2. IMUNITATEA NNSCUT

Sistemul imun este format din dou componente: imunitatea nnscut i imunitatea adaptativ.

Imunitatea nnscut sau nespecific grupeaz mecanismele imune care formeaz prima linie de aprare mpotriva infeciilor. Acest tip de rspuns imun nu este specific unui antigen.

Aceste mecanisme de aprare sunt prezente nainte de contactul organismului cu agentul agresor, iar aciunea lor ofer rgazul intrrii n funciune a rspunsului imun adaptativ.

Imunitatea nnscut este motenit de la prini i nu mai poate fi influenat pn la sfritul vieii. Ea este antigen independent i nu prezint memorie imunologic.Imunitatea adaptativ sau specific se refer la rezistena organismului fa de agenii microbieni. Este imunitatea selectiv, cnd rspunsul imun este dirijat exclusiv mpotriva structurilor factorului declanator, structuri denumite antigene.

Imunitatea nespecific

sau nnscutImunitatea specific, ctigat sau adaptativ

Componenta celularPolimorfonucleare neutrofile (PMN)

Macrofage (MF)

Celule natural killer (NK)

Celule dendriticeLimfocite T (LT)

Limfocite B (LB)

Componenta umoralLizozimul

Sistemul complement

Properdina

Proteina C reactiv (PCR)

Opsoninele C3bInterferonulAnticorpii (Ac) secretai de plasmocite

Imunitatea nnscut sau nespecific este asigurat de:

Barierele anatomice cu rol protector (tegumente, mucoasa intestinal, respiratorie).

Enzimele din secreiile exocrine lizozimul, bactericina.

Mucusul care acoper mucoasele.

pH-ul acid al sucului gastric, care mpiedic colonizarea bacteriilor.

Colicinele produse de flora saprofit din intestin.

Temperatura corpului - prin declanarea reaciei febrile.

Presiunea mare a O2 n alveolele pulmonare ce inhib dezvoltarea germenilor anaerobi.

Rspunsul inflamator i reacia sistemic postagresiv (RSPA). Rezistena la unele infecii prin celulele cu rol fagocitar: PMN, MF.

Hemostaz.

Practic, imunitatea nnscut nespecific se refer la toate componentele sistemului imun pe care organismul le posed nc de la natere i const dintr-o serie de factori care sunt operaionali mpotriva oricrui antigen. Aceste structuri reprezint prima linie de aprare mpotriva microorganismelor cu potenial patogen. Integritatea tegumentului i mucoaselor

Meninerea intact a tegumentului i a mucoaselor asigur prima barier de protecie antiinfecioas. Leziunile de grataj sau plgile constituie pori de intrare n special pentru microorganismele patogene bacteriene. Prin intermediul soluiilor de continuitate escoriaii, nepturi de insecte, mucturi de animale, tatuaje, piercinguri pot ptrunde n organism diveri ageni patogeni de natur viral: HIV, virusuri hepatitice (B, C, D), arbovirusuri, etc.

Enzimele, secreia de mucus i ph-ul acid

Celulele epiteliale de la nivel respirator i digestiv au capacitatea de a secreta mucus. Acesta este o substan vscoas, ce conine anumite tipuri de glicoproteine, numite mucine. Mucinele mpiedic ataarea agenilor patogeni de celulele epiteliale.

Micarea sincron a cililor vibratili la nivelul tractului respirator favorizeaz eliminarea secreiilor. Acelai rol l au strnutul i tusea, cu expectoraia patogenilor. Conjunctiva ocular se apr prin umectarea cu lacrimi, care conin lizozim enzim cu aciune bactericid.

Mucoasele se mai apr i prin pH-ul acid al secreiilor locale: gastrice, vaginale, urinare.

Flora microbian fiziologic

Att tegumentul, ct i mucoasele se apr prin microflora saprofit, constituit din microbi nepatogeni, care mpiedic multiplicarea i ptrunderea n circulaia sistemic a antigenelor. Flora normal se opune multiplicrii florei patogene prin: competiia pe acelai receptor celular i pe acelai substrat nutritiv, secreie de produi secundari toxici, stimularea sistemului imun.

Dac agentul patogen a ptruns n interiorul organismului, se activeaz cea de-a doua linie de aprare care este reprezentat de o serie de celule i molecule care vor determina liza antigenic. Ele intr n aciune foarte rapid, neinnd cont de specificitatea antigenic.Celulele implicate n rspunsul imun nnscut

Polimorfonuclearele neutrofile (PMN) sunt celule provenite din celulele stem hematopoietice, fiind cele mai numeroase elemente ale formulei leucocitare (60-70% sau n valori absolute 2500-5000/mm3). Durata de via n circulaia sistemic este de 24 ore. PMN intervin n aprarea nespecific mpotriva bacteriilor extracelulare, pe care le fagociteaz i le diger datorit echipamentului enzimatic coninut n lizozomi. Neutrofilele strbat endoteliul capilar (diapedez) i se deplaseaz direcionat (chemotactism) pentru a putea ajunge la nivelul esutului infectat.Fagocitoza este un mecanism defensiv eficient fa de diveri ageni patogeni. Acest proces se desfoar prin intermediul fagocitelor. Exist dou tipuri de fagocite: PMN i MF. Acestea distrug antigenele la nivel intracelular, prin eliberarea de enzime hidrolitice i radicali de oxigen. Spre deosebire de PMN i MF, celulele NK distrug Ag corpusculate (celule self devenite non-self) fr s le fagociteze; ele elibereaz n spaiul extracelular proteinaze (de tipul perforinelor). Limfocitele NK intervin n primele momente ale unei infecii virale i elimin o parte dintre celulele self infectate. Celulele NK recunosc i distrug i celulele tumorale. n acest timp prolifereaz clonele de LB i LT Ag-specifice. Recunoatererea celulei int de ctre NK este imunologic nespecific.

Macrofagele (MF) provin din mduva osoas hematogen, avnd drept precursori monocitele, care se stabilizeaz la nivelul esuturilor ca macrofage mature, constituind sistemul monocit-macrofag. MF se gsesc la nivelul tuturor esuturilor:

esutul conjunctiv;

membrana bazal a vaselor de snge de calibru mic;

alveole pulmonare - macrofagele alveolare;

ficatul - celulele Kupffer;

sinusoidele splenice;

ganglionii limfatici;

glomerulii renali;

SNC - microglia;

oase - osteoclastele.

MF au o durat mare de via (pn la 2 ani). Conin o cantitate important de reticul endoplasmic rugos (RER) i mitocondrii. Ele fagociteaz nu numai bacterii, ci i hematii mbtrnite, resturi celulare, fibre degradate. De asemenea, ele pot prezenta antigene spre limfocitele T, jucnd astfel un rol important n aprarea imun specific (rol de celule APC).

Apoptoza (moartea celular programat) este o component esenial a dezvoltrii embrionare i de meninere a statusului fiziologic al organismului. Celulele apoptotice trebuie s fie eliminate prin fagocitoz; ele sunt recunoscute de ctre MF prin intermediul unor receptori de membran. n focarul infecios fagocitele sunt atrase de factori de origine bacterian i factori chemotactici ce apar n cursul rspunsului inflamator (C5a, kalicreina produs de esuturile lezate, produi rezultai din metabolismul acidului arahidonic: prostaglandine, tromboxan A2, leucotriene). Fagocitele prsesc capilarele prin diapedez. Dup aderarea Ag la suprafaa PMN sau a MF, semnalul rezultat iniiaz faza de nglobare a Ag prin activarea sistemului contractil de actin-miozin care emite pseudopode ce vor nconjura Ag pn ce acesta este complet nglobat ntr-o vacuol (fagozom). Fagozomul va fuziona cu lizozomii primari pentru a forma fagolizozomii n care enzimele lizozomale vor declana digestia. Totodat are loc explozia respiratorie un termen ce denumete o activare puternic a metabolismului oxidativ al PMN.

Distrugerea Ag se desfoar prin dou mecanisme:

sub aciunea enzimelor lizozomale

prin intensificarea brusc a metabolismului oxidativ ce nsoete fagocitoza, cu formare de ioni de superoxid (O3-), oxigen atomic (O-), radicali hidroxil (OH-), peroxid de hidrogen (H2O2) i hipoclorit. Toi aceti produi sunt puternic bactericizi.

Celulele dendritice reprezint aproximativ 2% din populaia celular a unui esut. Acestea constituie un grup heterogen de celule, care se difereniaz dintr-un progenitor medular comun CD34+, din care rezult dou linii celulare, una mieloid i una limfoid:

Din linia mieloid se formeaz celulele Langerhans i celulele interstiiale. Acestea sunt localizate la nivelul principalelor pori de intrare n organism (epiderm, mucoase) i n interstiiul organelor interne, fiind primele care vin n contact cu Ag.

Din linia limfoid se matureaz celulele dendritice din timus, care prezint autoantigenele ctre LT. Ele induc tolerana imunologic i exprim markerul CD8 al LT.

Celulele dendritice mature i activate secret citokine (IL-1, TNF-, IL-8, IL-10, IL-12) i chemokine, care acioneaz autocrin sau paracrin asupra altor celule dendritice sau LT.

Celulele dendritice ndeplinesc n cadrul rspunsului imun urmtoarele funcii:

Capteaz Ag de la porile de intrare. Transport Ag spre organele limfoide secundare ganglionii limfatici i splin.

Prezint n organele limfoide secundare Ag spre LB i LT.

Componenta umoral implicat n rspunsul imun nnscutLizozimul

Lizozimul reprezint o mucopeptidaz prezent aproape n toate umorile organismului (ser, lacrimi, saliv, secreie nazal), fiind absent n lichidul cefalorahidian (LCR), urin i umoarea apoas. Se gsete totodat i n citoplasma PMN, MF, celulelor Paneth

Lizozimul este o mucoprotein format din 129 de aminoacizi. Lizozimul este produs de glandele salivare, mai ales de glandele submandibulare, dar i de unele leucocite (monocite, granulocite), de MF i de celulele Paneth din tubul digestiv. El se gsete n diverse umori ale organismului, mai ales n saliv i lacrimi.

Lizozimul este o enzim care distruge peretele bacterian, prin hidroliza specific a legturilor glucidice dintre radicalii N-acetilglucozamin i acidul N-acetilmuramic. Acestea sunt zaharuri aminate care intr n structura lanurilor polizaharidice din membrana unor bacterii. De aceea lizozimul are efect bactericid asupra multor bacterii gram pozitive : streptococi (inclusiv Streptococcus mutans, implicat n cariogenez), stafilococi, Proteus, Brucella. Alte bacterii sunt rezistente. Este posibil ca lizozimul s coopereze cu IgA secretor pentru efectul bactericid.

Sistemul complement

Mecanismul general de activare a sistemului complement implic activarea celor aproximativ 30 de proteine componente n trei cascade enzimatice legate ntre ele, denumite calea clasic, calea altern i calea manozei. Cele trei ci se intersecteaz ntr-un punct comun reprezentat de conversia componentei C3 n fragmentele C3a i C3b, evenimentul cheie al activrii sistemului complement.

Fiecare component activat este o proteaz nalt specializat, care la rndul ei cliveaz un fragment peptidic al unui precursor plasmatic. Consecutiv clivrii, rezult un fragment principal, care expune un situs de legare la membrana antigenului. Fragmentul se leag pe membran i la rndul su devine enzim activ n secvena de reacie.

Indiferent de cale, C3b activeaz factorii din secvena terminal: C5b, C6, C7, C8, C9. Se formeaz un complex multienzimatic numit MAC (complexul de atac al membranei), cu structur tubular, care perforeaz membrana Ag corpusculate.

Calea clasic i calea manozei funcioneaz intermitent, numai atunci cnd n mediul intern apar complexe imune membranare, adic Ac ataai de membrana Ag corpusculate. Calea altern funcioneaz permanent, la un nivel bazal sczut. Ea produce continuu mici cantiti de C3b. Dac n mediul intern apar Ag corpusculate (bacterii, virusuri), se declaneaz ansa de amplificare a cascadei complementului pe calea altern i se ajunge tot la complexul MAC. Calea altern acioneaz n prima etap a RIU (opsonizarea), favoriznd captarea Ag de ctre MF. Calea clasic acioneaz n ultima etap: distrugerea Ag corpusculat prin liz osmotic.

Rolurile biologice ale complementului sunt: Declanarea inflamaiei. Activarea complementului aduce dup sine declanarea reaciei inflamatorii prin produii intermediari rezultai pe parcursul activrii. Astfel, C5a este un puternic factor chemotactic i chemokinetic pentru PMN care vor fi atrase n focarul inflamator. C3a i C5a joac rol de anafilatoxine i ele vor determina degranularea mastocitelor cu eliberarea de produi vasoactivi.

Citoliza. Ag corpusculate pe care s-a fixat complementul sunt lizate sub aciunea MAC.

Opsonizarea. Fagocitele au pe suprafaa lor receptori pentru C3b i antigenele de care s-a fixat complementul vor adera astfel de celulele fagocitare.

Histamina acioneaz asupra celulelor endoteliale determinnd contracia acestora. Astfel crete permeabilitatea vascular, ceea ce faciliteaz ptrunderea fagocitelor i a altor leucocite circulante n esuturile infectate.

Properdina

Properdina este un factor stabilizator al C3 i C5 convertazelor, prelungind activitatea lor. Aceasta reprezint un complex de anticorpi naturali ce se formeaz de-a lungul vieii individului ca rezultat al stimulrilor cu antigene ale microflorei intestinale normale.

Proteina C reactiv (PCR)

Proteina C reactiv este sintetizat n ficat i iniiaz opsonizarea i fagocitoza antigenelor corpusculate (bacterii). Totodat, PCR este capabil s fixeze i s neutralizeze substanele toxice endogene provenite din leziunile celulare. Este un marker precoce al inflamaiei, cu un nivel seric crescut declanat de rspunsul de faz acut (reacie nespecific a organismului, mediat de citokine: IL-1, IL-6, TNF- i IFN).

Proteina C reactiv este compus din cinci uniti polipeptidice necovalente identice aranjate sub forma unui pentamer ciclic. Ea este capabil s determine activarea sistemului complement pe calea clasic, ceea ce duce la ataarea fragmentului C3b pe suprafaa Ag care devine astfel opsonizat.

Opsoninele

Opsoninele sunt substane care ader de suprafaa unui microorganism fcndu-l accesibil fagocitozei. Cele mai importante opsonine sunt IgG i C3b.

Fragmentul C3b apare prin clivarea componentei C3 a complementului, n urma activrii cascadei complementului pe calea clasic sau altern. Fragmentul C3b este o opsonin nespecific, ce se ataeaz de membrana antigenic. Acest complex se leag de glicoprotein-receptorul pentru C3b prezent pe membrana fagocitelor (CR complement receptor), ceea ce are ca rezultat fagocitoza eficient a antigenului.

Opsoninele specifice sunt anticorpii implicai n aprarea antiinfecioas dobndit n special IgG1 i IgG3. Aceste molecule se leag mai nti de suprafaa antigenului corpusculat (bacterie) prin fragmentul Fab, iar apoi prin fragmentul Fc se leag de receptorii FcR de pe suprafaa celulelor fagocitare.

Interferonii (IFN)

Interferonii au rol de mesageri intercelulari i aparin clasei citokinelor. Acetia sunt produi de o mare varietate de celule, ca rspuns la prezena macromoleculei de ARN, un indicator-cheie al infeciilor virale. IFN asist rspunsul imun prin inhibarea replicrii virale n celulele gazd, activarea celulelor NK i a MF, determinnd rezistena celulelelor gazd la infecii virale.

Se descriu 3 clase de interferoni: IFN- (secretat de MF i PMN), IFN- (secretat de fibroblati) i IFN- (secretat de LT dup stimularea acestora cu un Ag).

PAGE 5