Medicatia sistemuluiMedicatia sistemului

renina - angiostensina - renina - angiostensina - aldosteronaldosteron

Sistemul renina - angiotensina - aldosteronSistemul renina - angiotensina - aldosteron

Sistemul RA se gaseste la nivelul sectorului intravascular unde indeplineste un rol important in reglarea TA si a vole-miei; el reprezinta 15 – 20 % din sistemul RA de la nivelul intregului organism.

Sistemul RA se gaseste si la nivelul compartimentului tisular, proportia lui fiind de 80 – 85% din totalul existent in organism.Este implicat in proliferarea, diferentierea si modularea functiei diferitelor celule (sistemele RA din vase, inima, creier, rinichi )

Concentratiile tisulare ale Ang II variaza de la organ la organ si intre diferite specii.

Distributia generala a ECADistributia generala a ECA

Compartimentintravascular

(15-20%)

Compartimenttisular

(80-85%)

Angiotensinogen

Ang I

Ang II

ECA

Angiotensinogen

Ang I

Ang II

ECA

alteenzime

IECA Penetratia tisulara

Rinichi

Diverse tesuturi

Ficat

Renina

Ang II

ToninaCatepsina GTripsinat-PAKalikreinaElastaza

ECA 1

Catepsina DPepsinaEnzime renin-like

Ang I

14 aac 10 aac

8 aac

Angiotensinogen

Metabolismul angiotensinogenuluiMetabolismul angiotensinogenului

fenomenul de scapare

Ang I

Ang (2-10)

Carboxipeptidaza PPEP

NEP, PEP

APA

APNAPB

Ang (1-9)ECA 2

Donoghu M et al., Circ Res 2000; 87: e1

Ang (1-7)

Ang (1-5)

Ang II

Ang III

Ang IV

ECA 1

ECA 1

APA

ECA 1

NEP – endopeptidaza neutra

APB – aminopeptidaza B

PEP – propilenendopeptidaza

APN – aminopeptidaza neutraECA 1

Generarea angiotensinelorGenerarea angiotensinelor

ECA 1

BK Peptide inactive

eliberarea de vasopresina , subst P, LHRH, ACTH,

produce activare simpatica la niv central, tonusul SNSimpatic

stimuleaza centrul setei

eliberarea de aldosteron si adrenalina de la niv. suprarenalei

vasoconstrictie ( mai ales pe arteriola eferenta glomerulara)

contractia cel. mezangiale

creste reabsorbtia de Na in tubul contort proximal si excretia de K in tubul contort distal

scade secretia de renina

Efectele angiotensinei II – la niv. creierului si suprarenalei

Efectele angiotensinei II – asupra rinichiului

Efectele angiotensinei II – asupra cordului si vaselor

inhiba NO sintetaza endoteliala

creste expresia endoteliala a LOX-1 –lipooxigenaza 1

creste adeziunea si agregarea plachetara

PAI-1 si PAI- 2

are rol in activarea si migrarea macrofagelor in intima vasculara

creste expresia moleculelor de adeziune ( VCAM1, ICAM1 P-selectina), a factorilor chemotactici (MCP-1) si a citokinelor( IL-6)

stimuleaza hipertrofia miocitelor cardiace dar intervine si in apoptoza lor

stimuleaza migrarea, proliferarea si hipertrofia miocitelor vasculare

stimuleaza exprimarea protooncogenelor ( fos, myc, jun) si enzimele MAPK- ERKs, JNK si nivelul factorii de crestere PDGF, b FGF, IGF,TGFb

creste sinteza proteinelor matricei extracelulare ( laminina b1, b2, fibronectina, colagen I, III)

stimuleaza activitatea NADH/ NADPH oxidazei, productia de superoxid si a peroxidarea lipidica

Endotelina 1

Angiotensina II

AterosclerozaRemodelarea miocardica din insuficienta cardiaca

vasoconstictie ( direct si prin NE si a endotelinei )

efect inotrop si cronotrop pozitiv ( NE ?)

contribuie la remodelarea miocardica ( direct si via NE, a aldosteronului, a stresului oxidativ)

activare gene fetale

factori de crestere

hipertrofie si proliferare miocite

anomalii ale prot.sarcomerului

atat cele contractile cat si cele

implic in excitatie – contractie

anomalii energetice

necroza, apoptoza miocitara

anomalii ale matricei extracelulare

Remodelare miocardica

SNS

SRAA

endotelinele

citokine inf

f. de crestere

stres oxidativ

Activare

neuroumorala

Disfunctie miocardica

RFGProteinurieEliberare aldosteronScleroza glomerulara

ReceptorAT1

Ateroscleroza*VasoconstrictieHipertrofie vascularaDisfunctie endoteliala

HVSFibrozaRemodelareApoptoza

AVC

DECES

*date preclinice

Hipertensiune

Insuficienta cardiaca IM

Insuficienta renala

Ang II

Dupa Dzau VJ: Adaptat din Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188

Rolul central al ANG II in afectarea CVRolul central al ANG II in afectarea CV

Efectele IECA 1

Nivelul de ANGII si aldosteron la inceputul tratamentului dar pe parcurs valorile revin la normal -apare fenomenul de scapare – ANG II se sintetizeaza si pe calea altor enzime( chimaza) iar secretia de aldosteron e reglata de niv. K, Mg, ACTH.

scad rezistenta vasculara periferica - sistemica , scad TA dar fara produce tahicardie sinusala ca alte vasodilatatoare directe ( scad tonusul simpatic, moduleaza

fct. baroreceptorilor) prin ANGII, NE, endotelina si bradikininei si a PG vasodilatatoare

amelioreaza disfunctia endoteliala ,(act antiagreaganta plachetara, tPA, scad PAI 1,2- au act. antitrombotica, antiproliferativa pe CMN vasculare ,cresc sinteza de

PG vasodilatatoare, NO , BK, scade endotelina ) incetinesc procesul de ateroscleroza

imbunatatesc relaxarea si distensibilitate miocardica ( fct. diastolica)

reduc remodelarea cardiaca , au efect de prevenire si de incetinire a evolutiei insuficientei cardiace( disfunctie sistolica si diastolica)

FSR, RFG si FF prin efectul vasodilatator mai accentuat pe arteriola eferenta

natriureza

proteinuria

incetinesc progresia insuficientei renale in nefropatiile glomerulare diabetice si nediabeticeau un efect antiproliferativ pe precursorii hematopoietici ce alaturi de scadera nivelului eritropoietinei, (aceasta scadere explicata prin ameliorarea perfuziei renale), poate duce la hipoplazie medulara

scad riscul de neoplazii

au rol in imunomodulare

regleaza activitatea principalelor glande endocrine din organism

moduleaza metabolismul lipidic si regleaza apetitul

au rol in analgezie, in termoreglare si in reglarea starii de vigilenta

cresc nivelul substantei P ce produce vasodilatatie, inflamatie cutanata cu consecinte posibile cresterea incidentei infectiilor cutanate si aparitia angioedemului

amelioreaza sensibilitatea tesuturilor la insulina

•Scadere a mortalitatii generale

•Scadere a morbi-mortalitatii cardiovasculare

•Scadere a spitalizarilor (ca numar si durata)

•Ameliorare a calitatii vietii

•Crestere a capacitatii de efort

•Reducere a hipertrofiei ventriculare stângi

•Prevenire sau reducere a afectarii renale

•Scadere a incidentei generale a neoplaziilor (?)

Beneficii ale tratamentelor cu IECA

IECAIECA

alacepril altiopril benazepril* captopril*

cilazapril* delapril enalapril* fentiapril

fosinopril* imidapril lisinopril* moexipril

moveltipril perindopril* pivalopril quinapril*

ramipril* spirapril zabicipril zofenopril

SH –IECA : captopril, zofenopril, benazepril

Carboxil-IECA (diacizi conventionali): alacepril, cilazapril, delapril, fentiapril, enalapril, imidapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril,zabicipril

Fosfinil-IECA: fosinopril

Structura chimica influenteaza liposolubilitatea substantei, penetratia ei tisulara si gradul inhibitiei SRA tisular ca si gradul inhibitiei SRA in general

IECA 1 difera in functie de excretia renala sau biliara. Exista 4 substante care se elimina atat renal cat si biliar–trandolapril, spirapril, zofenopril si fosinopril

Clasificarea chimica a IECAClasificarea chimica a IECA

Indicatii

Insuficienta cardiaca – sunt medicatie de prima linie la pacienti cu FE < 45 % cu sau fara simptome de insuficienta cardiaca; scad mortalitatea , spitalizarile , progresia ICC, imbunatatesc calitatea vietii .Se urmareste nu numai ameliorarea simptomatica ci atingerea dozelor dovedite eficiente in studii mari.Imbunatatesc relaxarea si distensibilatate cardiaca si se fol si in disfunctia diastolica.

In infarctul miocardic- in primele 24 h se dau in special pacientilor cu risc mare – disfunctie sistolica , IMA anterior, infarcte mari( indicatie de clasa I) sau tuturor pacientilir ( II)

- peste 24 h in trat permanent au indicatie pacientii cu risc cardiovascular mare – ICC,disfunctie asimptomatica de VS,diabetici

HTA – eficienta este egala cu a altor clase de hipotensoare dar din nou pacientii cu ICC, DZ, IM in antecedente, risc cardiovascular mare au beneficii mai mari cu acest tratament

In preventia secundara la pacienti cu dovada existentei unei suferinte cardiovasculare – afectare aterosclerotica intr-un teritoriu- , DZ si alti factori de risc –fumatori, HTA, dislipidemici, microalbuminurie.

Scad incidenta DZ ( studiul SOLVD – in care s-a dovedit acest lucru la pac. cu disfunctie a VS si alterarea tolerantei la glucoza )

Nefropatii glomerulare

Contraindicatii

angioedem , alte forme de alergie

stenoza bilaterala de artera renala

Sarcina

K >6 mEq/l

creatinina> 3 mg % sau cresterea cu peste 50 % a creatininei in timpul tratamentului cu IECA 1 ( TA >= 90 mmHg bine tolerata in timpul tratamentului, cresterea K dar sub 6 mEq/l nu sunt contraindicatii de administrare a IECA 1).Riscul de hipoTA , insuficienta renala este crescut daca se folosesc doze mari, la varstnici, doze mari de diuretic, hipo Na.

se evita la pacienti cu obstructii ale caii de iesire a VS( CMH, SA)

 

Efecte adverseEfecte adverse

hipo TA la prima doza in special daca se asociaza cu o depletie volemica (tratament diuretic) sau dieta hiposodata, la varstnici , in ICC

tuse uscata (explicata prin cresterea BK si a PG, subst. P)

disgeuzie - rar

astenie, depresie, rar stare de excitatie psihica - rar

eruptii cutanate, edem angioneurotic - rar

fenomene de insuficienta renala reversibila, proteinurie

creste K

creste acidul uric

leucopenie,( trombocitopenie, anemie aplastica) –f. rar

efect teratogen ( oligohidramnios, disgenezie renala,hipoplazie pulmonara, retard al cresterii etc)

DozeDoze

Enalapril 2,5 – 20 mg b.I.d.

Fosinopril 10 – 40 mg/zi

Lisinopril 2,5 – 10 mg( 20 )/zi

Quinapril 2,5 – 40 mg/zi

Ramipril 2,5 – 10 mg/zi

Perindopril 4 – 8 mg/zi

Trandolapril 0,5 – 4 mg/zi

SARTANIISARTANII

Sunt antagonisti ai Ang II ce blocheaza specific rec. de tip AT1

Primul compus din aceasta clasa folosit a fost saralazina; este ineficace p.o. si are proprietati de agonist partial producand efecte adverse multiple

Sensibil la blocare cu sartani

AT2AT1

VasoconstritieEliberare aldosteronStres oxidativEliberare AVPActivare SNS central & perifericInhibitie secretie renina Reabsorbtie renala Na+ si H2OCrestere si proliferare celulara

VasodilatieAntiproliferareApoptozaAntidiureza/antinatriurezaProductie bradikininaEliberare NO

Angiotensina II

Activat secundar prin terapie cu sartani

Efectele ANG II pe receptorii ATEfectele ANG II pe receptorii AT11 si AT si AT22

Efectele sartanilor (ARA tip ATEfectele sartanilor (ARA tip AT11))

Efect hipotensor

prin blocare rec AT1 vasculari, prin stimularea rec. AT2 de catre Ang II, prin modularea tonusului simpatic cu inhibarea eliberarii de NE la nivel sinaptic, prin inhibarea secretiei de aldosteron si vasopresina, posibil inhiba si secretia de endotelina 1

prin ameliorarea disfunctiei endoteliale duce la cresterea sintezei de PG vasodilatatoare si NO (EDRF), ultima fiind si cea mai puternica subst. vasodilatatoare

Ca eficienta antihipertensiva toate clasele –β blocante, ACCa, IECA, sartani, diuretice sunt egale, si totusi…

-15 -10 - 5 0 +5 +10 +15-20-25

ProgresieRegresie

Efect (%)

Placebo

IECA

Agonisti I1

β-blocante

ACCa

Diuretice

Sartani

Efectele antihipertensivelor asupra HVSEfectele antihipertensivelor asupra HVS

Efecte pleiotropeEfecte pleiotrope scad remodelarea venticulara, reduc hipertrofia V. stg., diminua disfunctia sistolica si diastolica a V. stg., in ICC, HTA, post IMA

amelioreaza disfunctia endoteliala, incetinesc, previn procesul de ateroscleroza

scad morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara, efect dovedit in mari trialuri

previn, incetinesc progresia spre IRC in toate nefropatiile glomerulare, nu numai in DZ, acest efect este de clasa, nelegat de potenta antihipertensiva