnston SR, Kilburn LS, Ellis P et al. Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after progression on non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal patients with hormone-recep-tor-positive locally advanced or metastatic breast cancer (SoFEA): a composite, multicentre, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2013; 14(10): 989–998.
82. Gibson L, Lawrence D, Dawson C, Bliss J. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Co-chrane Database Syst Rev 2009; (4): CD003370.
83. Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JF et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 post-menopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 2000; 18: 3748–3757.
84. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozole is superior to tamox-ifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arim-idex Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 3758–3767.
85. Milla-Santos A, Milla L, Portella J et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal patients with hormone-dependent advanced breast cancer: a prospective, randomized, phase III study. Am J Clin Oncol 2003; 26: 317–322.
86. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast can-cer. Ann Oncol 2003; 14: 1391–1398.
87. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Phase III study of letro-zole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003; 21: 2101–2109.
88. Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV et al. Phase III study comparing ex-emestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J
Clin Oncol 2008; 26: 4883–4890.89. Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus in postmenopausal
hormonereceptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 366(6): 520–529.
90. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR+ breast cancer: BOLERO-2 final progressionfree survival analysis. Adv Ther 2013; 30: 870–884.
91. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M et al. Everolimus plus exemes-tane for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth fac-tor receptor-2–negative (HER2−) advanced breast cancer (BC): overall survival results from BOLERO-2. Eur J Cancer 2014; 50(Suppl 3): S1.
92. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 2012; 30(22): 2718–2724.
93. Gelmon KA, Boyle F, Kaufman B et al. Open-label phase III randomized controlled trial comparing taxane-based chemotherapy (Tax) with lapa-tinib (L) or trastuzumab (T) as first-line therapy for women with HER-2 metastatic breast cancer: Interim analysis (IA) of NCIC CTG MA.31/GSK EGF 108919. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl: LBA671).
94. Pivot X, Semiglazov V, Zurawski V et al. CEREBEL (EGF111438): an open label randomized phase III study comparing the incidence of CNS metastases in patients with HER2+ metastatic breast cancer, treated with lapatinib plus capecitabine versus trastzumab pluas capecitabine. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 9): ixe1–ixe30.
95. Piccart-Gebhart M, Holmes AP, Baselga J et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 02-06; NCCTG 063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T→L) or their combination (L + T) in the adjuvant treat-ment of HER2-positive early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl 5s; abstr LBA4).
96. Baselga J, Cortes J, Kim SB et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 109–119.
97. Swain SM et al. Confirmatory overall survival (OS) analysis of CLEO-PATRA: a randomized, double-blind, placebo controlled Phase III study with pertuzumab (P), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients ( pts) with HER2-positive firstline (1L) metastatic breast cancer (MBC). Lancet Oncol 2013; 14(6): 461–471.
98. Cortés J, Fumoleau P, Bianchi GV et al. Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastu-zumab: activity and tolerability in patients with advanced human epider-mal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30(14): 1594–1600.
99. Blackwell KL, Miles D, Gianni L et al. Primary results from EMILIA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine (X) and lapatinib (L) in HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab (T) and a tax-ane. J Clin Oncol 2012; 30: 5s (suppl 15: abstr LBA1).
100. Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for HER2-pos-itive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 367: 1783–1791.
101. Wildiers H, Kim SB, Gonzalez-Martin A et al. T-DM1 for HER2-posi-tive metastatic breast cancer (MBC): primary results from TH3RESA, a phase 3 study of T-DM1 vs treatment of physician’s choice. Presented at the European Cancer Congress, Amsterdam, The Netherlands, Septem-ber 27–October 1, 2013 (abstr LBA15).
102. Dear RF, McGeechan K, Jenkins MC et al. Combination versus sequen-tial single agent chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013; (12): 008792.
103. Piccart-Gebhart MJ, Burzykowski T, Buyse M et al. Taxanes alone or in combination with anthracyclines as first-line therapy of patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26(12): 1980–1986.
104. Stockler MR, Harvey VJ, Francis PA et al. Capecitabine versus clas-sical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29(34): 4498–4504.
105. Blum JL, Barrios CH, Feldman N et al. Pooled analysis of individual patient data from capecitabine monotherapy clinical trials in locally ad-
20doi:10.1093/annonc/mdu385
vanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012; 136: 777–788.
106. Robert NJ, Dieras V, Glaspy J et al. RIBBON-1: randomized, dou-ble-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 1252–1260.
107. O’Shaughnessy JA, Blum J, Moiseyenko V et al. Randomized, open-la-bel, phase II trial of oral capecitabine (Xeloda) vs a reference arm of intravenous CMF (cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil) as first-line therapy for advanced/metastatic breast cancer. Ann Oncol 2001; 12: 1247–1254.
108. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E et al. RIBBON-2: a randomized, dou-ble-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for sec-ond-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 4286–4293.
109. Talbot DC, Moiseyenko V, Van Belle S et al. Randomised, phase II tri-al comparing oral capecitabine (Xeloda) with paclitaxel in patients with metastatic/advanced breast cancer pretreated with anthracyclines. Br J Cancer 2002; 86: 1367–1372.
110. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin On-col 1996; 17: 485–493.
111. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM et al. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 2001; 92: 1759–1768.
112. Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 792–799.
113. Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: The HERNATA Study. J Clin Oncol 2010; 29: 264–271.
114. Burstein HJ, Keshaviah A, Baron AD et al. Trastuzumab plus vinorel-bine or taxane chemotherapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: the trastuzumab and vinorelbine or taxane study. Cancer 2007; 110(5): 965–972.
115. Cortes J, O’Shaughnessy J, Loesch D et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast can-cer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377(9769): 914–923.
116. Kaufman PA, Awada A, Twelves C et al. A Phase III, open-label, ran-domized, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Cancer Res 2012; 72(24 Suppl): (abstract S6–6).
117. Dominici L, Najita J, Hughes M et al. Surgery of the primary tumor does not improve survival in stage IV breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2011; 129: 459–465.
118. Ly BH, Nguyen NP, Vinh-Hung V et al. Loco-regional treatment in met-astatic breast cancer patients: is there a survival benefit? Breast Cancer Res Treat 2010; 119: 537–545.
119. Neuman HB, Morrogh M, Gonen M et al. Stage IV breast cancer in the era of targeted therapy: does surgery of the primary tumor matter? Cancer 2010; 116: 1226–1233.
120. Rashaan ZM, Bastiaannet E, Portielje JE et al. Surgery in metastatic breast cancer: patients with a favorable profile seem to have the most benefit from surgery. Eur J Surg Oncol 2012; 38: 52–56.
121. Ruiterkamp J, Ernst MF. The role of surgery in metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2011; 47(Suppl 3): S6–22.
122. Nguyen DH, Truong PT, Alexander C et al. Can locoregional treatment of the primary tumor improve outcomes for women with stage IV breast cancer at diagnosis? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: 39–45.
123. Petrelli F, Barni S. Surgery of primary tumors in stage IV breast cancer: an updated meta-analysis of published studies with meta-regression. Med Oncol 2012; 29: 3282–3290.
124. Ruiterkamp J, Voogd AC, Tjan-Heijnen VC et al. SUBMIT: Systemic therapy with or without upfront surgery of the primary tumor in breast cancer patients with distant metastases at initial presentation. BMC Surg 2012; 12: 5.
125. Shien T, Nakamura K, Shibata T et al. A randomized controlled trial comparing primary tumour resection plus systemic therapy with system-ic therapy alone in metastatic breast cancer (PRIM-BC): Japan Clinical Oncology Group Study JCOG1017. Jpn J Clin Oncol 2012; 42: 970–973.
126. Badwe R, Parmar V, Hawaldar R et al. Surgical removal of primary tu-mor and axillary lymph nodes in women with metastatic breast cancer at first presentation: a randomized controlled trial. Cancer Res 2013; 73(24 Suppl): S2-02.
127. Soran A, Ozmen V, Ozbas S et al. Early follow up of a randomized trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stage IV breast cancer: Turkish Study (Protocol MF07-01). Cancer Res 2013; 73(24 Suppl): S2-03.
128. Thompson AM, Jordan LB, Quinlan P et al. Prospective comparison of switches in biomarker status between primary and recurrent breast can-cer: the Breast Recurrence In Tissues Study (BRITS). Breast Cancer Res 2010; 12: R92.
129. Amir E, Clemons M, Purdie CA et al. Tissue confirmation of disease recurrence in breast cancer patients: pooled analysis of multi-centre, multi-disciplinary prospective studies. Cancer Treat Rev 2012; 38: 708–714.
130. Foukakis T, Åström G, Lindström L et al. When to order a biopsy to char-acterise a metastatic relapse in breast cancer. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 10): x349–x353.
21 Cardoso et al.