1. INTRODUCERE Tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC) este

caracterizată prin prezenţa de gânduri recurente, persistente şi nedorite, impulsuri sau imagini (obsesiile) pe care persoana încearcă să le ignore, să le suprime sau să le neutralizeze cu alte gânduri sau acţiuni; precum şi prin comportamente repetitive (de exemplu: spălarea mâinilor, ordonarea sau verificarea) sau acte mentale (de exemplu: rostirea de rugăciuni, numărarea sau repetarea cuvintelor în surdină) pe care persoana simte nevoia să le efectueze ca răspuns la o obsesie sau în conformitate cu normele care trebuie aplicate întocmai (compulsii). Pentru a îndeplini criteriile de diagnostic pentru TOC, un pacient trebuie să prezinte fie obsesii fie compulsii care conduc la anxietate sau stres marcat, sunt consumatoare de timp (durează mai mult de o oră pe zi), sau interferă în mod semnificativ cu rutina zilnică, cu funcţionarea ocupaţională (sau academică), cu activităţile sociale uzuale sau cu relaţiile sale [1].

Conform studiilor epidemiologice care au utilizat Instrumentul Internaţional Compozit de Diagnosticare (CIDI), drept instrument de diagnosticare, deşi prevalenţa pe durata unei luni a TOC este de 0,3-3,1% în populaţia generală [2], incidenţa pe durata unui an este de - 0,2% [3]. S-a susţinut că această discrepanţă poate fi rezultatul unui număr de factori, precum: nivelurile diferite de competenţă tehnică ale operatorilor de interviu (profesionişti de sănătate mintală comparativ cu personalul necalificat), circumstanţele diferite de evaluare (interviuri realizate personal faţă de interviuri prin telefon), utilizarea în creştere a mijloacelor de ajutor tehnologic, cum ar fi evaluările asistate de calculator, şi, în sfarşit, caracteristicile intrinseci ale populaţiei aflate în studiu.

Lăsând la o parte contradicţiile epidemiologice, este clar că, un număr semnificativ de persoane în comunitate suferă de TOC. Atunci când aceste persoane decid să caute ajutor profesionist şi să devină pacienţi, adesea TOC a ajuns la niveluri de severitate substanţială [4], ceea ce face corecta lor diagnosticare şi promptitudinea tratamentului de maximă importanţă.

Un număr de articole recente şi importante a sugerat că inhibitorii selectivi de reabsorbţie a serotoninei

(SSRI) administraţi în dozele maxime tolerate timp de cel puţin 10-12 săptămâni ar trebui să constituie strategia tratamentului de primă linie pentru TOC [5,6]. De fapt, în ciuda acestui consens bazat pe dovezi în rândul experţilor, îngrijirea psihiatrică primară în TOC trebuie să ramână subiectul unei permanente îmbunătăţiri. De exemplu, Blanco şi colaboratorii au analizat datele raportate de medici din 1997 şi 1999 cuprinse în studiul de reţea al cercetării practice a pacienţilor şi tratamentelor psihiatrice, realizat de către Institutul Psihiatric American de Cercetare şi Educatie (APIRE), şi au descris caracteristicile demografice, clinice şi terapeutice a 123 de pacienţi diagnosticaţi cu TOC, trataţi de către un eşantion reprezentativ al psihiatrilor nordamericani [7].

Potrivit Blanco şi colaboratorilor, doar 39,4% dintre pacienţi au primit o doză de SSRI considerată a fi cea mai eficientă pentru TOC, sau le-a fost mărită progresiv doza [7]. Prescrierea de benzodiazepine sau antipsihotice a fost comună în rândul acestor pacienţi, adesea fără utilizarea concomitentă a unui SSRI. Concluzii similare, sugerând că tratamentul TOC în practica clinică se departează, de multe ori, de îngrijirea bazată pe dovezi, au fost raportate, de asemenea, în alte părţi ale SUA [8,9] şi în Olanda [10].

Chiar şi în cazul în care majoritatea psihiatrilor începe să prescrie medicaţia actualizată, bazată pe dovezi, tratamentul farmacologic de primă linie pentru TOC (de exemplu: doze mari de SSRI timp de cel puțin 10-12 săptămâni), 40-60% dintre pacienţi nu ar prezenta un răspuns pozitiv. Deşi definiţia răspunsului terapeutic variază în mod considerabil [11], există o nevoie stringentă de a oferi clinicienilor informaţii care să îi ajute să decidă asupra secvenţei optime de tratament.

Obiectivul acestui articol-analiză este dublu. Primul obiectiv este de a oferi profesioniștilor de

MANAGEMENT CLINIC

28

Management în sănătate XVII/1/2013; pp. 28-32

Scopul acestui articol este de a informa cititorul asupra unui algoritm terapeutic medicamentos bazat pe evidenţe, în scopul de a fi utilizat la pacienţii cu tulburare obsesiv-compulsivă (TOC). Studiile relevante au fost identificate printr-o revizuire cuprinzătoare şi au fost clasificate în funcţie de tipul de pacienţi cercetaţi, de calitatea design-ului studiului şi în funcţie de invazivitatea, disponibilitatea şi complexitatea abordării terapeutice. Atunci când sunt ineficiente, încercările terapeutice de prima linie (cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei [SSRI] şi venlafaxina) sau terapia cognitiv-comportamentală ar trebui să fie urmate de alte abordări terapeutice, precum: clomipramină, adăugarea de antipsihotice sau pindolol, sau folosirea unor doze crescute de SSRI. Aceste strategii terapeutice ar trebui să fie de folos majorităţii pacienţilor cu TOC. Abordări suplimentare includ: clomipramină intravenos, morfină pe cale orală, "strategii medicamentoase eroice", stimularea profundă a creierului şi neurochirurgia funcţională. Studii independente sunt urgent necesare pentru a ajuta la identificarea celor mai promiţătoare secvenţe terapeutice pentru tratamentul TOC.

Cuvinte cheie: tulburare obsesiv-compulsivă (TOC), inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei [SSRI], terapii complementare pentru tratament TOC.

Prof. Dr . Lidia Nica UDANGIU - Spitalul Clinic de Urgenţă Al. Obregia Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Medicină Dentară Titu Maiorescu

Dr. Mona MOLDOVAN- CS III, medic primar sănătate publică SNSPMPDSB

NOUTĂŢI ASUPRA NOUTĂŢI ASUPRA NOUTĂŢI ASUPRA MANAGEMENTULUI MANAGEMENTULUI MANAGEMENTULUI TERAPEUTIC TERAPEUTIC TERAPEUTIC AL TULBURĂRII AL TULBURĂRII AL TULBURĂRII

OBSESIV‑OBSESIV‑OBSESIV‑COMPULSIVECOMPULSIVECOMPULSIVE

utilizarea la adulţi cu TOC, cu excepţia citalopramului şi escitaiopramului. Deşi unele dintre aceste medicamente nu au fost testate printr-o metodă controlată, cu doză fixă, pentru a evalua dozele optime (de exemplu, fluvoxamina), cele mai multe studii cu SSRI-uri indică faptul că, pacienţii ar trebui să fie trataţi cu dozele maxime tolerate cel puţin 12 săptămâni. Totuşi, există unele dovezi că îmbunătăţiri suplimentare pot să apară chiar după această perioadă, astfel încât mai multe ghiduri recomandă continuarea tratamentului timp de cel puţin 1-2 ani [23,27,29].

Având în vedere numărul tot mai mare de studii care demonstrează eficacitatea diferitelor SSRI-uri în tratamentul TOC, este firesc să ne întrebăm care dintre ele este asociată cu efectul cel mai puternic. Din păcate, există un deficit de studii comparative între aceste medicamente, putându-ne baza doar pe rezultatele recenziilor meta-analitice provenite din studii controlate-placebo. Aceste meta-analize sugerează faptul că nu există diferenţe semnificative între SSRI-uri, în ceea ce priveşte eficacitatea. Cu toate acestea, având în vedere că acestea diferă în ceea ce priveşte profilul de tolerabilitate, clinicianul poate opta pentru un medicament sau altul. Unele studii recente au investigat dacă adăugarea unui alt medicament (cum ar fi mirtazapina) la un SSRI, încă de la începutul tratamentului, ar duce la o îmbunătăţire suplimentară a simptomelor la pacienţii cu TOC. De exemplu, într-un studiu simplu-orb, de 12 săptămâni cu citalopram (20 - 80 mg/zi), plus mirtazapina (15 - 30 mg/zi) sau citalopram plus placebo, Pailanti și colaboratorii au raportat că grupul de tratament combinat a prezentat un debut mai precoce al răspunsului şi o atenuare a unor efecte secundare nedorite găsite în grupul tratat doar cu citalopram. Cu toate acestea, nu s-a constatat nici o diferenţă între aceste abordări la sfârşitul a 8 şi respectiv 12 săptămâni de tratament.

Au fost efectuate şi alte studii cu scopuri similare folosind diferite alte medicamente, dar limitări metodologice serioase au împiedicat interpretarea rezultatelor acestora. De exemplu, Crockett şi colaboratorii au efectuat un studiu dublu-orb, randomizat, paralel controlat, comparând rezultatele asocierii clonazepamului (în doză medie de 2,7 mg/zi) respectiv placebo, în combinaţie cu sertralina (în doză medie de 95,6 mg/zi), în TOC. Deşi combinaţia nu a adus un beneficiu mai mare în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor TOC, 48% dintre pacienţi nu au reuşit să finalizeze tratamentul, iar această rată înaltă de renunţare complică interpretarea acestor rezultate. Cu toate acestea, a fost găsit un mic subgrup de pacienţi cu TOC și tulburare de panică drept comorbiditate, la care prescrierea de clonazepam, fie singură fie în combinaţie cu doze mici de antidepresive non-SSRI, a fost asociată cu rate impresionante de remitere a simptomelor TOC. În cazul în care clonazepamul reprezintă un tratament eficient de prima linie în TOC, doza optimă şi tipul corespunzator de TOC pentru tratamentul cu clonazepam rămâne a fi stabilit în studii viitoare. Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo de 8 săptămâni, realizat de Noorbala şi colab.,

sănătate mintală, în special psihiatrilor, o actualizare privind cele mai sigure şi mai eficiente strategii de tratament disponibile pentru pacienții cu TOC. Al doilea obiectiv este de a prezenta cititorului un algoritm de tratament flexibil, bazat pe evidenţe, care poate fi utilizat în situaţii "reale", ori de câte ori clinicienii se confruntă cu TOC refractară sau rezistentă la tratament.

Studiile selectate au fost clasificate în funcţie de următoarele caracteristici: i) tipul de pacienţi înrolaţi în studiul terapeutic (de exemplu: fără istoric terapeutic sau TOC rezistent la tratament); ii) invazivitatea abordării terapeutice: redusă (medicamente orale fără potenţial de dependenţă), moderată (intravenos sau oral cu risc de a produce dependenţă, toleranţă sau reacţii adverse care să determine renunţarea la terapie) sau crescută (abordări chirurgicale sau non-chirurgicale care implică proceduri de anestezie, precum terapia electroconvulsivantă [ECT], stimularea profundă a creierului sau neurochirurgia); iii) design-ul studiului (studii controlate sau alte studii cu design terapeutic mai putin sofisticat); iv) disponibilitatea abordării terapeutice: pe scară largă (medicaţie orală sau electroşocuri) sau limitată (de exemplu, abordări terapeutice care sunt oferite doar în centre specializate sau academice, cum ar fi stimularea profundă a creierului sau neurochirurgia), și v) complexitatea tratamentului: redusă [medicamente pe cale orală sau intravenoasă], moderată ["strategii terapeutice eroice", ECT şi stimularea magnetică transcranială (TMS)] sau ridicată [efectuată numai de către personal specializat, de exemplu stimularea profundă a creierului și neurochirurgia].

Fiecare tip de tratament a fost plasat la nivelul corespunzător al algoritmului terapeutic conceput de către autori, în funcţie de caracteristicile enumerate mai sus. Au fost preferate abordările terapeutice cu invazivitate redusă, eficacitate demonstrată prin studii controlate, disponi-bilitate pe scară largă şi complexitate redusă de ad-ministrare. Cu cât prezența mai multor din aceste caracteristici, cu atât o anumită strategie terapeutică a fost plasată mai aproape de palierele iniţiale ale algoritmului terapeutic.

Au fost luate în calcul un total de 1236 de studii disponibile pe PubMed. Studii suplimentare au fost, de asemenea, selectate prin intermediul unor strategii alternative de căutare.

2. TRATAMENTE DE PRIMA LINIE

Tratamentele de primă alegere au cuprins acele abordări cu eficienţă demonstrată prin studii controlate, pe cele cu invazivitate minoră, cu disponibilitate pe scară largă şi complexitate minimă de administrare. Aşa cum se mentionează în cele mai multe recenzii recente şi în ghidurile de tratament farmacologic al TOC, SSRI-urile îndeplinesc toate aceste criterii. În prezent, există mai multe studii dublu-orb, controlate cu placebo, ce arată rezultatele pozitive cu fluvoxamină, fluoxetină, sertralină, paroxetină, citalopram şi, mai recent, escitaiopram. Toate SSRI--urile (precum şi clomipramină) au fost aprobate de către FDA (Food and Drug Administration) pentru

MANAGEMENT CLINIC Management în sănătate XVII/1/2013; pp. 28-32

29

15 subiecţi au fost repartizaţi aleator unui tratament cu clomipramină (150 mg/zi), plus nortriptilină (50 mg/zi) şi 15 pacienţi la clomipramină (150 [mg/zi) plus placebo. Autorii au constatat o reducere semnificativă a scorurilor pe scara obsesiv--compulsivă Yale-Brown (Y-BOCS) cu 2 săptămâni mai devreme în grupul de tratament combinat, în comparaţie cu clomipramina în monoterapie. Cu toate acestea, nu este clar ce rezultat s-ar obţine în cazul în care am compara grupul cu tratamentul combinat, cu un al treilea grup de pacienţi trataţi cu 200 mg/zi de clomipramină.

Deşi o serie de studii de caz, o serie de cazuri şi de studii de comparare activă au sugerat că venlafaxina, un inhibitor al recaptării scrotoninei şi noradrenalinei (SNRI), ar putea ajuta pacienţii cu TOC, singurul studiu dublu-orb controlat cu placebo publicat asupra eficienţei venlafaxinei în TOC nu a reuşit să adune diferenţe semnificative statistic între medicamentul activ şi placebo la sfârşitul a 8 săptămâni. Interpretarea acestei constatări este limitată de durata scurtă a tratamentului şi este posibil ca tendinţa statistică ce favorizează venlafaxina la sfârşitul a 8 săptămâni să ajungă semnificativă dacă pacienţii ar fi trataţi perioade mai lungi de timp (de exemplu, 12 săptămâni).

3. TRATAMENTE DE LINIA A DOUA

Tratamente de linia a doua în TOC sunt similare cu cele de prima linie în ceea ce priveşte evidenţa terapeutică, invazivitatea, disponibilitatea şi complexitatea de administrare. Cu toate acestea, aceste strategii terapeutice au fost testate la pacienţii cu TOC rezistent la tratament [spre exemplu, persoanele la care nu s-a reuşit o reducere mai mare de 35% (sau 25%, conform unor autori) pe scara obse-siv-compulsivă Yale-Brown (Y-BOCS)] şi o îmbunătăţire finală a CGI<2 după cel puţin un studiu efectuat cu un SSRI. Deşi clomipramina, antipsihoticele, pindololul şi dozele mari de SSRI sunt prezentate ca alternative care pot fi angajate în această etapă de tratament, autorii acestui articol sunt de părere că majoritatea studiilor cu rezultate pozitive, dispo-nibile în acest moment, favorizează primele două opţiuni.

Clomipramina, antidepresivul triciclic, este medica-mentul cel mai studiat în tratamentul pacienţilor cu TOC. Cele mai multe predicţii făcute de Fernandez-Cordoba și Lopez-lbor cu aproape 40 de ani în urmă, s-au dovedit a fi adevărate, conform studiilor şi experienţei clinice. De exemplu, Fernandez-Cordoba şi Lopez-lbor au subliniat faptul că: i) tratamentul TOC necesită doze mari de clomipramină (până la 300 mg/zi) pentru perioade mai lungi de timp; ii) eficacitatea clomipraminei era mai mare decât a altor tratamente disponibile la acel moment (independent de prezenţa depresiei drept comorbiditate); iii) utilizarea acestui medicament a dus la îmbunătăţirea limitată a simptomelor; şi iv) întreruperea tratamentului determină de obicei o agravare precoce a simptomelor.

Potrivit mai multor cercetări meta-analitice a unor studii controlate dublu-orb, efectuate la pacienţii cu TOC,

dimensiunea efectului clomipraminei a fost mai mare

decât în cazul SSRI [12-16]. Cu toate acestea, câteva studii de comparaţie directă arată că, aceste medicamente sunt echivalente în termeni de eficacitate. Există mai multe teorii pentru a explica această superioritate aparentă, variind de la proporţia mai mare de răspuns placebo în studiile recente cu SSRI, comparativ cu studiile anterioare cu clomipramină, la anumite proprietăţi farmacodinamice ale clomipraminei (de exemplu, efectul de inhibiţie al noradrenalinei de recaptare al principalului său metabolit: desmethylclomipramine, sau activitatea de blocare a dopaminei).

Din păcate, autorii articolului sunt de părere că profilul efectelor secundare, care rezultă din efectele anticolinergice (constipaţie, vedere înceţoşată, gură uscată şi somnolenţă), antihistaminergice (creştere în greutate şi somnolenţă) şi anti-adrenergice (ameţeli şi reducerea tensiunii arteriale) ale clomipraminei, fac din aceasta un tratament de linia a doua, părere care este împărtăşită de mai multe studii [25,29].

Au fost publicate cel putin 10 studii dublu-orb controlate cu placebo de suplimentare cu antipsihotice la pacienții cu TOC rezistentă la tratament, inclusiv studii cu haloperidol, risperidonă, olanzapină şi quetiapină. Unele recenzii recente, meta-analitice, ale acestor studii [19-21] sugerează că antipsihoticele pot fi utile în aceste cazuri. Studiile realizate de Bloch și colab. [19] şi de Skapinakis şi colab. [20] se suprapun în mare măsură, cu excepţia studiului simplu-orb controlat cu placebo efectuat cu quetiapină de Atmaca şi colab., care a fost inclus numai în a doua recenzie. Aceste două meta-analize au găsit dovezi ce susţin eficacitatea risperidonei şi a haloperidolului [19,20], mai ales atunci când sunt administrate în doze mai mari [20] pentru mai mult de 8 săptămâni [20], la pacienţii cu ticuri [19,20] şi/sau cu grad mai mare de rezistenţă la SSRI [19,20]. Doar o treime din pacienţii cu TOC rezistentă la tratament au prezentat un răspuns semnificativ la suplimentarea cu tratament antipsihotic. Capacitatea mai mare de blocare a receptorilor D2 realizată de risperidona şi haloperidol ar putea explica superioritatea efectelor lor.

Pe de altă parte, Fineberg și colab. şi-au concentrat analiza pe cele trei studii randomizate dublu-orb, controlat cu placebo, a quetiapinei la pacienţii cu TOC rezistentă la tratament [21]. Desi aceşti autori au susţinut că quetiapina a fost superioară faţă de placebo, au recunoscut că nu au putut fi convinşi cu privire la eficacitatea acesteia. 4. TRATAMENTE DE LINIA A TREIA

Deşi tratamentele de linia a treia cuprind, de asemenea, strategii cu dovezi solide de eficacitate provenite din studii controlate, de disponibilitate pe scară largă şi de complexitate redusă în utilizare, acestea sunt fie mai invazive (clomipramina intravenos), fie asociate cu alte riscuri substanţiale, cum ar fi dezvoltarea dependenţei, apariţia toleranţei sau a unor efecte adverse ce impun retragerea (morfina pe cale orală). În plus, spre

30

MANAGEMENT CLINIC Management în sănătate XVII/1/2013; pp. 28-32

deosebire de prima şi de a doua linie de tratament, aceste abordări terapeutice sunt rareori folosite în practica clinică de zi cu zi, şi este puţin probabil că acestea vor fi incluse în ghidurile de tratament în viitorul apropiat.

Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, Fallon şi colab. au distribuit aleator pacienţii cu TOC rezistent la clomipramină, fie la efectuarea a 14 perfuzii zilnice de până la 250 de mg. Clomipramină, fie la administrarea de placebo. Nu s-au efectuat perfuzii în cursul weekend-urilor. Efectele terapeutice au fost observate după 4 săptămâni de tratament: >21% (6 din 28) dintre pacienţii trataţi cu clomipramină au răspuns (în conformitate cu CGI [Clinical Global Impression Scale]), comparativ cu 0% (0 din 23) dintre pacienții trataţi cu placebo. Efectele clomipraminei intravenoase au fost investigate în continuare de către Koran şi colab, care au randomizat pacienţii cu TOC rezistentă, fie unei terapii de încărcare puls (până la 200 mg/zi în ziua 2), fie unei creşteri treptate a dozelor intravenoase de clomipramină (până la 200 mg/zi, în ziua 14), urmate de administrarea de clomipramină orală, până la împlinirea a 6 luni de tratament. Cu toate că primul grup a înregistrat o ameliorare semnificativă după 6 săptămâni, nu a fost observată o diferenţă semnificativă pe termen lung.

Koran și colab. au investigat dacă clomipramina în terapie de puls-încărcare intravenoasă a fost mai eficace decât clomipramina orală puls-încărcată în randul pacienţilor cu TOC obişnuită, şi în cea rezistentă la tratament. Deşi în primul grup clomipramina puls-încărcată intravenos a fost superioară clomipraminei puls-încărcate oral, în cel de-al doilea grup nu a dovedit vreun beneficiu suplimentar. Prin urmare, deşi există unele dovezi că clomipramina intravenoasă poate fi utilă pacienţilor cu TOC rezistent la tratament, se pare că strategia de puls-încărcare intravenoasă nu este semnificativ superioară uneia de puls-încărcare orală.

Aceiaşi autori au atribuit în mod aleator 23 de pacienţi cu TOC rezistentă la cel puţin două SSRI-uri, în trei grupuri ce au urmat o terapie de 2 săptămâni în care s-a administrat, o dată pe săptămână, morfină pe cale orală, lorazepam și placebo. În acest studiu, 30% dintre pacienţi au răspuns la morfină pe cale orală, 17% la lorazepam şi 0% la placebo. Autorii au speculat că efectele terapeutice ale morfinei ar putea fi datorate: i) suprimării receptor-mediate a inhibării GABA-ergice şi optimizării consecutive a disponibilului de serotonină din striatum și globus palidus sau ii) reducerii nivelului glutamatului la nivelul cortexului medial prefrontal. Cele mai semnificative efecte adverse includ: sedarea, ameţelile, greaţa şi oboseala. Deşi autorii nu au înregistrat efecte euforice la niciunul dintre subiecţi, durata limitată a studiului ar fi putut preveni astfel de complicaţii. Prin urmare, merită a fi mai mult studiate medicamente cu potenţial mai redus de a da dependenţă decât morfina, cum ar fi metadona, un m-agonist, precum şi buprenorfina, un agonist/antagonist al receptorilor m.

5. TRATAMENTE DE LINIA A PATRA În acest stadiu, tratamentul a inclus acele abordări

terapeutice testate doar la pacienţii cu TOC rezistent la tratament. Intervenţiile de linia a patra cuprind: i) alternativele mai puţin invazive şi non-complexe care, în ciuda faptului că sunt disponibile pe scară largă, nu sunt susţinute de studii clinice controlate (de exemplu, aşa- numitele "strategii terapeutice eroice"); ii) alternativele mai puţin invazive şi moderat complexe care, în ciuda faptului că sunt susţinute de studii controlate, nu sunt disponibile pe scară largă (de exemplu: TMS - stimularea magnetică transcranială); şi iii) alternative mai invazive şi moderat complexe care, în ciuda faptului că sunt disponibile pe scară largă, nu sunt susţinute de studiile clinice controlate, de exemplu, ECT. Aceste tratamente au fost grupate în acest stadiu, deoarece fiecare dintre ele prezintă cel puţin un dezavantaj major.

Combinaţiile de medicamente care, în ciuda faptului că au fost raportate a fi eficace în studiile deschise, nu le-a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa în mod sistematic, în condiţii controlate, sunt denumite în continuare "strategii terapeutice eroice". Deși aceste strategii terapeutice eroice sunt, probabil, mai frecvent utilizate de medici decât clomipramina intravenoasă şi morfină pe cale orală care şi-au dovedit eficacitatea, acestea au fost considerate tratamente de linia a patra din cauza calităţii slabe a evidenţelor privind utilizarea lor. Aceste combinaţii de medicamente constau, în general, dintr-o SSRI, venlafaxina sau clomipramină plus un medicament cu o acţiune pe un alt sistem neurotransmiţător, incluzând diferiţi receptori dopaminergici (amilsulpiridul, serotoninergici (clomi pramina, triptofanul, triptanii, fenfluramina, și perospirona, noradrenergici (reboxetina), glutamatergici (riluzola, memantina, lamotrigina și topiramatul), GABAergici (valproatul) şi nicotinici (guma de nicotină), sau canale ionice (carbabamazepina şi oxcarbazepina). Monoterapia cu venlafaxină în doze mari, o strategie similară bazată pe interesarea unui neurotransmiţător suplimentar non-serotoninergic (de exemplu, sistemul noradrenergic) a fost, de asemenea, folosită cu succes în studiile deschise.

Într-un studiu recent, Dell'Osso și colab. au evaluat utilitatea TEC şi TMS la pacienţii cu TOC rezistent la tratament. Ei au găsit utilă folosirea TEC la pacienţii cu TOC rezistent la tratament în 5 rapoarte de cazuri izolate și într-o singură prezentare a unei serii de 32 de pacienţi [80]. Cu toate acestea, autorii au pus la îndoială eficacitatea TEC la aceşti pacienţi bazându-se pe: i) lipsa de înţeles a unui control dublu-orb; ii) numărul redus de pacienţi trataţi; iii) posibilitatea unor omisiuni la publicare (rapoartele negative de caz nu ar fi fost publicate); şi iv) faptul că, TEC ar reduce simptomele TOC prin tratarea comorbidităţilor TOC (de exemplu: schizofrenia, depresia și sindromul Tourette).

Deşi a fost acordată o mare atenţie utilizării stimulării magnetice transcraniale în afecţiunile neuropsihiatrice, există un deficit semnificativ de studii clinice privind această strategie terapeutică în TOC.

MANAGEMENT CLINIC Management în sănătate XVII/1/2013; pp. 28-32

31

MANAGEMENT CLINIC Management în sănătate XVII/1/2013; pp. 28-32

Concluziile lor sunt inconsistente, probabil din cauza numărului mic de pacienţi înscrişi și varietăţii mari în ceea

ce priveşte designul studiilor, durata tratamentului, locul de stimulare şi alţi parametri.

Bibliografie 1. American Psychiatric Association - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington. DC: American Psychiatric Association: 2000, 2. EISEN, J.L., MANCEBO, M.A., PINTO, A. et al.- Impact of obsessive-compulsive disorder on quality of life. Compr Psychiatry. 47 (4) :270-275., 2006, 3. FONTENELLE, L.F., HASLER, G. -The analytical epidemiology of obsessive-compulsive disorder: Risk factors and correlates. Prog Neutopcychopharmacol

Biol Psychiatry.:32(1):1-15., 2008, 4. SKOOG, G., SKOOG, I.- A 40-year follow-up of patients with obsessive-compulsive disorder [see comments]. Arch Gen Psvchiatrv. 56(2):121-127., 1999, 5. MENZIES, L., CHAMBERLAIN, S.R., LAIRD, A.R., THELEN, S.M., SAHAKIAN, B.J., BULLMORE, E.T. -Integrating evidence from neuroimaging and

neu-ropsychological studies of obsessive-compulsive disorder: The orbitofronto-striatal model revisited. Neurosci Biohehav Rev.:32(3):525-549., 2008, 6. MAIA, T.V., COONEY, R.E., PETERSON, B.S.,- The neural bases of obsessive-compulsive disorder in children and adults. Des Psvchopathol.:20(4): 1251-

1283., 2008, 7. SHIH, R.A., BELMONTE, P.L., ZANDI, P.P.- A review of the evidence from family, twin and adoption studies for a genetic contribution to adult psychiatric

disorders. ha Rev Psychiatry.:16(4):260-283., 2004, 8. GELLER, D.A., WIELAND, N., CAREY, K.et al. -Perinatal factors affecting expression of obsessive compulsive disorder in children and adolescents. J Child

Adolesc Psvchopharmacol.:18(4): 373-379., 2008, 9. BOULOUGOURIS, V., CHAMBERLAIN, S.R., ROBBINS, T.W. -Cross-species models of OCD spectrum disorders. Psychiatry Rev. :30:170(I): 15-21., 2009, 10.FINEBERG, N.A., GALE, T.M. -Evidence-based pharmacotherapy of obsessive-compulsive disorder. Int J Neuropszvchopharmacol:8(1):107-129., 2005, 11.PIGOTT, T.A., SEAY, S.M. -A review of the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive disorder, J Clin Psychiatry.:60(21:101

106)., 1999, 12.TOLIN, D., ABRAMOWITZ, J.S., DIEFENHACH, G.J.,-Defining response in clinical trials for obsessive-compulsive disorder: A signal detection analysis of

the Yale-Brown obsessive compulsive scale, J Clin Psychiatry.66(12 ):1549-1557., 2005, 13.SOOMRO, G.M., ALTMAN, D., RAJAGOPAL, S., OAKLEY-BROWNE, M. -Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) versus placebo for obsessive

compulsive disorder (OCD). Cochrane Database Syst Rev.23(1): C D001765., 2008, 14.ZAIDER, T.I., HEIMBERG, R.G., FRESCO, D.M., SCHNEIER, F.R., LIEBOWITZ, M.R. -Evaluation of the clinical global impression scale among

individuals with social anxiety disorder. Psychol Med. 33(4):61 1-622., 2003, 15.LOPEZ-IBOR, J.J. Jr., SAIZ, J., COTTRAUX, J. et al.-Double-blind comparison of fluoxetine yersus clomipramine in the treatment of obsessiye compulsiye

disorder. Eur Neurps ychopharmacol.6(2):111-118, 1996, 16.KORAN, I.M., McELROY, S.L., DAYIDSON, J.R., RASMUSSEN, S.A., HOLLANDER, E., lENIKE, M.A.,- Fluvoxamine versus clomipramine for obsessive-

compulsive disorder: A double-blind comparison. J Clin Psychopharmacol.:16(2 ):121-129., 1996, 17.MUNDO, E., ROUILLON, F., FIGUERA, M.L., STIGLER, M.,-Fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: Similar efficacy but superior tolerability in

comparison with clomipramine. Hum Psychopharmacol. 16(6):461-468.,2001, 18.GARTLEHNER, G., THIEDA, P.,- Hansen RA, et al. -Comparatiye risk for harms of second-generation antidepressants: A systematic reyiew and meta-

analysis. Drug Saf. 3 l( l0):851-865., 2008, 19.CHEETA, S., SCHIFANO, F., OYEFESO, A., WEBB, L., GHODSE, A.H.- Antidepressant-related deaths and antidepressant prescriptions in England and

Wales, 1998--2000. Br J Psychiatry.:184:41-47, 2004, 20.BARBEY, .T., ROOSE, S.P.,-SSRI safety in overdose. J Clin Psychiatry.,59 Suppl 15:42-48., 1998, 21.HEMERYCK, A., BELPAIRE, F.M.,- Selective serotonin reuptake inhibitors and cytochrome P-450 mediated drug-drug interactions: An update. Curr Drug

Metuh.3(1 ):13., 2002, 22.SPINA, E., SANTORO, Y., D'ARRIGO, C.,- Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-generation antidepressants: An update. Clin

Ther. 30(7):1206-1227., 2008, 23.GILLMAN, P.K.,- Tricyclic antidepressant pharmacology and thera-peutic drug interactions updated. Br.J.Pharmacol.,151 (6): 737-748., 2007, 24.HOLLANDER, E., ALLEN, A., STEINER, M., et al.- Acute and long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with

paroxetine. JC/in Psychiatry.64(9):l 1 13 -1121., 2003, 25.STEIN, D.J., ANDERSEN, E.W., TONNOIR, B, FINEBERG, N.,- Escitalopram in obsessive-compulsive disorder: A randomized placebo-controlled.

paroxetine-referenced fixed-dose. 24-week study. Curr Med Res Opin.:23(4):701-71 I., 2007, 26.NINAN, P.T., KORAN, L.M., KIEV, A. et al.-High-dose sertraline strategy for nonresponders to acute treatment for obsessive-compulsive disorder: A

multicenter double-blind trial. JC/in Psychiatry., 67(1):15-22., 2006, 27.MARCH, J.S., FRANCES, A., KAHN, D.A., CARPENTER, D., editors.- The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of obsessive-compulsive disorder.

J Clin Psych;58 Suppl, 1997, 28.STEIN, D.J., IPSER, I.C., BALDWIN, D.S., BANDELOW, B.,- Treatment of obsessive-compulsive disorder. CNS Spear;12(2 Suppl 3):28-35., 2007, 29.PALLANTI, S., HOLLANDER, E., BIENSTOCK, C., et al.-Treatment non-response in OCD: Methodological issues and operational definitions. Int J

Neuropsychopharmacol. 5(2): 181-191., 2002, 30.RABINOWITZ, I., BARUCH, Y., BARAK, Y.,- High-dose escitalopram for the treatment ofobsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol., 23

(1):49-53., 2008, 31.McDOUGLE, C.J., GOODMAN, W.K., LECKMAN, J.F., LEE, N.C., HENINGER, G.R., PRICE, L.H.,- Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory

obsessive-compulsive disorder. A double-blind placebo-controlled study in patients with and without tics. Arch Gen Psychiatry.,51(4):302-308., 1994, 32.McDOUGLE, C.J., EPPERSON, C.N., PELTON, G.H., WASYLINK, S., PRICE, L.H.- A double-blind. placebo-controlled study of risperidone addition in

serotonin reuptake inhibitor-refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry,57(8):794-801., 2000, 33.ERZEGOVESI, S., GUGLIELMO, E., SILIPRANDI, F., BELLODI,L.,- Low-dose risperidone augmentation of fluvoxamine treatment in obsessive-compulsive

disorder: A double-blind, placebo-controlled study. Eur Neuropsychopharmacol., 15 (1):69-74., 2005, 34.ATMACA, M., KULOGLU, M., TEZCAN, E., GECICI, O.,- Quetiapine augmentation in patients with treatment resistant obsessive-compulsive disorder: A

single-blind placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol.17 (3):l 15-119., 2002, 35.MATSUNAGA, H., NAGATA, T., HAYASHIDA, K., OHYA, K., KIRIIKE, N., STEIN, D.J.,- A long-term trial of the effectiveness and safety of atypical

antipsychotic agents in augmenting SSRI-refractory obsessive-compulsive disorder. JClin Psychiatry.,: 0(6):863-868., 2009, 36.SEEDAT, S., STEIN, D.J.,- Inositol augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: An open trial. Int Clin

Psychopharmacol, 14(6):353-356., 1999, 37.KORAN, L.M., ABOUJAOUDE, E., BULLOCK, K.D., FRANZ, B., GAMEl, N., ELLIOTT, M.,- Double-blind treatment with oral morphine in treatment-

resistant obsessive-compulsive disorder. JClin Psychiatry,66(3):353-359, 2005, 38.MULA, M., PINI, S., CASSANO, G.B.,- The role ofanticonvulsant drugs in anxiety disorders: A critical review of the evidence., JClin Psychopharnacol., 27

(3):263-272.,2007, 39.McDOUGLE, C.J., GOODMAN, W.K.,- Leckman JF, et al. limited therapeutic effect of addition of buspirone in Iluvoxamine-refractory obsessive-compulsive

disorder. Am J Psvchiatry, 150(4 ):647-649, 1993, 40.TYE Si. FRYE, M.A., LEE, K.H.,- Disrupting disordered neurocircuitry: Treating refractory psychiatric illness with neuromodulation. Mayo Clin Proc. 84(6):522-532, 2009. 32