Etica cercetăriimedicale

Sorin HostiucUMF Carol Davila București

De când putem discuta desprecercetare biomedicală?

• 560 ien – Regele Nabucodonosor – primulstudiu clinic

• Premize: Regele dorea ca supușii săi să aibă un nivelmaxim de sănătate, deziderat pe care îl consideraposibil doar prin consumul de carne și vin

• Scop: Alimentația bazată doar pe apă și vegetale esteasociată cu un grad de sănătate mai redus decât celbazat pe carne și vin?

• Durată: 10 zile• Rezultat: cei alimentați cu vegetale+apă au fost într-

o stare de sănătate superioară celor a căror dietă a fost bazată pe carne și vin.

• Consecință: primul studiu clinic utilizat pentru a se lua o decizie de sănătate publică

Collier, Legumes, lemons and streptomycin: A short history of the clinical trial

Decl Helsinki

• Art 7: Principalul scop al cercetării medicale pesubiecţi umani este înţelegerea cauzelor, evoluţia şiefectul bolilor, îmbunătăţirea procedurilorprofilactice, diagnostice şi terapeutice (metode,proceduri, tratamente).

Hippocrate

• Nu deranja pacientul nici în timpul nici după ocriză, și nu încerca să experimentezi, nici cupurgative, nici cu alte iritante, ci lasă-l maibine singur (1)

• Este evident că, dacă tratamentul pacientuluinu este util în totalitate, în majoritate sau înparte …medicul va trebui să învețe și să îlschimbe…câteodată eliminând ceva, câteodatăadăugând...și aceste schimbări ale regimuluitrebuie să corespundă vârstei, anotimpului,fizicului sau bolii (2)

(1) Hippocrates, Aphorisms, (2) Hippocrates, Nature of men (3) Miles, Oath and the Ethics of Medicine

Hippocrate

• Experiment în textele hippocratice ó schimbareatratamentului

• Descoperirea de noi tratamente era realizată prinobservații sau inferențe și nu prin tehnicăexperimentală

• Nu exista o metodologie experimentală care săvalideze ipotezele medicilor

• Metoda – similară cu trialurile N din 1 (3)

(1) Hippocrates, Aphorisms, (2) Hippocrates, Nature of men (3) Miles, Oath and the Ethics of Medicine

James Lindt (1747)

• Scorbut- deficit de vitamina C• În secolul XVIII -> responsabil de mai multe

decese între marinarii englezi decât luptele cuflotele Franței și Spaniei

• Încă din antichitate se știa de efectulantiscorbutic al citricelor

• John Woodhall (chirurg englez) a recomandatutilizarea lor ca tratament pentru scorbut încădin secolul XVII, dar recomandările sale nuau fost luate în serios

James Lindt

• Ipoteza de lucru: Lindt a considerat căscorbutul este datorat unor procese deputrefacție din corp, care ar putea fi tratate cuacizi

• Subiecți:• Pe vasul Salisbury, în 1747, la 2 luni de la debutul

voiajului, marinarii au început să seîmbolnăvească de scorbut

• Au fost selectați 12 marinari, împărțiți în 6 groupe,fiecare primind, pe lângă alimentele uzuale(aceleași pentru toți), câte ceva specific, respectiv:

• Rezultat: după 6 zile – rezultate maximalepentru grupul 4, modeste pentru grupul 1.

1. Cidru2. Acid sulfuric3. Oțet4. 2 portocale+1

lămâie5. Apă de mare6. Pastă picantă + ceai

Considerat printreprimele experimentemedicale din istoria

medicinei

Th Percival (1740-1804)

• 1803 – publică “Code of Medical ethics”,prima carte de eticămedicală propriu-zisă

• Scrisă în urma unui conflict în Infirmeria dinManchester între medici, care a generatînchiderea instituției pe perioada uneiepidemii

• Medicii au o datorie fiduciară de a puneinteresul pacientului înainte de interesulpersonal și de a câștiga încrederea publiculuiprin serviciu în spitale publice, respectareaunui cod de conduită în practica privată,relația cu farmaciștii, sistemul juridic șiautoritățile de sănătate publică

• La baza codului de etică al AMA (1847)

Etica cercetării la Th Percival

• Scopul principal al dezvoltării de noi tratamente trebuie să fienecesitatea (bazată pe apariția de noi boli sau a unor pacienți ce nurăspund la tratamentele clasice

• Cercetarea medicală este permisă doar dacă a putut fi elaborată ometodologie corectă

• Cercetarea trebuie să fie supervizată de autorități în domeniu• Recomandă realizarea unor registre ó baze de date pentru a identifica

noi conexiuni între boli (o formă incipientă de studii epidemiologice)

Marion Sims

Între 1845 și 1949 - intervenții corective, experimentale pe sclave Afro-Americane

• Fără anestezie (deși eterul era cunoscut ca un anestezic în acea perioadă); mai târziu,în tratamentul pacientelor albe – a utilizat anestezic

• Fără a avea consimțământul pacientelor (sclave)• În aceeași perioadă alți medici din Sudul SUA utilizau ca subiecți persoane albe, de

la care luau consimțământul

Cel mai faimos chirurg american dinsec XIXÎntemeietorul chirurgiei ginecologice-> dezvoltarea unei tehnicichirurgicale de tratament a fistulelorvezico-vaginale

Complicație severă a nașterii ->incontinență urinară severă

Ojanuga D. The medical ethics of the “father of gynaecology”, Dr J Marion Sims. J Med Ethics 19931928–31.31

• Eterul a fost introdus în 1846, la un an după primul experiment allui Sims; mulți ani după utilizarea sa a fost subiect de dispută

• Diferența între experimente terapeutice și non-terapeutice• Alternativa pentru paciente era viața cu o afecțiune incurabilă

• Consimțământul de la persoane vulnerabil e valid?• For this purpose [therapeutic surgical experimentation] I was fortunate in

having three young healthy colored girls given to me by their owners inAlabama, I agreeing to perform no operation without the full consent of thepatients, and never to perform any that would, in my judgment, jeopard life,or produce greater mischief on the injured organs—the owners agreeing tolet me keep them (at my own expense) till I was thoroughly convincedwhether the affection could be cured or not(1)

(1)Sims J M. Two cases of vesicovaginal fistula, cured. NY Med Gazette J Health 185451–7.7

Menge – febră puerperală

• “Bacteriile pe care le-am utilizat în cele 80 de experimente pe 35 depaciente diferite din cadrul Institutului Regal au fost obținute fie dinglande mamare bolnave, fie din secrețiile unor femei recent internatesuferind de febră puerperală, fie din medii de cultură preparate demine din puroiul obținut din cavitatea abdominală a persoanelor careau murit de peritonită. Toate bacteriile plantate au fost capabile aprinde rădăcini și a înflori” (Menge, 1894)

Jansen – copii sau viței?

• Atunci când am început experimentele mele cu puroi de variolăneagră, ar fi trebuit, probabil, să utilizez animale. Dar cei maibuni subiecți, vițeii, puteau fi obținuți doar la costuri extrem demari. Mai mult, trebuia să iau în considerare costurilementenanței acestora, așa că am decis să îmi realizezexperimentele pe copii de la Casa Foundling, pe care i-am obținutcu permisiunea medicului șef, profesorul Medin. Am selectat 14copii, care au fost inoculați zilnic... Apoi am încetat a îi utiliza șii-am înlocuit cu viței... Nu am continuat totuși mult timpexperimentele cu aceștia deoarece am dorit să termin cât mairepede și deoarece vițeii erau atât de scumpi. Intenționez totuși sărevin la experimente cu subiecți de la azilul Foundling la unmoment dat (Jansen, 1899)

Albert Neisser și sifilisul

• 1898- Neisser a publicat o serie de studii clinice(începute din 1892) referitoare la seroterapia însifilis)

• Pacientele – prostituate, injectate cu serprelevat de la pacienți sifilitici

• Nu au fost informate cu privire la experimentnici nu le-a fost cerut consimțământul

• Ipoteza: sifilisul poate fi ameliorat/prevenit prininjectarea de ser prelevat de la pacienți sifiliticidin care bacteriile au fost eliminate

Metodologie de lucru• A injectat 8 paciente tinere, spitalizate pentru

alte boli cu un ser lipsit de bacterii, prelevat de la pacieni sifilitici, cu scopul de a le imuniza

• 4 dintre cele 8 paciente (toate fiind prostituate), au fost infectate cu sifilis în următorii 4 ani

• Neisser a concluzionat că măsurile proflactiveimplementate nu au fost eficiente

• A negat posibilitatea ca injectarea serului să fidus la apariția bolii, sugerând că ele au fostinfectate prin metode “naturale”(1)

(1) Neisser, Albert. "Was wissen wir von einer Serumtherapie bei Syphilis und was haben wir von ihr zu erhoffen?." Archives of Dermatological Research 44.1 (1898): 431-539.

Consecințe

• Opinia publică-revoltată după un articol publicat în Munchener FreiePresse – Săracii oameni din spitale

• Comunitatea științifică – favorabil (cu excepția lui Albert Moll)• Consecințe penale: o acțiune penală împotriva lui Neisse nu a fost inițiată

(nu s-a considerat că a fost necesar consimțământul pacientelor)• Răspundere profesională – a fost necesar C?

• Dacă aș fi trecut prin toate formalitățile să mă acopăr, aș fi reușit cu siguranță,pentru că nimic nu este mai ușr decât să convingi o persoană fără expertiză săaccepte aproape orice. Aș fi vorbit despre un C adevărat doar în situațiile în careaș fi avut de a face cu persoane care sunt capabile, prin cunoștințele șiobservațiile lor, de a înțelege întreaga semnificație a pericolelor(1)

• Amendat cu 300 mărci pentru că nu a obținut C de la paciente/aparținători• Consecințe legislative -> dezvoltarea unor ghiduri referitoare la etica

cercetării, prezentate de Ministerul Prusac al Religiei, Educației șISănătății.

(1)De William R et al. Dark Medicine: Rationalizing Unethical Medical Research

Experimentele naziste din WW II

• Aug 1942 – Ravensbruck – simularea rănilor de război

• Dachau – 1942-1943 – hipotermie• Auschwitz (Dr.Mengele): experimente pe gemeni,

sterilizare în masă

Codul de la Nuremberg

Avantaje:• Aplicabilitate universală• Articularea inechivocă și coerentă a CI• Noțiunea de calitate a CI – informare, voluntar• Limitarea experimentelor la cele strict necesare• Minimizarea riscurilor și suferințelor• Conducerea de către personal specializat• Dreptul de a se retrage oricând din trial

Experimente pe subiecți umanidupă Codul de la Nuremberg

• Experimente cu substanțe radioactive (SUA)• Experimente cu substanțe chimice (SUA, Canada)• Experimente psihiatrice (Studiul Milgram)• Studii pe minori (Hepatită)

Declarația de la Helsinki

• 1964 – Helsinki -> 2013 Rio de Janeiro• Încearcă să definească:

• statusul moral al cercetării biomedicale• Importanța unui CI valid• Ce riscuri sunt acceptabile, în ce condiții• Care sunt efectele favorabile pentru pacienți• Necesitatea ca studiile clinice să fie originale, etc

Declaratia de la Helsinki

Principii fundamentale:• Respectul pentru individ• Dreptul la autodeterminare• Dreptul la luarea de decizii informate cu privire la

participarea la cercetare, atat in momentul includeriisale cat si pe tot parcursul studiului

• Binele individului din studiu are intaietate asuprabinelui societatii

Importanță practică

• Set minim de criterii etice pe care trebuie să le îndeplinească o cercetare biomedicală

• Nu are aplicabilitate generală (ex SUA), nu are caracter de lege

• Publicarea rezultatelor cercetării se face, în majjurnalelor, doar dacă sunt respectate criteriile din DH

Studiul Tuskegee

- 1932-1972: 600 pacienți- Netratarea pacienților

deși existau metodeterapeutice

- Considerat cel maiscandalos studiu pe subiecți umani din SUA

Raportul Belmont• Comisia Națională pentru Protecția Subiecților Cercetărilor

Biomedicale și Comportamentale• Principii bioetice generale

RESPECTUL PENTRU PERSOANE PROTECȚIA PERSOANELOR CU CD SCĂZUTĂ

AUTONOMIA PERSOANELOR CU CD

BENEFICENȚA MAXIMIZAREA B, MINIMIZAREA R

OBLIGAȚIA DE A NU FACE RĂU

JUSTIȚIA DISTRIBUȚIA ECHITABILĂ A RISCURILOR ȘI BENEFICIILOR

NORME EU

• CONVENȚIA OVIEDO (1997)• Noi tehnologii în biomedicină• Caracteristici principale

• Obligativitatea pentru statele semnatare• Caracter integrator• Caracter cadru• Standarde minime• Implementare la nivel național• Protecția juridică prin sisteme juridice naționale• Drepturi relative

• Protocol adițional pentru cercetarea biomedicală (Strasbourg, 2005)

• Norme generale – cercetarea pe subiecți umani• Norme specifice – protejarea grupurilor vulnerabile

NORME EU

• Ghidul CIOMS Cercetare (1992, Geneva)• Detaliază:

• Rolul CE• CI• Grupuri vulnerabile• Femeile ca participanți în studii clinice

• Principii etice care stau la baza ghidului:• Respect pentru persoane• Beneficență• Non-maleficență• Justiție

Norme naționale

• Codul Deontologic al Medicului• Legea 206/2004 – Legislația cercetării• Norme specifice cercetarea pe subiecți umani:

• HCS 39/2006• HCS 903/2006• HCS 904/2006

Codul Deontologic al MediculuiCAP. VI Cercetarea medicala

ART. 40 Principiul legalitatii si eticii cercetarii medicaleOrice activitate de cercetare medicala va fi efectuata cu respectarea stricta a principiilor

fundamentale ale exercitarii profesiei de medic, în respect deplin fata de fiinta si de specia umana sicu respectarea stricta a conditiilor prevazute de lege si normele profesiei.

ART. 41 Cercetarea pe fiinta umanaCercetarea pe fiinta umana are caracter de exceptie si poate fi facuta numai daca, în mod

cumulativ, sunt întrunite urmatoarele conditii:a) nu exista nici o metoda alternativa la cercetarea pe fiinte umane, de eficacitate comparabila;b) riscurile la care se poate expune persoana nu sunt disproportionate în comparatie cu beneficiile

potentiale ale cercetarii;c) proiectul de cercetare a fost aprobat de instanta sau autoritatea competenta dupa ce a facut

obiectul unei examinari independente asupra pertinentei sale stiintifice, inclusiv al uneievaluari a importantei obiectivului cercetarii, precum si al unei examinari pluridisciplinare aacceptabilitatii sale pe plan etic;

d) persoana pe care se fac cercetari este informata asupra drepturilor sale si asupra garantiilorprevazute prin lege pentru protectia sa;

e) consimtamântul a fost dat în mod expres, specific si a fost consemnat în scris. Acestconsimtamânt poate fi retras în orice moment, în mod liber.

ART. 42 Cercetarea pe persoana fa ra capacitatea de a consimtiNu poate fi desfasurata activitate de cercetare stiintifica medicala pe o persoana care nu are

capacitatea de a consimti decât daca sunt întrunite cumulativ conditiile urma toare:a) sunt îndeplinite conditiile preva zute la art. 41 lit. a)-d);b) rezultatele cercetarii au potentialul de a produce beneficii reale si directe pentru sana tatea

sa;c) cercetarea nu se poate efectua cu o eficacitate comparabila pe subiecti capabili sa îsi dea

consimta mântul;d) autorizarea necesara preva zuta la art. 41 lit. c) a fost data specific si în scris;e) persoana în cauza nu are obiectii.

ART. 43 Diligenta mediculuiMedicul este dator sa depuna toata diligenta si sa staruie pentru lamurirea tuturor

împrejura rilor de fapt si de drept atunci când este implicat într-o activitate de cercetare medicala.În caz de nevoie,pentru lamurirea deplina , medicul este dator sa solicite sprijinulorganismelor profesiei medicale.

ART. 44 Interventia asupra persoaneiNici o persoana nu va putea fi supusa experientelor, testelor, prelevarilor, tratamentelor sau

altor interventii în scop de cercetare decât în conditiile expres si limitativ preva zute de lege.

ART. 45

• Prelevarea şi transplantul de organe, ţesuturi şi celule de origine umană de la donatori înviaţă

• (1) Prelevarea şi transplantul de organe, ţesuturi şi celule de origine umană de la donatoriîn viaţă se fac exclusiv în cazurile şi condiţiile prevăzute de lege, cu acordul scris, liber,prealabil şi expres al acestora şi numai după ce persoana respectivă a fost informată, înprealabil, asupra riscurilor intervenţiei. În toate cazurile, până în momentul prelevării,donatorul poate reveni asupr consimţământului dat.

• (2) În afara cazurilor expres prevăzute de lege, este interzisă prelevarea de organe, ţesuturişi celule de origine umană de la minori, precum şi de la persoane aflate în viaţă, dar lipsitede discernământ din cauza unui handicap mintal, unei tulburări mintale grave sau dintr-unalt motiv similar.

ART. 46• Prelevarea de organe, ţesuturi şi celule umane de la persoane decedate• Prelevarea de organe, ţesuturi şi celule umane, în scop terapeutic sau ştiinţific, de la

persoane decedate se efectuează numai în condiţiile prevăzute de lege, cu acordul scris,exprimat în timpul vieţii, al persoanei decedate sau, în lipsa acestuia, cu acordul scris,liber, prealabil şi expres dat, în ordine, de soţul supravieţuitor, de părinţi, de descendenţiori, în sfârşit, de rudele în linie colaterală până la gradul al patrulea inclusiv.

ART. 47 Limitari ale cerceta rii medicaleSunt contrare scopului si rolului profesiei de medic urmatoarele activita ti în domeniul

cerceta rii medicale:a) orice interventie medicala asupra caracterelor genetice prin care se urmareste

modificarea descendentei unei persoane. Exceptie fac situatiile care privesc prevenirea sitratamentul unor maladii genetice, situatie în care se vor obtine toate autoriza rile adecvate;

b) orice interventie prin care se urmareste crearea unei fiinte umane genetic identica cualta fiinta umana vie sau moarta ;

c) crearea de embrioni umani în scopuri de cercetare;d) orice interventie de natura a determina sexul viitorului copil. Exceptie fac situatiile în

care în mod obiectiv este necesara determinarea sexului în scopul evitarii unei boliereditare gravelegate de sexul viitorului copil;

e) examinarea caracteristicilor genetice ale unei persoane în alt scop decât medical sistrict în conditiile si procedurile legale;

f) orice interventie prin care s-ar urmari sau s-ar determina selectia persoanelor ori s-araduce atingere speciei umane;

g) participarea sau implicarea într-o activitate de identificare a unei persoane pe bazaamprentelor sale genetice altfel decât în cadrul unei proceduri judiciare penale ori civilesau în scopuri strict medicale ori de cercetare stiintifica , ambele efectuate strict în conditiilelegii;

h) participarea la orice fel de acte care au ca obiect conferirea unei valori patrimonialecorpului uman, elementelor sau produselor sale, cu exceptia cazurilor expres prevazute delege.

Etica cercetării - parte aplicată

Comisia de Etică

• Asigură protecția subiecților cercetării• Evaluează, aprobă și verifică protocolul studiului

clinic, amendamentele, materialele și metodeleutilizate

• Verifică acceptabilitatea etică și legală a CI

Consult CE?

Caz 1• Studiu ce dorește

evaluarea aspectelor CT ale sinusului sfenoidal normal

• 50 cazuri• prospectiv

Caz 2• Studiu ce dorește evaluarea

prezenței HVB la pacienții internați într-o secție de chirurgie

• 300 de cazuri• Retrospectiv – pe probe biologice

prelevate pentru analize laborator/specimene intraop

Când e necesară consultarea CE?

• Orice studiu care implică:• Subiecți umani• Animale de laborator• Produse biologice• Explorări imagistice• Date medicale personale, identificabile

• Nu este necesară:• Studii pe baze de date publice• Studii retrospective pe număr mare de acte medicale, arhivate,

fără utilizarea unor date de identificare

CI

• Mult mai complex decât în clinică• CD – nivel apropiat de optim• Variază mult funcție de tipul de studiu: intervențional, non-

intervențional, arhivistic, pe probe biologice, pe probe biologicearhivate, biocomportamental, etc.

• Conține obligatoriu:• Parte informativă• Formularul propriu-zis de CI

• CI pentru participarea la studiu• CI pentru a permite accesul la informațiile personale• CI pentru arhivarea informațiilor codificate și transmitere a acestora în afara

EU, dacă este cazul

Formularul de consimtamant

• Trebuie anterior aprobat de comisia de etica• Trebuie actualizat ori de cate ori este necesar (apar informatii

noi care sunt semnificative in contextul studiului)• Fiecare actualizare trebuie aprobata de CE INAINTE ca noile

formulare sa fie folosite• Daca apar noi informatii acestea trebuie aduse la cunostinta

subiectului studiului si trebuie sa i se puna in vedere ca poaterenunta oricand la studiu, in noile conditii

• Subiectul/RL trebuie sa primeasca o copie cf cu originalul a formularului de CI inainte de includerea in studiu si o variantaactualizata in timpul studiului (daca este cazul)

Modul de redactare a formularului de consimtamant

• nu trebuie sa contina un limbaj care sa determine subiectul sau reprezentantul sau legal acceptat sa renunte sau sa para ca renunta la vreun drept legal

• nu trebuie sa contina un limbaj care sasugereze ca institutia, sponsorul sau agentii

ATENTIE! Riscurile acceptabile in CSU sunt mult mai micidecat cele din clinica, deoarece acestea nu sunt atribuibile uneiinterventii dovedit benefice pentru el ci pentru terti

“A motion has been made and seconded that we stick our heads in the sand.”

Limbajul formularului de CI si a informariiverbale si scrise a pacientului

• Netehnic• Practic• Inteligibil pentru pacient, RL, martor (daca este

cazul)

Timpul pana la decizie

• Inainte de obtinerea consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza, investigatorul sau persoana numita de acesta, trebuie sa acorde subiectului sau reprezentantului sau legal acceptat timp suficient si ocazia de a se informa despre detalii privind studiul si de a decide participarea sau neparticiparea sa la studiu.

Subiectul NU semneaza CI in momentul cand ii esteinmanat

Semnarea si datareaformularului de CI

• Formularul scris trebuie datat si semnat INAINTE de includerea in studiu, de catre

• Subiect (sau reprezentantul legal)• Persoana care a efectuat informarea

• Daca un subiect/reprezentantul legal al acestuia nu este capabil sa citeasca, un martor impartial trebuie sa fie prezent la discutia in cursul careia se face informarea. In aceste conditii, dupa informare:

• Subiectul, daca este capabil, semneaza si scrie personal data pe formularul de consimtamant.

• Martorul – semneaza si scrie personal data pe formularul de consimtamant. Prin aceasta martorul atesta ca informatia din formularul de consimtamant si toate celelalte informatii au fost corect explicate subiectului/reprezentantului legal si intelese de acesta si ca subiectul/reprezentantul legal al subiectului si-a exprimat liber consimtamantul de participare la studiu

Continutul formularului de consimtamant• Ca studiul este o cercetare• Obiectivul• Tratamentul in cursul studiului si posibilitatea de randomizare a fiecarui

tratament;• Procedurile de studiu care trebuie respectate, inclusiv toate procedurile invazive;• Responsabilitatile subiectului;• Acele aspecte ale studiului care sunt experimentale;• Riscurile previzibile sau inconvenientele pentru subiecti si cand este cazul

pentru embrion, fat, nou-nascut, sugar;• Beneficiile prevazute; cand nu se intentioneaza asigurarea unor beneficii

pentru subiect acesta trebuie atentionat asupra acestui aspect;• Alternativele de proceduri sau de desfasurare a tratamentului care pot fi folosite

pentru subiect si riscurile si beneficiile lor potentiale;

Continutul formularului de consimtamant

• Compensarea si/sau tratamentul disponibile pentru subiect in eventualitatea unei afectari in legatura cu studiul;

• Esalonarea recompensei prevazute, daca exista, pentru subiectul care participa la studiu;

• Cheltuiala prevazuta, daca exista, pentru participarea subiectului la studiu;

• Ca participarea subiectului la studiu este voluntara si ca subiectul poate refuza sa participe la studiu sau poate sa se retraga in orice moment, fara a suferi repercusiuni sau sa piarda beneficiile cu care este investit;

Continutul formularului de consimtamant

• Ca inregistrarile care identifica subiectul vor fi pastrate confidential si ca, in conformitate cu legislatia/reglementarile in vigoare, nu sunt facute cunoscute public; daca rezultatele studiului sunt publicate, identitatea subiectului va ramane confidentiala;

• Ca subiectul sau reprezentantul sau legal va fi informat la timp daca apare vreo informatie care sa fie importanta pentru decizia acestuia de a continua participarea la studiu;

• Persoana/persoanele cu care trebuie luata legatura pentru alte informatii privind studiul si drepturile subiectului studiului si cine trebuie anuntat in cazul unui eveniment legat de afectarea subiectului, in legatura cu studiul;

• Circumstantele prevazute si/sau motivele pentru care participarea subiectului poate fi oprita;

• Estimarea duratei participarii subiectului la studiu;• Aprecierea numarului aproximativ de subiecti inclusi in studiu.

Model CIConsimțământ informat

Sunteţi rugat să citiţi acest formular cu multă atenţie şi să puneţi orice întrebarereferitoare la participarea dvoastră în studiul la care aţi fost invitat, înainte de accepta saparticipaţi şi să vă daţi acordul final în scris.Elemente de identificare ale studiului: titlu, agenție finanțatoare, investigator principal,tipul de studiuScopul studiului: 3 – 5 propoziţii scrise într-un limbaj simplu, fără cuvinte tehnice(„sunteţi invitat să participaţi la o cercetare, care are scopul....)Proceduri

Descrieţi procedurile în termeni cât mai simpli („vi se va cere să .....”). Unde este cazul,menţionaţi cantitatea de sânge recoltată (sau alte produse biologice), ritmicitatea, etc.Precizaţi procedurile care sunt experimentale şi/sau non-terapeuticePrecizaţi durata studiului şi durata participării subiecţilor în studiuIndicaţi tipul şi frecvenţa monitorizării subiecţilor în timpul şi după studiu (dacă este cazul/dacănu este cazul se va preciza acest lucru)Precizați dacă selecția pacienților se face randomizat, dacă studiul include administrarea deplaceboPrecizați durata includerii în studiu și numărul estimat de participanți

Posibile riscuriSe va menţiona: „acest studiu implică un risc minim (...)/ un risc moderat (...)/unrisc semnificativ (...)Descrieţi riscurile cunoscute sau posibile; dacă nu se cunosc, menţionaţi acestlucru şi luaţi-vă responsabilitatea de a le combate imediat (dacă se poate)Indicaţi dacă există vreun risc cunoscut pentru femeile aflate la vârsta fertilăDacă participarea subiecţilor se va repeta în cadrul aceluiaşi studiu, sau vacontinua pe o perioadă mai îndelungată se va face o precizare de genul: „oriceinformaţie nouă, apărută pe parcursul studiului, care ar putea afecta dorinţadumneavoastră de a continua participarea, vă va fi comunicată imediat”.

Tratamente medicale disponibile pentru eventuale efecte/reacţiiadverse

Dacă riscul este moderat sau semnificativ, se va menţiona: „dacă veţi fivătămat/rănit ca rezultat direct al participării la acest studiu, vi se va acordatratament medical de urgenţă. În acest sens puteţi contacta ......(numepersoană/spital, adresă, tel). Odată cu rezolvarea urgenţei, costul îngrijirilor desănătate va fi preluat de către asigurarea dvoastră de sănătate.În cazul în care starea dvoastră de sănătate se va deteriora pe parcursul studiuluidin cauze nelegate de cercetare de faţă, veţi fi recomandat unui specialist, şi(eventual) nu veţi mai continua participarea la studiu.

Posibile beneficii: descrieţi orice beneficiu în interesul direct alparticipantului şi/sau în interesul comunităţii ştiinţifice (sau a societăţii)Alternative de tratament (pentru studiile terapeutice): dacă proceduraimplică un tratament experimental, indicaţi acest lucru şi menţionaţi dacăalte tratamente non experimentale (convenţionale) sunt disponibile şiprezentaţi comparativ riscurile (dacă se cunosc)Consideraţii financiare:

Menţionaţi cine organizează şi finanţează cercetareaMenţionaţi dacă există vreo recompensă financiară sau materială pentruparticiparea la studiu/dacă nu există, menţionaţi acest lucru;Menţionaţi dacă există consturi suplimentare pentru subiecţi (eg. Pentru venirea lacontrol, pentru medicaţie ce nu este acoperită de studiu, dar poate fi necesară caurmare a participării etc). Trebuie să reiasă clar dacă subiecţii dvoastră sunt incluşiîn studiu în momentele în care ei vin pentru internare/la control, sau ...sunt chemaţispecial pentru studiul dvoastra.

Confidenţialitatea: menţionaţi asigurarea confidenţialităţii şi eventual limita confidenţialităţii datelor personale, medicale si de orice natură, legate de subiectul cercetat: „toate datele personale vor fi păstrateconfidenţial. Rezultatele derivate din acest studiu ar putea fi publicate înscop ştiinţific, dar nu vor include numele dvoastră şi nici o datăpersonală care să vă identifice în mod indirect. Informaţiile medicalerezultate din participarea dvoastră pot fi puse la dispoziţia sponsoruluinostru, a instituţiei care găzduieşte cercetarea, a comisiei de etică, sau a altor persoane/instituţii dacă legea o cere. Confidenţialitatea este limitatăîn condiţiile decelării unor informaţii care periclitează sănătatea publică”.

Informaţii despre proprietatea şi utilizarea datelor: descrieţi cine va fideţine datele obţinute din studiu, inclusiv produsele biologice recoltate(dacă este cazul), cine va avea acces total sau parţial la aceste date.Monitorul/monitorii, auditorul/auditorii, CE și Agenția Națională aMedicamentului vor avea garantat accesul direct la înregistrărilemedicale originale ale subiectului pentru verificarea procedurilor înstudiul clinic și/sau datelor, fără a viola confidențialitatea subiectului, curespectarea legislației în vigoare. Prin semnarea formularului scris deconsimțământ exprimat în cunoștință de cauză, subiectul saureprezentantul său legal autorizează acest acces.Daca apar modificări ale protocolului vor fi informați și li se va cere dinnou acordul.

îTerminarea înrolării în studiu: sunteţi liber să decideţi dacă veţi dori saunu să participaţi în acest studiu. Nu veţi pierde nici un beneficiu la caresunteţi îndreptăţit, dacă nu veţi accepta participarea. Sunteţi liber să văretrageţi din studiu la orice moment. Consecinţele retragerii din studiuvor fi .... (în caz contrar se va menţiona că nu există consecinţe de ordinmedical etc).Următoarele surse de informaţii/ persoane de contact vor fi disponibilepentru dvoastra pe durata studiului: ....................Autorizarea:„am citit şi am înţeles acest formular de consimţământ şi sunt de acord cade bună voie să particip în studiul descris. Primesc o copie a acestuiformular”.Semnături subiect, martor(dacă este cazul), investigatorul care a realizatinformarea și dată.

Clasificarea riscurilor în studiileclinice pe subiecți umani

1. Necuantificabile (absente): nu există riscuri pentruparticipanți, cercetători sau mediu. Ex. unele studii pechestionare (nu violență domestică, abuz împotrivacopilului, etc)

2. Minime – riscurile sunt echivelente celor generate deactivitățile cotidiane. Necesită implementarea unorproceduri de siguranță. Ex: studii despre perceptiiculturale, studii ce necesită doar anamneza pacientului, etc.

3. Mai mult decât minimale. Pot stresa subiectul, pot ducela apariția unor leziuni, complicații, reacții adverse sauchiar deces. Necesită o atenție deosebită și sunt acceptabiledoar dacă (1) nu există alternative, (2) beneficiul este multmai mare decât riscurile potențiale.

Dreptul la informație

• Subiecții au dreptul de a cunoaște informațiile relevante,generate de studiu, referitor la starea lor de sănătate, inclusiv noitratamente disponibile

• Privilegiu pentru subiecții studiului

Randomizare

• Rol: minimizarea interferențelor ce pot genera erori statistice îninterpretarea rezultatelor studiului

• Probleme etice• Primordialitatea dihotomiei subiect/investigatori în raport cu cea

pacient/medic• Acordarea de tratamente inferioare• Deficit de informare (studii orb/dublu orb)

Acceptabilitate etică?

• Studiu ce dorește evaluarea eficienței Metoprolulului în tratamentul HTA

• Studiu ce dorește evaluarea utilității Metoprolului ca tratament preventiv al rupturii anevrismelor în mură

• Studiu ce dorește evaluarea unui nou tratament antiretroviral. Studiul utilizează ca și criterii de excludere: persoane cu SIDA, identificarea unor procese neoplazice, minori, femei însărcinate, persoane cu status socioeconomic scăzut

Principiul incertitudinii(equipoise)

• Un studiu clinic este acceptabil dpdv etic doar dacă nu sunt cunoscuterezultatele pe care le urmăresc investigatorii

Tipuri• Individuală (Fried): medicul-investigator trebuie să aibă incertitudini

referitoare la valoarea terapeutică a tratamentului experimental și acelui control

• Extrem de restrictivă

• Clinică (comunitară, tip Freedman): nu există un consens la nivelulcomunității medicale cu privire la varianta terapeutică optimă

• Dependentă de pacient: nu este suficient ca medicii să nu sepună în acord cu privire la superioritatea unui tratament; estenecesar, suplimentar, ca și pacienții să fie în dezacord –pacienții, atunci când sunt informați cu privire la opțiunile dinstudiu nu sunt siguri care variantă este cea mai bună˜

• Dependentă de comunitate: suplimentar față de incertitudineade tip Freedman, este necesar ca cercetătorii să respecterevendicările legitime ale pacienților referitor la ce elementejustifică un anume tip de studiu (terapia antiretrovirală)

Alternative la equipoise

• Altruism• Contract social

Studii placebo

• substanțe neutre care înlocuiesc substanțe farmacologic active cuscopul de a controla efectele psihologice ale medicației

• Permisibilă etic utilizarea doar în studiile ce investighează afecțiunipentru care nu există tratament (Freedman) -> în caz contrar –încălcarea binefacerii

Decl Helsinki – ut placebo permisibilă doar dacă:1. nu există intervenții dovedite ca fiind eficiente (în caz contrar fiind

obligatorie compararea cu cele mai bune metode profilactice,diagnostice sau terapeutice) sau

2. există motive metodologice întemeiate și fundamentate științific iarutilizarea de placebo iar netratarea nu determină apariția unor riscuriserioase sau ireversibile

Avantaje:• Identifică eficiența absolută nu relativă a noii proceduri dg/ter• Obiectivează dacă reacțiile adverse identificate sunt generate de

intervenție sau de afecțiunea de bază• Dacă tratamentul optim este parțial eficient, comparararea cu

unul nou duce la rezultate mai greu de analizat

• La sfârșitul anilor 90 au fost publicate o serie de studii care au sugerat faptul că B.Parkinson ar putea fi tratată cu țesut fetal implantat la nivel cerebral.

• Studiile – efectuate în Mexic, calitate scăzută• Testare – 2 loturi (1) cazuri – implantare substanță fetală la nivel

cerebral; (2) control (placebo)– intervenție chirurgicală de suprafață, fără implantare de țesut cerebral

• Cobb, în 1959, a încercat să evalueze eficiența ligaturii artereimamare interne în raport cu placebo în raport cu scădereasimptomelor anginoase.

• În acest scop a realizat ligatura arterei mamare interne în 8 cazuriiar în 9 a realizat doar niște incizii la nivel cutanat.

• La 6 luni, 5 din 8 pacienți cu ligatură și 5 din 9 pacienți fărăligatură au raportat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor.

• Concluzia autorului a fost că ligatura arterei mamare interne nu arecel mai probabil nici un efect în fiziopatologia bolii coronariene.

Placebo în chirurgie

• Utilizate doar în cazuri speciale (nu există alte designuri care săpermită obținerea datelor)

• Atenție deosebită la CI• Nu se justifică pentru modificări minore ale tehnicii chirurgicală• Se justifică dacă se dezv o procedură chirurgicală pentru care nu

există tratament chir, sau dacă tratamentul curent are o eficiență celmult discutabilă

• Dacă este disponibil trat non-chir, trebuie oferit pacienților în toatebrațele studiului

Interpretarea eronată a subiecților că a studiilor clinice ca management terapeutic (therapeutic misconception)• Apare dacă un subiect nu face distincția între cercetarea clinică și

tratament și subsecvent atribuite intenție terapeutică studiului clinic• Cauzată de:

• Așteptarea pacienților ca medicii să acționeze înspre binele lor• Neînțelegerea unor concepte precum randomizare sau placebo• Dorința ca medicamentele ce le primesc să fie utile

• Metode de răspuns:• Considerarea faptului că e inerentă studiilor clinice• Metode de minimizare

• Informarea este realizată de o persoană neimplicată în planul terapeutic (neutral discloser)

• Rescrierea CI• Modificarea algoritmului informațional utilizat de către investigator• Modificări în modul de selecție al participanților

Selecția participanților

• Echitabilă• Criteriile de includere/excludere se bazează exclusiv pe scopurile

studiului

• Respectarea drepturilor suplimentare ale persoanelor vulnerabileImplică:• Protecție împotriva riscurilor și dificultăților generate de studiu• acces la beneficiile generate de cercetare• Reprezentativitate proporțională în cercetare (femei, persoane de

culoare/alte etnii/persoane în vârstă)

Vulnerabilitate

• Grup ce necesită protecție specială atunci când se dorește implicarea sa într-un studiu clinic

Tipuri• Cognitivă• Juridică• Deferențială• Medicală• Alocațională

Populații vulnerabile - minori

• De ce? Număr scăzut de medicamente cunoscute a fi utile în cazul minorilorCriterii (CIOMS):

• cercetarea nu poate fi efectuată pe adulți cu o eficacitate similară. Participarea minorilor este indispensabilă pentru studii pe bolilecopilăriei și alte situații cu susceptabilitate deosebită pentru minori(trialuri cu vaccinuri), sau în cazurile în care se dorește evalureaeficacității și a toxicității unor substanțe deja utilizate la adulți.

• scopul cercetării este să obțină cunoaștere relevantă pentru nevoilesanitare ale minorilor

• părintele sau reprezentantul legal și-a dat CI• minorul și-a dat acordul în raport cu gradul de capacitate psihică

(assent)• refuzul minorului de a participa la studiu trebuie respectat

Populații vulnerabile – afecțiunipsihice

• Risc crescut de exploatare (CD scăzută/absentă)Criterii (CIOMS):

• nu vor fi incluse în studii care pot fi realizate la fel de bine pe pacienți care sunt capabili a da un CI adecvat

• scopul cercetării este să se obțină cunoaștere relevantă pentru necesitățilemedicale particulare ale persoanelor cu afecțiunile psihice saucomportamentale de care suferă subiectul

• CI de la fiecare subiect a fost obținut în raport cu capacitatea sa de și-l acorda

• un refuz anterior al subiectului trebuire respectat în practic oricecircumstanțe. Singura excepție este cea în care nu există alternative medicalerezonabile pentru pacientul respectiv și legislația locală permite a se trecepeste refuzul pacientului respectiv

• în cazul în care subiectul potențial nu are capacitatea de a consimți, permisiunea pentru participare este obținută de la reprezentantul legal, ăn conformitate cu normele legale învigoar

Populații vulnerabile – persoanedezavantajate economic

• Asociază frecvent nivel intelectual redus -> afectareacapacității de a înțelege

• Coerciție indirectă• Risc crescut de exploatare

Exploatarea

• Obținerea de avantaje injuste de la un subiect ca urmare a participării unuisubiecti la studiu

• Minimizarea exploatării:• acordarea tuturor participanților a unui standard de îngrijire

corespunzător. Astfel, DH prevede că “în orice studiu medical oricepacient, inclusiv cei din grupul de control, trebuie să aibă asiguratecele mai bune metode diagnostice și terapeutice”

• generarea de beneficii egale. În cazul în care subiecții nu vorbeneficia de rezultatele studiului cel puțin în aceeași măsură cu altegrupuri populaționale, se consideră că subiecții sunt exploatați

• principiul disponibilității rezonabile. În cazul în care grupulpopulațional pe care se va face studiul nu va beneficia cel puținîn mod egal de rezultatele sale în raport cu alte grupuripopulaționale se consideră că subiecții sunt exploatați

Intoxicația cu plumb

• Particule de Pb sunt în concentrații mari în case vechi• Inst Kennedy Krieger a realizat un studiu care a vrut să testeze care

este nivelul minim de renovare al acestor case care să ducă la o scădere semnificativă a riscurilor asociate intoxicației cu Pb la copii mici

• Metodă: au renovat 25 case cu cinci grade diferite de renovare (de la minim la maxim); ulterior au recomandat proprietarilor să închirieze casele unor familii ce aveau copii mici

• Au primit acordul de a măsura periodic concentrația de Pb din sângele copiilor

• 2 dintre aceștia au prezentat niveluri crescute ale plumbemiei ->părinții au dat în judecată IKK.

Viagra

• Dr Valerinan, urologist, a fost implicat în studiile clinice cu Viagra. La un moment dat a fost convins că medicamentular putea avea efecte similare în cazul persoanelor de sex feminin

• A început să prescrie medicamentul, pacientele prezentând efecte analoage celor identificate la bărbați, inclusiv o oarecare ineficiență în cazul diabeticilor

• După 3 ani a dorit să publice studiul• Ce proceduri ar trebui să inițieze pentru a putea publica rezultatele?

Comisia lui Dumnezeu

• În 1960în Seattle Belding Schrieber a inventat un aparat de dializă renală

• Costurile erau extrem de mari (cca 20000$/an), firmele de asigurări nu doreau să plătească, considerând procedura experimentală, iar numărul de aparate era extrem de limitat

• S-a decis ca cei care ar beneficia de tratament să fie selectați de o comisie anonimă (7 membri, doar unul era medic)

• Inițial criteriile de includere erau:• Vârstă sub 45 ani• Posibilitatea de a plăti tratamentul

• Numărul de solicitanți ce îndeplineau criteriile era mult mai mare -> criterii adiționale:

• Salariat• Părinte a unor copii dependenți• Educație superioară• Potențial de a ajuta pe alții• Capacitate de a tolera anxietatea• Valoare socială

• D-nul Ionescu, 81 ani, Alzheimer, spitalizat.Medicul curant dorește să includă pacientulîntr-un trial clinic ce dorește să testeze unmedicament care s-ar părea că îmbunătățeștememoria persoanelor cu Alzheimer. A vorbit cuinvestigatorul principal care a venit, a discutatcu pacientul și l-a convins să intre în studiu. Adoua zi medicul curant merge la pacient și îispune că studiul clinic va începe mâine.Pacientul nu pare a ști nimic de studiu.