1-28 subiecte examen practic farmacologie

An universitar 2011-2012

Interac iuni de tip farmacocinetic1. La nivelul absorb iei In cazul administrrii orale, n administrare concomitent, colestiramina scade absorb ia urmtoarelor grupe de substan e farmacologic active: digitalice, diuretice tiazidice, antidiabetice orale, anticoagulante orale cumarinice, salicila i, Fenilbutazon. (comprimatul 18) Tetraciclinele formeaz complexe inactive cu substan ele care con in ioni metalici bi- sau trivalen i (Ca2+, Al3 +, Mg2 +, Fe2 +, Fe3 +), complexele inactive astfel formate eliminnduse ca atare pe cale intestinal. (cp 18) Blocantele receptorilor histaminergici H2 reduc absorb ia Ketoconazol. (cp 444) Antiacidele scad absorb ia gastro-intestinal a: Digoxin, tetracicline, chinolone, Ketoconazol, Itraconazol, compui cu fier, Acid urosodeoxicolic. (cp 441) Eritromicina crete concentra ia plasmatic a digoxinului, deoarece distruge flora intestinal care inactiveaz o parte din digoxinul administrat pe cale oral. (903) Eritromicina crete biodisponibilitatea anticoagulantelor orale. (903) Absorb ia poate fi influen at de alimente: o redus pentru: Ampicilin, Captopril etc. o crescut pentru: Ketoconazol n prezen a Coca Cola; Griseofulvin n prezen a alimentelor grase; o nu este influen at pentru: Amoxicilin, Doxiciclin. (cp 18) 2. La nivelul transportului plasmatic al medicamentelor Fenilbutazona poate deplasa Warfarina de pe proteinele de legare, crescnd concentra ia plasmatic a frac iilor libere de Warfarin, astfel nct se produce creterea riscului de accidente hemoragice. (cp 424) Glucocorticosteroizii scad nivelul plasmatic de salicila i prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490) Antiinflamatoarele nesteroidiene, uricozuricele (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat, antidiabeticele orale cresc concentra iile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490) Cloralhidrat poate deslocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmatice i, astfel, produce creterea efectului anticoagulant. (cp 639) Fenilbutazona i sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic. (cp 663) 3. La nivelul metabolizrii n cazul administrrii concomitente a unor substan e farmacologic active cu capacitate inductoare sau inhibitoare a enzimelor metabolizatoare hepatice exist: (cp 28) riscul creterii anormale i/sau ntr-un timp scurt a concentra iei metaboli ilor activi (i, astfel, poten ial toxic crescut) sau riscul scurtrii timpului de ac iune, prin metabolizarea de inactivare ntr-un timp mult mai scurt. Inductoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 26, 424, 635) hipnotice (de exemplu, barbituricele); anticonvulsivante (de exemplu, Carbamazepin, Fenitoin); chimioterapice antibacteriene (de exemplu, Rifampicin);

Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

1


unii hormoni (de exemplu, steroizii anabolizan i); hidrocarburi cancerigene, ca: 3,4-benzpirenul, 3-metilcolantrenul; altele: Spironolactona, etanolul, nicotina. Inhibitoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 27, 424, 444, 635, 903) Allopurinol (uricostatic); Cimetidin (blocant al receptorilor histaminergici H2); Ketoconazol (antifungic); Fenilbutazon (antiinflamator nesteroidian); chimioterapice antibacteriene (Sulfonamide, Metronidazol, Cloramfenicol, Izoniazid, Eritromicin, Claritromicin); antipsihotice inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei (Sertralina, Fluoxetina); Disulfiram (inhibitor al alcooldehidrogenazei). 4. La nivelul eliminrii Probenecid ntrzie eliminarea Penicilinei G, a Indometacin, sulfonamide antidiabetice, Metotrexat, deriva i ioda i, prin competi ie pentru acelai transportor tubular renal de secre ie tubular. (cp 29, 530) Penicilina G competi ioneaz cu Acidul acetilsalicilic la mecanismul de secre ie tubular renal i scade efectul uricozuric al acestuia. (cp 490) Blocantele receptorilor histaminergici H2 inhib clearance-ul renal al medicamentelor bazice secretate de tubii renali (Procainamida). (cp 444) Prin alcalinizarea urinii: Acetazolamida crete eliminarea de salicila i i crete eliminarea complexelor formate de agen ii chelatori cu metalele grele. (cp 490) Prin acidifierea urinii: Clorura de amoniu scade eliminarea salicila ilor. (cp 490) Bibliografie1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007. Fulga I, Farmacologie, Editura Medical Buciureti, 2004. Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001. Lupuoru Ctlina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iai, Romania, 2001. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia n comprimate Editura Alfa, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Tar u. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Liliana Tar u. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena. Farmacologie vol I, II, III Editura Moldova Iai. 1994. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Ed. Universitar Carol Davila, 2008 Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003. Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medical 1988. Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medical Universitar. 2004. Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEEA, 1999. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfe e membranare interac iuni finite medicamente interfe e biologice, Ed. Academiei Romne, 1994. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1999.


2


Interac iuni de tip farmacodinamicAdministrarea concomitent a dou sau mai multe substan e cu efecte sinergice este realizat n scopul sumrii sau poten rii efectului farmacodinamic principal, pentru care substan ele sunt indicate. n situa iile cnd nu se realizeaz ajustarea corespunztoare a dozelor i / sau a duratei de administrare, pot fi accentuate efectele adverse ale substan elor respective, ob inndu-se chiar efecte toxice. (cp 64) Atropina i butilscopolamina; atropina i scopolamina realizeaz un sinergism de sumare (de exemplu, pentru efectul antispastic). Scopolamina i Papaverina realizeaz un sinergism de poten are (de exemplu, pentru efectul antispastic). Sulfametoxazol i Trimetoprim realizeaz un sinergism de poten are. Alcoolul etilic agraveaz sngerarea gastro-intestinal produs de salicila i. (cp 490) Acidul acetilsalicilic, n doze antiagregante, asociat cu nitri i/nitra i crete riscul de hemoragii (asocierea este realizat sub supravegherea cardiologului). Beta-blocantele asociate cu diureticele tiazidice determin accentuarea unei dislipidemii. (cp 387) Clorpropamida asociat cu diuretice tiazidice determin hiponatremie accentuat. (cp 387) Aminoglicozidele asociate cu diuretice de ans determin risc de ototoxicitate. (cp 387) Fluorochinolonele asociate cu diuretice de ans determin risc de condroxicitate. (cp 387) Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / antagonitii receptorilor vasculari AT1R pentru angiotensina II asocia i cu diureticele economisitoare de K+ determin hiperkaliemie accentuat. (cp 387) Diureticele tiazidice / de ans asociate cu digitalice produc hipopotasiemii severe care cresc toxicitatea digitalicelor, de aceea se contraindic aceast asociere. (cp 326) Administrarea concomitent a dou sau mai multe substan e poate avea efecte antagonice. Acidul folic nu se asociaz cu medicamente care inhib sinteza de acid folic (sulfonamide, Trimetoprim, Metotrexat, Fenitoin, Izoniazid, contraceptive orale). (cp 400) Sulfonamidele nu se asociaz cu anticoagulante orale, antidiabetice orale, Metotrexat, Fenitoin. (cp 932) Indometacin determin reducerea eficien ei diureticelor de ans. (cp 387) n supradozarea de anticoagulante orale se folosete drept antidot Vitamina K. (cp 424) n supradozarea de heparin se folosete drept antidot Protamina sulfat. (cp 419) n supradozarea de pahicurare, pentru decurarizare se folosesc drept antidot parasimpaticomimetice indirecte (Neostigmina, Piridostigmina). (cp 89-90) n intoxica ia acut cu Atropin se pot folosi drept antidot parasimpaticomimetice directe (Pilocarpina) sau indirecte (Neostigmina). (cp 85, 89) n intoxica ia acut cu organofosforate sau cu muscarin se folosete drept antidot Atropina. (cp 100) Acetilcolina i Atropina, acetilcolina i Scopolamina, acetilcolina i Pirenzepina etc sunt n rela ie de antagonism competitiv pe receptorii muscarinici M. (cp 65) Morfina i Naloxon, Morfina i Naltrexon, Morfin i Nalmefene etc sunt n rela ie de antagonism competitiv pe receptorii opiacei.


3


18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.

Gallamina este n rela ie de antagonism alosteric cu acetilcolina pe receptorii muscarinici M2 cardiaci. (cp 65) Noradrenalina/adrenalina i histamina sunt n rela ie de antagonism fiziologic la nivel vascular. (cp 65) Crbunele activat este n rela ie de antagonism fizic cu molecule din anumite toxice, deoarece le adsoarbe pe suprafa a sa. (cp 65) Antiacidele sunt n rela ie de antagonism chimic cu HCl gastric. (cp 65)

BibliografieCristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007. Fulga I, Farmacologie, Editura Medical Buciureti, 2004. Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001. Lupuoru Ctlina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iai, Romania, 2001. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia n comprimate Editura Alfa, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Tar u. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Liliana Tar u. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena. Farmacologie vol I, II, III Editura Moldova Iai. 1994. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Ed. Universitar Carol Davila, 2008 Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003. Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medical 1988. Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medical Universitar. 2004. Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEEA, 1999. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfe e membranare interac iuni finite medicamente interfe e biologice, Ed. Academiei Romne, 1994. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1999.


4


Efecte adverse i toxice ale medicamentelorAdministrarea unui medicament n doze eficiente terapeutic determin, pe lng efectul primar, pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul organului int sau la nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre aceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, poten nd chiar efectul primar. Alte efecte secundare sunt nedorite i prezint un risc de intensitate mai mare sau mai mic pentru pacient, fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie diferen iate de efectele toxice ale unui medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului. Dup mecanismul de producere, reac iile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel: 1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare 2. Idiosincraziile 3. Reac iile imunologice la medicamente 4. Efecte adverse produse din cauza imaturit ii enzimatice a unor func ii i a unor structuri anatomice ale noului nscut 5. Mutageneza 6. Carcinogeneza 7. Teratogeneza 8. Efectele secundare n timpul tratamentului infec iilor 9. Obinuin a, dependen a, adic ia la medicamente 10.Toleran a local a medicamentelor. 1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dac doza este suficient de mare. Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la to i oamenii dar, pentru aceeai doz, surditatea se produce sau nu, n func ie de sensibilitatea individual (expresie a varia iei biologice), care nu poate fi msurat anterior tratamentului. Toleran a este individual fa de efectele toxice n general, aceeai persoan putnd prezenta sensibilitate excesiv fa de unele medicamente i sensibilitate redus fa de altele. Par ial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale n desfurarea etapelor farmacocinetice. 2. Idiosincraziile Aceste reac se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacien ii care prezint anomalii genetice ale unor enzime ce intervin n metabolizarea medicamentului respectiv. Idiosincrazia const, deci, n declanarea unor reac ii particulare ale organismului la un anumit medicament sau grup de medicamente i se manifest prin exagerarea sau diminuarea unor efecte cunoscute sau prin apari ia unor efecte noi, deosebite: a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurt durat, inactivat rapid, prin hidroliz, sub ac iunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasm i din ficat. Un numr foarte mic de bolnavi nu-i revin din curarizare dect dup cteva ore. La acetia, enzima este atipic i are o afinitate de peste 100 ori mai mic pentru Succinilcholin dect enzima normal. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom. b) Creterea sensibilit ii la agen ii farmacologici Unele hemoglobine difer de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau prin faptul c au 4 lan uri , n loc de dou i dou . Aceste anomalii au determinare genetic.Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 1


Eritrocitele respective au via a mai scurt i se lizeaz foarte uor n contact cu medicamentele methemoglobinizante. Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca, la aceti pacien i, anemie hemolitic. c) Scderea sensibilit ii al agen ii farmacologici Rezisten a la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rar, cei afecta i avnd nevoie de doze de 20 de ori mai mari dect persoanele normale. Transmiterea este autosomal i dominant. Vitamina K ac ioneaz prin intermediul unui receptor care produce derepresarea sintezei de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplaseaz vitamina K de pe acest receptor. Anomalia genetic const n modificarea receptorului, a crui afinitate pentru cumarinice scade, n timp ce rmne nemodificat afinitatea pentru vitamina K. d) Apari ia unor efecte calitativ noi Exist o anomalie a eritrocitelor transmis prin cromosomul sexual X, constnd ntr-un deficit de glucoz-6-fosfat-dehidrogenaz (G6PD). La persoanele cu aceast anomalie, exist o fragilitate anormal a eritrocitului, care se lizeaz, n contact cu medicamente ce nu provoac hemoliz la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu l reprezint anomaliile genetice n sinteza hemului. n acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori mortale, de ctre medicamente care nu determin aceste simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfonamide, aminofenazon, etc. e) Distribu ia anormal a agen ilor farmacologici Un exemplu l constituie anomaliile n capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leag tiroxina (TBC), poate fi crescut sau sczut. Anomalia se transmite autosomal dominant. n boala Wilson, ceruloplasmina (protein plasmatic ce con ine cupru) este sczut sau absent, acest aspect conducnd la acumularea de cupru n esuturi. Boala se transmite autosomal recesiv. 3. Reac iile imunologice la medicamente n cazul acestor reac ii nu exist rela ia doz-rspuns. Medicamentele pot activa sistemul imun (SI) pe ci nedorite, reac iile determinate reprezentnd un tip aparte de reac ii adverse la medicamente. Reac iile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme diferite: 3.1. Reac iile imunologice acute, imediate (alergiile), mediate de IgE, includ: anafilaxia, urticaria i angioedemul. IgE se fixeaz pe mastocitele tisulare i bazofilele circulante. Substan ele care pot determina acest tip de reac ie sunt reprezentate de: -Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele, lincosamidele, Novobiocina -Hormoni: Insulina, Hormonul de cretere -Barbiturice -Compui cu arsen -Compui cu mercur -Neuroleptice: Clorpromazina. -Hidantoine -Compui cu iod -Compui cu brom -Antitiroidiene de sintez: Metiltiouracil, Carbimazol -SulfonamideProf. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 2


3.2. Reac ii imunologice complement-dependente, care implic participarea unor anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixeaz pe celulele circulante ale sngelui, determinnd liza complement-dependent. Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune: - lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, betablocantele, Fenitoinul, HIN, D-penicilamina); - anemie hemolitic autoimun (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic); - miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina); - purpur trombocitopenic (Chinidina). Reac ia imunologic la Insulin poate fi mediat i de Ac tip IgG. 3.3. Reac ii la medicamente, exemplificate prin boala serului, care implic complexe imune con innd IgG sau IgM i vasculite multisistemice complement-dependente. Manifestrile clinice ale bolii serului cuprind: erup ii cutanate urticariene, artralgii sau artrite, limfadenopatii i febr. Reac iile sistemice apar dup 6-12 zile, de obicei dup ce medicamentul implicat a fost eliminat. De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform. Sindromul Stevens Johnson este cea mai sever form de manifestare a reac iilor imunologice de tip III i include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC i miocardite. Acest sindrom este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice, diureticele de ans (Furosemid), diureticele tiazidice (Hidroclorotiazid), iar dintre inhibitorii de enzime de conversie a Angiotensinei II, Captopril. Substan ele care pot determina reac ii imunologice de tip III sunt: sulfonamidele, penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril. 3.4. Reac iile imunologice mediate celular apar n timpul administrrii locale a medicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact). Multe medicamente pot determina reac ii pseudoalergice. Astfel, ele pot induce eliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme neimunologice. Dei nu este implicat produc ia de IgE, simptomele anafilaxiei i reac iile anafilactoide sunt identice. Substan ele active care pot determina reac ii pseudoalergice sunt reprezentate de: substan ele de contrast iodate, n special formele ionice, acidul acetilsalicilic i alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara i deriva ii si, analgezicele opioide, unele anestezice locale. Cauzele datorit crora aceste reac ii pseudoalergice (urticarie neimunologic i reac ii anafilactoide) se manifest numai la o parte a popula iei, sunt necunoscute. Au fost elaborate strategii pentru siguran a administrrii medicamentelor care determin reac ii pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu antihistaminice anti-H1 i anti-H2 i cu GCS, la pacien ii care reac ioneaz la substan ele de contrast iodate. De asemenea, se evit administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene, la pacien ii susceptibili. Unii autori recomand chiar desensibilizarea oral la acid acetilsalicilic. 4. Efecte adverse produse din cauza imaturit ii enzimatice a unor func ii i a unor structuri anatomice ale noului nscut La nou-nscut exist o serie de particularit i importante, cum ar fi: -caren e enzimatice din cauza imaturit ii sistemelor biochimice; -filtrarea glomerular func ioneaz la natere cu un randament de numai 30-50%; -deficit al mielinizrii n substan a alb cerebral, etc. Astfel, de exemplu, la nou-nscut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este nc foarte redus, glucuron-conjugarea bilirubinei i a medicamentelor se face numai n micProf. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 3


msur. Numai pu in bilirubin se elimin prin cile biliare, bilirubina liber este crescut n plasm i provoac icterul fiziologic al nou-nscu ilor. O parte din bilirubina circulant este legat de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelai situs (de exemplu, sulfonamidele), o deplaseaz, crescnd i mai mult concentra ia plasmatic a pigmentului nelegat, care ptrunde n creier, n special n nucleii bazali (icter nuclear). Ptrunderea este facilitat de mielinizarea incomplet. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale irecuperabile. 5. Mutageneza Muta iile sunt modificri ale materialului genetic din celula animal, a cror urmare este modificarea constitu iei ereditare. Dac modificarea genotipului este compatibil cu supravie uirea, ea se va transmite ereditar. Muta iile pot fi produse: a) spontan, prin mecanisme necunoscute; b) cu radia ii ionizante; c) cu agen i chimici (mutageni). Muta iile sunt greu de observat la om, fiindc nu l afecteaz pe purttor i se manifest numai dac acesta are descenden i. Dac muta iile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste multe genera ii, cnd ntmplarea face s se ntlneasc doi game i heterozigo i n raport cu aceeai alel recesiv. Se apreciaz c aproximativ 33% din popula ie prezint o muta ie nou, ce nu poate fi gsit la nici unul dintre prin i. O parte dintre muta ii sunt reparate i lan urile ADN sunt aduse la forma ini ial, de ctre mecanisme reparatoare celulare. Mutagenii sunt agen i care cauzeaz muta ii. Mutagenii induc alterri ale ADN-ului, ceea ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, n condi iile unei reparri defectuoase, se formeaz secven e anormale, ce vor fi transmise n celulele fiice. Aceste procese vor induce, n consecin , defecte la natere, prin afectarea dezvoltrii organelor, care vor ini ia dezorganizarea creterii i diferen ierii. ntre substan ele mutagene se pot enumera: -alchilan ii i antimetaboli ii folosi i n terapia cancerului; -nitri ii anorganici utiliza i pentru conservarea crnii; mutagenicitatea nitri ilor organici folosi i n terapia anginei pectorale este discutabil (nu a fost demonstrat); -alcoolul etilic i nicotina (ac iune mutagen demonstrat experimental). 6. Carcinogeneza Cancerogeneza este un proces multistadial i de lung durat, constnd n transformarea unei celule normale n celul malign. Are dou etape distincte: ini ierea i promovarea. Astfel, n cancerul indus chimic se deosebesc dou faze: 6.1. Etapa de ini iere a carcinogenezei reprezint o modificare celular ireversibil, necesar, dar nu suficient pentru a produce cancerul (unele substan e, cum ar fi, uretanul, produc numai ini ierea). n aceast prim etap se produce o alterare a genomului celular sub ac iunea unor factori genotoxici factori cancerigeni. Muta ia somatic indus de aceti factori poate fi reproductibil i susceptibil s modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau poate s fie letal pentru celula somatic. Ac iunea factorilor cancerigeni este de lung durat i, n final, poate s apar celula ini iat" malign.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

4


6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza n care substan ele promotoare singure nu produc cancer, dar l produc acolo unde ini ierea a fost efectuat n prealabil (de exemplu, uleiul de croton). Ini ierea unei celule somatice n procesul de cancerogenez i transformarea ei n celul malign n urma ac iunii factorilor care altereaz informa ia genetic este urmat de proliferare malign n prezen a unor factori favorizan i ai cancerizrii. Ac iunea factorilor favorizan i ai cancerogenezei definete a doua etap a cancerizrii promovarea. Exist hidrocarburi cancerigene ce produc att ini ierea, ct i promovarea. Factorii cancerigeni sunt reprezenta i de: - radia iile ionizante; - unele virusuri; - agen ii chimici: hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul); aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce rezult din metabolizarea 2-naftilaminei folosit n industria coloran ilor); coloran ii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul); nitrosaminele; uretanul; substan ele alchilante i arilante, etc. Cancerul (neoplazia) este o proliferare celular nengrdit i metastazant, a unor celule somatice ce au suferit transformri caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai poate fi controlat de mecanismele ce limiteaz creterea i diviziunea n esuturile diferen iate. Cancerizarea poate fi urmarea unei muta ii somatice, deoarece agen ii mutageni au i ac iune cancerigen i, de asemenea, multe substan e cancerigene au i ac iune mutagen. Cancerigenele pot avea i ac iune teratogen. n legtur cu mecanismul de ac iune al substan elor cancerigene, exist mai multe ipoteze: -legarea covalent la ADN; -alchilarea sau arilarea constituien ilor celulari; -dele ii cromosomiale n momentul cancerizrii, celula nceteaz s mai fabrice unele dintre proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza c unele cancerigene ar ac iona prin mpiedicarea func iei sau producerii moleculelor cu rol de represori i derepresori ai transcrip iei codului genetic. Locul de ac iune al substan elor cancerigene este diferit: -cancerigene ce ac ioneaz la locul de aplicare al substan elor, cum ar fi, la nivelul pielii (de exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele i de sarcoame la injectarea s.c.); -cancerigene ce ac ioneaz la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat n dieta obolanilor, produce cancer mamar). Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboli ii lui. Diferen ele de specie i ras n susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacit ii diferite de metabolizare, inactivare i eliminare a xenobioticelor. Un alt factor ce influen eaz carcinogeneza l reprezint constitu ia genetic: unele forme de cancer apar mai frecvent n anumite familii; la gemenii monozigo i se ntlnesc mai frecvent tumori maligne de acelai tip, dect la ceilal i fra i. Hormonii necesari troficit ii unui organ pot stimula i creterea tumorilor organului respectiv (de exemplu, Testosteronul stimuleaz cancerul de prostat); o stimulare hormonal prelungit poate duce la cancerizarea organului int (exemplu: stimularea prelungit a tiroidei, prin hormonul tireotrop).Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 5


7. Teratogeneza Teratogeneza reprezint procesul care conduce la malforma iile ftului, proces cauzat de teratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi ncadrate n dou mari categorii, bazate pe etiologia malforma iilor congenitale determinate: a) erori in programarea genetic cauzate de devierea genotipului embrionar sau probabilitatea sczut pentru eroare viznd un genotip normal; b) agen i sau factori ce interac ioneaz cu embrionul n timpul dezvoltrii acestuia. Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltrii embrionului sau ftului. Teratogenii pot conduce la ntreruperea sarcinii sau pot cauza malforma ii congenitale. n majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionar se face pe baza unui program complicat, n care fiecare etap presupune realizarea integral a etapei precedente, iar dezvoltarea n paralel a multiple esuturi i organe presupune respectarea corela iilor nscrise n programul genetic, simple ntrzieri, chiar de scurt durat, determinate n dezvoltarea unei structuri anatomice de ctre un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate fi recuperat i copilul se nate cu anomalie congenital. Malforma iile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la natere. Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind i unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se folosete numai pentru acei agen i chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizturi palatale, focomielie, anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau func ionale sunt denumi i agen i dismorfogeni. Agen ii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezenta i de: citostatice; hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron); Talidomida; Debendox; barbituricele; Fenitoin; Vitamina D (n exces); Alcoolul (alcoolismul cronic). La aceste medicamente, unii autori adaug: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier, anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele, deriva ii de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agen ii antitiroidieni. Consumul substan elor contraceptive n timpul primelor sptmni de sarcin poate avea un efect teratogen. Agen ii teratogeni includ i agen i infectioi (virusul rubeolei, cytomegalovirus, virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis), agen i fizici (agen i ionizan i, hipertermia), factori ce privesc starea de sntate a mamei (diabetul), agen i chimici, al ii dect medicamentele (compui organici ai mercurului, erbicide, solven i industriali). O concentra ie normal a vitaminei A este absolut necesar pentru dezvoltarea embrionar, ns un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este indicat ca, n timpul sarcinii, s se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700 micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (n special, la nivelul rinichiului). 8. Efectele secundare n timpul tratamentului infec iilor Din microorganismele omorte prin administrarea de chimioterapice antiinfec ioase se elibereaz toxine ce produc efecte septice, care se ncadreaz n reac ia Herxheimer. De aceea, atunci cnd este de ateptat o reac ie Herxheimer intens, terapia trebuie nceput cu doze mici (de exemplu, doze mici de Cloramfenicol n febra tifoid, doze mici de Penicilina G n sifilis, doze mici de tuberculostatice n TBC). Medica ia infec iilor, n special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele), provoac deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin,Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 6


tegumente, etc. Consecin a o constituie frecventa apari ie a micozelor i a suprainfec iilor, ntre care cele cu stafilococi rezisten i la chimioterapicele antibacteriene. 9. Obinuin a, dependen a, adic ia la medicamente Obinuin a la un medicament este o scdere a reactivit ii dup administrarea repetat a medicamentului respectiv, pentru men inerea constant a efectului fiind necesar creterea progresiv a dozei. Cauzele obinuin ei pot fi: modificare n farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapid, prin induc ie enzimatic); scderea numrului de receptori sau trecerea lor dintr-o form n activ ntr-una inactiv (de exemplu, scderea numrului de receptori la Insulin n hiperinsulinemie); reac ii homeostatice ce antagonizeaz efectul unui medicament (de exemplu, reglarea secre iei de hormon tiroidian prin nivelul concentra iilor plasmatice ale acestuia); mecanisme necunoscute. Obinuin a se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substan e. De exemplu, la opiacee, obinuin a se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul intestinal, constipa ia necednd, indiferent de durata administrrii. Tahifilaxia este o obinuin ce se instaleaz rapid. Nu poate fi nlturat prin creterea dozei. Mecanismele implicate pot fi: a) deple ia depozitelor de mediatori ntr-un ritm mai rapid dect cel de refacere (de exemplu, tahifilaxia la Efedrin); b) depolarizarea: dozele cresctoare progresive de acetilcolin determin stimulare tot mai puternic a structurilor sensibile, dar peste o anumit doz, ac iunea dispare i stimularea nu se mai produce, orict s-ar mri doza (motivul este men inerea membranelor celulelor reactive n stare de depolarizare continu). Dependen a. O serie de substan e, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot ndeprta stri psihice neplcute, pot provoca o senza ie de bun stare psihic i fizic sau creterea acestei senza ii, dac ea exist n prealabil, pn la atingerea strii de euforie. Fenomenul se poate produce att la oameni bolnavi, ct i la oameni sntoi. Euforia este o stare subiectiv plcut, n care individul se simte satisfcut sub aspect fizic i psihic, de propria sa persoan i netulburat sau deplin satisfcut de tot ceea ce l nconjoar. Substan ele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, n func ie de particularit ile psihice, starea general a snt ii i de factorii de mediu, stri de farmacodependen . n instalarea unei stri de farmacodependen , se deosebesc dou etape: instalarea dependen ei psihice, urmat de instalarea dependen ei fizice. Dependen a psihic se caracterizeaz prin: a) senza ia unei cerin e (care este foarte puternic, dar nu are caracter irezistibil) de a consuma produsul respectiv, pentru a ob ine o stare de bun dispozi ie sau pentru a ndeprta proasta dispozi ie instalat la ntreruperea consumrii sau din alte motive; b) tendin a de a crete doza consumat este limitat sau absent; c) dependen a psihic nu este nso it de o dependen fizic, iar consumul produsului, fa de care persoana este dependent psihic, poate fi ntrerupt, fr a se produce o suferin somatic, dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificult i psihice, cefalee, insomnii; d) efectele nocive, cnd exist, privesc pe dependent (de exemplu, n cazul tutunului), dar uneori (n cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise i acte antisociale. Dependen ele psihice cele mai frecvent ntlnite sunt la tutun, cafea sau alte buturi care con in cafein.Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 7


Dependen a fizic este o stare de intoxica ie cronic sau periodic, consecin a utilizrii unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera: a) o nevoie irezistibil (compulsiv) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru procurarea cruia dependentul utilizeaz orice mijloace; b) o tendin de cretere a dozei; c) existen a dependen ei psihice, instalat n prealabil, precum i a dependen ei fizice; oprirea sau scderea brusc a consumului euforizantului respectiv produce reac ii somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului; d) efectele dependen ei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, n majoritatea cazurilor, i pe plan social. Prezen a simultan a dependen ei fizice i a celei psihice se numete adic ie. Clinic, nu exist dependen fizic, fr dependen psihic, astfel nct, no iunea de adic ie se suprapune practic celei de dependen fizic. Oprirea brusc a consumului substan ei care a determinat adic ia, produce reac ii somatice care se ncadreaz n sindromul de abstinen , ce difer n func ie de substan a implicat i, uneori, poate provoca moartea dependentului. Alcoolul etilic provoac cele mai frecvente adic ii. Alte substan e cu ac iune asupra SNC, care pot provoca adic ie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloralhidratul, opiaceele. Deoarece ntre starea de dependen psihic i fizic exist toate treptele intermediare i, uneori, delimitarea celor dou stri este greu de fcut, OMS a introdus no iunea mai cuprinztoare de farmacodependen . Conform defini iei OMS, farmacodependen a este starea psihic, cteodat i fizic, care rezult din consumarea unui agent farmacologic i este caracterizat prin reac ii de comportare sau altele n care exist totdeauna nevoia compulsiv de a consuma un agent farmacologic n mod continuu sau periodic, n scopul de a-i sim i efectele psihice i, cteodat spre a suprima starea de indispozi ie consecutiv abstinen ei: obinuin a poate coexista sau nu. O persoan poate fi sub dependen a mai multor substan e. 10. Toleran a local a medicamentelor 10.1. La administrarea parenteral a medicamentelor Deoarece administrarea intramuscular este uneori dureroas, i poate duce la apari ia unor complica ii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se prefer administrarea intravenoas. Aceasta are multe avantaje, dar exist i riscuri, cele mai grave efecte adverse locale fiind flebitele si tromboflebitele. Solu iile puternic iritante, administrate intravenos, n ciuda dilurii n snge, pot leza endovena i produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea venei (de exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezint inflamarea venei. Tromboflebita este termenul folosit atunci cnd un tromb intraluminal cauzeaz inflama ia. De obicei tromboflebita intereseaz venele piciorului, dar poate aprea i la nivelul minii. Trombul intraluminal cauzeaz durere, irita ie i poate bloca fluxul sanguin prin ven. n cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea acestuia se recomand ndeprtarea canulei i compresia local cu pansament steril. Injectarea prea rapid a unei substan e iritante poate produce spasm vascular. O alt complica ie a cateterismului este embolia gazoas, ca urmare a injectrii intravenoase a unei mici cantit i de aer. Injectarea paravenoas produce tumefiere local, durere care se intensific cu administrarea. Nu se poate aspira snge de pe canul. Reac ia local poate fi deosebit de sever, ajungndu-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizrii parenterale de fluorochinolon este flebita. Apari ia acesteia este cauzat de lezarea endoteliului i inflama ia consecutiv.Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 8


Cateterul venos central este modul de supravie uire a pacien ilor care necesit o nutri ie parenteral pe termen lung, iar infec iile acestuia reprezint o cauz des ntlnit de spitalizare i morbiditate. Dou complica ii severe ale cateterismului venos sunt celulita i flebita supurativ. Foarte multe solu ii injectabile produc reac ii inflamatorii i, unele, chiar necroze la locul de injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilin, care pot provoca necroze importante i abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramuscular de penicilin apare durerea, care de obicei dispare n cteva ore, poate apare febr, i mai pot aprea erup ii de intensitate mic, urticarie, edem angioneurotic discret i trector. Foarte rar pot s apar hemoragii i necroze locale sau regionale. S-au raportat cazuri de necroz aseptic dup injectarea intramuscular de penicilin. Aceasta a fost asociat cu tromboflebita i o alterare sever a strii de sntate. Astfel, s-a demonstrat c durerea persistent cu caracter de arsur la locul injectrii de penicilin poate indica o nclina ie puternic spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat. Ceftriaxon este o cefalosporin semisintetic din grupul chimioterapicelor antibacteriene beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obicei bine tolerat, efectele negative fiind rare, uoare i dispar dup ncetarea tratamentului. Toleran a local este bun. Cazurile de flebit sunt foarte rare. Solu iile uleioase nu sunt niciodat complet resorbite, reac iile de corp strin determinate, ducnd la nchistarea unei propor ii variabile din produsul injectat, cu formarea unor noduli, ce se men in pentru tot restul vie ii. n func ie de numrul injec iilor administrate, toate aceste tipuri de leziuni pot provoca scleroze i retrac ii musculare, cu grade diferite de impoten func ional. Numeroase flegmoane apar dup injec iile cu substan e puternic vasoconstrictoare (adrenalina) sau cu solu ii uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezisten antiinfec ioas sczut, din cauza diferitelor tare organice. n flegmonul post-injec ional, cauza principal e reprezentat de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie. Sindromul Nicolau, numit de asemenea i embolica cutis medicamentosa, este caracterizat de dermatita bine circumscris i necroz aseptic dup injec ie intramuscular. Sau raportat cazuri de necroz sever la cteva zile dup injectarea intramuscular de hidroxizin. Un efect rar i devastator al terapiei cu warfarin este necroza pielii, o consecin a trombilor ocluzivi din vasele pielii i ale esutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indus de warfarin ncepe dup 3-5 zile de la nceperea tratamentului. Folosirea de doze mari de la nceput, obezitatea i sexul feminin par s creasc riscul. Persoanele cu deficien ereditar de protein C, o protein natural anticoagulant, au cel mai mare risc, chiar dac sunt heterozigo i. Gentamicina nu se absoarbe pe cale oral, dar dup administrare intramuscular se absoarbe bine i are o toleran a local bun. Eritromicina se absoarbe bine dup administrare oral i difuzeaz bine n esuturi. Are o toleran digestiv bun, dar este mai greu tolerat intramuscular sau intravenos. 10.2. La administrarea sistemic a medicamentelor Administrarea oral a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite n tratamentul durerii uoare i moderate. Poate s apar sngerare gastrointestinal, att datorit substan elor, ct, mai ales datorit combinrii acestora cu alte substan e cu efecte similare, cum ar fi, alcoolul. Avnd n vedere lezarea gastric produs de acidul acetilsalicilic prin ac iune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celui netamponat, pentru a evita microhemoragiile locale. Ibuprofen, naproxen i diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care n mod curent sunt eliberate fr prescrip ie medical i sunt cel mai adesea recomandate ca analgezice n artrit i alte dureri reumatismale, ntinderi musculare, luxa ii, dureri menstruale, cefalee i durere dentar. Aceste medicamente afecteaz n propor ii diferite integritatea mucoasei gastrice.Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 9


Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul poate duce la o cretere a pierderii de snge la nivel intestinal i lezarea mucoasei gastrice. Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce irita ie gastric, datorit faptului c inhib selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2). 10.3. La administrarea extern a medicamentelor Pentru numeroase antiinflamatoare indicate n durerile musculare i articulare se prefer administrarea local, percutan. Toleran a local sczut, poate determina, n cazul medicamenteor administrate extern (pe tegumente sau mucoase) apari ia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanat sau iritarea mucoaselor bucal, conjunctival, nazal, rectal, vaginal). Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele mai active antiflogistice i antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sintez. Keptoprofenul se folosete pentru tratamentul percutan al inflama iilor articulare, al durerii, al inflama iilor tendoanelor sau musculare. Toleran a local este bun i poate fi folosit i de persoane cu pielea mai sensibil. Tratamentul afec iunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine tolerat local, dar au aprut i o serie de reac ii adverse, cum ar fi, senza ia de arsur, prurit, rosea , deshidratare sau erup ii eritematoase. O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate topic pe tegumente sau mucoase, pot determina, n special dup administrare cronic, modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobism i suprainfec ii cu oportuniti (infec ii fungice), care de obicei sunt greu de tratat.


10


Principii generale de tratament n intoxica iiToate substan ele sunt toxice: nu exist nici o substan care s nu fie toxic. Cantitatea este cea care face diferen a ntre un toxic i un medicament. (Paracelsus, 1493-1541)

1. Date generale despre intoxica iiPrin intoxica ie sau otrvire se n elege ansamblul de simptome ce apar dup ptrunderea unui toxic n organism i care constituie o stare patologic manifestat prin alterri metabolice, histochimice, morfopatologice i clinice, care pot fi superficiale sau profunde, reversibile sau ireversibile. Toxicul (substan a toxic) este orice substan activ exogen (de natur chimic, biologic sau mineral), care, ptruns n organism pe diferite ci, provoac alterri structurale i func ionale, la diferite niveluri de organizare a materiei vii i care se exprim pe plan clinic printr-o stare patologic. Substan a ce produce intoxica ia poate fi: gazoas; lichid; solid. Factorii care influen eaz toxicitatea unei substan e sunt reprezenta i de: propriet ile fizico-chimice ale toxicului; doza de toxic; concentra ia toxicului; calea i viteza de ptrundere a toxicului n organism; vrsta, sexul i greutatea corporal a pacientului; predispozi ia individual; obinuin a i farmacodependen a la substan a respectiv; regimul alimentar; eventualele stri patologice. Toxicitatea unei substan e este relativ. Organismul nu poate diferen ia ntre "natural i sintetic; sintetic nu nseamn ntotdeauna toxic, iar "natural nu nseamn ntotdeauna c protejeaz sau c nu prezint riscuri. Orice substan activ trebuie evaluat n context biologic (al comportamentului n organism).

2. Clasificarea intoxica iilorExist mai multe criterii de clasificare a intoxica iilor. 2.1. n func ie de durata expunerii se descriu intoxica ii: acute (rezult dup o expunere de foarte scurt durat, efectele apar n mai pu in de 96 ore); subcronice (rezult dup o expunere de scurt durat expunere subacut, experimental constnd n doze multiple administrate pn la 14 zile sau expunere subcronic, experimental constnd n doze multiple administrate pn la 90 de zile); cronice (rezult dup expunere ndelungat luni sau ani). 2.2. Dup modul de producere intoxica iile pot fi accidentale; voluntare. 2.3. Dup calea de ptrundere n organism, intoxica iile pot fi:Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

1


prin ingestie (digestive); prin inhala ie (respiratorii); prin contact direct (calea dermic, de exemplu, pentru substan ele liposolubile); parenterale; transplacentare. 2.4. n func ie de mecanismul de ac iune intoxica iile pot fi cu: ac iune direct asupra structurilor; efect asupra func iei; efecte asupra aparatului genetic al celulei: muta ii genice (modificri n secven a de ADN); abera ii cromozomiale; modificri n numrul cromozomilor. 2.5. n func ie de ac iunea toxic asupra organismului un toxic poate avea: toxicitate sistemic (afecteaz ntregul organism sau mai multe organe): acut, subcronic, cronic; toxicitate specific de organ (afecteaz numai anumite organe, fr a afecta organismul ca ntreg).

3. Msuri de tratament n intoxica iin tratamentul intoxica iilor, mai ales al acelora acute, se impune respectarea unor principii generale: a) stabilirea toxicului; b) interven ia cu msuri terapeutice ini iale: suport al func iilor vitale; c) interven ia cu msuri terapeutice generale: ndeprtarea toxicelor neabsorbite; grbirea eliminrii toxicelor deja absorbite; d) interven ia cu msuri terapeutice specifice: antagoniti competitivi; antidoturi: fizice; chimice; fiziologice. 3.a. Stabilirea toxicului se va face prin toate mijloacele posibile: anamneza pacientului, informa ii de la persoanele care l nso esc, se caut toate substan ele din preajma pacientului, se recolteaz de la pacient probe de snge, urin, fecale. 3.b. Interven ia cu msuri terapeutice ini iale Sunt msuri prestabilite, de resuscitare i stabilizare a func iilor vitale, pentru a asigura supravie uirea intoxicatului i a oferi timpul necesar unei investigri amnun ite a acestuia. Interven ia cu aceste msuri se impune conform principiului de baz din toxicologia clinic: ntr-o intoxica ie se urmrete tratarea pacientului i nu a toxicului. Aceste msuri terapeutice constau n: resuscitare cardiorespiratorie; oxigenoterapie; intuba ie orotraheal; ventila ie asistat cu presiune pozitiv la sfritul expirului; corectarea echilibrului hidroelectrolitic i acido-bazic; combaterea i tratamentul convulsiilor i al comei; tratarea ocului; urmrirea diurezei; urmrirea temperaturii corporale.Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

2


3.c. Interven ia cu msuri terapeutice generale ndeprtarea toxicelor neabsorbite Pentru toxicele ptrunse pe la nivelul pielii, se va face spltura tegumentelor cu mult ap i spun (cel pu in, 15 minute). Dac toxicele au ptruns prin sacul conjunctival, se vor spla abundent ochii cu mult ap sau cu ser fiziologic, n jet cu presiune mic, circa 10-15 minute. Pentru toxicele ingerate exist mai multe tipuri de msuri terapeutice: i. Provocarea vrsturii (emezei) este util doar n primele 2-3 ore de la ingestie, cnd nc toxicul nu a fost absorbit. Unii autori admit c eficien a acestei msuri poate rmne semnificativ pn la maxim 4 ore postingestie. Provocarea vrsturii se poate realiza prin: - stimularea mecanic faringian; - administrare de sirop de Ipeca, 13-20 ml (indicat mai ales la copii); indica ia siropului de Ipeca se recomand la maximum 4-6 ore dup ingestia toxicului, cu excep ia situa iilor care ntrzie motilitatea i absorb ia (alimente n stomac, antinevralgice, opiacee etc.); - administrare de Apomorfin, 0.1 mg/kg corp subcutanat (este agonist pe receptorii opiacei - produce gre uri i vrsturi prin mecanism central); unii autori contraindic aceast msur terapeutic din cauza efectelor sale adverse, cum sunt sedarea i deprimarea respiratorie. Dac dup administrarea apomorfinei, persist depresia respiratorie, se administreaz un antagonist al receptorilor opiacei: Naloxon (cu efect rapid, timp de 1-4 ore; blocheaz ac iunea apomorfinei i, mai ales, nltur deprimarea respiratorie produs). Apomorfina nu se administreaz n intoxica ia acut cu opiacee, deoarece scade sensibilitatea centrilor respiratori la varia iile concentra iei de CO2, accentund deprimarea respiratorie. Provocarea vrsturii prezint urmtoarele contraindica ii: - copii sub 6 luni; - com (risc de aspirare a con inutului gastric i asfixie); - intoxica ii cu acizi sau baze (o nou trecere a toxicului la nivelul mucoasei agraveaz leziunile, iar efortul poate produce perfora ii); - intoxica ii cu solven i organici (fiind volatili pot produce pneumonie chimic); - persoane cu afec iuni cardiovasculare (risc de colaps); - persoane n vrst, cu ateroscleroz cerebral, hipertensiune arterial (pericol de hemoragie cerebral); - pacien i cu emfizem (risc de pneumotorax); - gravide (risc de declanare a travaliului). Exist situa ii n care administrarea crbunelui activat este o alternativ preferabil la provocarea vrsturii, avnd o eficien egal cu siropul de Ipeca, dar i o siguran mai mare. Aceste situa ii pot fi date de: - compui care pot produce rapid declanarea de convulsii (antidepresive triciclice, stricnin, camfor, izoniazid); - compui care se absorb rapid i genereaz rapid coma (cloralhidrat, antidepresive triciclice); - bolnavi cu tulburri de hemostaz; - vrsturi intense provocate de intoxica ii; - bolnavi cu hipertensiune arterial; - sarcin n ultimul trimestru. ii. Spltura gastric se realizeaz cu sonde moi tip Fouch, pentru ndeprtarea toxicelor neabsorbite din stomac. Este eficient n primele 3-6 ore postingestie. Spltura poate fi simpl, cu cantit i mici de lichid 100-150 ml, repetat pn la 1-2 l.


3


La lichidul de spltur se poate aduga crbune activat, ce adsoarbe toxicul pe suprafa a sa, mpiedicnd absorb ia acestuia. n lichidul de spltur se mai poate aduga NaCl, solu ii slab acide sau antidoturi. Numai anumite intoxica ii necesit utilizarea unor solu ii speciale de lavaj: bicarbonat de sodiu (pentru intoxica iile cu fier), acetat de amoniu (n intoxica iile cu formaldehid), gluconat de calciu (pentru intoxica iile cu acid oxalic, fluor) etc. Antidoturile chimice, cum ar fi, permanganatul de potasiu 1/5000, acidul tanic 4% sunt utilizate n intoxica iile cu alcaloizi, pentru precipitarea acestora. Laptele i albuul de ou sunt utile n intoxica ia cu clorur mercuroas i fenoli. Contraindica iile splturii gastrice sunt cele men ionate la provocarea vrsturii, la care se adaug urmtoarele: + convulsii; + bolnavi cu agita ie psihomotorie; + intoxica ii cu substan e proconvulsivante (de exemplu, stricnina); n aceste cazuri, prin introducerea sondei gastrice, exist riscul de cretere a frecven ei i severit ii crizelor convulsive. !!! Spltura gastric se poate realiza la comatoi, numai dup intuba ie orotraheal. iii. Administrarea de purgative se face pentru ndeprtarea toxicului ingerat i a eventualilor produi rezulta i din biotransformarea acestuia sau chiar ndeprtarea toxicului ce se elimin prin bil sau prin mucoasa intestinal. Se administreaz per os sau pe sond gastric sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, n cantitate de 30 g, dizolvate n 200 ml ap. Se prefer purgativele osmotice, cu excep ia intoxica iei produse cu acizi, baze sau solven i organici. Administrarea purgativelor prezint urmtoarele contraindica ii: - abdomen acut chirurgical; - sarcin; - intoxica ia acut cu acizi sau baze. n intoxica ia cu fenoli se administreaz ulei de ricin, 30-120 ml. iv. Administrarea de diuretice se prefer diureticele osmotice. Dac n intoxica ie este implicat un nefrotoxic (att prin el nsui, ct i prin metaboli ii si activi), se folosesc cu precau ie diuretice de ans (de exemplu, Furosemid i.v.). Grbirea eliminrii toxicelor deja absorbite i. Diureza for at se practic pentru substan ele cu eliminare la nivel renal. Se administreaz solu ii hiperosmolare sau volume mari de solu ii izotonice la care se adaug un diuretic de ans, Furosemid, iv. n intoxica iile cu substan e al cror clearance renal este crescut prin alcalinizarea urinii, se administreaz perfuzie cu: - Manitol; - ser fiziologic; - glucoz; - bicarbonat de sodiu. n intoxica iile cu substan e al cror clearance renal este crescut prin acidifierea urinii, se administreaz perfuzie cu: - Manitol; - ser fiziologic, glucoz;Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

4


- clorur de amoniu. n intoxica iile n care clearance-ul renal al toxicului nu este influen at de alcalinizarea sau acidifierea urinii, se practic diurez osmotic neutr, cu: - Manitol; - ser fiziologic, glucoz; - clorur de potasiu. Contraindica ii: - simptome de edem cerebral sau edem pulmonar; - insuficien cardiac congestiv cronic; - suspiciuni de hemoragie cerebral; - insuficien renal cronic. ii. Hemodializa Indica ii: - intoxica ii cu substan e cu dializan mare (toxice cu greutate molecular mic, care nu se leag covalent de proteine: de exemplu, barbiturice, izoniazid, difenilhidantoin); - intoxica ii cu substan e nefrotoxice (etilenglicol, tetraclorur de carbon, sruri solubile de Hg, Pb, As, toxice din Amanita faloides, chimioterapice antibacteriene nefrotoxice). Contraindica ii: - hemoragii digestive; - hemoragii cerebrale recente; - alergie la heparin. iii. Exsangvinotransfuzia Indica ii: - se aplic mai ales la intoxica iile copiilor; - intoxica ii ce evolueaz cu hemoliz intravascular; - intoxica ii ce evolueaz cu insuficien a renal acut; - intoxica ii n care substan ele toxice realizeaz concentra ii mari n snge. iv. Hemoperfuzia const n trecerea sngelui printr-un cartu filtrant, n care se gsete crbune activat sau un schimbtor de ioni. Indica ii: - n intoxica ii severe, cnd terapia func ional i de sus inere nu amelioreaz evolu ia clinic; - com toxic profund; - complica ii pulmonare grave; - com profund sau stop cardiorespirator tranzitor, care a necesitat ventila ie imediat. 3.d. Interven ia cu msuri terapeutice specifice Msurile terapeutice specifice constau n utilizarea de antagoniti competitivi ai receptorilor sau inhibitori ai situsurilor enzimatice pe care ac ioneaz toxicele sau n utilizarea de antidoturi. i. Antagonitii competitivi ac ioneaz conform legii ac iunii maselor, cuplndu-se cu situsului de afinitate al receptorului i blocnd cuplarea acestuia cu agonistul (toxicul). Astfel, se antagonizeaz reac ia de rspuns ini iat de agonist. Exemple: Atropina = antidot n intoxica ia acut cu organofosforate; Pilocarpina, Neostigmina = antidoturi n intoxica ia acut cu atropin;Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

5


Flumazenil = antidot n intoxica ia acut cu benzodiazepine; Naloxone, Naltrexone, Nalmefene = antidoturi n intoxica ia acut cu morfin sau cu deriva i opiacei de sintez i de semisintez (agoniti ai receptorilor opioizi). ii. Antidoturile sunt substan e care au proprietatea de a inactiva toxicul, interac ionnd cu acesta. o Antidoturile fizice Mecanismul de ac iune este fizico-chimic simplu, legturile rezultate fiind stabile pentru maximum 4 ore, astfel nct, este necesar grbirea evacurii complexului format, prin administrarea de purgative. n caz contrar, legturile se rup i toxicul este din nou eliberat. De exemplu, crbunele activat adsoarbe toxicul, formnd un complex inactiv, care nu se absoarbe, ci se elimin pe cale intestinal. o Antidoturile chimice Sunt agen i chelatori, ce posed grupri sulfhidrice sau amino, care reac ioneaz cu ionii metalici din toxice, formnd compui inactivi, care sunt rapid elimina i pe cale renal. Un inconvenient ce apare n aplicarea chelatorilor este reprezentat de faptul c ac iunea lor este limitat de fenomenul de interferen i inhibi ie competitiv. n organism exist numeroase metale indispensabile vie ii celulare i agen i chelatori naturali, cum sunt enzimele i compuii cu grupri sulfhidrice, ca cisteina i deriva ii si. Astfel, chelatorii endogeni pot intra n competi ie cu chelatorii antidot, mpiedicnd eliminarea toxicului din organism. Agen ii chelatori ac ioneaz i asupra ionilor endogeni, de exemplu, Ca2+, pe care-i vor chela; astfel, apare o competi ie ntre ionii metalici ai toxicului i ionii endogeni. n exemplul dat, se produce eliminarea crescut a calciului din organism, adic hipocalcemie. De aceea, tratamentul cu agen i chelatori se va face sub controlul calcemiei i pe o durat de 2-4 zile, pentru evitarea unei mobilizri active a ionilor metalici, ce poate antrena reac ii adverse, mergnd pn la oc anafilactic. Agen ii chelatori formeaz cu ionii metalici compui relativ stabili, care se desfac i, astfel, toxicul se acumuleaz la nivel renal, producnd nefrotoxicitate. De aceea, este necesar grbirea eliminrii acestor complexe, prin alcalinizarea urinii. Aceste complexe se elimin la nivel renal, predominant prin mecanism tubular, dar i prin filtrare glomerular. Exemple: Dimercaptopropanol (DMP) - utilizat n intoxica ia cu metale Hg, As, Cu, Bi, Cr, Sb, Co, Zn, Ni. Este contraindicat n intoxica ia cu Cd, Pb, Fe, Se, Va, cu care formeaz compui toxici. Sarea de calciu sau de sodiu a EDTA (acid etilen-diamino-tetra-acetic) indicate n intoxica ia cu Pb, Cr, Cu, Cd, Mn, Ni. DTPA (acid dietilen-triamino-penta-acetic) utilizat n intoxica ia cu Pb, Hg. Desferal (Deferoxamina) utilizat n intoxica ia cu fier, hemocromatoz, hemolize (cheleaz doar fierul liber, nu i pe cel legat n hemoglobin). D-Penicilamina (Cuprenil) cheleaz ionii de Cu, n boala Wilson (degenerescen a hepatolenticular). o Antidoturile fiziologice Sunt substan e care ac ioneaz indirect asupra toxicului, de obicei, prin interven ia unor mecanisme enzimatice. Exemple: Albastrul de metilen utilizat n intoxica ia cu substan e methemoglobinizante (nitri i, nitra i, aminohidrazine, anilina, fenacetina).


6


Alcoolul etilic folosit n intoxica ia cu alcool metilic. Ambele substan e folosesc aceeai enzim de metabolizare. Metanolul nu e toxic dect dup metabolizare, cnd rezult formaldehid i acid formic. Astfel, dac antidotul (alcoolul etilic) se administreaz n primele 2 ore de la intoxica ia cu metanol, etanolul capteaz enzima, astfel nct metanolul nu mai poate fi metabolizat. Tiosulfat de sodiu, Nitrit de sodiu utilizate n intoxica ia cu cianuri.


7


Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelorParasimpaticoliticele sunt substan e cu ac iune inhibitoare asupra componentei parasimpatice a sistemului nervos vegetativ. Clasificarea parasimpaticoliticelor: 1. Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice sau Mcolinolitice) 2. Blocante ale receptorilor nicotinici: 2.1. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegice sau substan e anti-Nn); 2.2. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul jonc iunii neuromusculare (miorelaxante cu ac iune sinaptic sau curarizante sau substan e anti-Nm).

I. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivel neuromuscular i al SNC: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. miorelaxante (anticolinergice centrale antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina; indica ii: spasm muscular localizat al musculaturii striate; 1.2. antiparkinsoniene: clasificare: anticolinergice centrale i periferice: Benztropina; anticolinergice centrale (antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Trihexifenidil, Orfenadrina, Biperiden, Prociclidina, Difenciclimin; indica ii: n terapia bolii Parkinson i a pseudoparkinsonismului; 1.3. antiemetice: Atropina, Scopolamina, Butilscopolamina (Butilscopolamina este medica ie de elec ie n tratamentul rului de micare); 1.4. sedare i amnezie retrograd dup administrarea de Scopolamin: indica ii: n stri de agita ie psihomotorie de diverse etiologii; contraindica ii: la persoanele care efectueaz munci de precizie, conductori auto; 1.5. agita ie psihomotorie, stri confuzionale, delir, halucina ii, psihoze: aceste efecte apar la doze toxice de atropin; 1.6. antidot n intoxica ia acut cu organofosforate sau cu muscarin; 2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. miorelaxante cu ac iune la nivelul sinapsei neuromusculare: clasificare: curarizante nedepolarizante (de ordinul I; pahicurare): deriva i isochinolinici: D-Tubocurarina, Atracurium, Cisatracurium, Doxacurium, Mivacurium, Metocurine; deriva i steroidieni: Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium; alte structuri: Gallamine; curarizante depolarizante (de ordinul al II-lea; leptocurare): Succinilcolina.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

1


3. indica ii: pentru producerea miorelaxrii n interven ii chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, n terapia cu electrooc a bolilor psihice; 4. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 4.1. Camsilat de trimetafan (are utilizare clinic limitat): indica ii: n crize acute de HTA, cu sau fr complica ii (insuficien cardiac acut, edem pulmonar acut), pentru realizarea unei hipotensiuni controlate, n vederea reducerii sngerrii n chirurgia oftalmologic i neurochirurgie. II. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul globilor oculari: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. midriaz: Homatropina, Ciclopentolat, Tropicamida indica ii: producerea midriazei n scop terapeutic n infec ii oculare (irite, iridociclite), n tratamentul prolapsului irian etc; 1.2. ciloplegie: efect advers, deoarece blocheaz drenarea umorii apoase; de aceea, sunt contraindicate n glaucom; 1.3. reducerea secre iei lacrimale: efect advers; 1.4. fotofobie: efect advers; 1.5. tulburri de vedere (vedere neclar): efect advers; 2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. cresc presiunea intraocular; de aceea, sunt contraindicate n glaucom; 3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 3.1. Camsilatul de trimetafan, prin parasimpatoplegie, determin vedere voalat i precipitarea crizei de glaucom. III. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului cardiovascular: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. creterea frecven ei este precedat de o bradicardie nso it de tulburri de ritm: indica ii: asistolie; contraindica ii: leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm; tulburri de conducere; insuficien cardiac; 1.2. vasodilata ie cutanat la doze mari (n special, n jumtatea superioar a corpului i hipotensiune arterial); 1.3. test n electrofiziologie pentru diagnosticul sindromului WPW (Atropin, Scopolamin); 2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. tahiaritmii prin efect de antagonist alosteric pe M2 cardiaci: Gallamina, Pancuronium, Rocuronium; 2.2. hipotensiune arterial prin eliberare de histamin, prin efecte ganglioplegice i de blocare a medulosuprarenalei (D-Tubocurarina); 3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 3.1. Camsilatul de trimetafan, prin simpatoplegie, determin hipotensiune ortostatic marcat i inhibarea ejaculrii. IV. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului respirator: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. bronhodilata ie (efect evident doar la persoanele cu astm bronic): indica ii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium); dezavantaj: determin o cretere a vscozit ii secre iei bronice;


2


1.2. reducerea secre iei apoase a glandelor bronice (determin creterea vscozit ii secre iei bronice): indica ii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium) i premedica ie n anestezie (Atropina, Scopolamina etc); dezavantaj: determin o cretere a vscozit ii secre iei bronice. V. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului digestiv i genitourinar: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. relaxarea musculaturii netede digestive sau genito-urinare: indica ii ca antispastice (dureri colicative digestive sau genito-urinare, sindromul colonului iritabil etc): alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina, amine cuaternare: Butilscopolamina, Propantelina, Metantelina, Metscopolamina, Clidinium, Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium, Tridihexetil, amine ter iare: Pirenzepina (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Telenzepine (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Diciclomin (Dicicloverine), Oxifenciclimin. efect advers: constipa ie (efect cu durata de 3 zile); 1.2. inhibarea secre iei apoase a glandelor digestive: contraindica ii: boala ulceroas cu hipersecre ie acid; 1.3. creterea tonusului sfincterului vezical: indica ii: tratamentul incontinen ei urinare (din meningomielocel, din boli neurologice, dup prostatectomie, enurezis); amine cuaternare: Trospium, Emepronium, amine ter iare: neselective: Oxibutinin, Tolterodin, Propiverin; selective: Darifenacin (anti-M3), Solifenacin (anti-M1, anti-M3); efect advers: reten ie acut de urin; contraindica ii: hiperplazie benign de prostat. VI. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul altor glande exocrine: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. reducerea secre iei apoase a glandelor salivare: indica ii: premedica ie n anestezie sau interven ii chirurgicale n regiunea bucofaringian (Atropina, Scopolamina); efect advers: reducerea secre iei salivare (senza ie de gur uscat); 1.2. inhibarea secre iei apoase a glandelor sudoripare: indica ii: alternativ n hiperhidrozis (Atropina, Scopolamina); efect advers: reducerea secre iei sudoripare (uscciunea tegumentelor); contraindica ii: expunerea la soare.


3


Intoxica ia cu substan e organofosforateSubstan ele organofosforate blocheaz ireversibil acetilcolinesteraza enzim care hidrolizeaz acetilcolina (Ach). Astfel, Ach se acumuleaz n cantit i mari la nivelul receptorilor colinergici, producnd efecte muscarinice i nicotinice intense i de lung durat. Aceste substan e sunt liposolubile, sunt bine absorbite i exercit ac iune att la nivel central, ct i periferic, dar predominant apar manifestri: oculare; intestinale; la nivelul musculaturii striate. Se absorb repede pe orice cale, chiar i prin tegumente (sub form de solu ii, vapori, pulberi). Substan ele organofosforate sunt utilizate ca: medicamente: Ecotiofat, Metrifonat; insecticide agricole: Parathion, Malathion; gaze toxice de lupt: Sarin, Tabun, Soman. Intoxica iile accidentale se produc pe cale: cutanat; pulmonar, dar i oral. Intoxica ia acut cu substan e organofosforate La cteva minute dup absorb ia toxicului (mai ales, prin inhalare de vapori sau aerosoli), apar fenomene locale i generale: mioz; congestie conjunctival; rinoree; senza ie de constric ie toracic; dispnee (prin bronhoconstric ie i hipersecre ia apoas a glandelor bronice). Toxicul ingerat determin manifestri digestive precoce: gre uri; vrsturi; diaree; dureri abdominale. Dup absorb ie cutanat apar: transpira ii; fascicula ii musculare (n imediata vecintate a regiunii cutanate expuse). n ansamblu, intoxica ia acut cu compui organofosfora i se caracterizeaz prin: i. efecte muscarinice: - mioz; - lcrimare; - hipersaliva ie; - hipersudora ie; - hipersecre ie bronic; - bronhospasm; - hipotensiune arterial; - bradicardie;Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

1


- colici abdominale; - relaxare sfincterian cu incontinen de fecale, urin; ii. efecte nicotinice: - astenie fizic; - contracturi musculare involuntare; - fascicula ii musculare difuze; - paralizia musculaturii striate (risc de paralizie a muchilor respiratori); iii. manifestri la nivelul SNC: - confuzie mintal; - ataxie; - pierderea reflexelor osteotendinoase; - respira ie de tip Cheyne-Stokes; - convulsii generalizate; - com; - paralizia centrilor respiratori i vasomotori. Moartea survine prin insuficien respiratorie i insuficien cardiovascular. Diagnostic de laborator: determinarea acetilcolinesterazei n eritrocite i n plasm. Tratament a. Msuri generale - scoaterea de sub influen a toxicului (sau aplicarea mtii de gaze); - splarea abundent a tegumentelor i mucoaselor; - spltur gastric; - respira ie artificial; - oxigenoterapie; - tratamentul cu Diazepam al convulsiilor; - tratamentul ocului. b. Msuri specifice b.1. Administrarea de Atropin (antidot) se face cu urmrirea diametrului pupilar i a frecven ei cardiace. n urgen , se administreaz doze mari (i.m., i.v. repetat la 10 minute, pn la doza de 50 mg, n prima zi); se continu pn cnd fenomenele muscarinice dispar i nu mai reapar (pn cnd dimensiunea pupilei revine la normal). b.2. Tratamentul cu reactivatori de colinesteraz deriva i oximici (pentru c blocarea este ireversibil): - Pralidoxima (Toxogonin), Obidoxima trebuie administrate n primele 3 ore, nainte ca enzima s sufere procesul de mbtrnire; - Diacetilmonoxima are avantajul c traverseaz bariera hematoencefalic i reactiveaz acetilcolinesteraza din SNC. Efectul apare, n primul rnd, la nivelul jonc iunii neuro-musculo-striate, dup administrare i.v., restabilind rspunsul motor n cteva minute. b.3. Administrare de colinesteraz pur (foarte scump). b.4. Administrare de plasm uman n perfuzie (con ine cantit i mari de pseudocolinesteraz). b.5. Administrare de concentrat liofilizat de pseudocolinesteraze din plasm uman. Observa ie: Sindromul colinergic muscarinic este ntlnit i n intoxica ia acut cu Pilocarpin, intoxica ia acut cu Amanita muscaria, intoxica ia acut cu carbama i.Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

2


Intoxica ia cronic cu substan e organofosforate Apare dup o expunere ndelungat la toxic i se manifest mai ales prin fenomene la nivelul SNC: - polinevrit sever cu tulburri senzoriale; - ataxie; - astenie fizic; - reducerea reflexelor osteotendinoase; - contracturi musculare; - fascicula ii musculare. Starea mai grav se manifest prin paralizie flasc dup sptmni, luni, urmat de paralizie spastic, cu exagerarea reflexelor osteotendinoase i reducerea masei musculare (care se poate reface dup 2-3 ani). Nu se cunoate un tratament specific al acestui sindrom neurotoxic (unii autori recomand tratamentul cu vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, fizioterapie).


3


Intoxica ia cu nicotin1. Date generale despre nicotinNicotina este principalul alcaloid din frunzele de tutun, n care se gsete ca sare a acizilor citric i malic. Este extras din frunzele speciilor de Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica, Nicotiana americana. Are formula chimic C10H14N2, fiind o baz ter iar format dintr-un nucleu piridinic i un nucleu pirolidonic. Frunzele de tutun uscate con in 2-8% nicotin. A fost izolat de catre Posselt i Remann, n anul 1828, iar sinteza ei a fost realizat de Pictet, n anul 1913. Nicotina este con inut fie n produsele din tutun folosite n scop recreativ, fie n medicamente folosite n tratamentul sevrajului. Nicotina este agonist al receptorilor nicotinici ai ganglionilor vegetativi i ai plcii terminale. Doze mici de nicotin stimuleaz receptorii nicotinici situa i la nivel ganglionar i la nivelul jonc iunii neuromusculare, producnd, apoi, paralizia descendent a sistemului nervos central. Nicotina stimuleaz i apoi paralizeaz centrul vasoconstrictor medular. Ac iunea pe receptorii nicotinici se manifest dependent de doz: o la doze mici, stimuleaz aceti receptori i determin eliberarea de adrenalin (crete frecven a cardiac, crete presiunea sangvin, crete frecven a respiratorie, crete nivelul sangvin al glucozei); o la doze mari, blocheaz receptorii nicotinici, determinnd efecte toxice. Nicotina este absorbit rapid prin tractul respirator, mucoasa bucal i piele. Absorb ia gastric este minim dac pH-ul nu este crescut. Datorit volatilit ii i caracteristicilor sale de liposolubilitate i hidrosolubilitate, nicotina ptrunde n organism pe toate cile: respiratorie, cutanat, digestiv. La nivelul mucoasei bucale se absoarbe instantaneu, n timp ce la nivelul mucoasei gastrice se absoarbe mai greu, din cauza faptului c, dup ingestie, produce efecte iritative la acest nivel, precum i gre uri i vrsturi, prin mecanism central, eliminndu-se o parte important din cantitatea ingerat. Absorb ia cutanat este, de cele mai multe ori, mai rapid pentru alcaloidul liber, dect pentru srurile sale cu acizii. Se distribuie rapid n snge i traverseaz bariera hematoencefalic.

2. Intoxica ia acut cu nicotinIntoxica ia accidental poate surveni prin ingestia de insecticide cu nicotin, iar la copii, dup ingestia de tutun. Doza letal este de 40 mg sau o pictur de nicotin lichid pur. Con inutul n nicotin a dou igri obinuite este de 40 mg, dar, din fericire, cea mai mare cantitate de nicotin din igri este distrus prin ardere sau/i scuturarea repetat a igrii. Apari ia simptomelor caracteristice intoxica iei este rapid: o astenie, contracturi musculare involuntare, fascicula ii musculare, paralizii ale musculaturii striate; o hipersaliva ie; o gre uri, vrsturi, diaree, dureri abdominale; o transpira ii reci; o cefalee, ame eli; o tulburri vizuale i auditive; o tahicardie, hipertensiune arterial, urmate de colaps, convulsii terminale. De cele mai multe ori, moartea nu se produce, din cauza evacurii tutunului prin vrsturile de natur central, provocate de cantitatea ini ial de nicotin absorbit.Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

1


Moartea se poate produce prin insuficien respiratorie, produs de paralizia muchilor respiratori sau/i stop respirator prin mecanism central. Intoxica ia acut cu nicotin nu are antidot. Tratamentul const n aplicarea msurilor generale i simptomatice de su inere a func iilor vitale, presupunnd: o sus inerea respira iei (ventila ie artificial); o oxigenoterapie; o tratamentul ocului. Excesul muscarinic rezultat din stimularea ganglionului parasimpatic poate fi controlat cu atropin. Convulsiile sunt controlate cu anticonvulsivante administrate pe cale parenteral, cum ar fi, diazepamul. Blocada neuromuscular nu rspunde la tratament farmacologic, impunnd aplicarea respira iei artificiale. Nicotina este, ns, metabolizat i excretat relativ repede. Pacien ii care supravie uiesc n primele 4 ore pot fi recupera i complet, dac hipoxia nu a produs leziuni cerebrale. Observa ie: sindromul colinergic nicotinic (tahicardie, hipertensiune arterial, fascicula ii musculare, paralizii ale musculaturii striate) este ntlnit i n intoxica ia acut cu diverse anticolinesterazice.

3. Intoxica ia cronic cu nicotinTutunul este un instrument al mor ii n fa a cruia nu po i rmne neutru. Pe parcursul ctorva secole, fumatul a fost i, din nefericire, a rmas un flagel al societ ii umane fcnd incontient victime. n rile occidentale, dup o sus inut campanie antitutun, numrul fumtorilor este n continu scdere. n schimb, crete numrul fumtorilor n fostele ri comuniste, productorii occidentali gsind aici o vast pia de desfacere. Dup Organiza ia Mondial a Snt ii, la un fumtor din occident care abandoneaz fumatul apar trei noi fumtori din Estul Europei. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005) n prezent, tabagismul este considerat o maladie care are toate caracteristicile unei epidemii sau, mai exact, ale unei pandemii a secolului. S-a estimat c pierderile anuale nete din cauza tutunului, suferite de resursele financiare ale planetei se ridic la 200 miliarde dolari i c, fiecrei mii de tone tutun consumat i revin 650 de mor i i 27,2 milioane de dolari, pierderi nete pentru economia mondial. Se estimeaz c numrul fumtorilor n lume se ridic la 1,1 miliarde, din care 800 milioane n rile n curs de dezvoltare. Nicotina produce dependen de 6-8 ori mai mare dect alcoolul, dar la fel de mare ca i cocaina. 95% dintre fumtori sunt dependen i. Oricare ar fi modul de consum al tutunului (fumat, mestecat sau prizat), nicotina ptrunde n organism prin difuzie. Fumul inhalat ajunge n alveolele pulmonare i to i constituien ii fumului sunt absorbi i. Nivelul maxim al nicotinei n snge este atins rapid i exist un vrf de nicotinemie la fiecare igar fumat. Fumatul reprezint un risc major pentru starea de sntate. Se extimeaz c el ucide n lume ase persoane n fiecare minut. Organiza ia Mondial a Snt ii atrage aten ia asupra faptului c, pn n anul 2020, numrul deceselor se va ridica la 10 milioane de fumtori pe an. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005) Consecin ele clinice i sociale ale tabagismului Principalele organe / sisteme care sunt afectate de constituien ii fumului sunt: aparatul respirator, aparatul cardio-vascular, sfera O.R.L., aparatul uro-genital, creierul i sistemul nervos, pielea, tubul digestiv. Efectele negative de scurt durat sunt reprezentate de: o creterea frecven ei cardiace, n medie, o cretere cu 20-30 de bti pe minut; o creterea tensiunii arteriele;Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

2


lezarea mucoaselor buzelor, limbii i palatului moale, cu modificarea gustului, favoriznd n acelai timp apari ia infec iilor cavit ii bucale; o nglbenirea din ilor; o iritarea mucoasei naso-faringiene, cu diminuarea sau modificarea selectiv a mirosului, iritarea laringelui i apari ia tusei, reducerea rezisten ei la infec ii respiratorii; o iritarea mucoasei conjunctivale. Principalele boli legate direct de tabagism sunt reprezentate de: o cancer: pulmonar, al laringelui, limbii, gtului, pancreasului, de esofag, gastric, renal, vezical, de sn, colon, prostat, col uterin; o leucemie; o reducerea aprrii imunitare a organismului; o gingivit, ulcer al limbii; o laringit, faringit, esogfagit; o distrugera enzimelor digestive; o hiperaciditate gastric, gastrit, ulcer duodenal; o aritmie cardiac, hipertensiune arterial, angin pectoral, arterite, flebite; o astm, reducerea capacit ii respiratorii, bronit cronic. Fumatul poate ntrzia concep ia, iar fumatul n timpul sarcinii poate afecta dezvoltarea ftului. Nou nscu ii ale cror mame au fumat n timpul sarcinii cntresc n medie cu 170g mai pu in dect ceilal i. Acest efect se datoreaz probabil unei circula ii utero-placentare alterate. Mama care fumeaz n timpul sarcinii prezint un risc crescut de avort spontan, de deces al ftului, de deces neonatal i de apari ie a sindromului infantil de moarte subit. Acest risc poate fi mult mai mare n sarcinile care prezint deja un risc din cauza altor factori. o


3


Intoxica ia acut cu atropinAtropina este un alcaloid natural din Atropa belladonna (mtrgun) sau Datura stramonium (mselari ), cu structur aminic i ac iune M-colinolitic (antagonist competitiv al receptorilor muscarinici). Intoxica ia acut Este mai frecvent la copii i se poate produce, n special, dup ingestia accidental a fructelor de Solanacee, a colirurilor con innd atropin etc. Se cunosc cazuri rezolvate la adult, la doze de 1000 mg Atropin, fr tratament. La doze de 100 mg Atropin, au fost constatate, la adult, fr tratament, supravie uiri sau decese. Copilul mic este foarte sensibil, din cauza imaturit ii barierei hematoencefalice (se pot produce intoxica ii acute severe i dup instila ii cojunctivale). Intoxica ia acut cu atropin este caracterizat prin sindromul anticolinergic: - tegumente i mucoase roii (eritem scarlatiniform); - creterea temperaturii corporale prin scderea sudora iei, tegumente i mucoase uscate, xerostomie (senza ia de gur uscat), sete, disfagie; - tahicardie; - midriaz; - tulburri de vedere (pierderea capacit ii de acomodare, fotofobie) ; - constipa ie, dificult i de mic iune minore, dar suprtoare pentru bolnav; - reten ia acut de urin; - la doze mari, se produc stri confuzionale, delir, halucina ie, agita ie psihomotorie, psihoze, insuficien respiratorie, pierderea strii de contien , deces prin paralizie respiratorie de tip central. Tratamentul presupune msuri generale nespecifice i de ameliorare a simptomatologiei (mpachetri reci pentru reducerea temperaturii corporale, barbiturice cu ac iune de scurt durat, men inerea echilibrului hidroelectrolitic), iar ca msuri specifice, administrarea de antidot: Neostigmin sau Pilocarpin, administrate subcutanat sau i.v. Sindromul anticolinergic ce caracterizeaz intoxica ia acut cu atropin este ntlnit i n intoxica ia acut cu al i alcaloizi din Atropa belladonna, n intoxica ia acut cu antihistaminice anti-H1 cu efecte antimuscarinice, intoxica ia acut cu antidepresive triciclice prin efectul de blocare a receptorilor muscarinici.


1


Eliberatori de catecolamine i simpaticomimetice specialeStimulantele simpatice cu ac iune indirect (simpaticomimeticele indirecte) sunt, n via a de zi cu zi, substan e farmacologic active (farmaconi) folosite i pentru efectele lor stimulante corticale i anorexigene. n afara lor, mai exist i alte substan e a cror folosire se limiteaz la scopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste medicamente aflate n prezent sub prohibi ie. Propriet ile farmacodinamice de clas ale acestora conduc la ncadrarea lor n grupa stimulantelor simpatice, alturi de stimulantele simpatice cu ac iune direct (simpaticomimeticele directe). Pe de alt parte, stimulantele simpatice cu ac iune indirect sunt ncadrate i n categoria drogurilor stimulante, alturi de substan e care ac ioneaz prin alte mecanisme, cum ar fi: nicotina, pentylenetetrazole, modafinil etc. Mecanismele directe simpaticomimetice se refer la stimularea receptorilor sistemului nervos simpatic, pe cnd cele indirecte vizeaz trei mecanisme de cretere a nivelului monoaminelor n sinapsele simpatice: 1. facilitarea eliberrii monoaminelor din sinapse (eliberatoare de catecolamine): Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Amfetamina i deriva ii si (Methamphetamina, Phenmetrazine, Methylphenidat, Pemoline, Fenilpropanolamina, Hidroxiamfetamina, Metilen-dioximetamfetamina numit i Ecstasy sau MDMA), Amantadina; 2. inhibarea pompei de recaptare a monoaminelor prin care, odat exercitat rolul lor fiziologic, dup eliberarea n fanta sinaptic, moleculele sunt redistribuite i transportate napoi n corpul neuronal (simpaticomimetice speciale): cocaina, tiramina; 3. inhibarea celor dou enzime de metabolizare a catecolaminelor: Cathecol-Ortho-MethylTransferaza (COMT) i Mono-Amino-Oxidaza (MAO). Structurile chimice ale unor eliberatoare de catecolamine i simpaticomimetice speciale sunt prezentate n figura 1.

Fig. 1

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

1


Istoric Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America de Sud i America Central, ca stimulant. Se cunosc date despre curieri ai aztecilor care, consumnd frunzele plantei, alergau zeci de kilometri, fr a obosi. De asemenea, frunzele plantei erau folosite pentru a limita consumul alimentar n zonele srace. Ca medicament, cocaina a fost folosit pentru alungarea oboselii. John Styth Pemberton, n 1886, a brevetat butura Coca-Cola, avnd n compozi ie Coca, ca ingredient de baz, i cafeina. n 1903, dup ce au fost observate i publicate pericolele consumului de cocain, productorii au eliminat cocaina din compozi ia buturii Coca-Cola. Sigmund Freud a folosit cocaina pentru tratamentul diverselor afec iuni psihiatrice ns a abandonat acest tip de tratament, atunci cnd a constatat c ea nsi produce manifestri psihotice. Prima restric ie asupra folosirii cocainei a aprut n 1914, n Statele Unite, odat cu legea intitulat Harrison Narcotic Act. Consumul su ilicit, sub form inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz) sau prin injectare, a eviden iat c, dac abuzul cronic nu constituie o problem de sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice. n prezent, folosirea n scopuri medicale a cocainei se limiteaz la utilizarea ca anestezic local vasoconstrictor n oftalmologie sau ORL. Amfetaminele au fost medicamente folosite ini ial pentru tratamentul medical al narcolepsiei, precum i ca anorexigene. Cel de al doilea rzboi mondial a mrit adresabilitatea acestor substan e folosite, n special, de militarii care aveau de efectuat misiuni ce presupuneau concentrare ndelungat i, implicit, deprivare de somn. Evolu ia consumului a nregistrat microepidemii ciclice, la fel ca i restul stimulantelor SNC. Metamfetaminele au fost sintetizate pentru prima oar n anul 1893, n Japonia, i au fost vndute mult vreme ca OTC-uri (over-the-counter sau medicamente eliberate fr prescrip ie medical) sub denumirile generice de Philopon i Sedrin. Aceseta erau utilizate n special n mediul militar, pentru mrirea rezisten ei la eforturile fizice i intelectuale. Sinteza lor are ca punct de plecare pseudoefedrina. Metamfetamina este folosit n tratamentul tulburrii de aten ie cu hiperactivitate la copii (sindromul hiperkinetic la copii), pentru c amelioreaz fluxul sanguin cerebral fiind de 5-10 ori mai puternic dect amfetamina, iar izomerul (L) al metamfetaminei se gsete i n prezent n unele decongestionante nazale, datorit calit ilor sale vasoconstrictoare locale. Efecte farmacodinamice Cocaina, administrat la nivelul mucoasei nazale, determin efecte asemntoare amfetaminelor, dar de durat cu mult mai scurt (20-45 minute). Pacientul are un sentiment de bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senza ia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia i logoreea. Poate aprea chiar un minim rash, nso it de senza ia creterii capacit ii de concentrare, plcere. Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senza ia de electrificare a corpului. Amfetaminele determin manifestri asemntoare, rezultnd impresia de mobilizare i valorizare a corpului, astfel nct, n mod frecvent, motivul invocat pentru consumul substan elor este alungarea plictiselii, iar locurile de consum sunt, cel mai adesea, loca ii de petrecere. ns, spre deosebire de cocain, amfetaminele pot efectiv ameliora timpul de reac ie motorie i viteza de execu ie (de exemplu, ameliorarea performan elor atletice), alturi de facilitarea performan elor cognitive de cretere a aten iei distributive (n dauna celei focalizate). De remarcat, c aceleai tipuri de rspunsuri se

1-28 subiecte examen practic farmacologie

Documents