639-cap. 7 curs farmacie

7.

Formele medicamentoase lichide

Cap. 7


7.1. CLASIFICARE, NOIUNI GENERALE Formele medicamentoase lichide sunt formate dintr-un mediu de dispersie (vehicul lichid), n care se gsesc dispersate substanele medicamentoase. Substanele care se disperseaz n vehiculul lichid formeaz faza dispersat (solvatul, solvitul), iar lichidul n care se produce dispersarea se numete faza dispersant (solventul). Faza dispersat poate fi reprezentat de substane: gazoase, lichide sau solide. Dup modul de preparare, soluiile se obin prin: preparare: dizolvare (la rece, la cald sau prin intermediu) sau solubilizare (la rece, la cald sau prin intermediu); extracie: infuzare, decocie, percolare, extragere. Medicamentele lichide ocup un loc nsemnat n practica medical veterinar, considerndu-se c 30-35% din ntreaga receptur este reprezentat de formele lichide. Soluiile se pot clasifica n funcie de mrimea particulelor fazei dispersate n: dispersii moleculare (soluii moleculare, soluii adevrate), n care particulele fazei dispersate au dimensiuni cuprinse ntre 0,001-0,0001mm. Acestea sunt particule moleculare disociate sau nu n ioni. Rspndirea lor ntre moleculele solventului este uniform, formnd un sistem omogen, care nu poate fi separat prin filtrare sau centrifugare. Prin evaporare se obin cristale sau pulberi amorfe. dispersii coloidale (soluii micelare; pseudosoluii) unde faza dispersat este format din molecule cu greutate mare sau micelii (conglomerate de molecule). Particulele fazei sunt peste 0,001 mm. Spre deosebire de soluiile moleculare, aici pot interveni fenomene fizice i chimice care produc coagularea sau precipitarea fazei dispersate. Prin evaporarea solventului, se formeaz geluri. dispersii mecanice (soluii macromoleculare), la care faza dispersat are n componen particule mari (peste 100 m), care sunt reinute de filtrele obinuite. Ele sunt sisteme monofazice, stabile din punct de vedere termodinamic. n funcie de felul fazei dispersate care intr n amestec, soluiile se clasific n: emulsii - dispersii lichid/lichid, cu particule peste 100m; suspensii - dispersii solid/lichid, cu particule peste 100m; mixturi - forme medicamentoase lichide cu compoziie complex de tip suspensoid sau coloidal (cu administrare pe cale oral). Din punct de vedere al compoziiei solventului, formele medicamentoase lichide se clasific n: soluii apoase (ape medicamentoase, ape aromatice, limonade, siropuri, mixturi, licori); soluii alcoolice; soluii hidroalcoolice; soluii uleioase; soluii glicerinate; soluii hidro-alcoolice-glicerinate; soluii eterice sau etero-alcoolice; soluii cu solveni organici apoi (ex. propilenglicoli; polietilenglicoli). Dup calea de administrare a soluiilor medicamentoase, acestea se mpart n: de uz intern, de uz extern. Dup organul sau sistemul asupra cruia acioneaz, soluiile medicamentoase pot fi clasificate n: soluii oftalmice (gr. ophtalmos= ochi) erine (gr. en =n; rhinos =nas); gargarisme (gr. gargarisein = a clti gura prin evacuarea aerului); colutorii (lat. colluere = a spla) (fig.7.1.);196

Cap. 7


Fig. 7.1. Colutoriu Cleaning (Heiland).Este utilizat n igiena dinilor i gingiilor la carnivore.

badijonri (lat. badijein = a tampona) (fig. 7.2.);

Fig. 7.2. Vetisept (Albrecht).Conine: complex iodat. Este utilizat n badijonri la animale.

cataplasme (gr. kataplasma = aplicaie); aspersiuni (lat. aspersio = a picura sub presiune) (fig. 7.3.);

Fig. 7.3. Leoreilles (Leo). Soluie pentru aspersiuni auriculare la cine.Conine: acid boric 2,35g, mentol 0,9g, clorotimol 0,1g, borat de sodiu 0,4g, benzil sulfat de sodiu 0,08 i excipient pn la 100ml. Este utilizat periodic i aspersiuni auriculare pentru meninerea igienei.

licori (lat. liquor = lichid limpede); fricii (lat. frictio = a freca)(fig. 7.4.);

Fig. 7.4. Soluie Algyval (Sepval-Sogeval) frecie antalgic.Conine: extract de Arachis hypogea, excipient la 100ml. Este utilizat ca frecie antalgic la cini, pisici i cabaline n procesele inflamatorii dureroase, n contuzii dureroase.

197

Cap. 7


limonade (ar. leimonu = lmie); clisme (gr. kluzein = a spla); poiuni (lat. potio =butur)(fig. 7.5.)

Fig. 7.5. Poiune de igien oral Antirobe (Pharmacia-Upjohn).Conine: clindamicin 25ml i excipient. Este utilizat n tratamentul plgilor, supuraiilor i abceselor dentare, stomatite, gingivite, pioree, asociat cu detartraj.

loiuni (lat. lotio = a spla) (fig. 7.6.);

Fig. 7.6. Loiune tanant Solipat (TVM).Conine: acid tricloracetic 3%, acid tricloracetic 2 ml, formaldeid 3ml, extract fluid de Cewntella asiatica 3ml i Aloe vera 0,1ml, excipient la 100ml. Este utilizat n protecia cuzineilor plantari i ameliorarea rezistenei la uzur a acestora.

mixturi (lat. mixtura = amestec)(fig. 7.7.);

Fig. 7.7. Mixtur de uz extern Fucidine C (Leo) mixtur uleioas.Conine: sulfat de franicetin 500mg, fusidat de dietanolamin 500mg, nistatin 10 milioane U.I., prednisolon 250mg, ulei de susan 100g. este utilizat n otite i dermatoze.

198

Cap. 7


splturi i bi medicamentoase (lat. balneus = baie) (fig. 7.8.).

Fig. 7.8. Soluie pentru bi locale (Pour on) Ivomec (Merck).Conine: ivermectin 0,5g, excipient la 100ml cu efect antiparazitar intern i extern.

Criteriul esenial de clasificare rmne gradul de dispersie care ine cont i de celelalte criterii de clasificare (operaii de preparare, proprieti fizico-chimice i terapeutice ale substanelor active, ajuttoare i cele ale solvenilor). Condiia pe care trebuie s o ndeplineasc orice medicament lichid este omogenitatea (n idea unei repartiii uniforme a substanei active n toat masa soluiei medicamentoase (pot asigura dozri corecte). Spre deosebire de alte amestecuri, soluiile se caracterizeaz, n primul rnd, prin ntreptrunderea reciproc activ a componentelor, n urma creia ntre componente nu exist suprafee de separare astfel c (spre deosebire de restul sistemelor disperse) vor lipsi fenomenele de suprafa. ntr-o soluie, ntre molecule pot avea loc interreacii care au caracterul unor legturi secundare (de tip Van der Waals, legturi de hidrogen sau a energiilor dipol - dipol; ion -dipol). Fiecare soluie, n funcie de structura sa molecular are o anumit constituie spaial, att a elementelor constitutive, ct i a legturilor lor secundare, aceast constituie permind deplasri n cadrul sistemului. Energia medie a legturilor secundare dintre molecule va condiiona fenomenele de: tensiune superficial, densitate, tensiune de vapori etc. Relaiile mai puternice ntre componentele unor soluii duc la asocieri cu grade diferite de putere ntre moleculele solventului i solvitului. Formarea acestor asociate poart numele de solvatare (n cazul apei: hidratare), iar ptura moleculelor de solvent care nconjoar particula dizolvat se numete nveli de solvatare (de hidratare, n cazul apei). Concentraia Cantitatea de substan dizolvat coninut ntr-o anumit cantitate de solvent sau soluie poart denumirea de concentraie. O soluie este saturat cnd conine cantitatea maxim de solvit pe care solventul are capacitatea s o dilueze1.Concentraia soluiilor se exprim n concentraii raportate la uniti de mas sau de volum2. Dup Farmacopeea Romn concentraiile se exprim n: "% g/g", cantitatea n grame de substan coninut n 100g produs final.ntre substana dizolvat i cea nedizolvat se formeaz un echilibru care este dependent de temperatur, variind n funcie de ea soluiile care nu au atins aceast stare de echilibru vor fi nesaturate. 2 Concentraia % raportat la uniti de mas se exprim prin: cantitatea de substan n grame dizolvat n 100ml soluie ex. o soluie apoas de NaCl 10g/100g conine 10g NaCl + 90g H2O = 100g soluie. Concentraia % raportat la volum se exprim prin: ci mililitri de substan lichid sunt dizolvai n 100 ml soluie. Aa se exprima de obicei concentraia amestecurilor lichide (ex. 50ml etanol cu 50ml ap)1

199

Cap. 7


Formele farmaceutice lichide, indiferent de solvent, se prepar la greutate (g/g). Soluiile injectabile i reactivii se prepar la volum, concentraia exprimndu-se prin: "% v/v", volumul n ml coninut n 100 ml produs final "% g/v", volumul n grame coninut n 100ml produs final. Se mai cunosc exprimrile: % v/g, care este volumul n ml coninut n 100g produs final, solubilitatea maxim este numrul de pri de lichid exprimat n volume necesare pentru dizolvarea unei pri exprimate n grame. Ex. 0,9 NaCl n 100ml ap distilat (ser fiziologic). 7.2. AVANTAJE I DEZAVANTAJE 7.2.1. Avantaje Avantajele soluiilor medicamentoase sunt: distribuia medicamentelor este perfect omogen, cele mai adecvate pentru absorbia n organism, permit o dozare exact a substanelor active, prin prepararea unor diluii diferite se poate asigura adaptarea posologiei n funcie de specia animalului, evit aciunea potenial iritant a unor forme medicamentoase solide (pilule, boluri etc.) care pot provoca iritaii ale tractului digestiv, aciunea iritant a unor substane medicamentoase se pot atenua prin folosirea soluiilor diluate, asigur biodisponibilitate3 maxim, la soluiile de uz intern n general nu se cunosc procese care limiteaz absorbia, dac substana se menine n soluie dup ce soluia a fost ingerat, soluiile de uz intern acioneaz mai rapid ca alte forme administrate pe aceast cale, soluiile de uz extern permit aplicarea uniform a substanei medicamentoase, este forma cea mai adecvat pentru substanele eutectice i higroscopice, care nu pot fi meninute uor sub form solid), pot fi uor colorate, ndulcite sau aromatizate. 7.2.2. Dezavantaje Dezavantajele, cele mai importante sunt: stabilitate redus, datorit solventului (n majoritatea cazurilor, apa, a crei prezen favorizeaz degradrile). ntre componentele soluiilor pot avea loc, cu uurin, numeroase reacii, incompatibilitile fiind mult mai des ntlnite dect la alte forme medicamentoase. volumul mare, datorit cantitilor mari de vehicul, ceea ce reclam ambalaj, spaii de depozitare i transport relativ dificil. 7.3. COMPONENA SOLUIILOR Materiile prime principale ntrebuinate la prepararea soluiilor medicamentoase sunt substanele medicamentoase active i vehiculele, la care se mai pot aduga i stabilizani, corectori etc. 7.3.1. Substanele active Substanele active reprezint, de obicei, faza dispersat a soluiilor i sunt n marea lor majoritate solide. Substanele active solide trebuie s sufere procese de solubilizare n principalii solveni.3

Eficacitatea preparatului depinde, n primul rnd, de caracterul ionic al substanei active, de meninerea solubilitii n fluidele i esuturile corpului, astfel nct absorbia s fie rapid i total (deoarece medicamentele ajung la receptori pe calea lichidelor de distribuie ale organismului).

200

Cap. 7


Solubilitatea depinde de constituiile chimice ale substanei dizolvate i ale solventului: substanele hidrofile se dizolv n solveni polari, iar cele hidrofobe, n solveni apolari. Solubilitatea se poate exprima: cantitativ i se refer la vehiculul n care se dizolv o parte (1g) de substan activ pentru a se obine o soluie saturat la temperatur normal (ex. 1 parte acid acetilsalicilic se poate dizolva n: 300 p ap, 20 p de eter, 17 p de cloroform sau 5 p alcool). prin utilizarea unor termeni sau expresii (tab.7.1)Termeni de exprimare a solubilitii (F.R. X. )Expresia folosit Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil Pri de dizolvant necesare Cel mult 1 p De la 1-10 p De la 30-100 p De la 100-1000 p De la 1000-10.000 p Peste 10.000 p4

Tabelul. 7.1.

Constituia chimic a substanelor poate da indicaii asupra solubilitii: srurile minerale i organice sunt n majoritatea lor solubile n ap i insolubile n hidrocarburi, uleiuri, cloroform, eter; derivaii aromatici, fenolii, hidrocarburile, uleiurile volatile, acizii organici sunt solubile n cloroform i eter, dar sunt insolubili n ap. 7.3.2. Solvenii Constituie faza dispersant, dizolvantul sau vehiculul care va face ca o substan solid, lichid sau gazoas s fie trecut n soluie printr-o operaie de dizolvare. Aciunea de dizolvare a unui solvent se explic prin constituia sa. Din acest punct de vedere, ei se clasific n: polari i nepolari. Substanele polare sunt constituite din atomi individuali sau grupe de atomi avnd diferene de potenial ntre molecule i care sunt dizolvate de solvenii polari (ex. ap, alcooli, glicerin). Substanele nepolare sunt constituite din atomi i grupe de atomi care nu posed fore de echilibru reciproce care sunt dizolvate n solveni nepolari (ex. benzen, benzin, sulfur de carbon, ulei de parafin etc.). Polaritatea solvenilor fiind mai mult sau mai puin relativ, cele dou tipuri de solveni nu se pot delimita net. Dup reacia cu acizii sau cu bazele pe care le dizolv, solvenii se clasific n: solveni indifereni (ineri, aprotici): acetia au constanta dielectric mic neavnd posibilitatea de a ceda sau de a accepta protoni (benzenul, toluenul, cloroformul, tetraclorura de carbon). n aceti solveni, acizii i bazele dizolvate nu disociaz, iar reaciile au loc ntre molecule. Sunt considerai solveni indifereni i: cetonele i nitrilii (acetona, metilceton, acetonitril, nitrobenzen). solvenii neindifereni (proteolitici sau protici) sunt constituii din molecule polare cu constant dielectric mare. Ei au o aciune ionizant asupra moleculelor dizolvate. Dup tendina lor de a ceda sau accepta protoni acest subgrup se clasific la rndul su n: - solveni protogeni (acizi) care cedeaz protoni, imprimnd substanelor dizolvate un caracter bazic (ex. acidul acetic, formic, sulfuric, anhidrida acetic etc.); - solveni protofili (bazici) corespund unor substane cu caracter bazic cu afinitate crescut, care accept protoni, imprimnd substanelor dizolvate caracter acid (ex. apa, hidroxidul de amoniu, etilendiamida, piridina etc.). Cea mai mare afinitate fa de protoni o au ionii NH- i OH-;Toate datele din farmacopee sunt aproximative, avnd doar un caracter informativ. Deoarece uneori n timpul preparrii soluiilor se lucreaz la diferite temperaturi se pot consulta curbele de solubilitate ale substanelor n funcie de temperatur. Solubilitatea la solveni este dat de constituia chimic a acestora.4

201

Cap. 7


- solveni amfiprotici au proprieti amfotere comportndu-se att ca acizi (cedare de protoni) ct i ca baze (acceptare de protoni) (ex. apa, etanolul, propilenglicolul sau 1,2propandiolul etc.). Manifestarea caracterului acid sau bazic al substanelor nu se poate face dect n prezena altor substane susceptibile de a ceda sau accepta protoni (adic n prezena altor baze sau acizi). Exact acest rol l au solvenii. Solvenii trebuie s: aib aciune dizolvant sau extractiv bun; aciunea lor de dizolvare s fie ct mai selectiv; fie incolori; dac e cazul s fie neutri i anhidri; fie stabili i s nu reacioneze cu substanele dizolvate sau pe care le extrag sau cu materialul recipientelor n care se lucreaz; nu fie toxici sau inflamabili; se conserve bine i s fie ieftini; poat fi uor recuperai (mai ales cnd au servit la prepararea unor soluii extractive); asigure o bun conservare a substanelor active. Lloyd mparte solvenii farmaceutici n trei clase: Clasa I: ap, glicerin, alcool etilic, alcool metilic; Clasa a II-a: aceton, cloroform, alcool amilic, acid acetic, eter acetic, eter; Clasa a III-a: benzen, sulfur de carbon, benzin, ulei de terebentin, parafin lichid Cei mai importani solveni folosii: Apa Apa este bine tolerat de ctre esuturi. Molecula de ap este un dipol, avnd doi centri electrici plasai la o anumit distan unul de cellalt ceea ce i asigur un moment electric permanent. Datorit constantei proprii dielectrice, apa este un excelent solvent pentru electrolii (acetia disociind n ionii). Este cel mai uzual dizolvant din farmacie avnd bune caliti de solvent pentru: acizi, baze, sruri, zaharuri, fenoli, aldehide, cetone, alcooli, aminoacizi, glicozide, gume, taninuri, enzime. Apa nu dizolv: rezine, alcaloizi, uleiuri, grsimi, hidrocarburi. Apa dizolv substane cu grupri polare, soluiile respective avnd la rndul lor capacitate de dizolvare mai mare dect a apei pure (ex. acizi, zaharuri, sruri minerale). De aceea adesea pentru o bun dizolvare i se adaug apei acizi sau baze (ex. soluia apoas de acid clorhidric 5% dizolv un numr apreciabil de compui anorganici i organici5. Datorit puterii sale mrite de disociere, apa este socotit drept solventul cel mai potrivit pentru reacii ionice. Calitatea apei distilate depinde de mai muli factori: calitatea apei potabile; modul de preparare; modul de colectare al apei distilate6; modul de conservare. Purificarea apei se face prin procedeul de distilare a apei potabile care const n transformarea unui lichid n vapori i condensarea lor ulterioar.Apa distilat este un lichid limpede, fr gust, fr miros (de H2S), trebuie s fie complet lipsit de impuriti, apirogen, sruri, microorganisme (alge, protozoare) i de asemenea s nu fie bogat n gaze (desigur c o ap distilat complet lipsit de CO2 i O2 este foarte greu de obinut, ns ea trebuie s fie complet lipsit de alte gaze (ex. amoniac, HCl). Apa are calitatea de a forma legturi de hidrogen (deoarece fiecare molecul are doi atomi de hidrogen i dou perechi de electroni neparticipani) i astfel poate forma patru legturi de hidrogen. Datorit repartizrii sarcinilor pozitive ale hidrogenilor i negative ale oxigenilor molecula apei apare asimetric, reprezentnd un dipol permanent (asemntor cu un magnet mic). 6 Teoriile care explic comportarea apei ca solvent pornesc de la structura geometric tridimensional a moleculelor. Ex. la 20C moleculele apei ce au 4 legturi de H este 23%; cu 3 legturi - 20%; cu 2 legturi - 40%, moleculele nelegate reprezentnd 30%. Aceste proporii se modific dependent de temperatur, de prezena ionilor, a macromoleculelor, a agenilor tensioactivi etc. Odat cu creterea temperaturii moleculele prezentnd legturi de H se mpuineaz. De asemenea, datorit puterii sale de disociere, apa distilat este considerat solventul cel mai potrivit pentru reacii ionice.5

202

Cap. 7


Procesul de distilare se aplic n variante i aparatur diferite, dup scopul urmrit: purificri, distilare n vid, autoclavare cu vapori de ap etc. (vezi cap. 3.6. i 3.7.). Apa nu sufer modificri structurale prin aciunea cldurii, ceea ce este un avantaj pentru preparrile de soluii i sterilizrile prin cldur. n afar de utilizarea apei distilate la prepararea medicamentelor lichide se poate folosi i apa demineralizat (mai puin pentru soluiile oftalmice i cele injectabile). Apa demineralizat se obine din purificare cu schimbtori de ioni sau celule electroosmotice. Metoda de obinere a apei demineralizate se bazeaz pe schimbul de cationi i anioni care pot fi absorbii de ctre unele rini. Apa potabil nu se poate folosi la prepararea de soluii avnd n vedere coninutul mare de sruri, impuriti insolubile i microorganisme. Apele aromatice sunt de obicei vehicule n compoziia unor medicamente de uz intern. Ele se prepar prin distilare cu vapori de ap a produselor vegetale cu coninut n uleiuri volatile sau prin dizolvarea n ap a acestor uleiuri. Conservarea apei distilate Condiiile de puritate prevzute de F.R. sunt valabile doar pentru apa proaspt distilat (sau dac apa distilat a fost sterilizat imediat dup preparare i pstrat bine nchis). n condiii normale, apa distilat nu se obine steril, ea putnd fi invadat de microorganisme (care chiar dac ar fi distruse ulterior prin sterilizare impurific apa prin produse de metabolism denumite: substane pirogene, care pot provoca accidente grave introduse n organism (n cadrul soluiilor injectabile)7. Alcoolul etilic (Etanolul: C2H5OH) Este unul din cele mai utilizate vehicule (fie 95c (v/v) sau 94,9c (g/g) = alcoolul oficinal, fie 70c (v/v) sau 62,4 (g/g) = alcoolul diluat). Alcoolul este miscibil n orice proporie cu apa, acetona cloroformul, glicerina, la amestecarea cu apa avnd loc o concentraie de volum (de aceea pentru obinerea de soluii diferite nu se vor aplica calculele de diluie, ci se vor folosi tabelele din farmacopee) (tab. 7.2).Tabelul 7.2. Diluarea alcoolului de concentraii diferite prin amestec cu ap la 20C (F.R. X) Concentraia alcoolului care se dilueaz 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 35 167 335 505 674 845 1017 1189 1360 1535 1709 1884 2061 2239 40 144 290 436 583 730 878 1027 1177 1327 1478 1630 1785 45 50 55 Concentraii de alcool 60 65 70 75 80 85 90 95

127 255 389 514 644 774 906 1039 1172 1306 1443

114 229 344 460 577 694 812 932 1052 1174

103 207 311 417 523 630 738 847 957

95 190 285 382 480 578 677 779

88 175 264 353 443 535 629

81 163 246 329 414 501

76 153 231 310 391

72 144 218 295

68 138 209

65 133

46

Alcoolul are capacitate bun de dizolvare a substanelor organice i minerale, dizolvnd, ntr-o msur mai mic sau mai mare: iodul, camforul, acidul salicilic, uleiurile volatile,n timp, n apa distilat se pot petrece modificri importante, prin dizolvarea bioxidului de carbon din aer, pH-ul poate s scad pn la 5-6 (prin fierbere parte din CO2 se va elimina modificnd i pH-ul la 6,5, iar cnd acesta este mai mare se poate bnui prezena impuritilor sau alcalinitatea sticlei. Conservarea apei prin procedeul oligodinamic (cu ioni de argint), dei mpiedic dezvoltarea unor microorganisme este fr aciunea asupra saprofiilor (i modific pH-ul spre alcalin). Apa distilat obinut n aparatur de metal conine deseori urme de metal n cantiti foarte mici care ar putea cataliza unele reacii de oxidare mai ales la repararea soluiilor injectabile (ele pot fi blocate cu cantiti minime de substane care formeaz cu metalul compleci neionizabili). De aceea apa distilat se face cel mai bine n flacoane de sticl neutre ct mai pline, acoperite i sterilizate. Acest deziderat este dificil de nfptuit, avnd n vedere consumul destul de mare de ap distilat. Recomandabil ar fi ca apa distilat s se prepare numai pe msura consumului.7

203

Cap. 7


coloranii, lecitina, uleiul de ricin, spunurile; balsamurile, rezinele; esterii acidului parahidroxibenzoic, polisorbai, polivinilpirolidina, gelatinele etc. Concentraia alcoolului joac rol important n capacitatea de dispersare (ex. rezinele, camforul sunt solubile n alcool concentrat, odat cu diluarea progresiv producndu-se precipitarea). Alcoolul este incompatibil cu: acidul azotic, gumele, permanganatul de potasiu, provoac precipitarea proteinelor, inactivarea enzimelor i descompunerea unor antibiotice (ex. penicilinele). Pentru prepararea soluiilor alcoolice extractive (din drogurile vegetale) sunt recomandate diferite concentraii, care asigur cel mai bun randament. La 42 concentraia prezint cele mai bune avantaje, deoarece la aceast concentraie prezint vscozitatea maxim. Pentru oprirea fermenilor cea mai recomandat este concentraia de 70. Alcoolul de asemenea se poate include n fazele apoase ale emulsiilor cu rol conservant n proporii de 15%. Pe baza acestui tabel se pot prepara diverse concentraii de alcool. Astfel: pentru a obine alcool de concentraia din prima coloan orizontal se vor amesteca 1.000 ml alcool de concentraia indicat n prima coloan vertical cu cantitile de ap aflate la intersecia coloanelor orizontal i vertical la temperatura de 20C. De exemplu, pentru a obine un alcool de 75 dintr-un alcool de 90 se vor amesteca 1.000 ml alcool de 90 cu 310 ml ap (sau la 100 ml alcool 90 i 31 ml ap). Alcoolul ca dizolvant pentru prepararea soluiilor extractive se folosete mai ales la prepararea soluiilor extractive care urmeaz a fi conservate perioade ndelungate. Avantaje: se evapor uor, bun antiseptic, inhib activitatea enzimelor, nu influeneaz hidroliza, precipit materiile albuminoide i poate servi la ndeprtarea lor, dizolv alcaloiziibaz i rezinele (pe care apa nu le poate dizolva). Dezavantaje: este inflamabil, are activitate farmacodinamic proprie, transmite miros soluiilor extractive, nu are aceeai putere de ptrundere prin membranele celulare, ca apa. De aceea o mai bun soluie extractiv este cea hidroalcoolic. Vinul medicinal - are proprieti dizolvante asemntoare cu apa, dar acidul tartric i alcoolul i mresc capacitatea de dizolvare. Vinul terapeutic trebuie s aib un coninut n alcool de 10-16%, procente mai mici de 9% supunndu-l fermen-taiei acetice. Oetul (CH3COOH) are caracteristici similare cu ale vinului, cu deosebirea c alcoolul a fost transformat n acid acetic. Concentraia trebuie s fie cuprins ntre 6-9. Farmacopeea Romn permite nlocuirea oetului de vin cu soluie de acid acetic (avnd aceeai concentraie). Alcoolul izopropilic (CH3CH-OHCH3). Este miscibil cu apa, eterul, cloroformul i este solvent pentru creozot. Se folosete ca dezinfectant al pielii, seringilor i acelor de sering, precum i n loiunile i linimentele pentru pr i pielea capului. Glicerina (Glycerolum;1,2,3-propantriol, C3H8O3). Este alcool trihidric care se prezint sub forma de lichid limpede, incolor, de consisten siropoas, higroscopic, fr miros, cu gust dulceag. Se amestec n orice proporie cu ap i alcool i este practic insolubil n: eter, cloroform i uleiuri grase. Soluia apoas are reacie neutr. Este incompatibil cu oxidanii, acidul azotic, permanganaii, peroxizii. Nu este miscibil cu lanolina i vaselina. Soluiile cu acidul boric sunt acide (datorit acidului gliceroboric). Funcia OH alcoolic pe care o are glicerina este hidrofil i dizolv alcoolii, poliolii, zaharurile, multe sruri minerale i organice i chiar oxizii metalici. Puterea dizolvant a glicerinei crete prin nclzire. Glicerina are de asemenea proprieti antiseptice, la concentraii peste 40% microorganismele ne mai dezvoltndu-se.204

Cap. 7


Pe cale extern este: un protector cutanat; antiflogistic, aplicndu-se n loiuni, unguente, paste; laxativ n form de clisme i supozitoare (n asociere cu spunul); de asemenea, n afeciuni genitale (ovule). n soluii pentru uzul extern, glicerina este vehicul pentru iod, fenol, mentol sau pentru prepararea unor soluii anhidre (cu anestezin, antipirin) pentru ureche. Glicerina are vscozitate ridicat, ceea care favorizeaz aderarea la piele i mucoase. Higroscopicitatea ei va menine starea de umiditate sub forma ei anhidr poate produce deshidratarea esuturilor. Pe cale intern: are aciune laxativ fiind iritant pentru esuturi i mucoase (administrat repetat pe cale bucal produce frecvent gastrite). Polietilenglicolii lichizi (PEG) Polyglycol:H(OCH2CH2)n OH) n4. Sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa. Cele mai utilizate produse sunt cele cu greutate molecular medie pn la 600 (cel mai folosit este polietilenglicolul 400). Au densitate cuprins ntre 1,11i 1,13 i sunt: - solubili n: ap, alcool, aceton i glicerin, - practic - insolubili n: eter, grsimi, uleiuri i parafin lichid. PEG au posibilitatea de a forma puni de hidrogen, putnd constitui vehicule utile n amestecul lor cu ap sau soluii anhidri (ex. PEG 400 n concentraie de 30% n ap favorizeaz dizolvarea barbituricelor, iar la 50% este utilizat ca solvent pentru etilsuccinatul de eritromicin). De asemenea pot dizolva: - cloramfenicolul, - neomicina, - tetraciclinele alte antibiotice sunt ns inactivate: - penicilinele, - bacitracinele, - acid salicilic, - camfor, - hidrocortizon, - nitrofurazon, - acid nudecilenic, - sulfamidele, - anestezina. Sunt incompatibili cu: aminofenazona, fenolii, creozotul, iodurile, srurile de argint, taninurile, tioderivaii, timolul etc.

Dizolvarea acidului boric n PEG nu va micora pH-ul (ca i n cazul glicerinei). Cel mai adesea PEG lichizi se folosesc pentru uzul extern, aeasta i datorit vscozitii ridicate. Propilenglicolul (propylenglicolum: CH3-CHOH-CH2OH). Face parte din grupa glicofil (alcooli dihidrici la care dou grupe OH sunt ataate la diferii atomi de C ntr-un lan hidrocarbonat). Propilenglicolul este cel mai utilizat dintre acetia, fiind un lichid limpede, incolor, vscos, fr miros, cu gust slab caracteristic asemntor glicerinei.205

Cap. 7


Este miscibil cu apa, acetona, cloroformul, solubil 1:6 n eter, nu se amestec cu uleiurile. Soluia apoas 2% este izoosmotic cu serul. Este superior glicolului n ceea ce privete dizolvarea: uleiurilor eterice, alcaloizilor, bazelor, sulfamidelor, antipirinei, anestezinei, cloramfenicolului, codeinei, ciclobarbitalului, fenobarbitalului, fedrinei, hexilrezorcinolului, mentolului, timolului, vitaminelor A, D, grupului B, steroizilor, coloranilor, iodului, iodurilor, clorurilor fosfat, bicarbonatului de sodiu etc. Este utilizat ca dizolvant pentru substane puin solubile n ap i se folosete atunci cnd apare riscul hidrolizei unor substane. Alte avantaje: - Este puin toxic i se poate utiliza i pentru uzul intern. - Vscozitatea este apropiat de cea a glicerinei. - Se poate steriliza prin cldur. - Propilenglicolul poteneaz conservant a parabenilor. - Se folosete n diferite aplicaii pe piele pentru a preveni uscarea cutisului. Aciunea de dizolvare fa de grsimile din piele este de 11 ori mai mare dect a glicerinei. Este de asemenea bine tolerat de mucoasa ocular i se folosete n soluii oftalmice, ca solvent pentru cloramfenicol. Este incompatibil cu acidul picric, hipocloriii, permanganatul de potasiu, cloratul de potasiu. Propilenglicolul are marele avantaj c poate fi presurizat sub form de spray (datorit capacitii de a stabiliza mrimea picturilor). Tot cu aceleai rezultate se mai poate utiliza i butilenglicolul. Pstrarea se face ntotdeauna n vase nchise. Acetona ((CH3)2CO). Este un lichid volatil, inflamabil, transparent, cu miros caracteristic, necesitnd atenie la manipulare. Este miscibil cu apa, eterul, alcoolul, cloroformul i unele uleiuri volatile. Se folosete ca vehicul pentru extracia oleorezinelor (n locul eterului) i ca solvent pentru: grsimi, rezine, piroxilin, derivai mercuriali. Eterul (Aether: (C3H5)2O). Este produs de sintez practic nepolar (caracterele lui de polaritate se pot mri prin amestecul cu alcoolul). Este miscibil cu apa (10%), dizolvnd apa (2%). Este inflamabil i foarte volatil (fierbe la 34-36C). Dizolv produii nepolari: grsimi, uleiuri, uleiuri volatile, unii alcaloizi (baze), unele principii active din plante (ex. filicina). Cel mai adesea se folosete la prepararea soluiei alcoolice de eter, a siropului de eter i a unor tincturi. Monoetanolamina(HOCH2CH2-NH2). Este un lichid clar, incolor, moderat vscos, sensibil la lumin. Este miscibil cu apa, alcoolul, acetona, glicerina, cloroformul. Dizolv uleiuri fixe i eseniale, grsimi. Se combin cu eterul, uleiurile fixe, hexanul. Formeaz spunurile de etanolamin utilizate ca emulgatori n emulsii, creme i loiuni. Trietanolamina (N(CH2CH2OH)3). Este un lichid de obicei slab glbui, vscos, higroscopic, cu miros uor de amoniac, d soluii de tip alcalin, sensibil la lumin. Miscibil cu apa i alcoolul. Se folosete n loiuni (ex. loiunea de benzoat de benzil). mpreun cu acizii grai d emulsii, datorit formrii spunului de trietanolamin (emulgator de tip U/A). Acetatul de etil (CH3COOC2H5). Este transparent, incolor, cu miros caracteristic. Se dizolv n ap 1:10 i este miscibil cu alcoolul, acetona, cloroformul, uleiurile fixe i volatile. Se folosete ca agent de corectare al mirosului i gustului, precum i la prepararea esenelor artificiale. Uleiurile vegetale. Intr n compoziia formelor lichide (chiar i parenterale) fiind obinute prin exprimarea la rece sau cald sau prin centrifugarea boabelor sau pericarpului unor fructe oleaginoase.

206

Cap. 7


Purificarea sau rafinarea permite ameliorarea calitilor, limpezirea i delimitarea aciditii. Uleiurile folosite ca solveni trebuie s fie lichide vscoase, mai mult sau mai puin inodore, insipide, incolore sau glbui. Consistena lor este de obicei asigurat de trigliceride, acizi grai, steroli, vitamine, pigmeni, substane nesaponificabile etc. Calitatea uleiurilor este controlat prin determinarea mai multor indici8 care au ca scop evitarea aciditii i instabilitii naturale. Grsimile i uleiurile sunt folosite ca i solveni pentru obinerea de soluii de alcaloizi, baze, uleiuri volatile, rezine etc. Dintre uleiuri, cele mai ntrebuinate n farmacia veterinar sunt: Uleiul de floarea soarelui (Ol. Helianthi). Acesta poate nlocui cu succes uleiul de msline sau alte uleiuri vegetale. Are n compoziie gliceride ale acidului: linolic, linoleic, oleic, palmitic, stearic, ceruri etc. Pentru medicamentele injectabile i colire se va folosi Ol. Helianthi neutralisatum, din care s-au eliminat acizii grai liberi i apoi s-a sterilizat la 180C timp de o or. Uleiul de arahide se extrage din boabele de Arachis hypogea este folosit att extern ct i intern (ex. oleum camforat = un amestec 9/1 de ulei de arahide sau msline i camfor natural sau sintetic). Uleiul de msline se extrage din pericarpul mslinelor i are excelente utilizri n soluiile injectabile (sterilizat i neutralizat) (ex. sol. injectabil de colicalciferol 1g la 100ml ulei). Uleiul de migdale amare se extrage din seminele de Amygdalus communis. Are n compoziie aproape n ntregime gliceride ale acidului oleic. Se folosete extern. Alte uleiuri care se mai pot folosi: uleiul de garoafe, din semine de in negru, dovleac, soia, germeni de porumb, ricin, semine de bumbac etc. Acestea dizolv uleiurile volatile, fenolii, terpenele, acizii aromatici, aminele, alcaloizii baz, iodul, fosforul, camforul, alcoolii i esterii aromatici. Majoritatea srurilor organice i minerale sunt puin solubile n uleiuri. De asemenea prezena apei de cristalizare n anumite produse duce la soluii uleioase tulburi. Oleatul de etil (oficinal) este ester etilic de acid oleic cu d = 0,872. Este mai fluid dect uleiurile vegetale, oxideaz uor i este foarte folosit n farmacia veterinar. Uleiurile minerale sunt constituite din amestecuri de hidrocarburi saturate extrase de obicei din petrol care au o mare stabilitate chimic. Sunt utilizate n soluii pentru uzul extern sau intramamar. Uleiul de parafin: se obine prin distilarea fracionat a petrolului; este neutru, nepolar, oleofil. Dizolv substane nepolare sau slab polare, uleiuri, grsimi etc. Cloroformul (CHCl3). Este lichid clar, uor glbui, volatil, cu miros caracteristic. Cloroformul este bun solvent pentru grsimi, uleiuri fixe, uleiuri volatile, alcaloizi baze. Este miscibil cu majoritatea solvenilor organici. Benzenul este folosit pentru prepararea soluiei adezive de colofoniu 45% (Mastisol). Eterul (etilic) este un solvent folosit pentru grsimi, ceruri, alcaloizi, fiind utilizat cel mai adesea sub forma soluiei alcoolice 25%.

8

Controlul aciditii se face prin stabilirea indicelui de aciditate care este corespunztor numrului de mg de potasiu necesare pentru neutralizarea acizilor grai liberi prezeni ntr-un gram de ulei. Eantionul este dizolvat ntr-un amestec alcool eter i apoi titrat cu potasiu alcoolic (I.A. < 2 pentru uleiuri foarte pure). Uleiurile destinate preparatelor uleioase injectabile sunt adesea neutralizate cu carbonat disodic. Controlul caracterului oxidant: Indicele de iod. Acesta exprim numrul de centigrame de iod susceptibile de a fi fixate de un gram de materie gras i este de fapt gradul de nesaturare al acizilor grai constitueni i aptitudinile de rncezire sau caracterul sicativ: 80-100 nesicativ uleiul de arahide; 95-110 uleiul de rapi; 103-123 uleiurile de porumb, floarea soarelui, susan; 131-185 uleiurile de ricin, nuc etc.

207

Cap. 7


7.4. SOLUIILE DE PREPARARE 7.4.1. Soluii moleculare De mare importan n prepararea soluiilor este trecerea particulelor substanei active n solvent prin procese de dizolvare pentru a se obine sisteme ct mai stabile i cu eficacitate optim. Cele mai importante faze n prepararea soluiilor sunt: dizolvarea, solubilizarea i filtrarea (ultima expus n cap. 3.4.). 7.4.1.1. Procesul de dizolvare Dizolvarea este operaia prin care una sau mai multe substane solubile sunt dispersate omogen pn la dimensiuni moleculare sau ionice ntr-un dizolvant. Lichidul omogen rezultat se numete soluie. Dizolvarea unei substane solide corespunde la scar macroscopic cu dezorganizarea structurii ordonate a reelei cristaline sub aciunea solventului. Particulele vor ptrunde n solvent i dac procesul continu n timp, ele difuzeaz de la suprafaa solidului n interiorul soluiei. Dizolvarea n solvent se face n funcie de coeficientul de solubilitate (cantitatea maxim de substan dizolvat n 100ml solvent). Dizolvarea este un fenomen de suprafa. Viteza de trecere n soluie a substanelor cu particule de dimensiuni de peste 10m este direct proporional cu suprafaa particulelor (la dimensiuni mai mici poate fi mai mare). Importan mare are zona de interferen dintre particul i solvent, deoarece aici moleculele, atomii sau ionii fazei solide difuzeaz n lichid. O alt form de dizolvare este dizolvarea extractiv care de fapt este extracia n cursul creia principii activi sunt extrai prin solubilizarea unei materii prime complexe (de origine vegetal sau animal). Trecerea n soluie depinde i de cantitatea de substan care s-a dizolvat (astfel c viteza de dizolvare va scdea pe msur ce concentraia crete9). Factorii care influeneaz dizolvarea sunt multipli, cei mai importani sunt: - mrimea i forma particulelor; - raportul dintre cantitatea de substan dizolvat/dizolvant i difuziune; - temperatura; - presiunea; - adaosul altor substane i influena pH-ului; - adaosul unui al doilea solvent; - tehnica de preparare Mrimea i forma particulelor n general, particulele mici se dizolv mai repede, deoarece au suprafaa mai mare i ofer un contact mult mai intim cu solventul. n general, solubilitatea unor substane poate s creasc cu 10-15% (numai la particulele de dimensiuni submicrometrice). De asemenea, solubilitatea este influenat i de forma particulelor; astfel substanele fin pulverizate (micrometric) au solubilitatea mai mare dect cristalele mari. Aceasta se poate explica prin modificarea energiei libere de suprafa. n cazul dizolvrii particulelor cristaline care au mrime i form identic n funcie de configuraia spaial i de tipul de aranjament n cristal, pot exista diferene de solubilitate. Astfel se poate explica de ce unele particule asimetrice sunt mai solubile dect cele simetrice. Raportul: cantitate de substan dizolvat - dizolvant difuziune n condiii fizice date, un dizolvant nu se ncarc dect cu o cantitate limitat de substan dizolvat.Dei exist dependen ntre solubilitate i viteza de dizolvare, nu ntotdeauna solubilitatea mare este nsoit de vitez de dizolvare mare (ex. clorhidratul de papaverin, dei este solubil n ap n 25p, soluia se va obine dup un timp mare de agitare).9

208

Cap. 7


Procesul de difuziune are loc, fie prin convecie liber, fie prin convecie forat10: convecia liber are loc cnd se produce deplasarea unei particule de substan activ dintr-un fluid de la o poziie la alta printre alte particule ale solventului, ca urmare a diferenei de greutate specific. Din punct de vedere practic, acest fenomen este destul de restrns, deoarece acest proces se ntlnete numai la particulele foarte mici sau la moleculele care se gsesc n stare liber (izolate) n solvent (fenomen guvernat de legea lui Fick). convecia forat are loc mult mai frecvent i se realizeaz n practic prin agitare deplasarea unei particule realizndu-se sub aciunea unor fore externe (altele dect cele care determin convecia liber). Cnd lichidul se afl n repaus sau chiar n micare, la suprafaa cristalului se va forma o zon de fluid imobilizat, un "film" lichid denumit "strat limit". Acest strat va determina formarea a 3 zone de scurgere, n care lichidul este n micare fa de particulele de solid: zon de curgere laminar (solventul se deplaseaz n fascicole paralele pe lng peretele cristalului, de fapt alturi de stratul de film); zon de tranziie (intermediar); zon extern (de fapt masa fluidului). Viteza de trecere a corpului solid n faza lichid depinde i de fenomenele care au loc la nivelul interfeelor, precum i de natura regimului difuzional. Temperatura Este un alt factor important care influeneaz dizolvarea. n general, cu ct temperatura crete, cu att i solubilitatea, respectiv viteza de dizolvare cresc. Cifrele de solubilitate din Farmacopeea Romn corespund solubilitii la 20C. Majoritatea substanelor farmaceutice solide prezint cldur de dizolvare pozitiv, deci solubilitatea lor crete cu temperatura. Exist i cteva substane solide care posed cldur de dizolvare negativ (ex. hidroxidul de calciu, metilceluloza, glicerofosfatul i citratul de calciu), deoarece odat cu procesul de desprindere al moleculelor se produce i o reacie chimic exoterm cu formarea de hidrai. Ridicarea temperaturii este contraindicat n cazul produselor volatile (ex. cetone, uleiuri eterice etc.) sau termostabile (ex. bicarbonatul de sodiu care poate trece n carbonat de sodiu). Se cunosc cazuri unde solubilitatea nu este influenat dect foarte slab de temperatur (ex. clorura de sodiu care are solubilitatea de 35g la 100g ap la temperatura camerei, iar la 100C va fi solubil doar n proporie de 39g la 100g ap). n cazul dizolvrii gazelor, solubilitatea va scdea odat cu creterea temperaturii (spunem c este n general exotermic, cu cldur de dizolvare negativ). Presiunea Aceasta influeneaz n mod special dizolvarea gazelor (acest proces respect n general legea lui Henry). Adaosul altor substane i influena pH-ului Adesea soluiile farmaceutice au n componen nu doar un component care se dizolv, ci dou sau mai multe. Acest fapt poate determina condiii de dizolvare particulare. Solubilitatea se poate modifica i prin adaosul altor componente. Adiia srurilor, acizilor sau bazelor modific esenial procesul de dizolvare: Adaosul de sruri. n funcie de sistemul de solubilizat aportul de sruri acioneaz diferit: n sistemul gaz/lichid, gazele dizolvate se pot elibera prin adugarea unui electrolit (ex. clorur de sodiu) sau a unui neelectrolit (ex. zaharoza). Degajarea are loc ca urmare a interaciunii specifice dintre acestea i moleculele de ap. Contactul va reduce densitatea dizolvantului, eliminnd astfel solubilitatea moleculelor de gaz;10

Convecie, cureni de convecie = micarea de ansamblu a particulelor unui fluid. Micarea pe vertical a particulelor unui lichid, determinat de inegalitatea densitilor acestora.

209

Cap. 7


n sistemul lichid/lichid, adugarea srurilor modific timpul de dizolvare, care va depinde de solubilitatea srurilor n cele dou lichide; n sistemul solid/lichid, adaosul unor sruri care au ioni comuni cu electrolitul dizolvat va avea ca rezultat reducerea solubilitii electrolitului, excepie fcnd-o complecii. Cnd n soluia apoas a unui compus se vor aduga cantiti mai mari de sruri solubile se va produce precipitarea compusului sau salifierea. Acest fenomen are loc datorit competiiei dintre sare i compusul organic pentru solvent (apa). Srurile care nu au ioni comuni cu electrolitul puin solubil pot aciona prin mrirea solubilitii (ex. salicilatul sau benzoatul de sodiu va favoriza dizolvarea cafeinei n ap. Astfel n amestec cu benzoatul de sodiu 1g de cafein este solubil i n 1, 2ml ap, pe cnd cafeina singur este solubil 1g la 50ml ap). Pentru evitarea precipitrii unei sri mai puin solubile n ap, se poate apela la adaosul unei substane care s reduc concentraia n substane insolubile prin formarea de complexe (ex. ionul feric n soluie sub forma hidroxidului feric este puin solubil, dar se poate combina cu citratul de sodiu mrind astfel solubilitatea). Adaosul de acizi sau baze i influena pH11-ului. Un numr mare de sub-stane medicamentoase au caracter de acid sau baz slab. Acestea vor reaciona cu acizii i cu bazele tari. Efectul va fi modificarea solubilitii substanelor. De exemplu, sulfamidele se comport ca acizi slabi (datorit azotului alifatic pe care l conin). Din aceast cauz sunt destul de greu solubile n ap. Prin adugarea alcalilor (NaOH n cazul de fa) se vor forma sruri solubile. Srurile de sodiu ale sulfamidelor sunt uor precipitate n prezena acizilor sau srurilor proprii (situaie de care trebuie s se in seama la prescriere). Alcaloizii, aminele simpaticomimetice, unele substane antihistaminice sau anestezice locale conin n molecula lor un atom bazic fiind foarte greu solubili n ap, dar solubili n soluii diluate de acizi (cnd formeaz sruri solubile). Cnd n soluie apar astfel de sruri prin adugarea alcalilor baza liber va precipita (ex. sulfatul de atropin). 7.4.1.2. Procesul de solubilizare Solubilizarea este operaia de preparare a soluiilor cu substane greu solubile sau chiar insolubile, care const n aducerea sub form de dispersie molecular a acestor substane cu ajutorul unor ageni de solubilizare. Metodele de solubilizare sunt: solubilizarea substanei prin formare de: sruri, compleci i de legturi moleculare; includerea substanei greu solubile n micela unei substane amfifile; solubilizarea substanei prin modificri aduse solventului. Adesea aceste trei metode se pot ntreptrunde.pH-ul este logaritmul cu semn schimbat al activitii ionilor de hidrogen dintr-o soluie apoas. Aciditatea sau alcalinitatea unei soluii medicamentoase este foarte important pentru: identificarea i determinarea puritii unei substane, asigurarea stabilitii formei medicamentoase, asigurarea unei activiti optime a formelor medicamentoase (corespunztoare condiiilor fiziologice a organismului), evitarea incompatibilitilor (datorate reaciei mediului). Reacia unei soluii se bazeaz pe capacitatea solventului i a substanei dizolvate de a disocia n ioni de H+ i OH-. Pentru formarea de ioni H+, ntr-o soluie trebuie ca solventul s provoace ionizarea substanei dizolvate care conine n molecul atomi de hidrogen ionizai. Apa ca solvent nu acioneaz numai prin ionizarea substanelor dizolvate ci i prin disocierea proprie n ionii H+ i OH-:H2O H+ + OH-; H2O + H2O H3O + OHValoarea pH-ului unei soluii va da indicaii asupra aciditii sau bazicitii ei:Valoarea pH-ului sub 2 2-4 4 - 6,5 6,5 - 7,5 7,5 - 10 10 - 12 peste 12 Reacia soluiei puternic acid acid Slab acid neutr Slab alcalin alcalin puternic alcalin11

.

210

Cap. 7


Solubilizarea substanei prin formarea de sruri, compleci i de legturi moleculare. Una dintre posibilitile la care se recurge n cadrul acestei metode este solubilizarea unor substane prin modificarea pH-ului, adic transformarea n sruri solubile a substanelor cu caracter acid sau bazic greu solubile. Fenobarbitalul, sulfatiazolul, acidul paraaminosalicilic, acidul acetil salicilic pot fi dizolvate n ap prin obinerea srurilor proprii de sodiu. Alcaloizii (baze) se pot dizolva prin formarea de sruri (ex. codeina, papaverina sub form de clorhidrai; pilocarpina sub form de azotat; atropina sub form de sulfat). Acest tip de solubilizare poate fi aplicat numai dac nu este influenat aciunea terapeutic sau dac nu este afectat stabilitatea. Includerea substanei greu solubile n micele amfifile (solubilizarea cu tensioactivi12) Acest tip de solubilizare duce la obinerea unor soluii apoase, clare (cel mult opalescente), fr ca structura chimic sau aciunea medicamentului s sufere vreo modificare. Cele mai reprezentative substane tensioactive folosite n tehnica farmaceutic sunt tween-urile13 i alchilaii de sodiu. Un agent de solubilizare prin structura sa trebuie s fie capabil s corecteze att tensiunea interfacial ct i energia de hidratare a solventului, cu alte cuvinte s constituie el nsui o legtur ntre solvit i solvent. Solubilizarea are loc prin fenomenul de adsorbie (particulele leag astfel solubilizatorul dispersat molecular). Particula solubilizat este adsorbit la suprafaa micelei i apoi este atras i inclus n stratul palisadic al micelei. Aceasta are structur lamelar care dup atingerea concentraiei micelare critice (C.M.C.), adic concentraia maxim la care nceteaz caracterul de dispersie molecular, se va organiza ca micel. La nceput apar asociaii de 3-4 molecule neorganizate, care prin mrirea concentraiei se vor dispune lamelar i mai apoi sferic. Pe msur ce asociaiile moleculare se mresc, micelele se alungesc, lund forma unui tub nchis la ambele capete (micela Debye) (fig. 7.9.).

Fig. 7.9. Micelele i formarea lor.a - nceputul asocierii; b - micel de tip lamelar; c - micel de tip sferic; d - micel complex (laurilsulfat de sodiu alcool cetilic); e - micel tip debye; f - micel cu substan solubilizat; g - substana solubilizat.

Tensioactivii sunt substane chimice n molecula crora se gsete cel puin un grup activ cu afinitate pentru solvenii polari i un radical cu afinitate pentru solvenii apolari (substane amfifile). Moleculele unui agent tensioactiv au proprietatea de a se asocia n soluiile apoase formnd agregate "micelele", care au form sferic sau lamelar. Micelele prezint un nucleu lipofil, o zon palisadic i o zon superficial, moleculele substanei de solubilizat localizndu-se ntr-un din aceste trei zone. 13 Tweenurile sunt esteri ai sorbitanului cu acizi grai i eteri cu polioxietilenglicolii. Au caracter bipolar sau amfifil, la dizolvarea lor n ap (dup depirea concentraiei micelare critice, vor forma micele care se orienteaz spre exterior (spre ap) cu gruprile hidrofile, puternic polare i spre interior cu partea hidrocarbonatat a moleculei (nepolar sau slab polar). Aceste grupri au afiniti fa de componentele cu caracter asemntor lor.n practica farmaceutic se cunosc: Tween 20; 40; 60; 65; 80 i 85 corespunztori polioxietilenglicolilor sorbitani: monolaurat; monopalmitat; monostearat; tristearat; monooleat i trioleat, n concentraii de maximum 2-3%.

12

211

Cap. 7


Factorii care influeneaz solubilizarea cu tensioactivi tipul de tensioactiv. Cantitatea de substan solubilizat crete, de obicei, proporional cu concentraia tensioactivului. n general nu se pot aplica aceleai reguli de solubilizare pentru toi tensioactivii. natura solubilizantului. Este important polaritatea, lungimea i ramificarea catenei, forma i structura moleculei. temperatura, de obicei crete gradul de solubilizare odat cu temperatura. Unii tensioactivi ionici sub influena temperaturii pot separa la nclzire dnd dou faze. adaosul de electrolii n soluiile solubilizante cu tensioactivi are consecine importante prin reducerea concentraiei micelare critice (C.M.C.). Aplicaiile farmaceutice ale solubilizrii cu tensioactivi Solubilizarea cu tensioactivi este cea mai folosit metod n tehnica farmaceutic modern. Cei mai utilizai sunt tensioactivii neionici care au avantajul c sunt mai puin sensibili la influenele chimice. n mod practic, produsul care va fi solubilizat se va amesteca cu tensioactivul topit (dac este necesar se adaug cantiti mici de ap i se agit pn la omogenizare; dup care se dilueaz cu ap pn la concentraia dorit). n practic se amestec nou pri de agent tensioactiv la o parte substan de dizolvat, dup care se adaug apa distilat i se agit (eventual la cald). Dac lichidul rmne clar, cantitatea tensioactivului se poate reduce (pn la limita cnd adugarea apei va duce la un lichid tulbure). Cel mai bine se preteaz la solubilizrile cu tensioactivi de tipul polisorbailor: vitaminele liposolubile; steroizii (prednisonul, metilprednisonul, progesteronul, propionatul de testosteron, cortizonul); steroizii nesteroidici (denestrolul, dietilstilbestrolul) sub form de hidrodispersie; unele antibiotice i sulfamide (cloramfenicolul, dihidrostreptomicina, griseofulvina, sulfadiazina etc.); analgezicele i barbituricele; uleiurile eterice i ali constitueni ai produselor vegetale (eucalipt, fenicul, pin, lavand, ment, cimbrior, portocal, lmie, camfor, mentol, taninuri, flori de tei, mueel etc.); substane antiseptice (crezol, timol, hexaclorofen, clorxilenol, soluii de iod). Dezavantajul folosirii substanelor tensioactive n practica solubilizrii este inactivarea unor conservani: paraben, clorhexidin, hexaclorfen. Solubilizarea substanei prin modificri aduse solventului. Solubilitatea unei substane este dependent de raportul: parte hidrofil /parte hidrofob a moleculei. Cu ct partea hidrofil a unei substane este mai mare cu att este mai mare i solubilitatea sa. Dac este n exces partea hidrofob moleculele nu sunt capabile s fixeze moleculele de ap (hidratare). n acest scop se pot folosi: - srurile unor acizi organici (salicilat, citrat, benzoat de sodiu etc.), - amide, - derivai de celuloz, - proteine, - mono i polialcooli. Prin adaosul acestor substane cu potenial hidrotrop se va realiza hidratarea suplimentar (explicat prin faptul c substana hidrotrop care are n molecul o parte hidrofob: un rest hidrocarbonat alifatic, aromatic sau hidroaromatic, dar i o parte puternic hidrofil; grupri: -OH, -SH, -NH2, -COOH, SO3H etc., va prezenta o afinitate a prii polare a moleculei fa de ap).212

Cap. 7


Substanele cu caracter hidrotrop hidrateaz puternic, determinnd scindarea parial a legturilor de hidrogen intermoleculare ale apei (i cu ajutorul punilor de hidrogen va forma asociaii moleculare greu solubile). 7.4.1.3. Reguli practice la prepararea soluiilor La prepararea soluiilor trebuie respectate o serie de reguli innd seama de caracterele structurale, proprietile fizico-chimice i de cele terapeutice ale componentelor. Cele mai importante faze sunt: verificarea reetei. Aceasta se citete cu atenie verificndu-se dac corespunde din punct de vedere al miscibilitii sau solubilitii substanelor prescrise n raport cu cantitatea de dizolvant. Cnd substanele medicamentoase sunt solubile i nu sunt prescrise n cantiti prea mari, soluiile se prepar prin simpla aducere a substanei ntr-o parte de vehicul (solvent) ntr-un vas gradat sau direct n sticluele de expediie (tarate n prealabil). n cazul n care cantitile prescrise sunt mai greu solubile se va recurge la una din modalitile: nlocuirea componentei greu solubile cu un derivat solubil (ex. teobromina se nlocuiete cu diuretina); solubilizarea prin intermedii (ex. glicerofosfatul de calciu se dizolv rapid prin adiia de acid citric). Solubilizarea se va face cu atenie pentru a nu antrena unele reacii cu componentele din amestec; printr-o reacie chimic cu formarea unei sri solubile (ex. aspirina n prezena bicarbonatului de sodiu trece n aspirina sodic). Cantitile de substane adjuvante sau de derivai solubili se vor calcula n funcie de greutile moleculare ale componentelor prescrise. Dozele maxime ale substanelor active se vor verifica n raport cu numrul de doze total reprezentat de soluie i n raport cu numrul de doze care se administreaz pe zi (conform prescripiei) reducndu-se acolo unde dozele sunt prescrise n cantiti care depesc necesarul pro die (pentru 24 ore). Substanele foarte active se vor folosi numai sub form de soluii sau pulberi titrate, calculndu-se unitile (de soluie sau pulbere titrat) corespunztoare cantitii de substan prescris. Ustensilele de lucru - se refer att la acelea necesare pentru preparare ct i la recipientele n care se expediaz soluiile. Cnd substanele dizolvate sunt insensibile la lumin se folosesc sticlele incolore, iar n cazul celor sensibile sticle colorate (din punct de vedere chimic lumina acioneaz mai ales prin razele ultraviolete, care sunt reinute n special de ctre sticla de culoare brun)(fig. 7.10).

Fig. 7.10. Sticle de receptur brune.

Cnd dizolvarea nu se face n flaconul de expediie se recomand s se foloseasc aparatura de sticl rezistent la cldur (astfel ca dizolvarea componentelor s se poat face i la cald, dac este cazul). Dizolvrile la cald se execut numai cu dizolvani puin volatili (ap, ulei, glicerin). Acest procedeu nu se face n solveni ca benzina sau alcoolul.

213

Cap. 7


Pentru soluiile apoase se folosete numai ap distilat14. n cazul dizolvrilor la cald nu se va lua n lucru ntreaga cantitate de ap prescris (dac ea este n cantitate mai mare), ci se va lsa deoparte cam 5-10% cu care se va spla vasul, plnia i filtrul. Prelucrarea direct n vasul de expediie poate prezenta dezavantajul c unele suspensii din lichide (impuriti, precipitate etc.) pot adera de sticl, i pot tulbura soluia (de aceea se solicit nc 2-3 filtrri). n cazul n care cantitile de soluie sunt mici (ex. sol. oftalmic) operaiunile de obinere se vor face cu grij pentru a nu surveni pierderi prin mbibarea filtrului. Dizolvrile la cald se vor aplica numai substanelor termostabile nefiind recomandate dizolvrile unor amestecuri de 2-3 substane. Este preferabil ca substana mai greu solubil s se dizolve n ap la cald, celelalte substane s se adauge n soluie dup rcire. Nu se recurge la dizolvarea la cald a substanelor insolubile sau a substanelor parial solubile (care prin depirea solubilitii lor n ap rece, prin nclzire vor suprasatura soluia i prin rcire vor recristaliza). Cantitile mici de substane active lichide, prescrise n picturi, trebuie msurate cu picurtorul normal. Cnd se prepar soluii apoase, acestora li se pot asocia tincturi sau extracte. Datorit variaiilor de concentraie ale alcoolului, unele componente extrase vor precipita, ele devenind greu solubile sau chiar insolubile n apa sau diluia alcoolic rezultat n urma amestecrii cu apa. Acest tip de soluii impune necesitatea filtrrii15 (deci eliberarea sub form de soluii limpezi). Aa cum se poate vedea argumentele pro i contra filtrrii sunt la fel de valabile. Totui pn la reglementarea oficial a acestei probleme, soluiile apoase care conin tincturi sau extracte fluide (i deci formeaz suspensii n amestec) nu se filtreaz. Dar pentru a se evita separarea rapid i neuniformitatea amestecului, prelucrarea se va face n prezena unui agent de suspensie (mucilag de tragacanta, gum arabic, alcool polivinilic etc.). Eliberarea se face cu eticheta: "A se agita nainte de utilizare". La fel se prezint i soluiile unde ca dizolvant este folosit o soluie extractiv apoas. Soluiile acestea sunt n general opalescente, decocturile care sunt filtrate fierbini pot s precipite la rcire, soluia fiind parial saturat la fierberea cu componente greu solubile n ap rece. Cum dizolvantul nsui este opalescent sau tulbure, desigur c i soluia preparat dup dizolvarea altor componente va avea acelai aspect. Aceste soluii se vor elibera ca atare, iar atunci cnd cantitatea de precipitat este mai mare se adaug un agent de suspensie. Un alt caz l reprezint prepararea soluiilor nglobate n comprimate sau din soluiile de uz parenteral. n anumite situaii, atunci cnd unele substane nu se afl ca atare n farmacie, ci sub form de comprimate sau soluii injectabile, apare necesitatea administrrii unor soluii preparate din aceste forme medicamentoase.

n acest caz prin ap distilat proaspt fiart i rcit se va nelege apa distilat fiart 3-5 minute, rcit la temperatur normal i folosit imediat. Cnd apa este pstrat mai mult timp i fr precauii ar putea surveni unele reacii datorit virajului pH datorit bioxidului de carbon dizolvat n ap. 15 Argumentele pentru eliberarea soluiilor nefiltrate sunt c: prin filtrate se ndeprteaz o parte din componentele aflate n tinctur sau extract i deci poate avea loc modificarea parial a aciunii medicamentului. Acest fapt este valabil mai ales c pn n prezent s-a studiat destul de puin aciunea complexului de substane care nsoesc principiile active n comparaie cu substana activ pur din droguri. Argumentele pentru filtrarea soluiilor sunt tot att de serioase mai ales cnd sunt furnizate de farmacopee. Astfel, farmacopeea indic la prepararea unor extracte uscate defecarea cu ap a soluiei alcoolice concentrate nainte de a fi supuse evaporrii pn la sec. n acelai timp farmacopeea admite prepararea de extracte fluide din extractele uscate sau tincturi (ex. o soluie apoas cu 2,5g extract fluid de china i o alta cu 10g de data aceasta tinctur de China vor avea acelai coninut n alcaloizi total de 0,1g dar prima soluie va fi puin opalescent, iar a doua va prezenta un precipitat. Reacia soluiei preparat cu tinctura va fi uor acid. n industria medicamentelor se prepar o serie de produse care conin principii active totale din droguri ntr-o stare de puritate avansat, debarasate de substanele nsoitoare din drog. Acestea dizolvate sau amestecate cu ap vor da soluii limpezi, contrar soluiilor extractive corespunztoare.

14

214

Cap. 7


n cazul cnd sunt prescrise direct un anumit numr de comprimate sau un numr de mililitri de soluie, se va trece la pulverizarea comprimatelor apoi la solubilizarea n ap (eventual la cald). Excipienii de preparare insolubili (talc, amidon, lactoz etc.) sunt ndeprtai prin filtrare. n cazul soluiilor prescrise16 se va lua n lucru cantitatea sau fiolele indicate. n cazul cnd sunt prescrise cantitile de substan i nu comprimate sau fiole se va lua n lucru numrul de fiole sau comprimate corespunztor cantitii prescrise, fr a se ine cont de greutatea comprimatelor (care au greutatea mai mare datorit adaosului excipienilor). Dup pulverizare comprimatele se dizolv separat ntr-o parte de ap rece (sau la cald), dup proprietile substanei, soluia se filtreaz, se spal filtrul, dup care se vor dizolva celelalte componente prescrise i se va completa la cantitatea indicat. Dup dizolvarea comprimatelor se va verifica claritatea soluiilor (indicatoare a gradului de solubilizare) dup care se va executa filtrarea (dup caz prin hrtie de filtru, vat sau alt material poros). 7.4.1.4. Prescrierea, eliberarea i conservarea soluiilor Soluiile magistrale se prescriu ntotdeauna n cantiti relativ mici care se utilizeaz n 2-4 zile. Vasele de eliberarea a medicamentelor se aleg n funcie de cantitile de soluie prescrise (fig. 7.11. i 7.12.). Toate medicamentele lichide se expediaz sub form de soluii clare (soluia filtrndu-se).

Fig. 7.11. Ambalarea flacoanelor de soluii medicamentoase la Romvac Bucureti.

Fig. 7.12. Soluii ambalate n flacoane tip carpul.

La medicamentele la care este prescris administrarea sub form de picturi, eliberarea se va face de preferin n sticlue cu picurtor sau se va livra i un picurtor de sticl, pentru o corect dozare (fig. 7.13.).

16

n aceste situaii se va avea n vedere dac nu au avut loc, prin asociere cu celelalte comprimate, un mediu nefavorabil substanei active n soluie sau dac unii stabilizani componeni ai soluiei injectabile nu reacioneaz cu celelalte substane.)

215

Cap. 7


Fig. 7.13. Vectocyt (Sanofi) picturi buvabile.Conine: cythioiat 1,766g, butilhidroxi-anisol 0,011g, galat de propil excipient pn la 100g. Este utilizat n ectoparazitozele cinelui (pureci).

Flacoanele de expediie vor purta etichete cu indicaia "intern" sau "extern" avnd nscrise de asemenea i modul de administrare complet. Dac este necesar, pe flacoane se mai pot aplica etichete cu textul: - "Otrav", - "A se pstra la loc rcoros", - "La ntuneric", - "A se agita nainte de ntrebuinare" etc. Majoritatea soluiilor sunt limpezi posednd caracteristicile organoleptice i fizicochimice ale componentelor, densitatea i vscozitatea variind n funcie de natura substanelor dizolvate i a solventului (aceasta determinnd i pH-ul foarte variat). n multe situaii pentru a se asigura stabilitatea fizico-chimic a soluiilor se impune ajustarea pH-ului la un optim de stabilitate17. Controlul soluiilor medicamentoase se face determinnd: - caracterele fizice, - chimice i - organoleptice. n acest scop se fac controale calitative i cantitative n funcie de natura substanelor. Alterrile din timpul conservrii Pe perioada conservrii, soluiile medicamentoase pot suferi o serie de alterri care pot fi observate prin modificri: ale culorii, ale gustului, ale pH-ului, prin apariia de sedimente i flocoane. n multe cazuri ns, alterarea soluiilor nu se poate sesiza prin fenomene vizibile. De asemenea, ntre componentele asociate n soluii pot avea loc o serie de reacii care duc la schimbri n detrimentul soluiilor medicamentoase, urmate de unele incompatibiliti farmaceutice care duc la descompunerea sau inactivarea substanelor asociate, ineficace terapeutic, uneori chiar nocive, toxice. Siropurile, datorit coninutului pot deveni medii propice pentru dezvoltarea microbian. Pot de asemenea influena compoziia soluiilor: aerul, oxigenul atmosferic, diferenele de temperatur, lumina, alcalinitatea cedat de sticlele folosite ca ambalaje pot favoriza reaciile redox sau pot avea loc hidrolizrile unor substane (procese care au loc n prezena enzimelor hidrolizante). Preparatele care au aspectul modificat nu se mai folosesc! Exemple de soluii apoaseSoluia de sulfat acetat bazic de plumb (Solutio plumbi subacetici) Plumbi oxydati 10,0 Plumbi acetici 30,0 Aquae q.s. M.f. sol. D.S.ext. dup avizSe folosete ca decongestiv n afeciunile inflamatorii sub form de comprese sau n compoziia unor unguente.17

pH-ul soluiilor ajustat la un nivel optim de stabilitate poart denumirea de pH euhidric.

216

Cap. 7 Soluia de acetotartrat de aluminiu (Solutio aluminii acetico-tartrici) Aluminii sulfas 30,0 Acidi acetici diluti 36,5 Calcii carbonas 13,54 Aquae et acidi tartaric q.s. (F.R.IX) M.f. sol. D.S.ext. dup aviz

Formele medicamentoase lichideTot din aceast soluie se prepar soluia diluat de acetat de plumb (apa de plumb 20).

Conine 95-105% aluminiu fa de cantitatea corespunztoare coninutului n acetotartrat de aluminiu (1,39g Al). Aceast soluie se va elibera i atunci cnd se prescrie "Liqour Burowi" sau "Solutio alumini acetici". Se folosete n concentraie de 5%, antiseptic moderat i astringent sub form de comprese. Diluia 1/2 se poate folosi i ca splturi.

Soluia de acid boric (Solutio acidi borici) Acidi borici 3,0 Aq. destill. q.s. ad 100,0 M.f..sol. D.S. ext. dup avizConcentraii mai mari de 3% nu se folosesc (recristalizeaz). Se folosete la splturi oculare (soluie proaspt) avnd activitate bactericid i bacteriostatic. S-a dovedit c efectul antiseptic este foarte moderat i lent. n ultima vreme s-a demonstrat aciunea toxic, iritant a soluiei de acid boric. Resorbia acidului boric are loc i prin administrarea extern mai ales aplicat sub form de soluii pe piele, dup rniri sau arsuri pe mucoase. De aceea soluiile care conin acid boric sau borax, dei mult rspndite, trebuie administrate cu precauie.

Clorura de metilrosalinin (violet de geniana, pioctanina, cristal violet)(Solutio methylrosalisli) Methylrosanilini chlorati 1,00 Aquae desttilatae ad. 100,00 M.f..sol. D.S.ext. dup avizVioletul de geniana se dizolv n ap distilat pe baia de ap. Dup dizolvarea complet se filtreaz prin tifon sau printrun strat subire de vat. Observaii. Datorit puterii colorante mari a substanei, se iau aceleai msuri de precauie ca la cntrirea albastrului de metilen. Prin conservare, n timp, soluiile depun precipitate n urma pierderii stabilitii particulelor coloidale. n alcool, violetul de geniana este solubil (1:10), formnd soluii moleculare. De asemenea, n glicerin are solubilitate mai mare dect n ap (1:20). De aceea, se recomand prepararea soluiei de violet de geniana n prezena a 10-20% alcool sau glicerin, cnd stabilitatea soluiei este mrit. Conservare: n recipiente bine nchise, ferit de lumin. Nu se recomand pstrarea soluiei timp ndelungat. Aciune terapeutic, ntrebuinri. Se indic extern, sub form de aplicaii pe mucoase i tegumente, fiind foarte activ n infeciile cu germeni gram pozitivi (stafilococi); sub form de badijonaje n infecii faringiene.

Soluia de lactat de etacridin (rivanol) 1 Ethacridini lactas 0,10 Aquae destilatae ad. 100,00 M.f..sol. D.S.ext. dup avizRivanolul se dizolv n ap prin uoar nclzire pe baia de ap. Se filtreaz printr-un strat subire de vat. Observaii. Fiind substan colorant, cntrirea rivanolului se face pe o rondel de celofan, nu direct pe platoul balanei. Soluia de rivanol este relativ stabil n timp. Descriere: soluie limpede, galben, cu fluorescen verde i reacie slab acid (pH=5,5-7,0). Conservare: n recipiente bine nchise, ferit de lumin. Aciune terapeutic, indicaii. Extern sub form de aplicaii pe mucoase i tegumente, ca antiseptic, exercitnd o aciune bactericid asupra unui numr mare de germeni. Activitatea sa nu este inhibat de lichidele tisulare. Nu este iritant pentru esuturi i mucoase. Are efect antiseptic, bactericid, micostatic, slab toxic, foarte eficient n piodermatite, stomatite, eczeme supurative.

Soluia de acetotartrat de aluminiu (Solutio aluminii acetico-tartrici) Aluminii sulfas 30,00 Acidi acetici diluti 36,50 Calcii carbonas 13,54 Aquae et acidi tartarici q.s. (F.R.IX) M.f. sol. D.S. ext. dup aviz Acidi hydroclorici 23 ml Aq. destill. ad. 100 ml M.f..sol. D.S.ext. dup avizEste eupeptic, excitant sau substituent al secreiei acide a stomacului n hipoclorhidrie asociat cu pepsin. Se administreaz 20-50 de picturi n funcie de talia animalului.

Soluia de bromur de calciu 50% (Solutio calcii bromidi 50%)Se amestec n pri egale bromur de calciu i ap (50g/50g). Este bun sedativ i hipnotic n stri de agitaie la animale.

217

Cap. 7 Soluia de hidroxid de calciu 0,15% (Solutio calcii hydroxydi 0,15%) Aquae calcis Calcii oxydi aa 2,0ml Aq. destill. q.s. M.f..sol. D.S.ext. dup aviz


Oxidul de calciu se umecteaz cu 5g ap de var, se adaug apoi treptat 100ml ap. Se va agita periodic suspensia obinut, fiind nlturat supernatantul rezultat n urma decantrii. Reziduul se va amesteca din nou cu 100ml ap, se agit puternic i se las s sedimenteze (n repaus). n momentul ntrebuinrii soluia se decanteaz i filtreaz prin strat de vat. Soluia obinut va fi incolor, limpede cu reacie alcalin. La contactul cu aerul, prin nclzire, soluiile se pot tulbura (carbonateaz i precipit carbonatul de calciu). Se va pstra obligatoriu n sticle pline, bine nchise la temperaturi sub 23-25C (deoarece solubilitatea hidroxidului de calciu este invers proporional cu temperatura). Depozitele de pe gtul sticlei de carbonat de calciu se pot cura cu acid clorhidric diluat. Se ntrebuineaz n toate cazurile de hiperaciditate, timpanism i ca antidiareic. Se poate folosi i ca topic.

Soluia iodo-iodurat forte (Solutio iodo-ioduratum forte) Iodi 5,0 Kalii iodati 10,0 Aquae destillatae 85,0 M.f.sol. D.S. ext. dup avizEste soluie antiseptic, antisclerozant, caustic, cu aciune topic n dermatomicoze.

Soluia zinco-cupric compus (Solutio zinco-cuprica composita apa Alibouri) Cupri sulfurici 0,10 Zinci sulfurici 0,40 Acidi picrici 0,001 Spiritus camphorati 1,0 Aquae destillata ad 100 mlAre efect caustic, astringent, antiseptic; indicat n piococii cutanate i dermatomicozele vechi.

7.4.2. Soluii coloidale Soluiile coloidale sunt sisteme disperse ultramicroeterogene, ale cror particule au mrimea cuprins ntre 1-100m18. Proprietile soluiilor coloidale se datoresc proprietilor noi pe care le ctig substana dispersat coloidal (fizice: absorbia luminii, micarea brownian, difuziune, osmoz, fuziune superficial etc.; chimice: rezultate n urma creterii energiei superficiale). Din punct de vedere farmaceutic, cele mai importante sunt dispersiile coloidale de solid n lichid. Substanele care pot fi dispersate coloidal pot fi anorganice sau organice. Aici se pot aminti diferitele tipuri de argint coloidal (protargol, colargol), de aur coloidal, sulfura de arsen coloidal, acid silicic coloidal, bentonite, hidroxid de aluminiu coloidal etc. La prelucrarea lor se va ine seama c, n cazul coloizilor, atomii sunt legai ntre ei prin valene principale sau macromolecule legate ntre ele prin valene reziduale, n agregate sau micelii. Coloizii anorganici, insolubili sub form de agregate, sunt mai stabili, pe cnd coloizii18

Mrimea particulelor este doar teoretic numai dac se consider c particulele sunt sferice. n realitate, macromoleculele care dau dispersii coloidale au forma alungit, cubic, aglomerate etc. sau liniar (polimerii sintetici). Care pot ajunge pn la 500m. Din acest motiv este mult mai corect exprimarea mrimii particulelor prin numrul de atomi pe care i conine (care este cuprins ntre 103-109). Dispersiile coloidale sunt sisteme microheterogene compuse din cel puin dou faze. Substanele dispersate (ca i mediul de dispersie) pot fi solide, lichide sau gazoase:Mediul de dispersie Gaz Faza dispersat gaz lichid solid gaz lichid solid gaz lichid solid Sistemul de dispersie care rezult -amestecuri moleculare -aerosoli -praf,aerosoli -emulsii gazoase, spume -emulsii, liosoli -suspensii -spume solide, zgur, xerogel -emulsii solide, incluzii, parial liogeluri -soluri solide, pirosoluri, aliaje

Lichid

Solid

218

Cap. 7


organici sunt mai puin stabili i, prin modificri de temperatur, pH sau concentraie, se pot descompune i solubiliza. De asemenea, muli coloizi organici au n componena lor grupri acide sau bazice i se comport n mod similar cu electroliii. n funcie de aceste proprieti, agenii de dispersie i emulgatorii, se clasific n: coloizi anion-activi (ex. spunuri alcaline, pectine, carboximetilceluloze), coloizi cation-activi (ex. gelatine acide, derivai de amoniu cuaternar), coloizi inactivi ionogen (ex. alcooli polivinilici, lecitine, metilceluloze, polietilenglicoli) n funcie de comportarea fazei dispersate fa de mediul de dispersie, sistemele disperse coloidale se pot mpri n dou grupe: coloizi liofobi (coloizi corpusculari) coloizi liofili la rndul lor: - moleculari (comp. macromoleculari); - micelari (coloizi de asociaie). Coloizi liofobi (corpusculari) Sunt particule de substane insolubile n faza dispersant (dispersat), constituite dintrun ansamblu de atomi sau molecule neutre, care nu au afinitate fa de mediul de dispersie. Se utilizeaz mai ales srurile coloidale de argint, la care particulele de argint metalic sunt nvelite nc de la preparare cu un coloid protector liofil, de natur proteic, care le confer stabilitate. F.R. X oficializeaz proteinatul de argint (Argenti proteinas, protargol) i argintul coloidal (Argentum colloidale, colargol), care se folosesc sub form de soluii coloidale n concentraii de 1-2%. Se prepar, de asemenea, i soluii coloidale de vitelinat de argint (argirol),10%.Exemple: Rp./ Argenti proteinas 1,00 Aquae destillatae q.s. ad 100,00 M.f. sol. D.S.ext. dup aviz Rp./ Colargoli Aquae destillatae M.f. sol. D.S. ext., picturi n ochi Rp./ Protargoli 0,10 Aquae destillatae ad 10ml 1 fi I M.f. sol. D.S. ext., picturi n nas Rp./ Argenti vitelinas Aquae destillatae M.f. sol. D.S. ext. q.s. a 10,00 100,00 0,20 10,00

Preparare. ntr-o capsul de porelan se presar sare coloidal de argint la suprafaa apei i se las n repaus 30-60 de minute. Dac este nevoie, se omogenizeaz prin uoar amestecare cu o baghet de sticl. Se filtreaz prin tifon sau strat subire de vat. Observaii. Fiind substane colorate, srurile coloidale de argint nu se cntresc direct pe platanul balanei, ci pe o textur sau celofan, dup ce au fost scoase din recipiente cu ajutorul unei linguri din plastic (nu de metal). La prepararea soluiilor apoase cu sruri coloidale de argint, dizolvarea se face "per descensum", evitnd triturarea i agitarea energic prin care s-ar distruge structura particulelor coloidale. Prin agitare lichidul spumific, ngreunnd dispersarea particulelor coloidale din spum (fig.10.14.).

Fig. 7.14. Solubilizarea per descensum.

219

Cap. 7


Proteinatul de argint (protargol, F.R. X) conine cel puin 7,8% i cel mult 8,3% argint, este o pulbere fin, aderent, galben-brun sau brun, fr miros cu gust amrui, metalic, puin higroscopic. Se dizolv lent n 2ml ap, solubil n glicerol i practic insolubil n alcool, cloroform i eter. Argintul coloidal (colargol) conine cel puin 70% argint, se prezint sub form de lamele cu luciu metalic sau pulbere granuloas cenuie, negru-verzui sau albastru nchis, cu miros slab caracteristic i gust metalic. Se dizolv lent n ap i alcool diluat, este practic insolubil n alcool i eter. Vitelinatul de argint (argirol) conine cel puin 20% argint, se prezint sub form de fragmente sau lamele lucioase, albastru-nchis sau verzui-negricios, higroscopic, fr miros. Este solubil n ap (soluiile apoase au miros caracteristic) i glicerin, se dizolv lent i complet n alcool diluat, este practic insolubil n alcool i eter. Datorit proprietilor chimice, srurile coloidale ale argintului sunt incompatibile cu electroliii (produc eflorare coloidului), adrenalina, sruri de alcaloizi, tanin. Prin nclzire, soluiile cu sruri coloidale ale argintului se descompun i floculeaz. n general, aceste soluii coloidale se prepar pe cale aseptic, ele fiind utilizate ca picturi n ochi, picturi n nas, intr n compoziia unguentelor, supozitoarelor. n aceste cazuri, la preparare se respect condiiile prevzute de farmacopee la monografiile respective. Astfel, n cazul soluiilor cu sruri coloidale de argint, picturi pentru nas i picturi pentru ochi, se poate folosi ca i conservant boratul fenilmercuric n concentraie de 1:50.000 (n scopul asigurrii sterilitii n decurs de o or de la preparare), fapt care se menioneaz pe eticheta recipientului. Cnd este necesar, izotonizarea soluiilor cu sruri coloidale de argint se va face cu glucoz. Conservare. Se prepar la nevoie, n cantiti mici i se elibereaz n recipiente colorate, ferit de lumin, bine nchise. ntrebuinri. Ca antiseptice de uz extern, sub form de aplicaii pe mucoase. Coloizii liofili (macromoleculari, mucilagiile19) Coloizii liofili utilizai n practica farmaceutic sunt substane anorganice sau organice, a cror mas molecular depete ordinul de mrime 104, cu structur liniar, filiform i ale cror soluii apoase sunt denumite mucilagii. Prepararea mucilagiilor Se realizeaz prin mbibarea i dizolvarea n ap a compuilor macromoleculari naturali, semisintetici sau sintetici. mbibarea este favorizat de prezena substanelor cu grupri hidrofile (alcool, glicerol, zaharoz), iar dizolvarea este favorizat de cldur (excepie este metilceluloza). Mucilagiile (hidrosoluri) sunt soluii apoase cu concentraii de 0,5% pn la 12%, coloizii liofili. Hidrogelurile (de consistena unguentelor) conin coloizi liofili n concentraii mai mari, 510%. Stabilitatea mucilagiilor este limitat, iar influena nefavorabil a numeroi factori20 seMai modern, mucilagiile sunt incluse n categoria coloizilor liofili macromoleculari. Ele sunt sisteme tridimensionale avnd consistena semilichid-vscoas, slab opace sau semiopace. Iniial denumirea de mucilag s-a dat soluiei de gum arabic, precum i unor soluii extractive apoase obinute din droguri ca: rdcina de nalb mare, seminele de in, carageenul etc., dar i-a pierdut sensul limitativ extinzndu-se i la soluiile apoase obinute cu substane coloidale, noiunea de mucilag suprapunndu-se peste cea de gel. Acestea pot servi ca emulgatori, ageni de suspensie sau baze pentru unele unguente hidrofile. Tot n aceast categorie se pot aminti: peliculele medicamentoase care sunt soluii apoase de substane active, alturi de coloizi macromoleculari care disperseaz coloidal n ap i care dup aplicare pe piele (prin evaporare) formeaz o pelicul subire aderent (ex. peliculele elastice) i lacurile care au acelai rol de a forma pe piele un film-pelicul, lac care ader la piele izolnd-o de agenii exteriori. Acestea sunt insolubile n ap dar sunt solubile n dizolvani organici (alcool, eter, rezin, cloroform) cum ar fi rezine, ceruri gutaperc (ex. soluia de colofoniu). 20 Cei mai nsemnai sunt invazia de ctre microorganisme i alterarea. Astfel, mucilagiile de gum arabic, tragacanta, pectine, gelatine, mucegiesc cel mai repede. Mucilagiile de polimeri sintetici (metilcelulozele, carboximetil celulozele, alcoolii polivinilici) sau unele substane insolubile (bentonitele, acidul silicic coloidal) sunt mai rezistente la atacul microorganismelor.19

220

Cap. 7


manifest prin: depolimerizarea macromoleculelor cu scderea concomitent a vscozitii soluiilor (aciunea temperaturii ridicate timp ndelungat, pH-ul foarte acid sau alcalin); deshidratarea, flocularea coloidului (electroliii n concentraii mari, alcoolul n concentraie de peste 30-40%, substanele avide fa de ap ca PEG-uri, glicerin, propilenglicol); sfrmarea unor sruri insolubile cu unele metale (clorura de calciu cu mucilagii de alginat de sodiu, carboximetilceluloza sodic etc.). n general, compuii macromoleculari pot prezenta tendina de a forma compleci cu substanele medicamentoase i capacitatea de absorbie prin legturi secundare (polivinilpirolidona, metilceluloz etc). Conservare - n recipiente mici (50-100ml) bine nchise, la loc rcoros pentru a evita evaporarea apei i modificarea consistenei. Fiind medii care favorizeaz dezvoltarea microorganismelor este necesar adugarea de conservani, amestec nipagin-nipasol (0,075g% i, respectiv, 0,025g%) (F.R. X), borat fenilmercuric 1:50.000 (pt. preparatele de uz extern). Sterilizarea se poate face (la termorezistente) n baia de ap, timp de 30 de minute. Condiii de calitate i control Descriere: lichide limpezi sau opalescente, vscoase, incolore sau slab glbui, fr miros, cu pH specific. Determinarea vscozitii. Se realizeaz cu ajutorul vscozimetrului cu bil (Hippler) pentru determinarea vscozitii dinamice i cu vscozimetrul rotaional (Brookfeld) pentru determinarea vscozitii de structur. Utilizare: ca ageni de vscozitate pentru stabilirea unor forme farmaceutice:-dispersii eterogene (emulsii, suspensii), ca excipieni aglutinani la prepararea pilulelor, comprimatelor, drajeurilor, ca formatori de film pentru pelicuele medicamentoase, ca excipieni pentru unguente, supozitoare. Mai rar se folosesc ca: emoliente (cataplasme), laxative (datorit capacitii de mbibare sau corectoare de gust). Exemple de mucilagiiMucilag de gum arabic 30% Rp./ Gummi arabici 30,00 Methylis parahydrocxybenzoas 0,075 Propylis parahyderocxybenzoas 0,025 Aquae destillatae q.s. ad. 100,00 M.f. mucilagi D.S.ext.p-Hidrobenzoatul de metil i p-hidroxiben-zoatul de propil se dizolv prin nclzire n 68g ap; dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 70g. Guma arabic se spal n prealabil sub jet de ap. Se introduce ntr-un scule de tifon. Acesta se cufund n vasul n care se afl soluia de parahidroxibenzoai. Dup dizolvare se filtreaz prin tifon i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100ml, care se nchid i se in n baia de ap o or (F.R. X). Atunci cnd dispunem de pulbere de gum arabic, aceasta se tritureaz n mojar cu soluia de parahidroxibenzoai, adugat n poriuni mici, formnd o past care se dilueaz apoi cu restul soluiei. n continuare se procedeaz conform prevederilor farmacopeei. Observaii. Splarea gumei are scopul de a ndeprta praful de pe suprafaa granulelor. Splarea nu trebuie s dureze mai mult de 5 minute i se realizeaz ntr-un pahar Berzelius sau pe o sit metalic deas. La folosirea pulberii de gum arabic aerul adsorbit la suprafaa particulelor mpiedic umectarea i determin formarea de conglomerate mai greu de dispersat. nlturarea aerului se face prin triturarea pulberii de gum arabic singur sau prin umectarea cu alcool, glicerin, propilenglicol (0,5g alcool pentru o parte gum). Alcoolul nu este absorbit de gum ci favorizeaz ptrunderea mucilagului n baia de ap; timp de o or are loc desenzimarea i sterilizarea mucilagului. Dac nu se produce desenzimarea, datorit oxidazelor i peroxidazelor care acioneaz ca oxidani, se produc coloraii sau precipitate la asociere cu substane ca: aminofenazona, antipirina, aspirina, adrenalina, cresolul, guaiacolul, fenolul, resorcinolul, taninul, timolul, salicilatul de sodiu, alcaloizii (atropina, scopolamina). La monografia Gummi arabicum F.R. X prevede ca n preparatele farmaceutice s se foloseasc numai Gummi

221

Cap. 7


arabicum desensimatum preparat conform tehnicii prevzute. Incompatibiliti: este incompatibil cu spunurile (de Ca i Mg), cu alte mucilagii care pot deshidrata guma (ex. Tragacanta); formeaz precipitate prin asociere cu ioni de metale grele: clorur feric (crmiziu), acetat de plumb (alb floconos); precipit n prezena boraxului datorit alcalinitii acestuia; fenomenul se evit prin adugare de glicerol cnd se formeaz gliceroboratul de sodiu i acidul gliceroboric cu reacie acid; alcoolul n concentraie de peste 20% precipit guma. Conservare. Mucilagul de gum arabic se altereaz uor, suferind procese de fermentaie i hidroliz. Pentru o bun conservare a mucilagului se prevede folosirea amestecului conservant nipagin 0,075g% cu nipasol 0,025 g%, repartizarea n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin, la loc rcoros (8-l5C), prepararea n cantiti mici. Conservat necorespunztor (flacoane parial umplute la cald), datorit fenomenelor de fermentaie i hidroliz, mucilagul se altereaz, devine fluid, cu miros neplcut, cu vscozitate micorat i capacitate de coloid protector diminuat. Condiii de calitate i control. Lichid uor opalescent, vscos, glbui, fr miros, cu gust fad, mucilaginos. Densitatea relativ: 2020 = l,11-1,14. Aciditate-alcalinitate: folosind indicatorul rou de metilorange. Oxidare i peroxidare: reacia trebuie s fie negativ. De asemenea, F.R. X prevede absena agarului, tragacantei, amidonului i dextrinei, zaharozei i fructozei, taninurilor ca impuriti. ntrebuinri. Ca agent de dispersare la prepararea emulsiilor i a suspensiilor; ca corector de gust. Mai rar se folosete ca agent de aglutinare la prepararea comprimatelor deoarece se ntrete. Se folosete la prepararea mucilagului de gum arabic diluat.

Mucilag de tragacanta 2,5% Rp./ Tragancanthae 2,50 Glyceroli 5,00 Alcoholi 5,00 Propylis parahydroxybenzoas 0,025 Aquae destillatae q.s. ad 100,00 M.f. mucilagi D.S.ext.p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil se dizolv prin nclzire n 85ml ap, dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 87,5g. Pulberea de tragacanta se tritureaz cu amestecul de glicerol (R) i alcool (R). Dup omogenizare se adaug dintr-o dat soluia de parahidroxibenzoai nclzit la 50-60C i se agit energic. Se rcete, se completeaz cu ap la 100g, se filtreaz prin tifon i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100ml, bine nchise. Observaii. Tragacanta conine tragacontin 20-40% solubil n ap i bazorin 50-60%, care se mbib cu apa i formeaz un gel n concentraie de 10% tragaconta (F.R. X) preparatul se prezint ca un gel (hidrogel). Glicerina i alcoolul servesc la umectarea i dispersia tragacantei, evitnd formarea de conglomerate la adugarea soluiei de parahidroxibenzoai. Datorit sensibilitii tragacantei fa de cldur, prepararea mucilagului ca i uscarea gumei n vederea pulverizrii (F.R. X, pag. 943) se face la temperatur de 50C. Guma tragacanta nu necesit desenzimarea, ns asemeni gumei arabice, n mediu apos, constituie un mediu favorabil dezvoltrii microorganismelor. Acest fapt reclam adugarea amestecului nipagin 0,075g% i nipasol 0,025g%, cu rol de conservant. Incompatibiliti. cu subnitratul bazic de bismut i salicilatul bazic de bismut (formeaz un gel solid care cimenteaz i nu redisperseaz la agitare), cu rivanolul (coagulare, aglomerare), alcoolul i poliolii (glicerol, sorbitol, PEG), n funcie de concentraie pot determina iniial o cretere a vscozitii mucilagului iar la concentraii mai mari flocularea acestuia (alcoolul n concentraie peste 35%). Condiii de calitate i control. Descriere: lichid slab opalescent, fr miros, cu gust dulce i reacie slab acid. Stabilitatea i vscozitatea sunt maxime la pH = 4,5-6. Guma tragacanta folosit la prepararea mucilagului trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute de F.R. X la monografia Tragacanta(p.942). Conservare: n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin, la loc rcoros (8-15C). ntrebuinri. Ca agent de emulsionare i de suspendare, acionnd prin creterea vscozitii mediului de dispersie i cu guma arabic la prepararea pilulelor, comprimatelor, ca excipient cu rol liant.

Mucilag carboximetilceluloz sodic 2% Rp./ Carboxymethylcellulosae natrici 2,00 Alcoholi 10,00 Methyli parahydroxybenzoici 0,075 Propyli parahydroxybenzoici 0,025 Aquae destillatae q.s. ad. 100,00Carboximetilceluloza sodic se aduce n poriuni mici, sub agitare, peste 80g ap nclzit la 60-70C i se continu agitarea pn la dispersarea complet a acesteia. Se adaug alcoolul n care s-au dizolvat p-hidroxibezoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil, se completeaz cu ap la 100g i se agit pn la omogenizare, evitnd ncorporarea aerului. Observaii. Carboximetilceluloza (carmeloza, celuloglicolatul de sodiu) este derivat semisintetic, solubil att n ap rece

222

Cap. 7


ct i n ap cald, este higroscopic, solubil i n amestec de alcool i ap i n aceton i ap. Fiind uor solubil n ap, aglomerarea particulelor este mai puin accentuat mai ales dac produsul este umectat n prealabil sau dac este dispersat cu ajutorul unei site. Incompatibiliti. carboximetilceluloza sodic, polielectrolit anionic, este sensibil la acizi; la pH8, iar pentru obinerea emulsiilor A/U, emulgatori cu valoarea HLB

639-cap. 7 curs farmacie

Documents