universitatea de stat din moldova -...

UNIVERSITATEA DE STAT DIN MOLDOVA

Facultatea de Chimie și Tehnologie Chimică

Departamentul Chimie Industrială și Ecologică

Maria Culea

CHIMIA FARMACEUTICĂ

Lucrări practice

(pentru specialitatea Tehnologia Produselor Cosmetice și Medicinale)

Aprobat de

Consiliul Calității al USM

Chișinău, 2016

CEP USM

2

CZU547-3

Autor: Maria Culea, cadru didactic la Departamentul Chimie Industrială și

Ecologică, din cadrul Facultății de Chimie și Tehnologie Chimică a

Universității de Stat din Moldova

Recenzent: Ștefan Robu, doctor în chimie, conferențiar univerrsitar

Lucrările practice includ Analiza chimico-farmaceutică în care se evidențiază

metodele de determinare calitativă și cantitativă (inclusiv metode optice) a

principalelor substanțe medicamentoase obținute pe cale chimică, cât și a unor

substanțe biologic active extrase din produse vegetale, în strictă concordanță cu

cerințele farmacopeice. Materialul este redat compact, substanțele sunt denumite

conform nomenclaturii IUPAC, dar sunt prezentate și cele mai uzuale denumiri

comerciale. Prin efectuarea lucrărilor practice, studentul va însuși date și

deprinderi necesare pentru aprofundarea cunoștințelor la cursul Chimia

Farmaceutică.

ISBN © Maria Culea, 2016

© USM, 2016

Descrierea CIP a Camerei Naționale a Cărții

Maria, Culea

Chimia farmaceutică: Lucrări practice

Maria Culea; Universittatea de Stat din Moldova, Facultatea de Chimie și

Tehnologie Chimică, Dep. Chimie Industrială și Ecologică. Chișinău: CEP USM,

2016. ‒ 228 p.

Bibliogr.: p. 228 (tit.). ‒ 50 ex.

ISBN

547-3

C-

3

Cuprins

Prefață.................................................................................................................6

Abrevieri..............................................................................................................7

Capitolul I. METODE GENERALE DE ANALIZĂ A SUBSTANȚELOR

MEDICAMENTOASE

Lucrarea practică nr. 1

Stabilirea conținutului substanţelor volatile, a apei și pH-ului

soluțiilor substanțelor medicamentoase ..........................................................8


Determinarea calitativă a cationilor și anionilor

în substanțele medicamentoase.......................................................................9


Analiza cantitativă a substanțelor active în formele farmaceutice

aplicînd metode analitice..............................................................................16


Determinarea cantitativă a substanțelor active în formele

armaceutice aplicînd metode fizico-chimice de analiză.................................17

Capitolul II. CARACTERISTICA CHIMICO-FARMACEUTICĂ A

FORMELOR MEDICAMENTOASE


Studiul substanțelor cu proprietăți antiseptice şi dezinfectante

(acizi, săruri și alcalii) ................................................................................19


Analiza substanțelor cu proprietăți antiseptice şi dezinfectante

(derivaţi halogenaţi, alcooli, aldehide și fenoli)............................................33


Caracteristica chimico-farmaceutică a substanțelor

cu proprietăți antiprotozoice........................................................................49

4


Descrierea chimico-farmaceutică a substanțelor

cu proprietăți antihelmintice .........................................................................53


Substanțe cu proprietăți antimicotice –

caracteristica chimico-farmaceutică...............................................................61


Analiza substanțelor cu proprietăți antisifilitice.............................................67


Studiul chimico-farmaceutic al substanțelor

cu proprietăți antituberculoase.....................................................................72


Substanțe cu proprietăți anticanceroase –

analiza chimico-farmaceutică.......................................................................81


Determinarea indicilor de calitate a antibioticelor β-lactamice

în formele farmaceutice................................................................................83


Studiul parametrilor chimico-farmaceutici pentru substanțele

cu proprietăți antibiotice (de sinteză și semisinteză)......................................90


Analiza chimico-farmaceutică a antibacterienelor de sinteză...........................97


Caracteristica chimico-farmaceutică a substanțelor cu proprietăți

anestezice locale și iritante ale terminațiilor nervoase .................................104


Examinarea chimico-farmaceutică a substanțelor

cu proprietăți colinergice..............................................................................119

Lucrarea practică nr.18

Analiza chimico-farmaceutică a substanțelor

cu proprietăți adrenergice.............................................................................130


Studiul chimico-farmaceutic al substanțelor

5

cu proprietăți analgezice-antipiretice............................................................141



cu proprietăți antiepileptice..........................................................................155


Descrierea chimico-farmaceutică a derivaților

fenotiazinici și 1,4-benzdiazepinici................................................................160


Determinarea indicilor de calitate pentru substanțele

cu proprietăți sedative...................................................................................168


Caracteristica chimico-farmaceutică a substanțelor cu proprietăți

stimulatoare ale funcțiilor sistemului nervos central.......................................175


Medicația sistemului cardiovascular – analiza chimico-farmaceutică.............187


Substanțe cu proprietăți laxative ‒ analiza chimico-farmaceutică……………198


Analiza chimico-farmaceutică a substanțelor cu proprietăți antianemice.…....202



cu proprietăți antitrombotice……………………..………………………..…..211


Hormoni. Analiza calitativă a hormonilor………………………..….….....…214

Bibliografie……………………………………………………..……….……..225

ANEXE………………………………………………………………….…….226

6

Prefață

Lucrarea este adresată studenților Facultății de Chimie și Tehnologie Chimică,

specialitatea Tehnologia Produselor Cosmetice și Medicinale și servește drept

material practic pentru cursul omonim, precum și pentru alte discipline

complementare, cum ar fi Tehnologia Produselor Cosmetice și Medicinale.

Scopul elaborării prezentei lucrări constă în formarea abilităților și

deprinderilor practice necesare în activitatea profesională a viitorilor specialiști și

manageri în domeniul Tehnologiei Produselor Cosmetice și Medicinale, prin

asigurarea calității substanțelor medicamentoase prezente și solicitate pe piața

Republicii Moldova.

Materialul este structurat în două capitole. În primul capitol, intitulat Metode

generale de analiză a substanțelor medicamentoase, sunt trecute în revistă unele

metode generale de analiză, cum ar fi metodele volumetrice și optice folosite la

determinarea calității substanțelor medicamentoase.

Capitolul II ‒ Caracteristica chimico-farmaceutică a formelor medicamentoase ‒

expune materialul conform schemei ce reflectă relația dintre lucrările practice și

cursul teoretic. În acest fel, studențiilor le este prezentată caracteristica generală

a substanțelor active folosite la prepararea formelor farmaceutice, principiile

generale de determinare a calității substanțelor active, iar aceștia le folosesc

pentru rezolvarea celor mai caracteristice sarcini practice ale analizei

farmaceutice, care să garanteze securitatea și eficacitatea administrării

substanțelor medicamentoase.

Substanțele active sunt denumite conform nomenclaturii IUPAC, fiind prezentate și

cele mai uzuale sinonime (denumiri comerciale).

În cadrul fiecărui subcapitol al capitolului II este prezentată denumirea în

limbile română și latină, structura chimică, proprietățile fizice și analiza chimico-

farmaceutică, care include determinările calitative și cantitative pentru

substanțele active în formele farmaceutice.

Compartimentul Sinteza redă cele mai rentabile metode de obținere (sau de

extracție din surse naturale) ale sustanțelor active aplicate la nivel industrial.

În scopul menținerii stabilității și măririi termenului de valabilitate a formei

farmaceutice, în subcapitolul Conservarea sunt specificate condițiile în care

acestea se recomandă a fi păstrate.

Acțiunea farmacologică și indicațiile evidențiază principalele efecte ale

substanței active supuse analizei.

Fiecare lucrare practică finisează cu Activități de evaluare și autoevaluare,

menite să determine calitatea însușirii materialului analizat de către student.

Autorul

7

Abrevieri:

IUPAC – International Union of Pure and Applied Chemistry (Uniunea

Internațională de Chimie Pură și Aplicată)

ATC – Anatomical Therapeutical Chemical – clasificarea medicamentelor propusă

de Organizația Mondială a Sănătății

M. m. – masă moleculară

DMSO – dimetilsulfoxid

DMF – dimetilformamidă

CSS – cromatografie în strat subțire

SNC – sistem nervos central

SA – substanță activă

ADN – acid dezoxiribonucleic

Rf – în cromatografie: raportul dintre distanța parcursă de substanță de la punctul

de aplicare a soluției până la centrul petei și distanța parcursă de developant de la

punctul de aplicare a soluției până la frontul developantului, trecând prin centrul

petei.

Substanță de referință (standard) – substanțele chimice bine definite și cu o

puritate bine determinată, care sunt folosite pentru identificare, dozare sau

determinarea altor parametri fizico-chimici prevăzuți în farmacopee.

Caracterizarea lor fizico-chimică se efectuează prin comparare cu substanțele

chimice de referință internațională sau cu alte standarde.

Prin apă se înțelege apa distilată;

prin amoniac ‒ soluție amoniacală de 25%;

prin acid acetic ‒ acid acetic concentrat;

prin acid azotic ‒ acid azotic concentrat;

prin acid clorhidric ‒ acid clorhidric concentrat;

prin eter - eter dietilic;

prin acid fosforic ‒ acid fosforic concentrat;

prin acid sulfuric ‒ acid sulfuric concentrat;

prin etanol ‒ alcool etilic cu partea de masă 96%.

8

Capitolul I. METODE GENERALE DE ANALIZĂ A SUBSTANȚELOR

MEDICAMENTOASE


Stabilirea conținutului substanţelor volatile, al apei

și a pH-ului soluțiilor substanțelor medicamentoase

1. Determinarea conținutului substanțelor

volatile și al apei în substanțele medicamentoase

Pentru efectuarea experimentului substanțele

medicamentoase se selectează din Anexa 1.

În etuva reglată la temperatura menționată se

introduce fiola de cântărire adusă în prealabil la masă

constantă, cu cantitatea de substanță cîntărită cu

precizia de 0,0002 g.

Fiola de cântărire este considerată adusă la masă

constantă, dacă două cântăriri după uscare timp de o oră au arătat diferența în masă

nu mai mare de 0,0005 g.

Pentru răcire, fiola se lasă în exicatorul cu acid sulfuric concentrat (sau altă

substanță deshidratantă) timp de 30-50 min. În timpul uscării și răcirii fiola trebuie

să fie deschisă. După aceasta fiola se închide cu capacul și se cântărește. Uscarea

se repetă peste 1 oră, apoi se răcește și se cântărește. Dacă după uscarea repetată

diferența în masă cu cea după prima uscare depășește 0,0005 g, procedeul de

uscare se repetă. Dacă diferența este mai mică de 0,0005 g, atunci se calculează

gradul de umiditate (%), conform relației:

= (m - m1) 100 / m,

unde: m ‒ masa substanței medicamentoase înainte de uscare (g);

m1 ‒ masa substanței medicamentoase după uscare (g).

Rezultatele se prezintă sub forma Tabelului 1.

Tabelul 1. Rezultatele determinării diferenței dintre masa substanței

medicamentoase înainte și după uscare

Substanța

medicamentoasă

Masa

substanței

înainte de

uscare (g)

Masa substanței după

uscare (g)

Gradul de

umiditate,

(%)

Concluzie

despre

conformitatea

cu cerințele

farmacopeei

1 2 3

După studierea acestei

teme, veți fi capabili să:

aplicați metoda de uscare

în determinarea conținutului

de substanţe volatile şi a apei

în formele farmaceutice

propuse;

determinați alcalinitatea

sau aciditatea soluțiilor de

substanțe medicamentoase;

argumentați rezultatele

datelor experimentale;

formulați concluzii.

9

2. Determinarea alcalinității sau acidității soluțiilor de substanțe

medicamentoase

Pentru efectuarea experiențelor, se selectează două substanțe medicamentoase

din Anexa 2, unde sunt indicate condițiile de determinare a acidității și alcalinității.

Dacă în condițiile date colorația inițială sau finală nu se potrivește cu cea indicată

în farmacopee, substanța nu corespunde cerințelor farmacopeice (se fac concluziile

respective).

Rezultatele experiențelor se prezintă sub forma Tabelului 2.

Tabelul 2. Rezultatele determinării acidității sau alcalinității substanțelor

medicamentoase

Substanța

medicamentoasă

(denumirea în limba

română și în latină,

formula moleculară)

Colorația indicatorului Diferența

determinată,

%

Concluzie

despre

conformitatea

cu cerințele

farmacopeei

Inițială

Finală

Activități de evaluare și autoevaluare:

1. Descrieți și caracterizați criteriile generale care stabilesc și garantează

puritatea substanțelor medicamentose.

2. Clasificați substanțele medicamentoase conform ATC.

3. Argumentați conformitatea datelor experimentale cu cerințele înaintate de

farmacopee: aciditate/bazicitate, limita admisibilă a apei și a substanțelor volatile.


Determinarea calitativă a cationilor și anionilor în

substanțele medicamentoase

1. Identificarea ionului K+

La 1 ml clorură de potasiu cu partea de masă 4%

(Solutio Kalii chloridi 4%) se adaugă 1 ml acid

tartric de concentrație molară 1 mol/l, 1 ml acetat de

sodiu de 0,5 mol/l și 0,5 ml etanol. Soluția obținută

se agită. Se formează tartrat de potasiu, care se

prezintă sub forma unui precipitat alb cristalin,

solubil în soluțiile bazelor și acizilor minerali.



aplicați modul de lucru

pentru recunoașterea

cationilor și anionilor în unele

forme farmaceutice;

demonstrați prezența

acestora prin semnale

analitice;

argumentați corespunderea

rezultatelor cu cerințele

înaintate de farmacopee.

10

O

OH

O

OH

OH

OH

KCl

O

O

O

OH KOH

OH

+ HCl+

alb

2. Identificarea ionului Na

+

La 1 ml clorură de sodiu cu partea de masă 0,9% (Solutio Natrii chloridi 0,9%)

se adaugă 0,5 ml soluție uranil acetat de zinc. În rezultat se formează un precipitat

galben cristalin: NaCl + Zn[(UO2)3(CH3COO)8] + CH3COOH + 6 H2O Na[Zn(UO2)3(CH3COO)9] · 6 H2O + HCl

galben cristalin

3. Identificarea ionului NH4+

La încălzirea 1 ml clorură de amoniu cu partea de masă 2,5% (Solutio Ammonii

chloridi 2,5%) cu 0,5 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 2 mol/l se

elimină amoniacul, care se identifică după miros sau cu ajutorul hârtiei roșii de

turnesol:

NH4Cl + NaOH NH

3 + NaCl + H2O

4. Identificarea ionului Ca

2+

La 1 ml clorură de calciu cu partea de masă 5% (Solutio Calcii chloridi 5%) se

adaugă 1 ml oxalat de amoniu de concentrația molară 0,5 mol/l. În rezultat se

formează oxalatul de calciu, un precipitat alb cristalin insolubil în soluție diluată de

acid acetic și amoniac, dar solubil în soluțiile acizilor minerali:

CaCl2 + (NH4)2C2O4 2 NH4Cl + CaC2O4

alb 5. Identificarea ionului Mg

2+

La 1 ml sulfat de magneziu cu partea de masă 10% (Solutio Magnesii sulfatis

25%) se adaugă 1 ml clorură de amoniu de concentrație molară 0,5 mol/l, 0,5 ml

hidrogenofosfat de sodiu de 0,5 mol/l și 1 ml amoniac de 2 mol/l. Se formează

aminofosfatul de magnesiu ‒ precipitat alb cristalin, solubil în acid acetic:

alb

MgSO4 + Na2HPO4 + NH4OH MgNH4PO4 + Na2SO4 + H2ONH4Cl

6. Identificarea ionului Zn2+

- La 2 ml sulfat de zinc cu partea de masă 0,25% (Solutio Zinci sulfatis

0,25%) se adaugă 0,5 ml sulfură de sodiu de 2%. În rezultat se formează sulfura de

zinc ‒ precipitat alb insolubil în soluție de acid acetic, dar solubil în soluție de acid

clorhidric:

alb

ZnSO4 + Na2S ZnS + Na2SO4

11

- La 2 ml sulfat de zinc de 0,25% se adaugă 0,5 ml hexacianoferat (II) de

potasiu de concentrație molară 0,1 mol/l. În rezultat se formează un sediment alb,

insolubil în soluție de acid clorhidric:

alb

ZnSO4 + K4[Fe(CN)6] ZnK2[Fe(CN)6] + K2SO4

7. Identificarea ionului Fe

2+

- La 1 ml sulfat de fier (II) cu partea de masă 3% (Ferrosi sulfas 3%) se

adaugă 5 ml apă, 0,5 ml acid clorhidric de concentrație molară 2 mol/l și 2 picături

de soluție hexacianoferat (III) de potasiu de 0,1 mol/l. În rezultatul reacției se

formează albastru de Turnbull ‒ precipitat de culoare albastră:

Fe3[Fe(CN)6]2 + 3 K2SO43 FeSO4 + 2 K3[Fe(CN)6]

albastru

- La 2-3 picături de soluție de analizat se adaugă 1-2 picături de amoniac de

concentrație molară 2 mol/l și 2-3 picături de soluție dimetilglioximă cu partea de

masă 1%. În rezultat apare colorație roză. Reacția permite a identifica ionii Fe2+

în

prezența ionilor Fe3+

, numai că în acest caz în soluție se adaugă acid tartric, pentru

a împiedica formarea hidroxidului de fier (III).

- La 1 ml soluție de analizat se adaugă cîteva picături de sulfură de sodiu de

2%. Se formează precipitat negru ‒ FeS solubil în soluții diluate ale acizilor

minerali:

FeSO4 + Na2S Na2SO4 + FeSnegru

8. Identificarea ionului CO32-

- La 2 ml hidrogenocarbonat de sodiu cu partea de masă 4% (Solutio Natrii

hydrocarbonatis 4%) se adaugă 0,5 ml acid clorhidric de 2 mol/l. În rezultat se

elimină oxidul de carbon (IV), care barbotat prin soluția de hidroxid de calciu,

formează carbonatul de calciu - precipitat de culoare albă:

alb

NaHCO3 + 2 HCl

Ca(OH)2 + CO2 CaCO3 + H2O

2 NaCl + H2O + CO2

- La 2 ml hidrogenocarbonat de sodiu de 4% se adaugă 5 picături de soluţie

saturată de sulfat de magneziu; la încălzire sedimentează hidrogenocarbonatul de

magneziu:

alb

Mg(HCO3)2 + Na2SO4 + 7 H2O2 NaHCO3 + MgSO4 · 7 H2O

9. Identificarea ionului NO3-

- La 1 ml nitrat de argint cu partea de masă 1% (Solutio Argenti nitratis 1%)

se adaugă 2-3 picături de difenilamină de 1%. Amestecul se colorează în albastru;

colorație ce aparține difenilbenzidinei:

12

NH NHNH

2

NN+

H

HSO4-

[O] [O]

[O]

difenilbenzidina

- În 2-3 ml nitrat de argint de 1% se introduce cupru metalic şi amestecul se

încălzeşte. Ca rezultat se elimină vapori roşii-bruni de oxid de azot (IV). Totodată,

se depune sediment alb de sulfat de argint:

alb

Cu + 2 AgNO3 + 2 H2SO4 CuSO4 + 2 NO2 + 2 H2O + Ag2SO4

- Spre deosebire de nitriţi, nitraţii nu decolorează soluţia de permanganat de

potasiu acidulată cu acid sulfuric.

10. Identificarea ionului NO2-

- La 1 ml nitrit de sodiu cu partea de masă 0,5% (Solutio Natrii nitritis 0,5%)

se adaugă câteva picături de difenilamină cu partea de masă de 1%. În rezultat,

amestecul se colorează în albastru.

- La 1 ml nitrit de sodiu de 0,5% se adaugă 1 ml acid sulfuric de 1 mol/l. În

rezultat se elimină vapori de culoare galbenă-brună (spre deosebire de nitraţi):

2 NaNO2 + H2SO4 NO + NO2 + H2O + Na2SO4

11. Identificarea ionului PO43-

- La 2 ml fosfat de eritromicină cu partea de masă 0,5% (Erythromycini

phosphas) se adaugă câteva picături de nitrat de argint de 0,1 mol/l. În rezultat se

formează fosfatul de argint ‒ sediment galben, solubil în soluție de acid azotic şi de

amoniac:

3 AgNO3 + H3PO4 Ag3PO4 + 3 HNO3

galben

- La 2 ml soluţie de analizat se adaugă 1 ml clorură de amoniu de 0,5 mol/l, 1

ml amoniac şi 0,5 ml sulfat de magneziu de 0,5 mol/l. În rezultat se formează un

precipitat alb cristalin, solubil în acid acetic şi în acizi minerali diluaţi.

13

- La 2 ml soluție de eritromicină de 0,5% se adaugă 2 ml soluţie de molibdat

de amoniu. La încălzire se formează compus complex, galben cristalin, solubil în

soluţie de amoniac:

galben

H3PO4 + 21 HNO3 + 12 (NH4)2MoO4 (NH4)3PO4 · 12MoO3 + 21 NH4NO3 + 12 H2O

12. Identificarea ionului SO42-

- La 2 ml sulfat de sodiu de 5% (Solutio Natrii sulfatis 5%) se adaugă 0,5 ml

acid clorhidric de 2 mol/l şi 0,5 ml clorură de bariu de 0,3 mol/l. În rezultat se

formează sulfatul de bariu ‒ precipitat alb, insolubil în acizi diluaţi:

BaCl2 + Na2SO4 BaSO4 + 2 NaCl

alb

13. Identificarea ionului Cl-

- La 2 ml clorură de sodiu cu partea de masă 0,5% (Solutio Natrii chloridi

0,5%) se adaugă 0,5 ml nitrat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l. Se

formează clorura de argint ‒ sediment alb cazeos, solubil în soluţii de amoniac,

carbonat de amoniu, dar insolubil în acid azotic:

alb

AgNO3 + NaCl AgCl + NaNO3

AgCl + 2 NH4OH [Ag(NH3)2]Cl + H2O

14. Identificarea ionului Br-

- La 1 ml bromură de sodiu cu partea de masă 1% (Solutio Natrii bromidi 1%) se

adaugă 2-3 picături de azotat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l. În rezultat

se formează bromura de argint ‒ precipitat gălbui cazeos, solubil în soluţie de

amoniac:

AgNO3 + NaBr AgBr + NaNO3

AgBr + 2 NH4OH [Ag(NH3)2Br + H2O

alb-galbui

- La 1 ml bromură de sodiu de 1% se adaugă 1 ml acid azotic de concentrație

molară 2 mol/l, 0,5 ml cloramină B de 5%, 1 ml cloroform şi se agită. În urma

reacţiei se elimină bromul molecular, care colorează stratul de cloroform în galben-

brun:

S N

Cl

O

O

Na

S

O

O

NH2+ HCl Cl2 + NaCl +

2 NaBr + Cl2 2 NaCl + Br2

15. Identificarea ionului I-

14

- La 2 ml iodură de potasiu cu partea de masă de 1% (Solutio Kalii iodidi 1%)

se adaugă 0,2 ml acid sulfuric de concentrație molară 1 mol/l, 0,2 ml nitrit de sodiu

de 0,5 mol/l, clorură de fier (III) de 0,5 mol/l şi 2 ml cloroform. La agitare stratul

de cloroform se colorează în violet, datorită eliminării iodului molecular:

2 NaNO2 + 2 KI + 2 H2SO4 I2 + 2 NO + K2SO4 + Na2SO4 + H2O

- La 2 ml iodură de potasiu de 1% se adaugă 0,5 ml acid azotic şi 0,5 ml

azotat de argint de 0,1 mol/l. Se formează iodura de argint sub forma unui

precipitat galben cazeos:

AgNO3 + KI AgI + NaNO3galben

16. Identificarea ionului CH3COO-

- La 2 ml acetat de potasiu cu partea de masă 2% (Solutio Kalii acetatis 2%)

se adaugă un volum egal de acid sulfuric şi 0,5 ml etanol. Se formează acetatul de

etil cu aromă de mere:

2 CH3COOK + 2 C2H5OH + H2SO4 2 CH3COOC2H5 + 2 H2O + K2SO4

acetat de etil

- La 2 ml acetat de potasiu de 2% se adaugă 0,2 ml clorură de fier (III) de

concentrație molară 0,3 mol/l. Complexul format de culoare roșie-brună se

decolorează la adăugarea acizilor minerali diluaţi:

9 CH3COOK + 3 FeCl3 + 2 H2O [(CH3COO)6Fe3(OH)2]+CH3COO- + 9 KCl + 2 CH3COOH

rosu-brun 17. Identificarea ionului C6H5COO

-

- La 2 ml benzoat de sodiu cu partea de masă 1% (Solutio Natrii benzoatis

1%) se adaugă 0,2 ml clorură de fier (III) de concentrație 0,3 mol/l. Precipitatul

format, colorat în galben-roz, este solubil în eter:

O

O Na

O

OH

COO- Fe . Fe(OH)3 . 7 H

2O + 6 NaCl + 36 + 2 FeCl

3 + 10 H

2O

galben-roz

18. Identificarea ionului −OOC-CH2-CH(OH)(COO

−)-CH2-COO

−

- La 1 ml citrat de sodiu cu partea de masă 1% (Solutio Natrii citratis 1%) se

adaugă 1 ml clorură de calciu de concentrație molară 1 mol/l; soluţia rămâne

limpede. La fierbere se formează citratul de calciu ‒ sediment alb, solubil în acid

clorhidric:

15

COONa

COONa

OH COONa + 3 CaCl2 + 6 NaCl

COO-

COO-

OH COO-

2

Ca32

alb

- La 0,002 g citrat de sodiu se adaugă 0,5 ml anhidridă acetică şi se încălzeşte.

Peste 30 sec. amestecul se colorează în roşu.

19. Identificarea ionului −OOC-CH(OH)-CH(OH)-COO

−

- La 1 ml acid tartric cu partea de masă 1% (Solutio Adrenalini hydrotartratis

1%) se adaugă un cristal de clorură de potasiu şi 0,5 ml etanol. Se formează

tartratul de potasiu ‒ precipitat alb cristalin:

O

OH

O

OH

OH

OH

KCl

O

O

O

OH KOH

OH

+ HCl+

alb

- Se încălzesc 0,25 ml soluţie de analizat cu 1 ml acid sulfuric şi câteva

cristale de rezorcinol. Peste 15-30 sec. amestecul se colorează în roşu.

20. Identificarea ionului C6H4(OH)COO−

- La 2 ml salicilat de sodiu cu partea de masă 10% (Solutio Natrii salicylatis

10%) se adaugă 2 picături de clorură fier (III) de concentrație molară 0,3 mol/l. În

rezultat, amestecul se colorează în roşu-violet:

OH

O

ONa+ FeCl3

O

O

O

FeCl

+ HCl + NaCl

Acizii minerali eliberează acidul salicilic din sărurile lui; în rezultat se obţin

cristale albe.


1. Definiți noțiunea semnal analitic.

2. Descrieți prin ecuațiile reacțiilor respective formarea colorantului

trifenilmetanic reieșind din hidrotartrat de adrenalină și rezorcinol.

3. Argumentați prin reacții chimice cum pot fi identificați ionii de Ca2+

în

prezența ionilor de Ba2+

.

16

4. Argumentați corespunderea rezultatelor analizei calitative cu cerințele

înaintate de farmacoopee și posibilitatea eliberării formei farmaceutice respective.


Analiza cantitativă a substanțelor active în formele

farmaceutice aplicând metode analitice

1. Dozarea acidului ascorbic (Acidum

ascorbinicum) aplicând metoda iodometrică

Acidul ascorbic cu masa de 0,15 g se dizolvă în 10

ml apă, se adaugă 1 ml acid clorhidric de

concentrație molară 3 mol/l, 2 ml amidon cu partea

de masă 0,1% și se titrează cu iodat de potasiu de

0,0167 mol/l până la colorație albastră-persistent.

Un volum de 1 ml iodat de potasiu de concentrație

molară 0,0167 mol/l corespunde cu 0,008806 g de

C6H8O6.

2. Dozarea H2O2 (Solutio Hydrogenii peroxydi 3%) aplicând metoda

permanganatometrică

5 H2O2 + 2 KMnO4 + 3 H2SO4 = 2 MnSO4 + K2SO4 + 5 O2 + 8 H2O

Într-un balon cotat de 100 ml se trec cantitativ 10 ml soluție de analizat și se

diluează cu apă până la cotă. Partea alicotă (10 ml) de soluția astfel obținută se

acidulează cu 10 ml acid sulfuric de concentrație molară 1 mol/l și se titrează cu

permanganat de potasiu de 0,02 mol/l până la colorație roză-persistent.

Un volum de 1 ml soluție permanganat de potasiu de concentrație molară 0,02

mol/l corespunde cu 0,001701 g de H2O2.

3. Dozarea cafeinei (Coffeinum) aplicând metoda acidimetrică în mediu

anhidru

Se dizolvă prin încălzire la aproximativ 50oC 0,2 g cafeină în 20 ml anhidridă

acetică. După răcire se adaugă 20 ml benzen, 0,1 ml roșu de sudan G în cloroform

și se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în acid acetic

anhidru până la colorație albastră.

Un volum de 1 ml acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în acid acetic

anhidru corespunde cu 0,01942 g de C8H10O2.

4. Dozarea acidului boric (Acidum boricum) aplicând metoda acidimetrică în

mediu apos

După studierea acestei teme,

veți fi capabili să:

aplicați modul de lucru

pentru determinarea

cantitativă a substanțelor

active în forme farmaceutice

propuse;

aplicați metodele

permanganatometrică,

acidometrică și iodometrică

în determinările cantitative;

argumentați

corespunderea rezultatelor cu

cerințele înaintate de

farmacopee.

17

În 100 ml amestec format din volume egale de glicerol și apă se dizolvă 2 g acid

boric și se titrează cu hidroxid de sodiu de concentrație molară 1 mol/l până la

colorație roz. Se adaugă 50 ml glicerol și se continuă titrarea până la reapariția

colorației roze.

Un volum de 1 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 1 mol/l corespunde

cu 0,06183 g de H3BO3.


1. Descrieți proprietățile peroxidului de hidrogen pe care se bazează

determinarea cantitativă a acestuia.

2. Indicați cerințele înaintate de farmacopee pentru păstrarea soluțiilor de

peroxid de hidrogen. Argumentați răspunsul prin reacțiile chimice respective.

3. Argumentați cauza schimbării în timp a culorii soluțiilor de acid ascorbic.


Determinarea cantitativă a substanțelor active în

formele farmaceutice aplicând metode fizico-

chimice de analiză

I. Determinarea conținutului de riboflavină în

formele medicamentoase aplicând metoda

fotocolorimetrică

A. După metoda curbei de etalonare:

1. O masă exactă de riboflavină (0,04 g) se

dizolvă la încălzire într-un balon cotat de 1000 ml.

După răcire se aduce cu apă până la cotă (Soluția A).

Un volum de 1 ml de această soluție conține

0,00004 mg de riboflavină (sau 40 µg).

Pentru construirea curbei de etalonare, în 7 eprubete se introduc volume exacte

de Soluție A și apă, după cum urmează în tabelul de mai jos:

Numărul

eprubetei

Volumul

de

Soluție A

(ml)

Volumul

de apă

(ml)

1 1,0 9,0

2 1,5 8,5

3 2,0 8,0

4 2,5 7,5

5 3,0 7,0



aplicați metodele fizico-

chimice de analiză

pentru determinarea

cantitativă a substanțelor

active în formele

farmaceutice propuse;

argumentați

corespunderea



18

6 3,5 6,5

7 4.0 6,0

1. Se calculează cantitatea de riboflavină în 1 ml pentru fiecare din soluțiile

obținute.

2. Se măsoară absorbanța soluțiilor obținute, utilizând filtrul respectiv.

3. Conform datelor obținute la pct. 2 și 3 se construiește curba de etalonare

D(A) = f(C).

4. Folosind curba de etalonare se determină concentrația riboflavinei în soluția

de analizat.

1. După substanța de referință:

1. O masă exactă de riboflavină (0,01 g), care respectă toate cerințele

farmacopeei (sau altă documentație tehnico-normativă), se dizolvă în 150 ml apă

într-un balon cotat de 250 ml prin încălzire la baia marină. După răcire conținutul

balonului se aduce cu apă la cotă (soluție de referință).

2. Se măsoară absorbanța soluției de referință (2,5 ml riboflavină și 7,5 ml apă)

în cuva cu L=10 mm folosind filtrul albastru (445 nm).

3. Se pregătesc 10 pulberi mixte. Pentru aceasta se iau 0,05 g riboflavină și 1,0

g zahăr, care se triturează minuțios.

4. Se măsoară absorbanța riboflavinei în pulberile obținute. Se cântăresc 0,02 g

(masă exactă) de pulbere mixtă, se dizolvă în 10 ml apă prin încălzire la baia

marină. După răcire la o parte alicotă (1 ml soluție astfel preparată) se adaugă 9 ml

apă. Se măsoară absorbanța acestei soluții în cuva cu L=10 mm folosind filtrul

albastru.

5. Conținutul de riboflavină în pulberi se determină conform relației:

unde: D – densitatea optică a soluției de analizat; D0 – densitatea optică a

soluției de referință; a – masa probei (g); b – masa medie a pulberii (g).

II. Determinarea conținutului de CaCl2 (Calcii chloridum), MgSO4 (Magnesii

sulfas), NaCl (Natrii chloridum) prin metoda refractometrică

Pentru a determina indicele de refracție se prepară soluții de minim 5 concentrații

diferite, cu diferența concentrațiilor dintre ele de 1%. Se determină indicele de

refracție și se calculează factorul F (factor de corecție a concentrației unei soluții)

după formula:

,

unde: n – indicele de refracție a soluției; n0 – indicele de refracție a apei, C –

concentrația soluției (%).

19

1. Determinarea indicelui de corecție a temperaturii: refractometrul, apa și

soluțiile trebuie să se afle la temperatură constantă (în aceași încăpere) timp de 30-

40 minute. Se determină temperatura cu eroarea admisă de 0,1oC.

Cu ajutorul refractometrului se determină indicele de refracție a unei soluții. Se

calculează indicele de corecție a temperaturii după relația:

,

unde: n – indicele de refracție la temperatura t; n20 – indicele de refracție la

temperatura 200C; t – temperatura la care se determină indicele de refracție.

2. Determinarea concentrației substanței active în forma farmaceutică (soluția

injectabilă): Soluția pentru analizat și apa se țin alături de refractometru timp de 30

minute. Se determină indicele de refracție a apei n0 și indicele de refracție a soluției

de analizat n. Concentrația soluției de analizat se determină conform relației:

Notă: Dacă temperatura camerei unde se fac determinările este diferită de 20oC, se face

recalcularea după:

= n – (20 – t) · 0,0002

Se fac concluziile respective.


1. Descrieți succint metodele de determinare cantitativă a substanțelor

medicamentoase în formele farmaceutice.

2. Aduceți exemple de reacții de oxidoreducere folosite în analiza titrimetrică.

3. Argumentați posibilitatea eliberării formelor farmaceutice propuse.

Capitolul II. CARACTERISTICA CHIMICO-FARMACEUTICĂ A

FORMELOR MEDICAMENTOASE


Studiul substanțelor cu proprietăți antiseptice şi

dezinfectante (acizi, săruri și alcalii)

Antisepticele sunt substanțele care împiedică

dezvoltarea și înmulțirea microorganismelor.

Mai des acestea sunt utilizate pentru antisepsia

mâinilor, câmpului operațional, plăgilor, pielii,

mucoaselor, pentru sterilizarea probelor de laborator

și a unor alimente.

Activitatea dezinfectantă a substantelor se face

prin compararea cu soluția standard de fenol

(exprimată drept coeficient Rideal-Walker). După



definiți noțiunile

antiseptic și dezinfectant;

clasificați substanțele

antiseptice și

dezinfectante conform

principiului chimic; analizați chimico-

farmaceutic substanțele

active în formele

farmaceutice propuse; argumentați

corespunderea



20

Brander (1991), o substanță dezinfectantă ideală trebuie să întrunească următoarele

cerințe:

- să-și instaleze efectul eficient și rapid;

- să manifeste un spectru larg de acțiune;

- să nu producă rezistenta populațiilor bacteriene;

- să fie cât mai puțin toxic;

- să nu fie inactivată de proteine;

- să fie necorozivă și să nu păteze haina;

- să nu aibă miros sau acesta să nu fie puternic;

- să păstreze o actiune ușor reziduală după spălare;

- să fie economică și ușor de utilizat.

În practica medicinală ca substanțe cu proprietăți antiseptice și dezinfectante se

folosesc acidul boric, acidul salicilic, tetraboratul de sodiu, permanganatul de

potasiu, peroxidul de hidrogen.

1. Acidul boric

Denumirea latină: Acidum boricum

Denumirea IUPAC: Bor trihidroxid. Sinonime: Borofax, Acid boracic, Acid boric.

Formula moleculară: H3BO3

M. m. = 62 g/mol

Descrierea: Acidul boric pur se prezintă sub forma unor cristale albe, incolore,

fără miros ce redau senzația de grăsime la pipăire. Punct de topire = 171oC.

Solubilitatea: Greu solubil în apă rece, ușor solubil în apă caldă și în etanol.

Soluția A: Se dizolvă prin încălzirea a 0,3 g acid boric în 50 ml apă și după răcire

se filtrează; soluția filtrată se completează la 50 ml cu același solvent.

Sinteza: În industrie acidul boric se obține din așarit Mg2B2O5, tratat cu acid

sulfuric:

Mg2B2O5 · H2O + 2 H2SO4 = 2 MgSO4 + 2 H3BO3

Acidul boric astfel obținut conține ca impurități sulfați ai metalelor rezultați din

materia primă (sulfat de calciu, magneziu, aluminiu, fier etc.), de acea este

necesară o purificare minuțioasă a acestuia.

Metalele alcaline reacționează cu acidul boric formând borați de diversă

compoziție; cel mai des întîlniți sunt metaborații de tipul MeBO2 și tetraborații

bisubstituiți Me2B4O7.

Acidul boric utilizat în medicină se obține din tetraboratul de sodiu Na2B4O7·10

H2O tratat cu acid mineral:

Na2B4O7 + H2SO4 + 5 H2O = Na2SO4 + 4 H3BO3

Analiza chimico-farmaceutică:

Determinarea calitativă:

21

1. La încălzire până la 100oC acidul boric pierde un mol de apă și trece în acid

metaboric ‒ HBO2.

Pentru a depista borul, se aplică reacția de esterificare cu etanol în prezența

acidului sulfuric. Esterul etilic al acidului boric arde cu flacără verde:

OHB

OH

OH

BOH

O

OHB

OH

OH

+ 3 C2H5OHH5C2O

BOC2H5

OC2H5

100oC

- H2O

H2SO4

- 3 H2O

esterul etilic

al acidului boric 2. Farmacopeea recomandă reacția cu curcumina, când se formează complex de

culoare roșie – rozocianina.

Hârtia îmbibată cu soluție de curcumină de 1% se umectează cu soluția de

analizat, concomitent adăugându-se și câteva picături de acid clorhidric. În mediul

acid apare colorație roză sau roșie-cărămizie, în dependență de concentrația

acidului boric în soluția de analizat. Dacă în continuare se acționează cu soluție

amoniacală, culoarea roșie trece în verde-gri.

Colorantul galben ‒ curcumindiferuloilmetanul conținut în curcumină există în

două forme tautomere:

O OH

OHOH

O O

CH3 CH3O

OH

O

CH3O

OH

O

CH3

curcumindiferuloilmetan

Cu borul reacționează numai forma enolică și se formează complexului colorat ‒

rozocianina:

O

OH

O

CH3O

OH

O

CH3B

OH OH

H

rozocianina

Determinarea cantitativă:

Acidul boric fiind un acid slab (Ka=3,8x10-10

), la titrarea cu hidroxid de sodiu

punctul de echivalență este atins la pH=11. În această regiune este dificil a găsi un

indicator care să-și schimbe culoarea vizibil. Pe de altă parte, la tratarea cu

hidroxid de sodiu acidul boric nu formează sarea acidului ortoboric H3BO3, cum ar

22

fi de așteptat, dar tetraboratul de sodiu Na2B4O7 și în final sărurile acidului

metaboric HBO2. De aceea, dacă se titrează acidul boric cu hidroxid de sodiu,

sarea acidului metaboric care se formează se supune hidrolizei.

Pentru a spori proprietățile acide ale acidului boric, se folosesc proprietățile

acestuia de a reacționa cu polialcoolii sau cu carbohidrații (glicerolul, manitolul,

dulcitolul, sorbitolul), când se formează compuși complecși ce manifestă

proprietăți acide mai pronunțate. Acești compuși sunt titrați cu hidroxid de sodiu

folosind ca indicator fenolftaleina:

+ H3BO32 H

+Na

+ + H2O

O

OH

O

O

O

OH

B-OH

OH

OH

O

OH

O

O

O

OH

B-

- 3 H2O

NaOH

glicerol Sarea formată poate fi supusă hidrolizei, în rezultatul cărea mediul devine bazic,

de aceea punctul de echivalență se stabilește mai devreme. Deci, la soluția de

analizat glicerolul se adaugă spre sfârșitul titrării.

O masă exactă (0,05 g) de acid boric se trece cantitativ într-un balon pentru

titrare, unde se dizolvă la o ușoară încălzire în 20 ml apă. După răcire se adaugă 5

ml glicerol, 5 picături de fenolftaleină cu partea de masă de 0,1% și se titrează cu

hidroxid de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l până la colorație roză.

Conținutul de acid boric în proba de analizat (forma farmaceutică) se calculează

conform relației:

unde: V – volumul hidroxidului de sodiu de 0,1 mol/l (ml); K – coeficientul de

corecție; T ‒ 0,00618 (g/ml); a – masa substanței de analizat (g).

Conform cerințelor farmacopeice, în substanța de analizat concentrația H3BO3

trebuie să fie nu mai mică de 99,5%.

Formele farmaceutice: Unguent 5%; pulberi; soluții uz extern 2 și 3%.

Conservarea: Ferit de lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Bolile conductului auditiv extern și diverse

infecţii ale pielii.

2. Acidul salicilic

Denumirea latină: Acydum salicylicum

Denumirea IUPAC: Acid 2-hidroxibenzoic. Sinonime: Keralyt, Acid orto-

hidroxibenzoic, Glutosalyl.

Formula moleculară: C7H6O3

M. m. = 138 g/mol

23

Descrierea: Cristale aciforme, incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu

gust caracteristic dulceag, apoi acru. Punct de topire = 157-161oC.

Notă: Încălzit cu precauție sublimează, iar prin încălzire bruscă se descompune, prezentând

miros de fenol.

Solubilitatea: Solubil în etanol, eter, apă fierbinte, cloroform și glicerol.

Soluția A:Acidul salicilic cu masa de 1,5 g se dizolvă în 30 ml apă la fierbere, se

răcește și se filtrează; soluția filtrată se completează la 30 ml cu același solvent.

Sinteza: Fenolatul de sodiu se tratează cu oxid de carbon (IV) la temperatură și

presiune. Sarea de sodiu a acidului salicilic astfel obținută se neutralizează cu acid

clorhidric până la acid salicilic:

+

H

ONa

O C O

OH

O

ONa

OH

O

OHHCl

- NaCl

t°

presiune

fenolat de sodiu salicilat de sodiu acid salicilic



1. Reacția de eliberare a acidului insolubil din salicilatul de sodiu: La acțiunea

soluției apoase a salicilatului de sodiu asupra unui acid mineral, are loc eliberarea

acidului salicilic sub forma unui precipitat alb, căruia filtrat și uscat i se poate

determina punctul de topire:

OH

O

ONa

OH

O

OH+ HCl + NaCl

2. Reacția cu sărurile metalelor grele:

a) La 2 ml Soluție A se adaugă 0,05 ml clorură de fier (III) de concentrație

molară 0,3 mol/l, la pH 2,0-3,0 apare o colorație albastră-violetă datorată

monosalicilatului de fier format, care dispare la un pH 1,0 și mai mic (soluția se

modelează cu HCl și NaOH diluat):

OH

O

OH+ FeCl3

O

O

O

FeCl

+ 2 HCl

La pH 3,0-8,0 se formează sarea de sodiu a disalicilatului de fier (III) colorată în

roșu,

24

OH

O

ONa+ FeCl3

O-

O

O-

2

2

Fe Na+ NaCl + 2 HCl

iar la pH 8,0-10,0 se formează sarea de sodiu a trisalicilatului de fier colorată în

galben:

OH

O

ONa+ FeCl3

O-

O

O-3 Fe Na3 + 3 HCl

3

b) Reacția cu nitratul de argint: Salicilatul de sodiu cu masa de 0,05 g se

dizolvă în 2 ml apă. La soluția obținută se adaugă 1-2 picături de azotat de argint

de concentrație molară 0,1 mol/l. În rezultat se obține un precipitat alb de salicilat

de argint:

OH

O

ONa

OH

O

O Ag

+ AgNO3 + NaNO3

alb c) Reacția cu sulfatul de cupru (II): La 2 ml Soluție A se adaugă 1-2 picături

de sulfat de cupru de concentrație molară 0,1 mol/l și o picătură de amoniac. În

rezultat se obține colorație verde de salicilat de cupru:

OH

O

ONa+ CuSO4 + NaHSO4

O

O

O

Cu

verde

3. Reacția cu metanolul: În 1 ml metanol se dizolvă 0,1 g acid salicilic, se

adaugă 3 ml acid sulfuric de 2 mol/l și se încălzește până se simte miros

caracteristic de salicilat de metil (respectați regulile de depistare a mirosurilor!):

Notă: (În America de Nord producătorii de gumă de mestecat oferă o varietate cu gust de

„Wintergreen“ (salicilat de metil):

OH

O

OH + CH3OH

OH

O

OCH3

+ H2OH2SO4

https://ro.wikipedia.org/wiki/America_de_Nord

25

4. Reacția de formare a colorantului trifenilmetanic: La 0,1 ml formaldehidă se

adaugă un amestec format din 3 ml acid sulfuric și 0,02 g acid salicilic. În rezultat

se formează colorație roșie datorată obținerii colorantului arilmetanic, care are

structură p-chinoidală:

H H

O

+

COOH

OH

HOOC

OH

+H2SO4 conc.

COOH

OH

COOH

OH

COOH

OH

HOOC

OH

HOOC

OH

O

COOH- H2O- H2O

colorant trifenilmetanic

5. Reacția cu apa de brom: Reacția este comună pentru toți derivații care au în

structură gruparea hidroxilică. Sub acțiunea bromului asupra soluției de salicilat de

sodiu are loc decarboxilarea și se separă un precipiatat alb de 2,4,6-tribromofenol:

2,4,6-tribromofenol

OH

O

OH+ 3 Br2

OH

Br

Br

Br

+ 3 HBr + CO2

6. Reacția de decarboxilare: La încălzirea a 0,1 g acid salicilic în prezența

citratului sau acetatului de sodiu anhidru se simte miros de fenol, iar gazul rezultat

se barbotează prin soluția de hidroxid de calciu, când se formează sediment alb:

OH

O

OH

OH

t0C

+ CO2

alb

Ca(OH)2 + CO2 CaCO3 + H2O

7. Reacția de formare a diazoderivaților: La 0,05 g acid salicilic dizolvat în 5 ml

etanol se adaugă 2 ml amoniac și 1 ml diazoreactiv (0,1 g streptocidă dizolvată la

încălzire în 8 ml acid clorhidric de 0,1 mol/l), iar după răcire se adaugă 2 ml nitrit

de sodiu de 0,5 mol/l. În rezultat se formează azocolorantul de nuanță oranj-

roșietică:

26

OH

O

OH

H +

SO2NH2

N+

N

Cl- OH

O

OH

N

SO2NH2NHCl

azocolorant


Acidul salicilic cu masa de 0,25 g se dizolvă în 15 ml etanol și se titrează cu

hidroxid de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l până la culoare roză.

Un volum de 1 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l

corespunde cu 0,01381 g de C7H6O3.

Formele farmaceutice: Unguente; paste de dinți; soluții alcoolice de 1 și 2%;

pulberi.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antiseptic, iritant și agent cheratolitic.

3. Tetraboratul de sodiu

Denumirea latină: Natrii tetraboras

Denumirea IUPAC: Biciclo[3.3.1]tetraboroxan-3,7-diolat de disodiu. Sinonime:

Borax, Disodium tetraborate.

Formula moleculară: Na2B4O7·10 H2O

M. m. = 381 g/mol

Descrierea: Cristale incolore, transparente sau pulbere cristalină, albe, fără miros,

cu gust sărat. Punct de topire = 743oC (anhidru).

Solubilitatea: Ușor solubil în apă fierbinte, practic insolubil în etanol, puțin solubil

în glicerol.

Soluția A: Tetraboratul de sodiu cu masa de 2,5 g se dizolvă în 40 ml apă, prin

încălzire la baia marină și după răcire se completează cu același solvent la 50 ml.

Sinteza: Tetraboratul de sodiu se obține reieșind din tetraboratul de calciu sau

acidul boric:

CaB4O7 + Na2CO3 = CaCO3 + Na2B4O7

4 H3BO3 + Na2CO3 = CO2 + Na2B4O7 + 6 H2O

4 H3BO3 + 2 NaOH = Na2B4O7 + 7 H2O

Concentrând soluția de tetraborat de sodiu se obține pulbere cristalină. La calcinare

tetraboratul de sodiu pierde apa de cristalizare și se transformă în Borax usta

(Na2B4O7).

27



1. Reacția de formare a esterilor: La 0,2 g tetraborat de sodiu se adaugă 0,15 ml

acid sulfuric, 3 ml etanol și apoi amestecul se aprinde. Esterul etilic al acidului

boric format arde cu flacără verde: (reacția se realizează în ceașca de porțelan):

Na2B4O7 + H2SO4 + 5 H2O = Na2SO4 + 4 H3BO3

OHB

OH

OH

BOH

O

OHB

OH

OH

+ 3 C2H5OHH5C2O

BOC2H5

OC2H5

100oC

- H2O

H2SO4

- 3 H2O

esterul etilic

al acidului boric 2. Reacția cu curcumina (a se vedea acidul boric).

3. Tetraboratul de sodiu colorează flacăra incoloră a spirtierei în galben.


1. Tetraboratul de sodiu cu masa de 2 g se dizolvă în 100 ml apă, se adaugă 0,2

ml metiloranj cu partea de masă 0,1% și se titrează cu acid clorhidric de

concentrație molară 0,5 mol/l până la colorație oranj.

Un volum de 1 ml acid clorhidric de concentrație molară 0,5 mol/l corespunde

cu 0,09535 g de Na2B4O7·10 H2O.

Analiza pulberilor ce conțin 0,2 g tetraborat de sodiu și 0,05 g clorură de sodiu

(metoda neutralizării): Într-un balon de titrare se trec cantitativ 0,1 g amestec și se

dizolvă în 10 ml apă fierbinte. După răcire se adaugă 2 picături de metiloranj de

0,1% și se titrează cu acid clorhidric de 0,1 mol/l până la culoare roză.

Conținutul de tetraborat de sodiu, în grame, într-o pulbere se va calcula conform

relației:

unde: V ‒ volumul de acid clorhidric de cocentrație molară 0,1 mol/l (ml); T –

0,01907 (g/ml); a – masa probei (g); b ‒ masa unei pulberi (g).

Formele farmaceutice: Tetraborat de sodiu în glicerol ‒ soluție de 20%; pulberi.

Conservarea: În recipiente bine închise. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Tetraboratul de sodiu se administrează în

leziuni ale mucoasei cavității bucale, gîtului, organelor genitale, aparatului

respirator superior și în caz de infecții ale tractului urinar cauzate de fungii

Candida albicans. Antiseptic.

28

4. Permanganatul de potasiu

Denumirea latină: Kalii permanganas

Denumirea IUPAC: Kaliumoxido(trioxo)mangan. Sinonime: Permanganat de

potasiu, Insta-perm.

Formula moleculară: KMnO4

M. m. = 158 g/mol

Descrierea: Cristale de culoare violetă sau aproape neagră, cu luciu metalic, sau

pulbere granuloasă de culoare violetă-închisă sau neagră-brună, fără miros. Punct

de topire = 240oC (cu descompunere).

Notă: KMnO4 se descompune la lumină, de aceea trebuie păstrat la întuneric.

Solubilitatea: Ușor solubil în apă fierbinte, practic insolubil în cloroform.

Soluția A: Permanganatul de potasiu cu masa 0,7 g se dizolvă în 30 ml apă, se

adaugă 3 ml etanol și se încălzește până la decolorare. După răcire soluția se

filtrează și se completează cu apă la 35 ml.

Sinteza: Industrial permanganatul de potasiu se obține din mineral natural ‒

piroluzită sau electrochimic din manganat de potasiu:

1. La topirea piroluzitei cu hidroxid de potasiu, în prezenţa oxidanţilor la 200-

270oC, se obţine manganatul de potasiu – K2MnO4:

2 MnO2 + 4 KOH + O2 → 2 K2MnO4 + 2 H2O, sau

2 MnO2 +3 Cl2 + 8 KOH → 2 KMnO4 + 6 KCl + 4 H2O

La fierberea manganatului se obţine permanganat:

3 K2MnO4 + 2 H2O → 2 KMnO4 + MnO2 + 4 KOH

2. Conform procedeului electrochimic de oxidare a manganatului de potasiu, la

anod se obţine KMnO4:

MnO42-

- e- = MnO4

-, iar la catod se obţine hidrogen.



1. Soluția de permanganat de potasiu se decolorează în prezenţa peroxidului de

hidrogen şi a acidului sulfuric:

2 KMnO4 + 5 H2O2 + 3 H2SO4 → 2 MnSO4 + 5 O2 + K2SO4 + 8 H2O

2. La 2 ml Soluție A se adaugă 0,3 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 2

mol/l. În rezultat apare coloraţie verde. Prin încălzirea soluţiei la fierbere se

formează un precipitat de culoare brună-închis. După răcire amestecul se filtrează.

La 1 ml soluţie filtrată se adaugă 0,5 ml acid acetic de concentrație molară 0,5

mol/l şi 1 ml soluție hexanitrocobaltat (III) de sodiu cu partea de masă 10%.

Imediat se formează un precipitat, a cărui culoare variază de la galbenă până la

galbenă-portocaliu.

29

3. Permanganatul de potasiu colorează flacăra incoloră a spirtierei în violet.

Detrminarea cantitativă:

Într-un balon conic cu dop rodat de capacitate 500 ml se trec cantitativ 0,1 g

permanganat de potasiu, se adaugă 25 ml apă şi se agită până la dizolvarea

completă. Apoi se adaugă 10 ml acid sulfuric de 1 mol/l, 20 ml iodură de potasiu

de 10% şi se agită uşor. Se lasă în repaus la întuneric timp de 10 min., se adaugă

200 ml apă şi se titrează cu tiosulfat de sodiu de 0,1 mol/l până la coloraţie

galbenă-deschis. Se adaugă 3 ml amidon de 1% şi se continuă titrarea, agitând

energic, până la decolorare.

Un volum de 1 ml tiosulfat de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l

corespunde cu 0,00316 g de KMnO4, care în preparat trebuie să fie de la 99% până

la 100,5%:

2 KMnO4 + 10 KI + 8 H

2SO

45 I

2 + 2 MnSO

4 + 6 K

2SO

4 + 8 H

2O

Formele farmaceutice: Pulberi a câte 3 g pentru prepararea soluțiilor de uz extern.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Permanganatul de potasiu posedă

proprietăţi antimicrobiene pronunţate, precum şi acţiune deodorantă. Ca antiseptic

se folosește pentru spălarea rănilor, clătirea gurii şi gâtului. Pentru spălături

ginecologice şi urologice sunt administrate soluţii de 0,01-0,1%, iar pentru tratarea

arsurilor ‒ soluţii de 2-5%. Soluţiile de asemenea concentraţii manifestă acţiune

astringentă, necesară pentru uscarea suprafeţei arse şi formarea unei pelicule care

protejează suprafaţa arsă de factorii iritanţi.

Permanganatul de potasiu cu partea de masă de 0,02-0,1% se administrează

intern pentru spălături gastrice în cazul intoxicării cu substanţe otrăvitoare care se

oxidează uşor – fosfor, alcaloizii opiului (morfină, codeină).

5. Soluția concentrată de peroxid de hidrogen

Denumirea latină: Solutio Hydrogenii peroxydi concentrata

Denumirea IUPAC: Peroxid de hidrogen. Sinonime: H2O2, Hioxyl, Oxysept.

Formula moleculară: H2O2

M. m. = 34 g/mol

Descrierea: Soluție limpede, incoloră, caustică, aproape fără miros. Punct de

fierbere = 126oC.

Solubilitatea: Se dizolvă în apă, etanol și eter în orice proporție.

Soluția A: Soluția concentrată de peroxid de hidrogen cu masa de 5,0 g se diluează

cu apă la 50 ml.

Sinteza:

30

1. Peroxidul de hidrogen se formează în rezultatul diverselor procese de

oxidoreducere:

Zn + O2 = ZnO

2

ZnO2 + H

2O = ZnO + H

2O

2 (3 - 5%)

2. În industrie peroxidul de hidrogen se obține la electroliza soluțiilor acide ale

sulfatului de amoniu, la catod se degajă ionii de NH4+, iar la anod două resturi de

sulfat de amoniu, care se descompun cedând doi electroni, formând persulfatul de

amoniu, care în prezența apei se descompune cu formarea peroxidul de hidrogen:

S

O

O

OO

H4N

NH4

SO O

-O

ONH

4

2 2 + 2 NH4

+

persulfat de amoniu

S

O

O O

-ONH

4

SO O

-O

ONH

4

S

O

O

O

O

O

SO

OO

H4N

NH4

H2O

2 + (NH

4)2SO

4 + H

2SO

4

electroliza

- 2e 2 H2O

Astfel se obțin soluții diluate de peroxid de hidrogen care se distilează sub vid la

temperatura camerei, când se obțin soluții mai concentrate. Produsul farmacopeic

este soluția de apă oxigenată Solutio Hydrogenii peroxydi diluta, care conține 2,7 -

3,3% H2O2.

Această soluție se prepară dintr-o soluție mai concentrată, care conține 27,5 -

31,0% H2O2, numită Perhydrolum.

Formula de structură H-O-O-H arată că cei doi atomi de oxigen sunt legați direct

unul cu celălalt. Acest tip de legătură face molecula instabilă. Descompunerea

peroxidului de hidrogen are loc cu degajarea oxigenului:

H2O2 = H2O + [O]

Lumina, temperatura, mediul bazic și substanțele reducătoare (cele mai active

fiind sărurile de cupru, mangan) conduc la descompunerea peroxidului de

hidrogen. Pentru a împiedica sau a diminua acest proces, la soluțiile de peroxid de

hidrogen se adaugă diferiți stabilizanți ‒ pirofosfatul de sodiu Na2P4O7, acizi - uric,

salicilic, barbituric și antifebrină.

Prepratul farmacopeic conține ca stabilizator antifebrina.

31



1. Peroxidul de hidrogen se manifestă atât ca oxidant, cât și ca reducător.

Proprietățile de oxidant sunt manifestate mai des decât cele reducătoare. Ca

exemplu de reacție în care peroxidul de hidrogen manifestă proprietăți de oxidant

poate fi reacția cu iodurile sau bromurile.

La 2 ml peroxid de hidrogen (Soluție A) se adaugă 1 ml acid sulfuric de

concentrație molară 1 mol/l, 1 ml iodură de potasiu de 0,5 mol/l, 1 ml cloroform și

totul se agită. Iodul eliminat colorează stratul de cloroform în violet:

2 KI + H2O2 + H2SO4 = I2 + K2SO4 + 2 H2O

a. Sulfura de plumb (neagră) în reacție cu peroxidul de hidrogen se transformă

în sulfat de plumb (alb):

PbS + 4 H2O2 = PbSO4 + 4 H2O

b. Peroxidul de hidrogen oxidează compușii Fe2+

până la Fe3+

:

2 FeSO4 + H2O2 + H2SO4 = Fe2(SO4)3 + 2 H2O

3 Na4(Fe(CN)6) + 2 Fe2(SO4)3 = Fe4(Fe(CN)6)3 + 6 Na2SO4

albastru de Berlin

c. În unele reacții peroxidul de hidrogen manifestă proprietăți de reducător:

- peroxidul de hidrogen reduce argintul din Ag2O (obținut în urma precipitării

Ag cu amoniac din soluția de azotat de argint):

Ag2O + H2O2 = 2 Ag + H2O + O2negru

- sub acțiunea peroxidului de hidrogen soluția de permanganat de potasiu în

mediul slab acid se decolorează în urma reducerii MnO4-

până la Mn2+

, totodată se

degajă energic O2.

La 5 ml peroxid de hidrogen (Soluție A) se adaugă 1 ml acid sulfuric de

concentrație molară 1 mol/l, 1 ml permanganat de potasiu de 0,02 mol/l. În rezultat

soluția de culoare zmeurie carcteristică permanganatului de potasiu se decolorează:

2 KMnO4 + 5 H2O2 + 3 H2SO4 = K2SO4 + 2 MnSO4 + 5 O2 + 8 H2O

d. Reacția cu bicromatul de potasiu: În dependență de condițiile reacției

(temperatură, concentrația soluției de peroxid de hidrogen) se formează acizi

percromici de diversă colorație. La acțiunea peroxidului de hidrogen cu partea de

masă 30% cu soluția de bicromat de potasiu, la rece, se formează acidul cromic

H2Cr2O12 de culoare albastră:

OHCr

OCr

OH

O O

OO

+ H2O2 + H2OCr

OH

OO

OHCr

O

O

O

O

32

OHCr

OCr OH

O O

OO

+ 5 H2O2 + 5 H2OCrOH Cr

OO

OO

O OOH

O O

OO

albastru

Întrucât, în calitate de stabilizator se folosește antifebrina (acetanilida), e

necesară confirmarea prezenței acesteia. Pentru aceasta, 2 ml Soluție A se evaporă

la sec, la reziduu format (antifebrină) se adaugă acid clorhidric și se încălzește

până la fierbere. După răcirea amestecului se determină prezența grupării aminice

primare prin transformarea acesteia în sare de diazoniu care, în prezența β-

naftolatului de sodiu, formează azocolorant:

azocolorant

NHCOCH3 NH2 N+

NOH

N

N

OH

NaNO2, HClCl

-

- HCl

HCl

to

acetanilida anilina sare de diazoniu


Soluția A cu volumul de 1 ml se dizolvă în 100 ml apă într-un balon cotat. La o

parte alicotă (10 ml soluție ) se adaugă 5 ml acid sulfuric de concentrație molară 1

mol/l și se titrează cu permanganat de potasiu de 0,1 mol/l până la colorația roză-

pal: 2 KMnO4 + 5 H2O2 + 3 H2SO4 = K2SO4 + 2 MnSO4 + 5 O2 + 8 H2O

Un volum de 1 ml permanganat de potasiu de concentrație molară 0,1 mol/l

corespunde cu 0,001701 g de H2O2, care în preparat trebuie să fie 27,5-31%.

Formele farmaceutice: Soluții uz extern de 3, 6, 9, 12 și 33%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antiseptic, dezinfectant.


1. Definiți noțiunile: antiseptic, dezinfectant.

2. Stabiliți rolul glicerolului în determinarea cantitativă a acidului boric.

3. Argumentați prin reacții chimice următoarea determinare: dacă soluția de

Hydrogenii peroxydi se evaporă la sicitate, se tratează cu nitrit de sodiu în mediul

acid, la adăugarea câtorva picături de β-naftolat de sodiu se formează colorație

oranj-roșietică.

4. Argumentați corespunderea rezultatelor obținute cu cerințele farmacopeice.

33


Analiza substanțelor cu proprietăți antiseptice şi

dezinfectante (derivaţi halogenaţi, alcooli, aldehide

și fenoli)

1. Cloramina B

Denumirea latină: Chloraminum B

Denumirea IUPAC: Cloro(fenilsulfonil)azanidura

de sodiu. Sinonime: N-cloro-benzensulfonamida

sodică, Chloramine B, Neomagnol.

Formula moleculară: C6H5SO2N(Cl)Na·3 H2O

M. m. = 213 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă

slab gălbuie, cu gust amar neplăcut şi miros slab de

clor. Punct de topire = 170-173oC.

Solubilitatea: Solubilă în etanol și glicerol, puţin

solubilă în apă, practic insolubilă în benzen, eter și cloroform.

Sinteza cloraminei B se reduce la tratarea amidei acidului sulfobenzoic cu

hipoclorit de sodiu:

acidului sulfobenzoic

amida

SO2Cl SO2NH2 SO2N(Cl)NaClSO3H

- HCl, H2SO4

NH3

- HCl

NaOCl

- H2O

Fiind tratată cu clor în soluţie alcalină, benzensulfamida va forma dicloroamina B;

C6H5SO2NH2 + 2 NaOH + 2 Cl2 C6H5SO2NCl2 + 2 NaCl + 2 H2O

Analogi ai cloraminelor se obţin prin substituirea atomilor de hidrogen din

gruparea aminică a amidelor acizilor sulfonici, cu atomi de clor:

SN

Na

ClO

O

SN

Cl

ClO

O

SN

Na

ClO

O

CH3

SN

Cl

ClO

O

CH3

cloramina B dicloramina B cloramina T dicloramina T

Principiul de acţiune a cloraminelor se bazează pe proprietatea lor de a hidroliza în

soluţie, cu eliminarea HOCl, care este un oxidant puternic:




antiseptic și dezinfectant;


acestei clase conform

principiului

farmacologic; demonstrați prin analiză

chimico-farmaceutică

prezența substanțelor

active în formele


corespunderea



34

SN

Cl

O

O

Cl SNH2

O

O+ 2 H2O + 2 HOCl

2 HOCl Cl2 + H2O2

H2O2 H2O + [O]

dicloramina B



1. În 5 ml apă se dizolvă 50 mg cloramină B, se adaugă 1 ml iodură de potasiu

cu partea de masă 10%, 2 picături de acid clorhidric de concentrație molară 0,5

mol/l şi 1 ml cloroform. După agitare intensă stratul organic se colorează în violet:

SN

Cl

O

O

Na S

NH2

OO

2 KCl + I2 + NaCl +2 KI + 2 HCl +HOH

2. Prin calcinare se obține un reziduu, care dă reacţiile caracteristice pentru

ionii de clor, sodiu și sulfat.


În 30 ml apă se dizolvă 0,3 g cloramină B într-un balon cu dop rodat. Se adaugă

10 ml iodură de potasiu de 10% și 10 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l. Se lasă în

repaus pentru 10 min la întuneric. Soluţia este în continuare diluată cu 20 ml apă şi

titrată cu tiosulfat de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l până la decolorare,

adăugând 2 ml amidon de 1% spre sfârşitul titrării:

I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6

Un volum de 1 ml tiosulfat de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l

corespunde cu 0,003545 g de Cl2.

Formele farmaceutice: Comprimate sau pulberi a câte 500 mg cloramina B

(pentru prepararea soluțiilor de uz extern).


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Manifestă acţiune antiseptică şi deodorantă.

Se aplică în tratamentul plăgilor, pentru dezinfectarea mâinilor, ustensilelor

nemetalice şi obiectelor de menaj.

2. Iodul

Denumirea latină: Iodum

Denumirea IUPAC: Iod. Sinonime: Diiodin, Iodum, Jod, Vistarin.

Formula moleculară: I2

35

M. m. = 254 g/mol

Descrierea: Lamele cristaline friabile, cu luciu metalic sau fragmente de culoare

cenușie-violacee, cu miros caracteristic. Punct de topire = 183-186oC (sublimă).

Solubilitatea: Solubil în disulfură de carbon, benzen, etanol, eter, cloroform,

glicerol, foarte greu solubil în apă. Se dizolvă în soluții concentrate de ioduri

alcaline.

Soluția A: Iod fin pulverizat cu masa de 1,0 g se agită cu 40 ml apă și se filtrează.

Soluția filtrată se completează la 50 ml cu același solvent.

Soluțiile în etanol și eter sunt brune; soluțiile în disulfură de carbon sunt violete;

iar în benzen și în cloroform sunt violete-roșcat.

Sinteza: Cantități mari de iod se întâlnesc în apa mărilor (2-3 mg I2/l) și în cenușa

algelor marine (sub formă de iodură de potasiu (sau sodiu) în concentrație de până

la 0,4%). Iodurile sunt oxidate până la iod molecular:

2 NaI + 2 NaNO2 + 2 H2SO4 I2 + 2 Na2SO4 + 2 NO + 2 H2O

Iodul obținut se adsoarbe pe cărbune activ:

I2 + carbune activ [adsorbent] [I2 adsorbent]

Iodul se recuperează de pe adsorbent cu sulfitul de sodiu, care transformă I2 iarăși

în I-:

[I2 adsorbent] + Na2SO3 + H2O 2 HI + Na2SO4

Concentrația ionilor de iod în soluția obținută la această etapă este de 200-300 ori

mai mare decât în soluția inițială. Ultima etapă include oxidarea HI până la iod

molecular:

KIO3 + 6 HI 3 I2 + KCl + 3 H2O



1. La încălzirea (sub nișă!) a 2-3 ml Soluție A iodul sublimă și degajă vapori

violeți.

2. La 5 ml Soluție A se adaugă 0,1 ml amidon cu partea de masă 1%. Se

formează complex colorat în albastru.


Într-o soluție preparată din 2 g iodură de potasiu în 10 ml apă se dizolvă 0,25 g

iod, se diluează cu 50 ml apă și se titrează cu tiosulfat de sodiu de concentrație

molară 0,1 mol/l până la colorație galbenă-deschis. Se adaugă 1 ml amidon cu

parte de masă 0,1% și se continuă titrarea până la decolorare.

Un volum de 1 ml tiosulfat de sodiu de 0,1 mol/l corespunde cu 0,01269 g de I2.

36

3. Soluția alcoolică de iod iodurat (tinctura de iod)

Denumirea latină: Solutio iodi spirituosa 5% aut 10%

Prepararea:

Iodum – 2 g

Kalii iodidum – 3 g

Alcoholum 50% – până la 100 g.

Iodul și iodura de potasiu se dizolvă în 30 g etanol cu partea de masă 50% și se

completează cu același solvent până la 100 g (Solutio Lugoli (Soluție A)).

KI + I2 → KI3

Descrierea: Soluție limpede, brună, cu miros caracteristic de iod și de etanol.

Soluția alcoolică de iod de 10% se prepară prin dizolvarea iodului metalic în alcool

etilic de 95%. Aceasta nu-i stabilă și peste 6-8 săptămîni se depistează o cantitate

scăzută de iod. Explicația constă în faptul că alcoolul se oxidează în prezența

iodului până la aldehidă, care mai apoi, tot cu iod, se oxidează până la acid. În

rezultat soluția capătă un pH acid:

C2H5OH + I2 → 2 HI + CH3-COH

CH3-COH + I2 + H2O→ CH3-COOH + 2 HI



4. La 0,2 ml Soluție A se adaugă 2 ml apă și 0,1 ml amidon de 0,1%. Se

formează complex colorat în albastru.

1. Se evaporă la sicitate pe baia marină 4 ml Soluție A, apoi se încălzește pe sită

până la îndepărtarea iodului. Reziduul alb format se dizolvă în 4 ml apă. La 1 ml

din această soluție se adaugă 0,5 ml nitrat de argint de concentrație molară 0,1

mol/l. În rezultat se formează un precipitat galben de iodură de argint:

AgNO3 + KI AgI + KNO

3galben


Iodul: Soluția A cu volumul de 5 ml se diluează cu 15 ml apă și se titrează cu

tiosulfat de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l până la decolorare.

Un volum de 1 ml tiosulfat de sodiu de 0,1 mol/l corespunde cu 0,01269 g de I2.

Iodura de potasiu: Soluția de la dozarea iodului se diluează cu 100 ml apă, se

adaugă 2 ml acid acetic de 5 mol/l, 0,1 ml soluție iodeozină și se titrează cu nitrat

de argint de 0,1 mol/l până la colorația roză-violetă a precipitatului.

Din volumul (ml) nitratului de argint de 0,1 mol/l folosiți se scade volumul (ml)

tiosulfatului de sodiu de 0,1 mol/l folosiți la dozarea iodului.

Un volum de 1 ml nitrat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l corespunde cu

0,01660 g de KI.

37

I2 + 2 Na2S2O3 = 2 NaI + Na2S4O6

2 NaI + KI + 3 AgNO3 = 3 AgI + KNO3 + 2 NaNO3

Formele farmaceutice: Soluție alcoolică 5 și 10% pentru uz extern.

Conservarea: În recipiente din sticlă întunecată, bine închise. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Tinctura de iod manifestă acţiune

antiseptică, bacteriostatică, bactericidă, virocidă şi fungicidă.

4. Clorhexidina

Denumirea latină: Chlorhexidinum

Denumirea IUPAC: Diamida N,N'-1,6-hexandiilbis[N'-(4-clorofenil) (imido-

dicarbonimidică)]. Sinonime: Gibitan, Abacil, Biotensid.

Formula moleculară: C22H30Cl2N10

M. m. = 505 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină de culoare albă. Punct de topire = 134-135oC.

Solubilitatea: Greu solubilă în apă, ușor solubilă în etanol.

Sinteza se reduce la topirea p-clorfenilcianoguanidinei cu hidroclorura

hexametilendiaminei la 180-200oC:

Cl

NH2 NN

NH NH CN

NHCl Cl

NH NH CN

NH

Cl

NH NH NH

NH NH

NHNHNH

NHNHCl

1. HNO3 / HCl

- HCl

2. NC-NHC(=NH)NH2

- N2

H2N(CH2)6NH2hexametilendiamina

clorhexidina

H2N(CH2)6NH2hexametilendiamina

p-clorofenilcianoguanidina



1. La încălzirea clorhexidinei cu hidroxid de sodiu de concentrație molară 6

mol/l se degajă un gaz cu miros înțepător care albăstrește hârtia roșie de turnesol.

2. După calcinare se realizează reacția caracteristică ionului de clor.


Se aplică metode fizico-chimice de analiză.

Formele farmaceutice: Este utilizată sub formă de soluţii, creme, geluri sau

comprimate. În soluţii foarte diluate este întîlnită în apele de gură pentru

prevenirea şi controlul infecţiilor cavităţii bucale. Soluţii apoase de 0,5, 1,5 și 20%;

spray; Soluţie Clorhexidina bigluconat 0,05%.

Conservarea: Ferită de lumină, la temperatura camerei. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Prin condensarea p-clorfenil-

cianoguanidinei cu diamine alifatice, puternic bazice, au fost preparate cele mai

38

eficiente antiseptice destinate uzului extern cu structură biguanidinică de tip

clorhexidină.

Manifestă și acţiune antifungică, proprietate care se aplică în asepsia pielii şi a

plăgilor, înaintea injectării sau în prelucrarea terenului pentru intervenţii

chirurgicale, precum şi pentru sterilizarea ustensilelor chirurgicale.

5. Alcoolul etilic

Denumirea latină: Alcoholum

Denumirea IUPAC: Etanol. Sinonime: Alcool, Etilol, Etanol.

Formula moleculară: C2H5OH

M. m .= 46 g/mol

Descrierea: Lichid incolor, limpede, volatil, cu miros caracteristic și gust arzător.

Arde cu flacără de culoare albastră, fără fum. Punct de fierbere = 78oC.

Solubilitatea: Solubil în acetonă, apă, cloroform, eter și în glicerol.

Sinteza: Etanolul poate fi obținut din materie primă naturală sau pe cale sintetică:

1. Utilizând materie primă naturală C2H5OH, poate fi obținut în urma

fermentării alcoolice a polizaharidelor, care sub influența fermenților se transformă

în maltoză. Aceasta din urmă se descompune în glucoză:

2 (C6H10O5)n + n H2O = n C12H22O11 - maltoza C12H22O11 + H2O = 2 C6H12O6 - glucoza

C6H12O6 2 C2H5OH + 2 CO2ferm.

2. Utilizând materie primă de natură chimică, C2H5OH poate fi obținut din

compuși nesaturați:

- din etilenă sub influența acidului sulfuric, când se obține esterul etilsulfonic,

care la hidroliză se descompune în etanol și acid sulfuric: H2C=CH2 + H2SO4 CH3CH2OSO3H + H2O C2H5OH + H2SO4

- din etină conform reacției Kucerov:

+ H2O CH3COH[CH2=CH-OH]

alcool vinilic instabil

CH CH

Aldehida acetică se reduce în prezența catalizatorilor de Ni, HgSO4 până la etanol:

CH3COH C2H5OHNi, HgSO4

Etanolul devine substanță farmacopeică (95-96%) numai după o prelucrare

minuțioasă (distilare fracționată). Pentru obținerea etanolului absolut se folosesc

metode chimice de uscare, cum ar fi: CaO + H2O = Ca(OH)2, Al(OC2H5)3, CuSO4

sau Na2SO4 uscat:

Al(OC2H5)3 + 3 H2O = Al(OH)3 + 3 C2H5OH sau

CuSO4 + 5 H2O = CuSO4 · 5 H2O

39



1. Reacția de esterificare: La 2 ml etanol cu partea de masă 96% se adaugă 0,5

ml acid acetic, 1 ml acid sulfuric și se încălzește la fierbere. În rezultat se formează

acetatul de etil cu miros caracteristic:

C2H5OH + CH3COOH C2H5OCOCH3 + H2OH+

2. Reacția de formare a iodoformului: La 0,5 ml etanol de 96% se adaugă 5 ml

hidroxid de sodiu de concentrație molară 3 mol/l, 2 ml iod de 0,05 mol/l și se

încălzește la aproximativ 50oC. Se formează un precipitat galben (iodoform) cu

miros caracteristic:

CHI3 + 5 NaI + 5 H2O + HCOONa

cristale galbeneaciforme

C2H

5OH + 4 I

2 + 6 NaOH

3. Oxidarea alcoolului cu bicromat de potasiu:

3 C2H5OH + K2Cr2O7 + 4 H2SO4 Cr2(SO4)3 + 3 CH3COH + K2SO4 + 7 H2O

miros de mere verzi 4. Densitatea: Cu cât concentrația alcoolului etilic este mai mică, cu atât

densitatea este mai mare. Etanolul de 95-96% are densitatea de 0,812-0,808 g/cm3.

Puritate: În calitate de impurități etanolul poate conține urme de:

- Acid acetic, ce se depistează cu ajutorul reacției de esterificare.

- Substanțe tanante (în cazul în care alcoolul a fost depozitat în butoaie de

stejar). La soluția de etanol se adaugă câțiva mililitri de soluție amoniacală ‒ nu

trebuie să apară colorație;

- Alcool metilic, ce se depistează cu ajutorul reacției comune alcoolilor –

oxidarea cu permanganat de potasiu în mediu acid:

5 CH3OH + 2 KMnO4 + 3 H2SO4 5 HCOH + K2SO4 + 2 MnSO4 + 8 H2O

Aldehida formică rezultată condensează cu fenolii și cu acidul cromotropic,

formând un complex colorat în violet:

40

OH OH

HO3S SO3H

H

- H2O

[O]

- H2O

OH

OH

HO3S

SO3H

OH

OH

HO3S

SO3HH

H

H

O

H

OHOH

HO3S

H

SO3H

OH

OH

HO3S

SO3H

OH

O

SO3H

H

HO3S

violet

acid cromotropic

La 3-4 ml soluție de analizat se adaugă 4 ml acid sulfuric și 1-2 cristale de acid

cromotropic. În rezultat apare colorația violetă.

- Aldehide: La 5 ml preparat se adaugă 5 ml apă, 1 ml soluție de fuxină

decolorată și se lasă în repaus timp de 15 min. (soluție-probă). O eventuală

colorație nu trebuie să fie mai intensă decât colorația unei soluții-etalon obținute în

paralel și în aceleași condiții cu soluția-probă:

SO3H

NHSO2H

NHSO2H

+ [H3N

Cl-

Cl-

NH

+ [H2N

NH SO2

OH

R

SO2

OH

R

2 R-COH

rosu-purpuriu - Aldehida furfurilică: La 10 ml etanol se adaugă 1 ml acid acetic și 0,5 ml

anilină proaspăt distilată. Timp de 5 min. amestecul nu trebuie să se coloreze în

roșu. Se admite cel mult o colorație galbenă:

O

O

H

NH2O

N+

galben-oranj(baza Schiff)

- H2O


Se aplică metoda titrimetrică de analiză.

Acilarea decurge în trei etape și se reduce la formarea esterului (obținut în urma

interacțiunii alcoolului etilic cu anhidrida acetică) și titrarea acidului rămas:

Etapa I:

41

(CH3-CO)2O + C2H5OH

N+

H

CH3COO- + CH3COOC2H5

acetat de piridiniuexces

Py

Etapa II:

restul

(CH3-CO)2O + H2O 2 CH3COOH

Etapa III:

CH3COOH + NaOH = CH3COONa + H2O

În paralel se efectuiază determinarea soluției de referință.

Formele farmaceutice: C2H5OH de 40, 70, 90 și 95%.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferită de surse de foc, la rece. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Ca antiseptic se foloseşte etanolul diluat, în

special pentru asepsia mâinilor și plăgilor. Aplicarea pe mucoase este

contraindicată, întrucât manifestă o acţiune iritantă. Aplicat pe arsuri previne

formarea veziculelor.

6. Soluția de formaldehidă

Denumirea latină: Solutio formaldehyde

IUPAC: Formaldehidă. Sinonime: Metanal, Formalină, Durine.

Formulă moleculară: CH2O

M. m.= 30 g/mol

Descrierea: Soluție limpede, incoloră, cu miros caracteristic. Prin păstrare la o

temperatură sub 10oC, soluția de formaldehidă poate forma un sediment. Punct de

fierbere = -19oC.

Solubilitatea: Solubilă în orice proporție cu etanolul și apa.

Soluția A: Formaldehida cu masa de 5,0 g se diluează la 50 ml cu apă.

Sinteza: Aldehida formică se obține la oxidarea alcoolului metilic cu oxigenul din

aer. Amestecul de metanol și de oxigen se trece peste catalizator (cupru, argint,

cocs) încălzit la 500-600oC.

2 CH3OH + O2 + 2 H2O2 H

H

O

După răcire aldehida formică (gaz incolor cu miros caracteristic înțepător) se

dizolvă în apă până la obținerea soluției de 36,5 - 37,5%, numită formalină.



1. Reacția de oxidare:

42

a) La 0,5 ml Soluție A se adaugă 5 ml reactiv Tollens și se încălzește la baia

marină. În rezultat se formează un precipitat negru-cenușiu de Ag (reacția oglinzii

de argint):

AgNO3 + 2 NH4OH [Ag(NH3)2]NO3 + 2 H2O

CH2O + 2 [Ag(NH3)2]NO3 + H2O 2 Ag + HCOONH4 + NH3 + 2 NH4NO3

b) În prezența reactivului Nessler la încălzire, aldehidele se oxidează până la

acizi și precipită mercurul sub forma unui sediment de culoare gri-metalic:

+ K2[HgI4] + 3 KOH + Hg + 4 KI + 2 H2OR

H

O

R

OK

O

c) Sub acțiunea reactivului Fehling (amestecul soluțiilor de sulfat de cupru și

soluție bazică tartrat dublu de potasiu și sodiu) după încălzire până la fierbere se

separă un precipitat roșu-cărămiziu de oxid de cupru (I):

R

H

ONaOOC

KOOC

O

O

Cu R

OH

O

+ + 2 H2O

NaOOC

KOOC

OH

OH

+ + Cu2O2 2

rosu-caramiziu

2. Aldehidele pot fi identificate conform produșilor de condensare cu aminele

aromatice primare (formarea bazelor Schiff) de culoare galbenă-oranj:

R

H

O

+ +NH2

R1

N

R R1

OH2

amina aldimina (baza Schiff)aldehida

3. Soluția A cu volumul 1 ml se evaporă la sicitate pe baia marină. În rezultat se

obține un reziduu de culoare albă, greu solubil în apă, care prin încălzire degajă un

miros înțepător.

4. Formaldehida formează colorație roșie cu fenilhidrazina în prezența

hexacianoferatului (III) de potasiu de concentrație molară 0,1 mol/l. Reacția se

realizează în mediul bazic.

5. La 0,1 ml Soluție A se adaugă un amestec format din 3 ml acid sulfuric și

0,02 g acid salicilic. Ca rezultat apare o colorație roșie (datorată obținerii

colorantului aurinic care are structură p-chinoidală),

43

H H

O

+

COOH

OH

HOOC

OH

+H2SO4 conc.

COOH

OH

COOH

OH

COOH

OH

- H2OHOOC

OH

HOOC

OH

O

COOH

colorant aurinic

Analog se comportă aldehida formică și în prezența acidului cromotropic:

H

SO3Na

SO3Na

OH

OH

2HH

O H

2SO

4

+

NaO3S

NaO3S

OH

OH

SO3Na

SO3Na

OH

OH

acidul metilen(bis)cromotropic

H2SO

4

- 2 H+

NaO3S

NaO3S

OH

O

SO3Na

SO3Na

OH

OH

6. Aldehida formică reacționează cu acidul fuxinic, în rezultat se formează

colorație roșie-violetă (sub influența formaldehidei acidul fuxinic trece în forma

chinonică):

H H

O

+

SO3H

NH2

NH2 NH

SO2

OH

R

NH

NH2

NH

SO2

OH

R

+

OH

HO3S

incolor rosu-violet


Soluția A cu masa de 1 g se trece într-un balon cotat de 100 ml care conține 2,5

ml apă și 1,5 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 1 mol/l; după agitare se

completează cu apă la 100 ml. La 10 ml din această soluție se adaugă 50 ml iod de

0,05 mol/l și 20 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 1 mol/l, într-un balon

cu dop rodat. După 15 min. se adaugă 25 ml acid sulfuric de 1 mol/l și se titrează

cu tiosulfat de sodiu de 0,1 mol/l până la colorație galbenă-deschis. Se adaugă 2 ml

amidon cu partea de masă 1% și se continuă titrarea până la decolorare.

Un volum de 1 ml iod de concentrație molară 0,05 mol/l corespunde cu

0,001501 g de CH2O.

Formele farmaceutice: Soluții 10 și 40% pentru uz extern.

Conservarea: Ferit de lumină la o temperatură de cel puțin +10oC. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antiseptic.

7. Rezorcinolul

44

Denumirea latină: Rezorcinolum

Denumirea IUPAC: 1,3-Dihidroxibenzen. Sinonime: 3-Hydroxyphenol,

Rezorcinol, Rezorcină.


M. m. = 110 g/mol

Descrierea: Cristale incolore sau pulbere cristalină albă, cu miros slab caracteristic

și gust dulceag, apoi amar, arzător. Punct de topire = 109-112oC.

Notă: La lumină se colorează în roz-cenușiu.

Solubilitatea: Solubil în apă, etanol, benzen, eter și glicerol, puțin solubil în

cloroform și în sulfură de carbon.

Soluția A: Rezorcinolul cu masa de 2,0 g se dizolvă în 20 ml apă și se completează

cu același solvent la 40 ml.

Sinteza: Cu toate că rezorcinolul este parte componentă a unor rășini și taninuri,

acesta se obține la sulfonarea benzenului (în prezența acidului sulfuric), când se

obține acidul benzenmetadisulfonic. Amestecul reactant este apoi tratat cu hidroxid

de calciu. În aceste condiții, sulfoacidul formează sarea de calciu solubilă în apă,

iar excesul de acid sulfuric este eliminat sub formă de sulfat de calciu:

+ 2 H2SO4 + 2 H2O

+ 2 Ca(OH)2

H2SO4

SO3H

SO3H

SO3H

SO3H

SO3

SO3

Ca+ CaSO4 + 4 H2O

acid benzenmetadisulfonic

sare de calciu aacidului benzenmetadisulfonic

La etapa următoare, soluția ce conține sarea de calciu a acidului

benzenmetadisulfonic este tratată cu carbonat de sodiu, formându-se sarea disodică

a acidului benzenmetadisulfonic, care, tratată cu hidroxid de sodiu și încălzită la

320-350oC, conduce la formarea rezorcinatului de sodiu,

45

sare disodica a acidului benzenmetadisulfonic

rezorcinat de sodiu

SO3

SO3

Ca+ Na2CO3

SO3Na

SO3Na

+ CaCO3

SO3Na

SO3Na

+ 4 NaOH

ONa

ONa

+ 2 Na2SO4 + 2 H2O

O2

a cărui neutralizare eliberează rezorcinolul:

ONa

ONa

+ 2 HCl + 2 NaCl

OH

OH

rezorcinol



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu rezorcinol ‒

soluție de referință prin dispersie în bromură de potasiu.

2. La 1 ml Soluție A se adaugă 2 ml hidroxid de sodiu de 2 mol/l, 0,05 ml

cloroform și se încălzește la fierbere. În rezultat apare o colorație roșie care, la

adăugare de acid clorhidric în exces, devine galbenă.

3. La 1 ml Soluție A se adaugă 0,15 ml clorură de fier (III) de 0,3 mol/l. În

rezultat apare o colorație albastră-violetă, care, la adăugarea de 0,5 ml amoniac de

2 mol/l, devine galbenă-brună.

4. La pH 9,0-10,0 rezorcinolul formează cu sărurile de diazoniu azocoloranți de

nuanță galbenă-oranj:

OH

OH

N+

N

R

+ Cl-

NH3 * H2O

N

N

OH OH

Rrezorcinol sare de diazoniu

- HCl

azocolorant

46

5. Reacția de oxidare:

a) Oxidarea fenolilor conduce la formarea compușilor colorați. Rezorcinolul

la oxidare cu hipoclorurile sau apa de brom în prezența amoniacului conduce la

formarea complexului de culoare albastră-verzuie, care după crearea mediului acid

trece în una roșie.

b) În mediul slab basic acidul fosfomolibdenic cu rezorcinolul formează un

complex de culoare albastră.

c) La încălzirea cristalelor de resorcinol cu acid tartric în prezența câtorva

picături de acid sulfuric apare colorație roșie-carmin ‒ se formează colorant

trifenilmetanic (reacția se realizează în ceașcă de porțelan):


OH OH

H

OH

OH

OH

OH

OH

OH COOH

COOH

H

OH O O

O

2

H2SO4, t°

H

OH O

OH

OH

OH

OH

OH

OH OH OH

OH

OHO

OH

+

+ + - 2 H2O - H2O

H2SO4

6. Reacția de formare a fluoresceinei: Fenolii formează compuși de condensare cu

alcoolii, aldehidele, acizii organici, anhidridele. La topirea rezorcinolului cu

anhidrida ftalică (sau cu hidroftalatul de potasiu), topitura capătă colorație galbenă-

roșie:

fluoresceinaanhidrida ftalica

OH

OH+

OH

OH

O

O

OOOH OH

O

O

după a cărei dizolvare în soluție de hidroxid de sodiu apare o fluorescență intensă

verde (din contul formării în moleculă a ciclului chinonic):

47

OOH OH

O

O ONa

O

O ONaO

2 NaOH

- 2 H2O

Reazorcinolul participă la formarea colorantului trifenilmetanic. Reacția se

realizează în cloroform în prezența hidroxidului de potasiu:


OH

OH

1. CHCl3

3. KOH2. [O]

3

O

OH OH

OH

OH

OH

Reacția de nitrozare și nitrare:

a) Cu acidul azotos rezorcinolul formează nitrozoderivați colorați în albastru-

violet, al căror punct de topire este cuprins între 109 și 111oC.

b) Cu α-nitrozo-β-naftolul, în prezența acidului azotic și a nitritului de sodiu

rezorcinolul formează complex colorat în roșu-brun.

7. Reacția de substituție: Prezența grupărilor hidroxilice în molecula

rezorcinolului favorizează substituirea atomilor de hidrogen din pozițiile orto- și

para- ale inelului aromatic. Pentru a determina calitativ fenolii, se propun reacții

de substituție (sulfonare, nitrare), mai des se aplică reacția de halogenare

(bromurare, iodurare). Sub acțiunea apei de brom rezorcinolul formează un

precipitat de culoare albă ‒ tribromorezorcinol (reacția este propusă atât pentru

determinare calitativă, cât și cantitativă):

OH

OH

OH

OH

BrBr

Br

+ 3 Br2 + 3 HBr

tribromorezorcinol

48


1. Rezorcinolul cu masa de 0,2 g se dizolvă în 20 ml apă și se completează cu

același solvent la 100 ml într-un balon cotat. La 20 ml soluție se adaugă, într-un

balon cu dop rodat de 200 ml, 40 ml bromat de potasiu de 0,0167 mol/l, 1 g

bromură de potasiu, 5 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l și se lasă în repaus la

întuneric timp de 2 min. Se adaugă 10 ml iodură de potasiu cu partea de masă 10%

și se lasă din nou în repaus timp de 5 min. Se titrează cu tiosulfat de sodiu de 0,1

mol/l până la colorație galbenă-deschis. Se adaugă 2 ml amidon de 1% și se

continuă titrarea pînă la decolorare.

În paralel se efectuează titrarea unei probe-etalon.

Un volum de 1 ml bromat de potasiu de concentrație molară 0,0167 mol/l


KBrO3 + 5 KBr + 3 H2SO4 = 3 Br2 + 3 K2SO4 + 3 H2O

OHOH

+ 3 Br2

OHOH

Br

Br Br

+ 3 HBr

Br2 + 2 KI = I2 + 2 KBr

I2 + Na2S2O3 = Na2S4O6 + 2 NaI

2. Metoda cerimetrică se bazează pe proprietatea rezorcinolului de a se oxida în

prezența soluției de sulfat de ceriu (IV) de 0,1 mol/l în mediul acid, când se

formează acizii pentan-1,5-dioic și metanoic:

OH

OH

+

COOH

COOH

O

H

OH

+ 2 Ce2(SO4)3 + 2 H2SO4+ 4 Ce(SO4)2 + 4 H2O

Surplusul de titrant se determină iodometric:

2 Ce(SO 4)2 + 2 KI = I2 + Ce2(SO4)3 + K2SO4

I2 + 2 Na2S2O3 = 2 NaI + Na2S4O6

Formele farmaceutice: Pulberi.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Rezorcinolul este un agent antibacterian

puternic.

Manifestă acțiune exfoliantă, cheratolitică, antiseptică și antiiritantă.

49

Se aplică în acneea activă cu exces de sebum, în special la tratarea acneei

provocate de Propionibacterium.


1. Definiți noțiunile: antiseptic, dezinfectant.

2. Clasificați antisepticele și dezinfectantele conform principiului chimic.

3. Enumerați proprietățile alcoolului etilic pe care se bazează reacțiile de

identificare a acestuia.

4. Propuneți metode calitative de determinare a clorhexidinei și scrieți ecuațiile

reacțiilor respective.

5. Realizați determinările calitative ale etanolului și glicerolului din forma

farmaceutică Clorhexidină.

6. Argumentați posibilitatea eliberării formelor farmaceutice respective.



cu proprietăți antiprotozoice

Amoebiaza este o maladie infecțioasă cauzată de

un organism unicelular parazit (amoeba) și se

caracterizează prin leziuni ale intestinului gros, cu

formarea de ulcere în mucoasa intestinală. Infecția

poate fi însoțită de formarea de abcese (ulcere) în

organele interne, cum ar fi ficatul, plămânii.

Simptomele amoebiazei sunt similare cu ale

dizenteriei, astfel boala este numita dizenterie

amoebică. Agentul cauzal al bolii amebiasis este un

tip special de amoeba - Entamoeba histolityca. În

cazul în care tratamentul bolii nu a fost suficient,

semnele exterioare ale bolii dispar, pacientul se simte

sănătos, dar amoeba continuă să existe în corpul său

și formează chisturi. Majoritatea acestor chisturi sunt

eliminate pe cale biologică de către pacientul infectat.

Medicația indicată se clasifică în funcție de localizarea agentului patogen, după

cum urmează:

- amibicide cu acțiune directă asupra germenului amoebiazei, vizând amibele

din lumenul intestinal (chiniiofon, enteroseptol);

- amibicide cu acțiune indirectă, vizând amibele din lumenul și peretele

intestinal (tetraciclinele);




amoebiază, protoză,

antiprotozoic, amebicid;

stabiliți relația structură-

activitate biologică

pentru substanțele acestei

clase;

aplicați analiza chimico-

farmaceutică pentru

substanțele active în

formele farmaceutice

propuse;

argumentați

corespunderea



50

- amibicide universale eficiente în orice localizare a agentului patogen

(metronidazol).

O importanță deosebită în tratarea infecțiilor protozoice prezintă derivații

imidazolului ‒ metronidazolul și tinidazolul.

1. Metronidazolul

Denumirea latină: Metronidazolum

Denumirea IUPAC: 2-(2-Metil-5-nitro-1-imidazolil)etanol. Sinonime: Klion,

Metropol, Tricho-Gynaedron.

Formula moleculară: C6H9N3O3

M. m. = 171 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau slab gălbuie, fără miros, cu gust amar.

Punct de topire = 158-162oC.

Solubilitatea: Greu solubil în etanol, apă, cloroform și în eter.

Sinteza se reduce la condensarea glioxalului cu amoniac şi acetaldehidă, când se

formează 2-metilimidazolul. Nitrarea 2-metilimidazolului conduce la 2-metil-5-

nitroimidazol, care, tratat cu etilenclorhidrină, formează metronidazol:

O

H

H

O

+ 2 NH3 + CH3 - CH=O - 3 H2O - H2O

HNO3

Cl-CH2-CH2-OH sau

N

N

H

CH3

N

N

H

CH3 NO2

O N

NCH3NO2

CH2-CH2-OH

- HCl

glioxal amoniac aldehida acetica 2-metilimidazol 2-metil-5-nitroimidazol metronidazol



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obţinut cu metronidazol ‒

substanță de referință prin dispersie în bromură de potasiu.

2. Spectrul în ultraviolet în acid clorhidric de concentrație molară 0,1 mol/l

prezintă maxim de absorbţie la 277 nm.

3. Reacția de formare a colorantului azoic: La 10 mg metronidazol se adaugă

10 mg pulbere de zinc, 1 ml apă şi 0,25 ml acid clorhidric şi se încălzeşte la baia

marină timp de 5 min. Se răceşte la cca 10oC, se adaugă 0,5 ml nitrit de sodiu de

0,5 mol/l şi 0,5 ml din amestecul ce conţine 0,5 ml soluţie β-naftol şi 2 ml hidroxid

de sodiu de 6 mol/l. În rezultat se formează diazoderivatul respectiv de culoare

roşie-brună:

51

N

NCH3 NO2

CH2-CH2-OH

Zn / HCl

- H2O

- NaCl

N

NCH3 NH2

CH2-CH2-OH

NaNO2N

NCH3 N

+

CH2-CH2-OH

N

Cl-

- HCl

ONa

- HCl

ONa

coloratie rosie-bruna

N

NCH3 N

HO-H2C-H2CN

NaO


În 10 ml acid acetic anhidru se dizolvă 0,3 g metronidazol, la care se adaugă 0,1

ml α-naftolbenzeină în acid acetic anhidru și se titrează cu acid percloric de 0,1

mol/l în acid acetic anhidru până la colorație verde.


anhidru corespunde cu 0,01712 g de C6H9N3O3.

Formele farmaceutice: Comprimate de 250 mg; ovule a câte 500 mg.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Metronidazolul manifestă eficacitate asupra

Trichomonas vaginale, deşi rămâne completamente inactiv faţă de Candida

Albicans. Un avantaj incontestabil este posibilitatea administrării interne în

trichomonazele acute sau cronice atât la femei, cât şi la bărbaţi.

Metronidazolul se indică și în tratarea amoebiazei şi lambliozei.

2. Tinidazolul

Denumirea latină: Tinidazolum

Denumirea IUPAC: 1-[2-(Etilsulfonil)etil]-2-metil-5-nitro-1H-imidazol.

Sinonime: Tindamax, Haisigyn, Tinidazol.

Formula moleculară: C8H13N3O4S

M. m. = 247 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar. Punct de topire =

126-128oC.

Solubilitatea: Solubil în cloroform și metanol, practic insolubil în apă.

Sinteza tinidazolului include etapele:

https://en.wikipedia.org/wiki/Carbon

https://en.wikipedia.org/wiki/Hydrogen

https://en.wikipedia.org/wiki/Nitrogen

https://en.wikipedia.org/wiki/Oxygen

https://en.wikipedia.org/wiki/Sulfur

52

C2H5-SO2-CH2-CH2-OH + SO2

Cl

CH3C2H5-SO2-CH2-CH2-O-SO2 CH3

2-etoxisulfonil-p-toluensulfonatp-toluensulfoclorura2-etoxisulfoniletanol

N

N

H

CH3 NO2

C2H4-SO2-CH2-CH3

N

NCH3 NO2

2-metil-5-nitroimidazol 1-(2-etilsulfoniletil)-2-metil-5-nitroimidazol

+

+

- HCl



1. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,001% în metanol

prezintă un maxim de absorbţie la 310 nm.

2. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obţinut cu tinidazol ‒


3. Reacția de formare a colorantului azoic: La 10 mg tinidazol se adaugă 10 mg

pulbere de zinc, 1 ml apă şi 0,25 ml acid clorhidric şi se încălzeşte la baia marină

timp de 5 min., se răceşte, se adaugă 0,5 ml nitrit de sodiu de concentrație molară

0,5 mol/l și 0,5 ml din amestecul ce conţine 0,5 ml soluţie β-naftol şi 2 ml hidroxid

de sodiu de 6 mol/l. În rezultat se formează azocolorant de culoare roşie-brună.


Tinidazolul cu masa de 0,2 g se dizolvă, prin încălzire la aproximativ 40oC, dacă

este necesar, în 30 ml acid acetic anhidru și se titrează potențiometric cu acid

percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în acid acetic anhidru, folosind electrozi

de sticlă și calomel saturat.


anhidru corespunde cu 0,02473 g de C8H13N3O4S.

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 500 mg.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Chimioterapic, antitricomonazic și

antilambliazic folosit în infecții cu germeni anaerobi.


1. Definiți noțiunile: amoebiază, protoză, antiprotozoic, amebicid.

2. Explicați cum influențează atomul de sulf din molecula tinidazolului asupra

activității biologice.

3. Argumentați prin reacții chimice formarea colorantului azoic la a cărui sinteză

participă tinidazolul.






53

4. Argumentați corespunderea rezultatelor cu cerințele farmacopeice și

posibilitatea eliberării acestor forme farmaceutice.


Descrierea chimico-farmaceutică a substanțelor

cu proprietăți antihelmintice

Infecțiile helmintice prezintă o problemă majoră

pentru milioane de oameni, îndeosebi pentru

locuitorii tropicelor și ai subtropicelor.

În dependență de tipul și localizarea stimulentului,

helmintiaza poate decurge asimptomatic sau se poate

manifesta sub formă de anemie, afecțiuni ale vaselor

sanguine, ficatului, ochilor.

Se cunosc helmintiaze ce infectează intestinele și

helmintiaze ce se localizează în afara intestinelor.

1) Helmintiazele intestinale - sunt cauzate fie de

nematode (viermi rotunzi) ca ascaris, tricocefal, trichina, anghilula, ancylostoma,

fie de viermi plați ca tenia vitelor, tenia porcilor, tenia peștilor, distomele

intestinale sau bilharziile.

2) Helmintiazele ficatului sunt cauzate fie de o infestare cu viermi adulți,

galbezele (galbeaza mare a ficatului, galbeaza de China), fie de o infestare cu larve

în cazul unui chist hidatic (provocat de o larvă, hidatidă) sau în cazul

echinococozei alveolare, fie prin prezența ouălor, îndeosebi în cazul bilharziozelor.

3) Helmintiazele plămânilor corespund prezenței unor distome (galbeze) în

bronhii, fie dezvoltării unui chist hidatic.

4) Helmintiazele exclusiv tropicale afectează ganglionii în cazurile de filarioze

limfatice; pielea în cazul loazei, dracunculozei sau oncocercozei, aceasta din urmă

afectând și ochii.

Agenții patogeni se clasifică în viermi rotunzi (nematode), viermi plați (cestode

‒ de obicei, invadează tractul gastrointestinal și sistemul circulator) și trematode

(produc o infectare cronică numită schistosomiază, care afectează vasele sanguine,

sunt încălcate funcțiile și structurile diverselor organe, cum ar fi ficatul, intestinele,

tractul urogenital).

Antihelminticele sunt substanțe predestinate pentru distrugerea și eliminarea

helminților din organismul-gazdă și se clasifică în:

- substanțe care stopează coordonarea neuromusculară a helmintului;

- substanțe care acţionează asupra centrilor energetici ai helmintului, în

special asupra metabolismului glucozei;



definiți noțiunile helminți,

antihelmintic;



principiului farmacologic;



substanțele active în formele

farmaceutice propuse; argumentați corespunderea



54

- substanțe care acţionează asupra sistemului fermentativ al helmintului și a

ouălor acestuia.

Majoritatea infecțiilor nematodice sunt localizate în tractul intestinal, însă unele

dintre acestea pot pătrunde în inimă, ficat, plămâni, mușchi etc., de unde sunt

înlăturate cu greu.

Din vechime se foloseau ca antihelmintice derivați halogenați, fenolul și

derivații săi, sulfanilamidele, derivații chinolinei, naftochinonei, fenotiazinei, ai

unui șir de compuși naturali extrași din frunzele de pelin și ferigă, uleiuri eterice

(derivați ai pinenului), alcaloizi ai șirului emetinei etc.

În prezent pentru tratarea helmintiazelor se folosesc mebendazolul,

albendazolul, tiabendazolul, niridazolul, adipatul de piperazină și prazicuantelul.

1. Mebendazolul

Denumirea latină: Mebendazolum

Denumirea IUPAC: Metil N-(5-benzoil-1H-benzimidazol-2-il)carbamat.

Sinonime: Vermox, Panfugan, Mebutar.


M. m .= 295 g/mol

Descrierea: Pulbere de culoare albă, fără miros. Punct de topire = 288oC.

Solubilitatea: Solubil în acid formic, practic insolubil în apă, etanol, eter și

cloroform.

Sinteza mebendazolului se reduce la interacţiunea 3,4-diaminobenzofenonei cu N-

metoxicarbonil-S-metiltioureea:

3,4-diaminobenzofenona

NH2

O

NH2

NH2 N OCH3

SCH3 O

N

N

H

O

NH

O

O

CH3

+

N-metoxicarbonil-S-metiltiouree mebendazol


Deteminarea calitativă:

La încălzirea mebendazolului în prezența hidroxidului de sodiu de concentrație

molară 6 mol/l se degajă un gaz (NH3), care albăstrește hârtia roșie de turnesol.

Deteminarea cantitativă:

Se aplică metode fizico-chimice de analiză în raport cu substanța de referință.

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 100 și 500 mg.

Conservarea: În Recipiente bine închise, la temperaturi cuprinse între 15 și 30oC.

Lista B.

55

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Mebendazolul acționează asupra formării

tubulinei celulare a viermelui, perturbând absorbția glucozei și funcțiile digestive

normale ale viermelui, astfel încât apare un proces autolitic.

Este indicat în tratamentul infestărilor simple sau mixte cu Enterobius

vermicularis (oxiuroză), Trichuris trichiura (tricocefaloză), Ascaris lumbricoides

(ascaridioză), Ancylostoma duodenale (anchilostomiază), Strongyloides stercoralis

(strongiloidioză), Taenia spp. (teniază).

Se administrează și ca citostatic (imunostimulator).

2. Albendazolul

Denumirea latină: Albendazole

Denumirea IUPAC: Metil [5-(propiltio)-1H-benzoimidazol-2-il]carbamat.

Sinonime: Bevindazol, Bilutac, Biwom.


M. m. = 265 g/mol

Descrierea: Pulbere de culoare albă sau albă-gălbuie. Punct de topire = 208 -

210oC.

Solubilitatea: Solubil în DMSO, acizi și baze tari, greu solubil în metanol și în

cloroform, practic insolubil în apă.

Sinteza: Albendazolul se obține la heterociclizarea derivatului fenilendiaminei în

derivat benzimidazolic. În acest scop, 3-cloro-6-nitroacetanilida reacționează cu

propilmercaptanul, când se obține 3-propiltio-6-nitroacetanilida. Reducerea

grupării nitro- se realizează cu hidrogen în prezența catalizatorului de paladiu pe

cărbune, când rezultă 4-(propiltio)-o-fenilendiamină. Cianamida și esterul metilic

al acidului clorocarbonic fac posibilă obținerea albendazolului:

N+

O-

O

Cl NH

CH3 O

+ C3H7SH

N+

O-

O

H7C3S NH

CH3 O

NH2

H7C3S NH2

H2 / Pd-C

1. H2NCN

2. ClCOOCH3

HCl

NH3

1. H2NCN

2. ClCOOCH3

HCl

NH3

N

N

H

NH

O

O

CH3

H7C3S

HCl

3-cloro-6-nitroacetanilida 3-propiltio-6-nitroacetanilida 4-(propiltio)-2-fenilendiamina

albendazol


Deteminarea calitativă:

https://es.wikipedia.org/wiki/Carbono

https://es.wikipedia.org/wiki/Hidr%C3%B3geno

https://es.wikipedia.org/wiki/Nitr%C3%B3geno

https://es.wikipedia.org/wiki/Ox%C3%ADgeno

https://es.wikipedia.org/wiki/Azufre

56

1. La încălzire în prezența hidroxidului de sodiu de concentrație molară 6 mol/l

se degajă un gaz (NH3), care albăstrește hârtia roșie de turnesol.

2. Depistarea grupărilor tiol (-SH) libere: Substanțele cu gruparea tiol liberă

formează complecși de culoare roșie-violetă atunci când este adăugat nitroprusiat

de sodiu și hidroxid de amoniu:

Na2[Fe(CN)5NO] + Na2S → Na3[Fe(CN)5NOSNa]

Deteminarea cantitativă:

Se realizează conform metodelor fizico-chimice de analiză.

Formele farmaceutice: Comprimate 400 mg, tablete masticabile 200 mg.

Conservarea: În recipiente bine închise, la temperaturi cuprinse între 15 și 30oC.

Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antihelmintic. Manifestă activitate

împotriva protozoarelor patogene, asupra infecțiilor intestinale ‒ activ împotriva

ouălor, larvelor și viermilor adulți, datorită inhibării polimerizării tubulinei, ceea ce

duce la perturbarea metabolismului și la pieirea viermilor.

Se indică în: enterobiasis și necatoriasis, hymenolepiasis, taeniasis,

strongyloidiasis, ascariasis, trichineloza, clonorchiasis, larva migrans cutanata,

giardioza la copii.

3. Tiabendazolul

Denumirea latină: Tiabendazole

Denumirea IUPAC: 2-(1,3-Tiazol-4-il)-1H-benzimidazol. Sinonime: Lombristop,

Mintezol.

Formula moleculară: C10H7N3S

M. m. = 201 g/mol

Descrierea: Pulbere de culoare albă. Punct de topire = 300-305oC.

Solubilitatea: Solubil în DMF și DMSO, puțin solubil în etanol și în eter.

Sinteza: Acidul 1,3-tiazol-4-carboxilic se tratează cu o-fenilenediamină în acid

polifosforic, când rezultă tiabendazolul:

NH2

NH2N

SO

OH

+

- 2 H2O

N

N

H

N

S

o-fenilendiamina tiabendazolacid 1,3-tiazol-4-carboxilic


Determinarea calitativă și cantitativă:

Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu tiabendazol ‒


https://es.wikipedia.org/wiki/Gramo

https://es.wikipedia.org/wiki/Mol

https://en.wikipedia.org/wiki/O-phenylenediamine

57

Formele farmaceutice: Suspensie ce conține 500 mg/5 ml și tablete masticabile

500 mg.


Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antihelmintic administrat în tratamentul

diverselor infecții cu nematode la om. Asigură un tratament sistemic împotriva

larvei migrans cutanata și larvei migrans viscerala. Tiabendazolul determină

eliminarea spontană a viermilor din chisturile cutanate și este indicat în tratamentul

strongiloidozei, larvei migrans cutanata (erupție serpiginoasă), dracunculozei,

larvei migrans viscerala. Se mai indică pentru ameliorarea simptomelor și febrei în

trichineloză, în timpul fazei invazive a bolii. Cu toate că este indicat ca primă

terapie, când apare enterobioza (oxiuriaza) asociată cu oricare dintre afecțiunile

enunțate la indicații, la cei mai mulți dintre pacienți nu este necesară o terapie

adițională.

4. Niridazolul

Denumirea latină: Niridazole

Denumirea IUPAC: 1-(5-Nitro-1,3-tiazol-2-il)-2-imidazolidinonă. Sinonime:

Nitridazole, Nitrothiamidazol.


M. m. = 214 g/mol

Descrierea: Pulbere de culoare albă. Punct de topire = 261oC.

Solubilitate: Solubil în majoritatea solvenților organici, insolubil în DMF.

Sinteza: Se obține din 2-amino-5-nitrotiazol și 2-cloretilizocianat, când rezultă

urea disubstituită, a cărei încălzire conduce la niridazol:

+

S

N

N+

O-

O

NH2

O

N

Cl

S

N

N+

O-

O

N

NH

Cl

O

H S

N

N+

O-

O

N

NH

Oto

- HCl

2-amino-5-nitrotiazol 2-cloretilizocianat niridazol



1. La încălzirea niridazolului în prezența hidroxidului de sodiu de concentrație

molară 5 mol/l se degajă un gaz (NH3), care albăstrește hârtia roșie de turnesol.

2. După calcinare se identifică ionul sulfat cu clorură de bariu de concentrație

molară 0,3 mol/l.

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/tratament_2506

http://www.sfatulmedicului.ro/Candidoza-si-alte-infectii-micotice/infectia-micotica-micoza_1334


http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/boala-sistemica_2948

http://www.sfatulmedicului.ro/Boli-de-piele/afectiunile-cutanate_1369


http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/larva_1552

http://www.sfatulmedicului.ro/Dantura-copiilor/patologia-eruptiei-dentare_437

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/dracunculoza_3205

58

Deteminare cantitativă:

Se realizează conform metodelor fizico-chimice de analiză.


Lista B.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Agent antihelmintic folosit în principal

pentru tratamentul Schistosomiasis.

Se interzice administrarea niridazolului în disfuncțiile ficatului.

5. Adipatul de piperazină

Denumirea latină: Piperazini adipas

Denumirea IUPAC: Acid hexandioic ‒ piperazină (1:1). Sinonime: Adipinat de

piperazină, Camin, Dietelmin.


M. m.= 232 g/mol

Descrierea: Cristale incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust acru și

slab amar.

Solubilitatea: Solubil în apă, insolubil în etanol, cloroform și în eter.

Soluția A: Adipatul de piperazină cu masa de 2,5 g se dizolvă în 45 ml apă și se

completează cu același solvent la 50 ml.

Sinteza: Piperazina este un produs secundar al reacției dintre etilendiamină,

amoniac și 1,2-dicloretan. Reacția se realizează la 175-200oC în prezența unui

catalizator metalic (nichel, cobalt, cupru, platină).

Deshidratarea monoetanolaminei, dietanolaminei sau amestecurilor acestora se

realizează în prezența clorurii de zinc, acidului fosforic, oxidului de aluminiu sau

nichel depus pe alumină la temperatura de 150-300oC și la presiunea de 10-25

Mpa:

NH2

OHNH NH2

- 2 H2O

+NH NHO

OH

O

OH

N+

N+

H

HH

H

-OOC

COO-

*

piperazina acid adipic adipinat de piperazina



59

1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu adipinat de

piperazină ‒ substanță de referință prin dispersie în bromură de potasiu.

2. Separarea acidului adipic: La 10 ml Soluție A (în pâlnia de separare) se

adaugă 1 ml acid clorhidric, se agită, se lasă în repaus timp de 15 min. și

precipitatul format se extrage cu eter. Soluția eterică separată se filtrează prin sulfat

de sodiu anhidru, se îndepărtează eterul, iar reziduul uscat la 105oC se topește la

151-155oC (temperatura de topire a acidului adipic).

3. La 5 ml Soluție A se adaugă acid clorhidric de concentrație molară 0,5 g/mol

și 1 ml tetraiodobismutat (III) de potasiu. Compusul format este colorat în roșu-

închis.


0,2 g adipinat de piperazină se dizolvă în 20 ml acid acetic anhidru, prin

încălzire la 40oC. Apoi se adaugă galben de metanil în dioxan și se titrează cu acid

percloric de 0,1 mol/l în dioxan până la colorație roșie-violetă.

Un volum de 1 ml acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în dioxan

corespunde cu 0,01161 g de C10H20N2O4.

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 0,5 g.

Conservarea: În recipiente bine închise, la temperaturi ce nu depășesc +30oC.

Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Piperazina este un antihelmintic eficient

împotriva nematozilor intestinali Ascaris lumbricoides (ascaride) și Enterobius

vermicularis (oxiuri). Administrat, preparatul produce un bloc neuromuscular,

conducând la o paralizie musculară a viermilor sensibili, care sunt apoi ușor

dislocați de către peristaltica intestinală și expulzați cu materiile fecale.

6. Prazicuantelul

Denumirea latină: Praziquantel

Denumirea IUPAC: 2-(Ciclohexilcarbonil)-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino

[2,1-a] izochinolin-4-onă. Sinonime: Biltricid, Docatel, Cezol.


M. m. = 312 g/mol

Descrierea: Pulbere albă cristalină cu gust amar. Punct de topire=136-140oC (cu

descompunere).

Notă: Substanța activă este higroscopică.

Solubilitatea: Ușor solubil în cloroform, DMSO, etanol, puțin solubil în apă.

Sinteza: Fiind derivatul pirazinochinolinei, prazicuantelul se obține la alchilarea 1-

aminometil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinei (I) cu acid cloracetic. Amina obținută

este acilată cu cloranhidrida acidului ciclohexancarbonic, obținându-se 1-(N-

https://ro.wikipedia.org/wiki/Antihelmintic

https://ro.wikipedia.org/wiki/Ascaris_lumbricoides

https://ro.wikipedia.org/wiki/Enterobius_vermicularis

https://ro.wikipedia.org/wiki/Enterobius_vermicularis

60

carboximetil-N-ciclohexilcarbonilaminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (II),

care la încălzire (150oC) se ciclizează și se obține prazicuantel (III):

NH

NH2

NH

N

O

OH

O N

N

O

O

ClCH2COOH

- H2O - H2O

- HCl

O

OH

I II III


Determinarea calitativă și cantitativă:

Se aplică metoda spectrofotometrică în regiunea infraroșie (un minim la 1720 cm-1

și un maxim la 1658 cm-1

).


Conservarea: În recipiente bine închise la loc uscat. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antihelmintic utilizat în mod primar contra

cestodelor (stadii mature şi imature), eficient mai ales în fazele iniţiale

necronicizate ale cestodozelor intestinale (la om este activ şi faţă de trematode şi

schistosome).


1. Definiți noțiunile: helminți, substanțe antihelmintice.

2. Clasificați substanțele cu proprietăți antihelmintice conform principiului

farmacologic.

3. Argumentați posibilitatea eliberării formelor farmaceutice analizate.

61


Substanțe cu proprietăți antimicotice –

caracteristica chimico-farmaceutică

Infecțiile cu fungi (micozele) se întâlnesc mai rar,

comparativ cu cele bacteriene și virale.

Micozele se clasifică în trei categorii:

1) dermatofite – afectează pielea, părul și

unghiile;

2) micoze ce afectează pielea și mucoasele sunt

produse în special de fungii Candida Albicans,

afectează regiunile umede ale pielii și membranele

mucoaselor;

3) sistemice – afectează întreg organismul,

diagnosticarea și tratamentul fiind îngreuiate.

În dependență de tipul micozei, substanțele antimicotice (SA) sunt clasificate în:

- SA administrate în infecțiile sistemice și superficiale – amfotericina B,

nistatina, chetoconazolul, miconazolul;

- SA indicate numai în infecții superficiale – grizeofulvina, butoconazolul,

clotrimazolul;

- SA administrate numai în infecțiile sistemice – flucitozinul.

Se propune a fi efectuată analiza chimico-farmaceutică pentru nistatină,

clotrimazol, tiosulfatul de sodiu și juglonă.

1. Nistatina

Denumirea latină: Nystatinum

Denumirea IUPAC: Acidul (1S,3R,4R,7R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,

25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)-33-[(3-amino-3,6-dideoxi-β-L-mano-pira-

nosil)oxi]-1,3,4,7,9,11,17,37-octahidroxi-15,16,18-trimetil-13-oxo-14,39-dioxa-

biciclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,25,27,29,31-hexaen-36-carboxilic. Sinonime:

Adiclair, Afunginal, Biofana.

Formula moleculară: C47H75NO17

M. m. = 926 g/mol

Descrierea: Pulbere galbenă sau slab-maronie. Punct de fierbere =1132±65oC.

Notă: Higroscopică.

Solubilitatea: Puțin solubilă în apă, puțin solubilă în etanol și metanol, practic

insolubilă în cloroform și în eter.

Nistatina pentru prima dată a fost extrasă în 1949 din produsele rezultate în urma

activității vitale a actinomicetelor Streptomyces noursei.



definiți noțiunile micoză,

substanță antimicotică;



principiului

farmacologic;

analizați chimico-


active în formele


corespunderea



https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A3%D0%B3%D0%BB%D0%B5%D1%80%D0%BE%D0%B4

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%92%D0%BE%D0%B4%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B4

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%B7%D0%BE%D1%82


62

nistatina



1. Soluția preparată din 0,1 g nistatină în 50 ml metanol și 5 ml acid acetic

glacial se aduce la cotă (100 ml) cu metanol. O parte alicotă (1 ml) de astfel de

soluție se aduce la 100 ml cu metanol. Spectrul de absorbție a soluției astfel

preparate trebuie să prezinte maxime în regiunea 240-350 nm, la 291, 305 și 319

nm.

2. Substanța de analizat cu masa de 30 mg se agită puternic cu 5 ml apă timp

de 2 min. Se adaugă 2 ml soluție pirogalol în fuxină și se încălzește la baia marină

până la apariția culorii roze-inchis, care trebuie sa persiste timp de o oră.

3. La 30 mg nistatină se adaugă 5 ml apă și 2 ml molibdofosfowolframat de

sodiu (soluția-probă). În paralel se prepară o soluție-martor din 5 ml apă și 2 ml

molibdofosfowolframat de sodiu. Ambele amestecuri se lasă în repaus timp de o

oră; colorația verde a soluției-probă trebuie să fie mai intensă decât colorația

soluției-martor.

4. La 2 mg nistatină se adaugă 0,1 ml acid clorhidric. În rezultat apare o

colorație brună.


Se aplică metode microbiologice.

Formele farmaceutice: Ovule vaginale; comprimate; capsule; unguent.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină, la cel mult +15oC. Lista

B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Se administrează în scop profilactic și

curativ în preîntâmpinarea dezvoltării candidomicozelor în tratamentul de durată

cu antibiotice.

2. Clotrimazolul

Denumirea latină: Clotrimazolum

Denumirea IUPAC: 1-[(2-Clorofenil)(difenil)metil]-1H-imidazol. Sinonime:

Clotrimaderm, FemCare, Gyne-Lotrimin, Myclo-Gyne.

Formula moleculară: C22H17N2Cl




https://es.wikipedia.org/wiki/Cloro

63

M. m. = 345 g/mol

Descrierea: Pulbere microcristalină albă sau albă-gălbuie, fără miros. Punct de

topire = 141-145oC.

Solubilitatea: Ușor solubil în cloroform, solubil în etanol și metanol, practic

insolubil în apă. Se dizolvă în soluțiile acizilor diluați.

Soluția A: La 0,5 g clotrimazol se adaugă 25 ml apă și se încălzește la fierbere timp

de 2 min. După răcire se filtrează și se completează la 25 ml cu același solvent.

Sinteza: Se obține la acțiunea 2- clorotrifenilmetilclorurii cu imidazol în prezența

trietilaminei, conform schemei:

CH3

Cl

CCl3

Cl

AlCl33 Cl2

- 3 HCl

2-clorotoluen

Cl

Cl

N N

Cl

N

N

H

2-clorotriclorometilbenzen

2-clorotrifenilmetilclorura 1-[(2-clorofenil)-difenil-metil]imidazol

+

AlCl3

- HCl

2- 2 HCl

- 2 HCl

Analiza chimico-farmaceutică


1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu clotrimazol ‒



prezintă un maxim la 259 nm.

3. Într-un amestec format din 1 ml apă și 1 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l se

dizolvă 5 mg clotrimazol și se adaugă 1 ml acid silicowolframic de 0,02 mol/l. În

rezultat se formează un precipitat alb.

4. Se amestecă 50 mg clotrimazol cu 0,5 g carbonat de sodiu și se calcinează.

Vaporii care se degajă (NH3) albăstresc hârtia roșie de turnesol. Reziduul obținut

se dizolvă, prin încălzire la aproximativ 50oC în 5 ml apă; după răcire se acidulează

cu acid azotic de 2 mol/l și se filtrează. La soluția filtrată se adaugă 0,15 ml nitrat

de argint de 0,1 mol/l. Se formează un precipitat alb, cazeos, solubil în exces de

amoniac.

5. Reacția lui Pauli: În prezența sărurilor de diazoniu se obțin azocoloranți, a

căror nuanță variază de la galben-oranj la roșu-cărămiziu:

64

N N

Cl

Cl-

N+

N

R

+

azocolorant

N N

NN

Cl

R- HCl


0,4 g clotrimazol se dizolvă în 30 ml cloroform, se adaugă 0,1 g galben de

metanil în dioxan și se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l

până la colorație roșie-violacee.

Un volum de1 ml acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în dioxan

corespunde cu 0,03448 g de C22H17N2Cl.

Formele farmaceutice: Unguent; soluție injectabilă; capsule intravaginale.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antifungic cu spectru larg de acțiune

(inhibă sinteza ergosterinei – compus steroidal aflat în membranele ciupercilor)

indicat în candidoze urogenitale.

3. Tiosulfatul de sodiu

Denumirea latină: Natrii thiosulfas

Denumirea IUPAC: Disodiu sulfurotioat. Sinonime: Sodothiol, Tiosulfatul de

sodiu, Hypo.

Formula moleculară: Na2S2O3

M. m. = 248 g/mol

Descrierea: Cristale incolore, transparente, fără miros, cu gust sărat și amar. Punct

de topire = 45-50oC.

Notă: se dizolvă în apa de cristalizare la aproximativ 50oC.

Solubilitatea: Ușor solubil în apă, practic insolubil în etanol.

Soluția A: 4,0 g tiosulfat de sodiu se dizolvă în 20 ml apă și se completează cu

același solvent la 40 ml.

Sinteza: În industrie tiosulfatul de sodiu se obține reieșind din:

Ca(OH)2 + H2S = CaS + 2 H2O

2 Ca(OH)2 + 3 H2S = CaS + Ca(SH)2 + 4 H2O

Ca(SH)2 + 2 O2 = CaS2O3 + H2O

CaS2O3 + Na2CO3 = Na2S2O3 + CaCO3

sau la fierberea amestecului de sulf și sulfit de sodiu:




https://es.wikipedia.org/wiki/Cloro

65

Na2SO3 + S = Na2S2O3



1. La 2 ml Soluție A se adaugă 0,25 ml acid clorhidric de concentrație molară

0,5 mol/l; soluția se tulbură, se separă sulful și se degajă oxid de sulf (IV), cu

miros înțepător:

Na2S2O3 + 2 HCl = 2 NaCl + SO2 + H2O + Sgalben

2. La 2 ml Soluție A se adaugă 4 ml nitrat de argint de 0,1 mol/l. În rezultat se

formează tiosulfatul de argint ‒ precipitat alb care în timp se colorează în galben,

după care treptat devine brun și apoi negru.

galben

Na2S2O3 + 2 AgNO3 = Ag2S2O3 + 2 NaNO3

galben

Ag2S2O3 = Ag2SO3 + S

3. Tiosulfatul de sodiu colorează flacăra incoloră a spirtierei în galben.

4. În prezența clorurii de fier (III) de 0,3 mol/l tiosulfatul de sodiu formează o

colorație violetă, care în timp se decolorează (are loc reducerea Fe(III) până la

Fe(II):

2 FeCl3 + 3 Na2S2O3 = 6 NaCl + Fe2(S2O3)3

Fe2(S2O3)3 = FeS2O3 + FeS4O6


O masă exactă (0,5 g) de tiosulfat de sodiu se dizolvă în 25 ml apă, se adaugă 1

ml soluție amidon cu partea de masă 1% și se titrează cu iod de 0,05 mol/l până la

colorație albastră.

Un volum de 1 ml iod de concentrație molară 0,05 mol/l corespunde cu 0,02482

g de Na2S2O3·5 H2O. I2 + 2 Na2S2O3 = 2 NaI + Na2S4O6

Formele farmaceutice: Soluții injectabile 10-30%; pulberi.

Conservarea: În recipiente bine inchise, ferite de lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Efectul antitoxic se bazează pe capacitatea

de a forma compuși netoxici ‒ sulfiți, cu ionii de arsen, taliu, mercur, plumb.

Posedă proprietăți fitoprotectoare raportate la anilină, benzen, iod, brom, cupru,

acid cianhidric, fenoli. Tiosulfatul de sodiu se administrează intravenos (sub formă

de soluție 10-30%) în boli alergice, artrită, dermatoze și intoxicații. Extern ‒ contra

scabiei (activitatea scabicidă e datorată capacității de a dezintegra în mediu acid cu

66

formarea de sulf și oxid de sulf (IV)), care au un impact negativ asupra acarianului

scabiei.

4. Juglona

Denumirea latină: Juglone

Denumkirea IUPAC: 5-Hidroxi-1,4-naftochinonă. Sinonime: 5-HNQ, Nucina.


M. m.= 174 g/mol

Descrierea: Cristale minuscule de culoare galbenă-portocalie. Punct de topire =

161-163oC.

Solubilitate: Solubilă în etanol, puțin solubilă în apă.

Sinteza: Juglona se găsește în coaja de nuci verzi (Juglans regia L.) sub formă de

glicozide, din care se și extrage.

Pentru obținerea sintetică a juglonei, sarea de sodiu a acidului 1,5-

naftalindisulfonic se supune încălzirii până la topire în prezența hidroxidului de

sodiu solid, când rezultă 1,5- naftalendiolat disodic, care, oxidat, formează juglona

(5-hidroxi-1,4-naftochinonă):

SO3Na

SO3Na

ONa

ONa

O

OH O

NaOH

1. H2SO42. Na2Cr2O7,

H2SO4

sarea de sodiu a acidului 1,5-naftalindisulfonic

1,5- naftalendiolat disodic 5-hidroxi-1,4-naftochinona



1. Spectrul în infraroșu prezintă pick-uri la 3400 cm-1

, 1662 cm-1

, 1641 cm-1

caracteristice grupărilor hidroxil și carbonil.

2. La reducere în prezența pulberii de zinc în soluția acidului clorhidric juglona

se decolorează.

3. La 0,5 ml soluție de juglonă se adaugă 0,25 g pulbere de zinc și 1-2 ml acid

clorhidric de concentrație molară 7 mol/l, când culoarea brună a juglonei treptat

dispare (se formează 1,4,5-trioxinaftalina).

4. Tinctura de juglonă are miros placut de frunze verzi de nuc.

5. Sub acțiunea oxidanților nucina trece în dihidrooxinaftochinonă, care în

prezența oxidului de aluminiu formează complex de culoare violetă, iar cu sărurile

de fier – albastră-închis.


67

Se aplică metode fizico-chimice de analiză (CSS) în raport cu substanța de

referință.

Formele farmaceutice: Unguent; tinctură.

Conservarea: În recipiente bine inchise, ferite de lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Manifestă proprietăți antibacteriene,

antiseptice, antihelmintice, antiparazitare, antioxidante, imunomodulatoare,

antitumorale, tonice.

Ca antifungic se utilizează în infecțiile cu Trichomonas și Candida. Se aplică în

special în infecțiile candidice și dermatofite ale pielii, unghiilor, organelor genitale,

precum și micozelor interne.


1. Definiți noțiunile: micoză, substanță cu proprietăți antimicotice.

2. Clasificați substanțele cu proprietăți antimicotice conform principiului

farmacologic.

3. Propuneți reacțiile chimice care însoțesc procesul de calcinare a

clotrimazolului în prezența carbonatului de sodiu și reacției lui Pauli.

4. Argumentați corespunderea rezultatelor cu cerințele înaintate de farmacopee.


Analiza substanțelor cu proprietăți antisifilitice

Sifilisul este o infecție cauzată de bacteria

spirochetă Treponema pallidum. Calea principală de

transmitere este contactul sexual, dar poate fi

transmise și de la mamă la făt în timpul sarcinii sau

al nașterii, rezultând sifilisul congenital. Printre

bolile umane cauzate de Treponema pallidum se

numără și framboesia (provocată de subspecia

pertenue), pinta (provocată de subspecia carateum)

și bejel (provocată de subspecia endemicum).

Simptomele diferă în funcție de cele patru stadii

ale sifilisului (primar, secundar, latent, și terțiar). În

stadiul primar se prezintă, în general, o singură

ulcerație (o zonă a pielii fermă, nedureroasă, fără

mâncărimi). Sifilisul secundar prezintă o erupție

difuză ce implică frecvent palmele mâinilor și tălpile picioarelor; sifilisul latent

prezintă foarte puține simptome sau niciunul, iar sifilisul terțiar cu simptome

neurologice sau cardiace. Sifilisul mai este numit și „marele imitator” din cauza



definiți noțiunile sifilis,

substanță cu proprietăți

antisifilitice;



principiilor farmacologic

și chimic;





propuse;

argumentați

corespunderea



https://ro.wikipedia.org/wiki/Infec%C8%9Bie_cu_transmitere_sexual%C4%83

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Spirochet%C4%83&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/wiki/Treponema_pallidum

https://ro.wikipedia.org/wiki/Comportamentul_sexual_al_oamenilor

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Sifilisul_congenital&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/wiki/Framboesia

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Pinta_%28boal%C4%83%29&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Bejel&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Ulcera%C8%9Bie&action=edit&redlink=1

68

prezenței simptomatice atipice. Depistarea bolii se face, de obicei, printr-un test

serologic, dar bacteriile pot fi văzute și la microscop.

Sifilisul poate fi tratat eficient cu unele antibiotice în asociere cu preparatele

bismutului, cum ar fi:

1. Biioquinolul

Denumirea latină: Biioquinolum

Denumirea IUPAC: Hidroiodură de (5-etenil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-(6-

metoxichinolin-4-il) metanol triiodobismutat. Sinonime: Biioquinolum.

Formula moleculară: C20H25BiI4N2O2

M. m. = 1042 g/mol;

Descrierea: Se prezintă sub formă de soluție uleioase de 8% iodbismutat de

chinină (23,5-25% bismut, 56,5-58% iod și 17,8-18,4% chinină) în ulei de piersică.

În 1 ml de amestec se conține 0,02 g de bismut metalic. N

N

OCH3

CH2

OH

BiI I

I

H I

iodbismutat de chinină



Ionul de iod, în prezența azotatului de argint de concentrație molară 0,1 mol/l,

formează colorație galbenă:

HI + AgNO3 = HNO3 + AgIgalben



Formele farmaceutice: Suspensie de 8% pentru injectare i/m în flacoane din sticlă

întunecată a câte 100 ml.

Conservare: În recipiente bine închise, ferite de lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Biiochinolul se folosește pentru a trata

diferite forme de sifilis, în special în combinație cu antibiotice din grupa

penicilinelor.

2. Bismoverolul

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Test_serologic&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Test_serologic&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/wiki/Antibiotice

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/#collection=compounds&query_type=mf&query=C20H25BiI4N2O2&sort=mw&sort_dir=asc

69

Denumirea latină: Bismoverolum

Denumirea IUPAC: Dibismut(2R,3R)-2,3-dihidroxibutandioat. Sinonime:

Bismoverolum, Bismoverol.

Formula moleculară: C12H12Bi2O18

M. m. = 862.17368 g/mol;

Descrierea: Se prezintă sub formă de soluție uleioasă de 7% bismut

submonobismuttartrat în ulei de piersică sau iodbismutat de chinină (23,5-25%

bismut, 56,5-58% iod și 17,8-18,4% chinină) în ulei de piersic. În 1 ml de amestec

se conțin 0,05 g de bismut metalic.

OH

OH

O

O-

O

O-

Bi3+

O-

O

OH

O

O-

OHBi3+

OH

OH

O

O-

O

O-

bismut-submonobismuttartrat Determinarea cantitativă:


Formele farmaceutice: Suspensie de 7% pentru injectare i/m în flacoane din sticlă

întunecată a câte 100 ml.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Aceleași ca biiochinolul.

3. Etilsuccinatul de eritromicină

Denumirea latină: Erythrommycini ethylsuccinas

Denumirea IUPAC: 4-O-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-2-

[[(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-14-etil-7,12,13-trihidroxi-4-

[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroxi-4-metoxi-4,6-dimetiloxan-2-il]oxi-3,5,7,9,11,13-

hexametil-2,10-dioxo-oxaciclotetradec-6-il]oxi]-6-metiloxan-3-il]1-O-

etilbutandioat. Sinonime: Ery, Erosan.


M. m. = 862 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă, fără miros sau practic fără miros.

Solubilitatea: Solubil în acetonă, etanol, cloroform și în metanol, practic insolubil

în apă.

Sinteza: Eritromicina se obține din tulpina de actinomicete Saccharopolispora

erythraea și se administrează în special în tratarea infecțiilor cauzate de bacterii

gram-pozitive.

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/#collection=compounds&query_type=mf&query=C12H12Bi2O18&sort=mw&sort_dir=asc

70

etilsuccinat de eritromicină



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu etilsuccinat de

eritromicină ‒ substanță de referință prin dispersie în parafină lichidă.

2. Etilsuccinatul de eritromicină cu masa de 3 mg se dizolvă în 2 ml acetonă și

se acidulează cu 2 ml acid clorhidric. Compusul format prezintă colorație

portocalie care devine roșie apoi roșie-violetă-închis. La adăugarea a 2 ml

cloroform și agitare, stratul cloroformic se coloreză în violet.

3. În prezența acidului sulfuric eritromicina formează complex de culoare

oranj- roșietică.

4. La încălzirea eritromicinei în prezența xanthidrolului formează complex

roșu.

5. Se aplică metode fizico-chimice de analiză în raport cu substanța de

referință.


Se aplică metoda microbiologică.

Formele farmaceutice: Capsule și comprimate a câte 250 și 500 mg; unguent

oftalmic 0,5%.

Etilsuccinat de eritromicină: suspensie orală: 200 mg/5 ml, 400 mg/5 ml; pulberi

pentru prepararea suspensiilor: 100 mg/2,5 ml, 200 mg/5 ml, 400 mg/5 ml;

comprimate: 400 mg.

Eritromicină lactobionat: pulberi (pentru prepararea soluțiilor injectabile) de 0,5 și

1 g;

Eritromicină stearat: comprimate: 250 mg, 500 mg;

Eritromicină (topic): gel: 2%; unguent: 2%; soluție: 2%; tampoane: 2%.

Conservarea: În recipiente închise etanș, ferite de lumină, la cel mult +30oC. Lista

B.

71

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Ca alternativă pentru tratarea tulburărilor

inflamatorii pelviene cauzate de Neisseria gonorrhoeae la pacienții hipersensibili

la penicilină.

Se indică în gonoree și în oricare stadiu de sifilis.

4. Azitromicina

Denumirea latină: Azithromycin

Denumirea IUPAC: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14S)-11-(2S,3R,4S,6R)-4-

(dimetil-amino)-3-hidroxi-6-metiltetraidro-2H-piran-2-iloxi)-2-etil-3,4,10-tri-

hidroxi-13-((2S,4R,5S)-5-hidroxi-4-metoxi-4-metiltetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-

3,5,6,8,10,12,14-heptametil-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona. Sinonime:

Aruzilina, Arzomicin, Azadose, Azithromycin.


M. m. =749 g/mol

Descrierea: Pulbere albă (sau cu nuanțe gălbui) cristalină. Punct de topire = 113-

1150C.

Solubilitatea: Solubilă în apă și în cloroform, puțin solubilă în etanol.

Sinteza: Azitromicina este un antibiotic de semisinteză.

azitromicină



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu azitromicină ‒

substanță de referință prin dispersie în parafină lichidă.

6. Se aplică metoda CSS în raport cu substanța de referință.



Formele farmaceutice: Capsule a câte 125, 250 și 500 mg; pulberi.


B.

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/#collection=compounds&query_type=mf&query=C38H72N2O12&sort=mw&sort_dir=asc

72

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Tratamentul de elecție pentru sifilisul

necomplicat se reduce la o doză unică intramusculară de penicilină G sau la o doză

orală de azitromicină.


1. Definiți noțiunile: sifilis, substanță cu proprietăți antisifilitice.

2. Clasificați substanțele cu proprietăți antisifilitice conform principiilor

farmacologic și chimic.



Studiul chimico-farmaceutic al substanțelor cu

proprietăți antituberculoase

Tuberculoza este o maladie infecţioasă

transmisibilă prin aer care poate afecta diverse

organe şi ţesuturi la oameni și animale, cum ar fi:

ochii, oasele, pielea, tractul urogenital, intestinele.

De cele mai multe ori aceasta atacă plămânii

(tuberculoza pulmonară). Această formă a maladiei

este cea mai periculoasă, deoarece în timpul tusei,

strănutului sau vorbirii bolnavii de tuberculoză

pulmonară elimină în aer microbi cunoscuţi drept

micobacteria sau bacilii de tuberculoză (MBT).

Natura sa infecţioasă a fost demonstrată de către

savantul german Robert Koch. El a fost cel care în

anul 1882 a descoperit și demonstrat că agentul

patogen al maladiei aparţine familiei

Mycobacterium. Spre deosebire de alţi microbi,

acesta este foarte rezistent în mediul extern

păstrându-şi proprietăţile în sol, zăpadă, gheaţă, fiind

rezistent la așa antiseptice cum ar fi etanolul, unii

acizi şi baze alcaline. În acelaşi timp, MBT moare prin expunerea îndelungată la

razele directe ale soarelui, sub acţiunea temperaturilor ridicate, a substanţelor

clorurate și ale celor ce manifestă proprietăți antituberculoase, cum sunt:

izoniazida, etionamida, sulfatul de streptomicină și rifampicina.

1. Izoniazida



descrieți simptomatica

maladiei tuberculoza;



antituberculoase,

tuberculostatic;

clasificați substanțele cu

proprietăți

antituberculoase conform

principiului chimic; aplicați analiza chimico-




propuse; propuneți metode de

sinteză pentru substanțele

cu proprietăți

antituberculoase; argumentați

corespunderea



https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Benzilpenicilin%C4%83&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/wiki/Azitromicin%C4%83

73

Denumirea latină: Isoniazidum

Denumirea IUPAC: Izonicotinhidrazidă. Sinonime: Rimifon, Tubazid.

Formula moleculară: C6H7N3O

M. m. = 137g/mol

Descrierea: Cristale aciforme incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu

gust slab amar. Punct de topire = 170-174oC.

Solubilitatea: Solubilă în apă, puțin solubilă în etanol, greu solubilă în cloroform,

practic insolubilă în eter.

Soluția A: Se dizolvă 1,0 g izoniazidă în 15 ml apă și se completează cu același

solvent la 20 ml.

Sinteza: Izoniazida se obține prin transformarea acidului izonicotinic în

cloranhidridă, iar apoi în ester etilic. Esterul etilic al acidului izonicotinic se

condensează cu hidrazina, când rezultă izoniazida:

N

O OH

N

O Cl

N

O OC2H5

* HCl

N

O NHNH2

acid izonicotinic izoniazidacloranhidrida

SOCl2 C2H5OH H2N-NH2*H2O

acidului izonicotinicesterul etilic al

acidului izonicotinic



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu izoniazidă ‒


2. Spectrul în ultraviolet al soluției de 0,001% în acid clorhidric de concentrație

molară 0,01 mol/l în metanol prezintă un maxim la 266 nm.

3. Se amestecă 50 mg izoniazidă cu 0,5 g carbonat de sodiu anhidru și se

încălzește. Se percepe un miros caracteristic de piridină. Gazele obținute tulbură

apa de var și colorează în roșu hârtia albastră de turnesol:

N

O NHNH2

izoniazida

Na2CO3+ CO2 + NH3

N

piridina

t°

4. La 5 ml Soluție A se adaugă 2 ml amestec sulfat de cupru (II), 1 ml tartrat de

potasiu de 0,1 mol/l și se încălzește la fierbere. În rezultat se formează un precipitat

roșu-cărămiziu de Cu2O:

74

N

O NHNH2

N

NNH2

OH

N

NNH2

O-

Cu2+

N

O OH

+ N2 + Cu2O

2

CuSO4

H2O caramiziu

5. Reacția asupra ciclului piridinic:

a) În prezența amestecului de 2,4-dinitroclorbenzen și hidroxid de sodiu în

etanol, izoniazida formează compus complex de culoare roșu-cărămizie, ce se

intensifică în timp.

b) Anhidrida acetică și acid citric, la încălzire, formează cu izoniazida

colorație roșie-vișinie.

6. La interacțiunea izoniazidei cu reactivul Tollens, precipită argintul (reacția

oglinzii de argint):

N

O NHNH2

+ 4 [Ag(NH3)2]NO3 + H2O + 4 Ag + 4 NH3 + 4 NH4NO3 + N2

N

O OH

7. În mediul bazic, în prezența nitroprusiatului de sodiu, izoniazida formează

complex colorat în oranj-roșietic, care la acidulare cu acid clorhidric trece în una

vișinie.

8. Hidrazina care se formează la hidroliza alcalină a izoniazidei cu p-

dimetilaminobenzaldehida în mediu acid formează colorație galbenă-oranj (are loc

condensarea aldehidei și hidrazinei cu formarea cationului chinonic):

NH2

NH2

+ 2

O

N

CH3

CH3

H

aldazina

N

CH3

CH3

N N

N

CH3

CH3

H+

NH N

N

CH3

CH3

N+

CH3

CH3

cation chinonic

H+


Într-un balon cu dop rodat se dizolvă 0,1 g izoniazidă în 50 ml apă. Se adaugă

1,5 g hidrogenocarbonat de sodiu și 50 ml iod de 0,05 mol/l, se închide flaconul și

75

se lasă la întuneric timp de 90 min. Apoi se adaugă, cu precauție, 20 ml acid

clorhidric de 3 mol/l și se titrează cu tiosulfat de sodiu de 0,1 mol/l până la

colorație galbenă-deschis. Se adaugă 2 ml amidon cu partea de masă 1% și se

continuă titrarea, agitând energic, până la decolorare.

Un volum de 1 ml iod de concentrație molară 0,05 mol/l corespunde cu

0,003429 g de C6H7N3O.

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 0,05 și 0,1 g; solutie injectabilă de 2,5

și 5%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Tuberculostatic major, foarte activ față de

Mycobacterium tuberculosis; bacteriostatic în concentrații mici, bactericid în

concentrații mari, mai ales față de bacilii în creștere.

Se indică în tuberculoză pulmonară și extrapulmonară (urogenitală, oculară,

laringiană, osteoarticulară, intestinală).

2. Sulfatul de streptomicină

Denumirea latină: Streptomycini sulfas

Denumirea IUPAC: О-2-Dezoxi-2-(metilamino)-α-L-glucopiranozil(1"2)-О-5-

dezoxi-3-С-formil-α-L-lixifuranozil(1"4)-N,N'-bis(amonoiminometil)-D-strepta-

mină sulfat. Sinonime: Diplostrep, Strepsulfat, Strycin.

Formula moleculară: (C21H39N7O12)2·3H2SO4

M. m. =1457 g/mol

Descrierea: Pulbere albă sau aproape albă, fără miros sau cu miros slab

caracteristic și gust slab amar.

Notă: Higroscopic.

Soluția A: În 10 ml apă se dizolvă 5,0 g sulfat de streptomicină și se completează

cu același solvent la 20 ml.

Solubilitatea: Solubil în apă, practic insolubil în etanol, cloroform și în eter.

Sinteza: Streptomicina este rezultatul activității vitale a ciupercilor Streptomyces

globisporus.

76

sulfat de streptomicină



1. Reacția maltolului: Se încălzesc la fierbere 0,2 ml Soluție A cu 2 ml hidroxid

de sodiu de concentrație molară 2 mol/l. Soluția se colorează în galben sau în

galben-brun și se degajă vapori de amoniac care albăstresc hârtia roșie de turnesol.

După răcire se acidulează cu 1 ml acid sulfuric de 1 mol/l și se adaugă 0,1 ml sulfat

de amoniu–fier cu partea de masă 1%. În rezultat apare o colorație violetă (se

formează maltolul – α-metil-β-oxi-γ-piron):

O

H

CH3

OH HOH

H

OH

O HO

O

OH

CH3

NaOH

violet

maltol

Farmacopea de stat Ediția a X-a propune această reacție și pentru determinarea

cantitativă a sulfatului de streptomicină.

2. Reacție asupra restului guanidinic

a) La 0,1 ml Soluție A se adaugă 1 ml hidroxid de sodiu de 2 mol/l și 1 ml α-

naftol în etanol. Se răcește la aproximativ 15oC și se adaugă 0,05 ml soluție

hipobromură de sodiu. În rezultat apare o colorație roșie-violetă, datorată formării

naftochinoniminei: CH2

N

NH

Br

OH

NHR

naftochinonimina

b) Restul guanidinic poate fi identificat și în mediul bazic în prezența

nitroprusiatului de sodiu, când sub influența razelor ultraviolete (sau a amestecului

nitroprusiat și hexacianoferat (III) de potasiu) se formează complex de culoare

oranj-vișinie.

3. Datorită prezenței grupării aldehidice, streptomicina participă la reacțiile

specifice aldehidelor: cu reactivul Nessler – precipită mercurul metalic; cu

reactivul Fehling – precipitat roșu-cărămiziu de Cu2O; cu fenolii (sau cu

rezorcinolul) în prezența acidului sulfuric ‒ formează colorantul aurinic de culoare

roșie-vișinie.

77

4. Reacția asupra ionului sulfat: Se acidulează 0,2 ml Soluție A cu 0,25 ml acid

clorhidric de 0,5 mol/l și 0,5 ml clorură de bariu de 0,3 mol/l. În rezultat se

formează precipitat alb de sulfat de bariu:

alb

H2SO4 + BaCl2 = BaSO4 + 2 HCl


Se aplică metode microbiologice.

Formele farmaceutice: Pulberi pentru prepararea soluțiilor injectabile în flacoane

a cîte 0,25, 0,5 și 1 g.

Conservarea: În recipiente închise etanș, ferit de lumină, la cel mult +25oC. Lista

B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antibiotic bactericid activ față de

Mycobacterium tuberculosis și o serie de bacterii grampozitive și gramnegative:

Streptococcus viridans, enterococi (sinergic cu penicilina), Pasteurella tularensis,

Pestis, Brucella. Se indică în tuberculoză (în asociație cu alte antituberculoase,

pentru a evita dezvoltarea rezistenței), în septicemie și endocardite cu Streptococus

viridans sau Enterococ (asociat cu tetraciclina).

3. Rifampicina

Denumirea latină: Rifampicinum

Denumirea IUPAC: (7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-

2,15,17,27,29-pentahidroxi-11-metoxi-3,7,12,14,16,18,22-heptametil-26-{(E)-[(4-

metilpiperazin-1-il)imino]-metil}-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetraciclo-

[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25(29),26-octaen-13-ilacetat.

Sinonime: Benemicin, Rifadin, Tubocin.


M. m. = 823 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină roșie-cărămizie până la roșie-brună, practic fără

miros. Punct de topire = 180-188oC.

Solubilitatea: Solubilă în cloroform, acetat de etil și în metanol, greu solubilă în

apă.

Sinteza: Rifampicina este un derivat semisintetic al rifamicinei B (antibiotic

macrolactamic) rezultat în urma activității vitale a microorganismelor

Streptomyces mediteranei (Nocardia mediteranei).

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/antibiotic_421

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/bacterie_2880

http://www.sfatulmedicului.ro/Infectii-cu-streptococi--stafilococi-si-alte-bacterii/infectiile-cu-pneumococ-streptococcus-pneumoniae_668

http://www.sfatulmedicului.ro/medicamente/penicilina-v-comprimate_8627

http://www.sfatulmedicului.ro/Tuberculoza/tuberculoza-tbc-generalitati_499

http://www.sfatulmedicului.ro/Cresterea-si-dezvoltarea-copiilor/cresterea-si-dezvoltarea-normala-a-copilului_268

http://www.sfatulmedicului.ro/Infectii-cu-streptococi--stafilococi-si-alte-bacterii/septicemia_638

http://www.sfatulmedicului.ro/Boli-ale-inimii-si-vaselor/endocardita_160

http://www.sfatulmedicului.ro/Infectii-cu-streptococi--stafilococi-si-alte-bacterii/infectiile-streptococice_665

http://www.sfatulmedicului.ro/medicamente/tetraciclina-capsule_8541

78

rifampicina



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu rifampicină ‒

substanță de referință prin dispersie în parafină lichidă.

2. Spectrul în ultraviolet și în vizibil al soluției prezintă patru maxime: la 237,

254, 334 și 475 nm.

3. 25 mg rifampicină se agită cu 25 ml apă timp de 5 min. și se filtrează. La 5

ml soluție filtrată se adaugă 1 ml persulfat de amoniu de concentrație molară 0,25

mol/l în soluție-tampon fosfat pH 7,4 și se agită timp de 5 min. Colorația galbenă-

portocalie a soluției devine roșie-violetă; nu trebuie să se formeze un precipitat.


0,1 g rifampicină se dizolvă în metanol și se completează cu același solvent la

100 ml într-un balon cotat. O parte alicotă (2 ml) se diluează cu soluție-tampon

fosfat pH 7,4 la 100 ml și se determină absorbanța soluției la 475 nm folosind ca

lichid de compensare soluția-tampon fosfat pH 7,4:

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 150 și 300 mg. În combinație cu

izoniazida se comercializeză sub denumirea sinerdol (rifampicină 300 mg +

izoniazidă 150 mg).


B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Rifampicina este folosită în tratamentul

tuberculozei pulmonare și extrapulmonare, în care se asociază cu cel puțin o

substanță antituberculoasă majoră, de regulă izoniazida.

În caz de infecție cu Mycobacterium avium și Mycobacterium kansasii sub toate

formele lor existente, se va utiliza în asociere cu alte substanțe antimicobacteriene.

În tratarea leprei, formei lepromatoase sau tuberculoide se indică în asociație cu

un alt medicament antilepros; în infecțiile cauzate de microorganisme sensibile, ca

stafilococul auriu sau stafilococul epidermidis, inclusiv germenii rezistenți la

79

meticilină, infecții cauzate de enterococi, pneumonia cu Legionella (se asociază cu

eritromicina); profilaxia meningitei meningococice pentru sterilizarea purtătorilor

asimptomatici.

4. Etionamida

Denumirea latină: Ethionamidum

Denumirea IUPAC: 2-Etil-4-piridincarbotioamidă. Sinonime: Aetiva, Amidazine.

Formula moleculară: C8H10N2S

M. m. = 166 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină sau microcristalină galbenă, cu miros slab,

caracteristic. Punct de topire = 158-163oC.

Solubilitatea: Puțin solubilă în etanol și metanol, greu solubilă în cloroform, și

eter, practic insolubilă în apă. Se dizolvă în acid clorhidric de 3 mol/l.

Sinteza etionamidei include etapele:

NCH3

N+ CH3

O-

N+ CH3

O-

NO2

NCH3

NH2

NCH3

Br

NCH3

N

NCH3

NH2S

2-etilpiridina 2-etil-N-oxidpiridina 2-etil-4-nitro-N-oxidpiridina 4-nitro-2-etilpiridina

nitrilul acidului 2-etil-izonicotinic

etionamida

H2N-NH2H2O2

CH3COOH

HNO3Br2, HBr

NaNO2

Br2, HBr

NaNO2

CuCN H2S




prezintă un maxim de absorbție la 290 nm.

2. Reacții asupra ciclului piridinic:

a) Într-un creuzet de porțelan se încălzesc 20 mg etionamidă cu 0,1 g carbonat

de sodiu anhidru. Se percepe un miros caracteristic de piridină.

b) Într-o eprubetă se topesc 0,05 g etionamidă împreună cu 0,1 g 2,4-

dinitroclorbenzen, iar după răcire se adaugă soluție alcoolică de hidroxid de sodiu

de concentrație molară 2 mol/l. Compusul format este colorat în roșu.

3. Se dizolvă 50 mg etionamidă în 5 ml metanol și se adaugă 1 ml nitrat de

argint de concentrație molară 0,1 mol/l. În rezultat se formează un precipitat brun-

negru.

4. La încălzirea etionamidei cu hidroxid de sodiu de 6 mol/l se elimină

amoniac:

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/#collection=compounds&query_type=mf&query=C8H10N2S&sort=mw&sort_dir=asc

80

NCH3

NH2S

etionamida

NCH3

ONaS

NCH3

COONa

NH3 + + Na2SNaOH NaOH

Na2S se depistează cu ajutorul nitroprusiatului de sodiu de 3%, cu care formează

complex de culoare roșie-violetă.

5. La încălzirea etionamidei cu sulfura de sodiu, vaporii degajați colorează în

negru hârtia îmbibată cu acetat de plumb de 1 mol/l:

Na2S + (CH3COO)2Pb PbS + 2 CH3COONanegru


1. Spectrofotometric la λ=290 nm în metanol, în raport cu o soluție de referință.

2. Se dizolvă 0,15 g etionamidă în 25 ml anhidridă acetică în prealabil

neutralizată la verde malahit în acid acetic anhidru și se titrează cu acid percloric

de concentrație molară 0,1 mol/l în acid acetic anhidru până la colorație portocalie.


anhidru corespunde cu 0,01662 g de C8H10N2S.

Formele farmaceutice: Pulberi pentru prepararea soluțiilor injectabile 5%.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferit de lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Etionamida este un derivat al nicotinamidei

ce posedă activitate antibacteriană și este utilizată în tratamentul tuberculozei. Deși

mecanismul exact de acțiune a etionamidei este necunoscut, aceasta poate inhiba

sinteza acidului micolic, un acid gras saturat găsit în peretele celular bacterian,

inhibând astfel sinteza peretelui celular bacterian. Acest lucru duce în cele din

urmă la o perturbare în dezvoltarea și dividerea celulară.

Etionamida poate manifesta acțiune bacteriostatică sau bactericidă, în funcție de

concentrația medicamentului și susceptibilitatea organismului implicat.


1. Definiți substanțele cu proprietăți antituberculoase.

2. Descrieți prin reacții chimice procesul de formare a colorantului

trifenilmetanic rezultat la interacțiunea streptomicinei cu reactivul Marcu.

3. Clasificați substanțele cu proprietăți antituberculoase conform principiilor

farmacologic și chimic.

4. Argumentați prin reacții chimice eliminarea substanțelor CO2 și NH3 la

tratarea termică a izoniazidei în prezența carbonatului de sodiu.

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/#collection=compounds&query_type=mf&query=C8H10N2S&sort=mw&sort_dir=asc

81

5. Propuneți metode de sinteză pentru substanțele cu proprietăți

antituberculoase.



Substanțe cu proprietăți anticanceroase – analiza


Cancerul de piele este o tumoare malignă a

celulelor ce alcatuiesc pielea. Exista mai multe tipuri

de cancer de piele: melanomul malign (afectează

melanocitele – celule responsabile de pigmentare

pielii), carcinomul bazo-celular (sunt implicate

celulele de la baza epidermului), carcinomul

scuamo-celular (celulele de la suprafața pielii care

sunt eliminate periodic) și carcinomul neuroendocrin

al pielii (afectează celulele eliberatoare de hormoni).

Melanomul malign este cea mai gravă formă a

cancerului de piele și cea mai rar întâlnită, dar cu

mortalitatea cea mai crescută. Majoritatea cazurilor

de cancer de piele apar la persoanele vârstnice în

zonele corpului expuse la soare sau la persoanele cu

un sistem imunitar slăbit. Mai frecvent, maladia se dezvoltă la persoanele albe, mai

ales la cei cu pielea deschisă și cu ochii albaștri, decât la cei de culoare neagră. Se

pare că factorul declanșator esențial ar fi o expunere excesivă la soare mai ales în

primii ani de viață.

Substanța activă studiată la acest capitol este fluoruracilul.

Fluorouracilul

Denumirea latină: Fluorouracil

Denumirea IUPAC: 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pirimidindionă. Sinonime: Adrucil, 5-

Fluoruracil.

Formula moleculară: C4H3FN2O2

M. m. =130 g/mol

Descierea: Pulbere albă cristalină sau albă-gălbuie. Punct de topire = 282-284oC.

Solubilitatea: Puțin solubilă în apă și etanol, ușor solubilă în soluțiile bazelor

alcaline.

Sinteza: Fluorouracilul se obține conform schemei:




neoplazie, cancer

cutanat, substanță cu

proprietăți

imunosupresive;


proprietăți

anticanceroase conform

principiului

farmacologic; aplicați analiza chimico-


substanța activă în forma

farmaceutică propusă; argumentați

corespunderea



http://www.divahair.ro/sanatate/dermatovenerologie/melanomul-_simptome,_diagnostic_si_tratament

82

F

COOC2H5

O

K

NH2

S C2H5

NH N

N

OH

S

C2H5

F

ClH

N

H

NH

OH

OH

F

+

S-etilizotiouree-5-fluoropirimidina

5-fluorouracilformilfluoroacetat

de etil

2-etiltio-6-hidrooxi-



1. Se dizolvă 0,1 g fluoruracil în 5 ml apă, se adugă 0,5 ml acid azotic de

concentrație molară 2 mol/l, după care se adaugă 0,15 ml nitrat de argint de 0,1

mol/l; se formează precipitat alb:

N

H

NH

O

O

F

+ 2 AgNO3 + 2 HNO3

N

N

O

O

F

Ag

Ag

alb

Na2CO3

2. În prezența clorurii de cobalt se formează sarea de cobalt a fluorouracilului

colorată în violet.



Formele farmaceutice: Unguent de 0,5; 1 și 5%.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină. Lista A.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Fluorouracilul este un antineoplazic care

blochează metilarea acidului deoxiuridilic în acid timidilic, ceea ce creează

insuficiență de timidină.

Preparatul se administrează în tratarea unor condiții canceroase sau

precanceroase, inclusiv cheratoza solară, cheratoza actinică, carcinomul

bazocelular superficial și în boala lui Browen.


1. Definiți noțiunile cancer cutanat, substanță cu proprietăți imunosupresive.

2. Clasificați substanțele acestei clase conform principiului farmacologic.

3. Aplicați analiza chimico-farmaceutică pentru fluoruracil în forma

farmaceutică propusă.


83


Determinarea indicilor de calitate al antibioticelor

β-lactamice în formele farmaceutice

Antibioticele sunt substanțe care împiedică

dezvoltarea anumitor microorganisme, fiind printre

cele mai frecvente medicamente prescrise în

medicina modernă.

Descoperirea antibioticelor a fost actul care a dus

medicina ȋntr-o nouǎ etapǎ, iar multe afecțiuni ce

pǎreau netratabile au putut fi vindecate cu ajutorul

antibioticului. Deşi sunt utile într-o mare varietate de

infecţii, este important să realizăm că acestea

tratează infecţiile de natură bacteriană, fiind mai

puţin utile împotriva infecţiilor virale sau împotriva

infecţiilor fungice. Sistemul imunitar poate distruge

bacteriile înainte ca acestea să se multiplice şi să

determine anumite simptome. Există însă şi situaţii,

când sistemul imun nu poate face faţă infecţiei bacteriene; în așa cazuri sunt

utilizate antibioticele, rolul acestora fiind de a stopa dezvoltarea bacteriilor prin

diferite căi.

Deşi există peste 100 de tipuri de antibiotice, toate acţionează în acelaşi mod:

acestea distrug bacteriile sau stopează înmulţirea lor, lăsând sistemul imunitar să le

distrugă.

Activitatea biologică a penicilinelor se bazează pe prezența ciclurilor tiazolidinic

și β-lactamic. Desfacerea unuia dintre acestea conduce la pierderea totală a

activității biologice. Un rol important în asigurarea activității antibacteriene îl are

și configurația sterică a moleculelor penicilinelor. Caracterul grupelor legate de

sistema heterociclică în pozițiile C2 și C3 nu influențează vădit asupra activității. O

structură chimică deosebită poate avea radicalul ce substituie atomul de hidrogen

din gruparea aminică atribuită ciclului lactamic din poziția 6. Aceasta a permis

obținerea noilor derivați semisintetici cu o activitate sporită, mult mai stabili decât

penicilina.




antibioză, antibiotic,

microorganisme gram-

pozitive și gram-

negative;

clasificați antibioticele

conform principiului

chimic și metodelor de

obținere; aplicați analiza chimico-




propuse; argumentați

corespunderea



84

6

7 N4

5

3

2

S1

O

OOH

CH3

CH3

NHR

O

O

NH2

cind R=

cind R=

cind R=

benzilpenicilina

ampicilina

fenoximetilpenicilina

Structura antibioticelor din grupa penicilinelor

În practica medicinală o deosebită importanță prezintă antibioticele β-lactamice

ampicilina, benzilpenicilina potasică și sarea de sodiu a oxacilinei.

1. Ampicilina

Denumirea latină: Ampicilinum

Denumirea IUPAC: Acidul (2S,5R,6R)-6-([(2R)-2-amino-2-fenilacetil]amino)-

3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxilic. Sinonime:

Ampifen, Biocilin, Vampem.


M. m. = 349 g/mol

Descrierea: Pulbere microcristalină, fără miros sau cu miros slab caracteristic și

gust amar. Punct de topire = 208oC.

Solubilitatea: Solubilă în apă, practic insolubilă în etanol, cloroform și în eter.

Notă: Soluţia apoasă are pH-ul cuprins între 4 şi 6. Cristalohidraţii au o solubilitate mai mare în

apă, dar sunt mai puţin stabili.

Ampicilina este obţinută pe mai multe căi; în esență, metoda se reduce în a proteja

gruparea aminică în fenilglicina iniţială. Cea mai des folosită metodă este utilizarea

esterului benzilic al acidului clorocarbonic. Interacţiunea ultimului cu fenilglicina,

iniţial conduce la carbobenzoxifenilglicină, a cărei tratare cu esterul etilic al

acidului clorocarbonic în prezenţa trietilaminei conduce la anhidridă cu gruparea

aminică protejată, care usor interacţionează cu acidul 6-aminopenicilanic, în

prezenţa bicarbonatului de sodiu, când se obţine sarea de sodiu a N-carbobenzoxi

ampicilinei protejate.

Înlăturarea grupării carbobenzoxi (prin catalizare cu Pd pe BaCO3) conduce la

ampicilină.






85

COOH

NH2

Cl

O

O COOH

NH

O

O

(C2H5)3N

CH3

O

C2H5

O

- HCl

NH

O

O

O

O

O

O C2H5

NH2

N

O

SCH3

CH3

COOH

NaHCO3

O

O

N

O

NH

N

O

SCH3

CH3

COONa

H

N

O

NH2

N

O

SCH3

CH3

COOH

H

H2/Pd-BaCO3

+

esterul benzilic al acidului clorocarbonicfenilglicina carbobenzoxifenilglicina

anhidrida

acidul 6-aminopenicilanic

sarea de sodiu a N-carbobenzoxi ampicilinei protejate

ampicilina Analiza chimico-farmaceutică:


1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu ampicilină

trihidrat ‒ substanță de refrință prin dispersie în bromură de potasiu.

2. Depistarea prezenţei ciclului β-lactamic şi formarea hidroxamatului

metalului greu: La 0,05 g de ampicilină, dizolvată în 3 ml de apă, se adaugă 0,1 g

de clorhidrat de hidroxilamină şi 1 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 1

mol/l. După 3-5 min. se adauga 1 ml acid clorhidric de 1 mol/l şi 3 picături de

clorură ferică (III) de 0,3 mol/l. Se obține hidroxamatul de fier (III) de culoare

violetă-închis. În cazul în care în loc de clorură de fier (III) se adaugă sulfat de

cupru de 0,1 mol/l, se formează precipitat verde:

86

IH

6

7 N4

5

3

2

S1

O

OOH

CH3

CH3

NHR

O

NH2OH*HCl

NaOH

6

7 NH4

5

3

2

S1

O

OOH

CH3

CH3

NHR

O

NHONa

6

7 NH4

5

3

2

S1

O

OOH

CH3

CH3

NHR

O

NHO-

6

7 NH4

5

3

2

S1

O

OOH

CH3

CH3

NHR

O

NHO-

3 2

Fe3+

Cu2+

Fe3+

Cu2+

violet-inchis verde

3. Reacţia cu reactivul Fehling: Ca urmare a prezenţei grupării aminoacide

alifatice, ampicilina formează complexe cu sărurile de cupru (II). La 10 mg

ampicilina trihidrat se adaugă la 1 ml apa, se agită, se adaugă 2 ml reactiv Fehling

și 6 ml apă; apare o coloraţie violetă.

4. La 2 ml ampicilină trihidrat se adaugă 2 mg sare de sodiu a acidului

cromotropic și 2 ml acid sulfuric de 1 mol/l. Eprubeta se introduce într-o baie cu

glicerol la 150oC, agitându-se periodic. În cel mult 2 min. trebuie să apară o

colorație purpurie, care apoi devine violetă și după 4 min. amestecul se brunifică.


1. Într-un balon cotat se dizolvă 60 mg ampicilină trihidrat în apă și se

completează cu același solvent până la 100 ml. Apoi se determină absorbanța

soluției la λ = 268 nm.

2. Se aplică metoda iodometrică de analiză: Într-un balon cotat de 100 ml se

trec 0,06-0,08 g (masă exactă) de preparat și se aduce cu apă la cotă. O parte

alicotă (5 ml) se transferă într-un vas Erlenmeyer cu dop de sticlă rodat, se adaugă

2 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 1 mol/l şi se lasa timp de 20 minute.

La acest amestec se adaugă 2 ml acid clorhidric de 1 mol/l, 5 ml soluţie-tampon

acetat de 0,3 mol/l (pH-ul 4,50 ± 0,05), 20 ml iod de 0,01mol/l şi se lasa pentru 20

min. la întuneric.

Se titrează cu tiosulfat de sodiu de 0,01 mol/l până la galben-pal, apoi se adaugă

1 ml amidon cu partea de masă 1% şi se titrează mai departe până la decolorare. În

balonul cu proba de control se transferă 5 ml soluție ampicilină, se adaugă 5 ml

87

soluţie-tampon acetat de 0,3 mol/l, 20 ml de iod de 0,01 mol/l, se lasă timp de 20

min. la întuneric, apoi se titrează cu tiosulfat de sodiu de 0,01 mol/l, așa cum este

descris mai sus. Diferența dintre sumele cheltuite de agentul de titrare corespunde

conţinutului de ampicilină în preparat.

N

O

NH2

N

O

SCH3

CH3

COOH

H

HNaOH N

O

NH2

NH

O

SCH3

CH3

COOH

H

H

ONa

HCl

N

O

NH2

O

H

OH

O

H

NH2

SHCH3

CH3

COOH

1)

N

O

NH2

O

H

OH

O

H

I2 H2O

N

O

NH2

O

H

OH

O

OH2 HI

2)

NH2

SHCH3

CH3

COOH

3 I2 3 H2O

NH2

HO3SCH3

CH3

COOH

6 HI3)

4) I2 + 2Na2S2O32 NaI + Na2S4O6

+

+ + +

+ + +

Formele farmaceutice: Capsule și comprimate a câte 250 și 500 mg; pulbreri

pentru prepararea soluțiilor injectabile a câte 1 g.

Conservarea: În recipiente închise etanș, ferite de lumină, la temperaturi ce nu

depaşesc +25oC. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Mecanismul acțiunii antibacteriene a β-

lactamidelor se reduce în blocarea ultimei etape de formare a membranei bacteriei,

ceea ce provoacă moartea celulei.

Se indică în pneumonii, bronhopneumonii, infecții ale intestinului cu

microorganisme sensibile la ampicilină.

1. Benzilpenicilina potasică

Denumirea latină: Benzylpenicillinum kalicum

Denumirea IUPAC: Sarea de potasiu a acidului (2S, 5R, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-

fenilacet-amido-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptan-2-carboxilic. Sinonime:

Benzilpenicilina potasică.

Formula moleculară: C16H17KN2O4

88

M. m. = 372 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă, cu miros slab caracteristic și cu gust amar.

Notă: Higroscopică.

Solubilitatea: Ușor solubilă în apă, practic insolubilă în cloroform, eter, parafină

lichidă și în uleiuri grase.

Soluția A: Benzilpenicilina potasică cu masa de 0,45 g se dizolvă în 10 ml apă și se

completează la 15 ml cu același solvent.

Sinteza: O metodă de obținere a benzilpenicilinei reiese din condensarea

fenilacetilclorurii cu acidul 6-aminopenicilanic, conform schemei:

Cl

O

N

S

O

CH3

CH3

OOH

NH2 NH

ON

S

O

CH3

CH3

OOH

+

fenilaceticlorura acidul 6-aminopenicilanic benzilpenicilina

- HCl



1. La 1 ml Soluție A se adaugă 0,1 g clorhidrat de hidroxilamină și 1 ml

hidroxid de sodiu de concentrație molară 1 mol/l. După 5 min. se adaugă 1 ml acid

clorhidric de 1 mol/l și 0,15 ml clorură de fier (III) de 0,3 mol/l. Hidroxamatul

format manifestă colorație roșie-violetă.

2. Prin calcinare se obține un reziduu care, umectat cu acid clorhidric de 0,5

mol/l, colorează flacăra în violet.

3. Analog derivaților tropanului benzilpenicilinele dau reacția Vitali-Moren: La

evaporarea preparatului din acetonă în prezența acidului azotic și apoi tratarea cu

soluție alcoolică de hidroxid de potasiu de 0,5 mol/l apare colorația violetă, care

corespunde sării formate.

4. Dacă la Soluție A se adaugă acid clorhidric de 7 mol/l, cade în precipitat

baza liberă benzilpenicilina, solubilă în exces de acid clorhidric, etanol, cloroform

și în eter.


1. Într-un balon cotat de 100 ml se dizolvă 0,188 g benzilpenicilină potasică și se

aduce la cotă cu apă. Se determină absorbanța soluției la 264 și 280 nm.

2. Se aplică metoda microbiologică.


B.

Forme farmaceutice: Pulberi pentru prepararea soluțiilor injectabile.

89

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Benzilpenicilina este indicată în tratamentul

următoarelor infecții cu germeni sensibili: angine (angina streptococică, angina

fuzospirilară, scarlatina, infectii ORL; meningita bacteriană (meningita

meningococică, meningita pneumococică); pneumonie bacteriană (pneumonie

pneumococică); sifilis; profilaxia antitetanică; leptospiroză; infectii osteoarticulare

(profilactic în artrita septică, fracturi deschise infectate); angina difterică; difterie

conjunctivală; difterie laringiana; profilaxia endocarditei bacteriene.

2. Oxacilina sodică

Denumirea latină: Oxacillinum natricum

Denumirea IUPAC: Sarea de sodiu a (2S, 5S, 6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[(3-fenil-5-

metil-4-izoxazolil)carboxamido]-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]heptan-2-carboxilic.

Sinonime: Bristopen, Rezistopen, Micropenin.

Formula moleculară: C19H18N3NaO5S· H2O

M. m. = 441 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă, fără miros sau cu miros slab caracteristic și cu

gust amar. Punct de topire > 179oC (se descompune).

Solubilitatea: Solubilă în apă și metanol, practic insolubilă în acetonă și eter.

O

N

CH3

NH

ON

S

O

CH3

CH3

OONa

H

sarea de sodiu a oxacilinei



1. La 2 mg oxacilină sodică se adaugă 2 mg sare de sodiu a acidului

cromotropic și 2 ml acid sulfuric. Eprubeta se introduce într-o baie de glicerol la

150oC și se agită periodic; în cel mult 30 sec trebuie sa apară o colorație galbenă,

care apoi devine verde-gălbuie, după 3 min. – purpurie, iar după 5 min. se

brunifică.

2. Prin calcinarea oxacilinei se obține un reziduu care, umectat cu acid

clorhidric de concentrație molară 0,5 mol/l, colorează flacăra în galben.


1. Se aplică metode fizico-chimice de analiză în raport cu substanța de

referință.

90

2. Se determină activitatea microbiologică.

Formele farmaceutice: Pulbere 500 mg pentru prepararea soluțiilor injectabile.

Preparatul combinat ampiox (un amestec de trihidrat de ampicilină și sarea de

sodiu a oxacilinei (1:1) și pentru uz parenteral ‒ ampiox sodic, care este un

amestec de săruri de sodiu ale ampicilinei și oxacilinei (2:1). Se eliberează sub

formă de capsule și pulbere pentru prepararea soluțiilor injectabile.


B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Boli infecțioase cauzate de microorganisme

Gram-pozitive, care produc și care nu produc penicilinază (sepsis, abcese,

colecistită, cistită, osteomielită postoperatorie, infecții ale plăgilor, arsuri infectate,

endocardita bacteriană, meningită, sinuzite).


1. Definiți noțiunile antibioză, antibiotic, microorganisme gram-pozitive și

gram-negative.

2. Clasificați antibioticele conform principiului chimic și metodelor de

obținere.

3. Efectuați analiza chimico-farmaceutică pentru substanțele active în formele

farmaceutice propuse.



Studiul parametrilor chimico-farmaceutici pentru

substanțele cu proprietăți antibiotice (de sinteză și

semisinteză)

1. Clorhidratul de oxitetraciclină

Denumirea latină: Oxytetracyclini hydrochloridum

Denumirea IUPAC: Hidroclorură de

(4S,4aR,5S,5aR,6S,12aS)-4-(dimetilamino)-

3,5,6,10,12,12a-hexa-hidroxi-6-metil-1,11-dioxo-

1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-2-tetracen

carboxamidă. Sinonime: Terramicin, Oxymykoin,

Tetran.


M. m. = 460 g/mol




antibioză, antibiotic;

clasificați antibioticele


chimic; aplicați analiza chimico-





corespunderea



91

Descrierea: Pulbere cristalină galbenă, fără miros, cu gust amar, higroscopic.

Punct de topire = 183oC.

Solubilitatea: Solubil în apă, etanol, puțin solubil în metanol, practic insolubil în

cloroform și în eter.

Sinteza: Oxitetraciclina se extrage din culturile de Streptomyces rimosus.

OH

7

10

8

9

6

11

5

12

3

2

4

1

OH O OHOH

O

OH

N+

CH3CH3

CH3OH

O

NH2

H

ABCD Cl-

clorhidrat de oxitetraciclină



1. Reacția cu acidul sulfuric: La 0,5 g clorhidrat de oxitetraciclină se adaugă 1

ml acid sulfuric. În rezultat apare o colorație roșie-purpurie care la adăugarea a 1

ml apă devine galbenă-portocalie:

OH

7

10

8

9

6

11

5

12

3

2

4

1

OH O OHOH

O

OH

N

CH3 CH3CH3OH

O

NH2

ABCD

H2SO4

OH

7

10

8

9

6

11

5

12

3

2

4

1

OH OH OOH

O

OH

N

CH3 CH3OH

O

NH2

ABCD

2. Reacția asupra ionului de clor: Se dizolvă 0,1 g clorhidrat de oxitetraciclină

în 5 ml apă, se acidulează cu 0,5 ml acid azotic de concentrație molară 2 mol/l și se

adaugă 0,15 ml nitrat de argint de 0,1 mol/l. În rezultat se formează precipitat alb-

gălbui, cazeos – AgCl:

HCl + AgNO3 = HNO3 + AgCl

3. Reacția asupra grupării fenolice:

a) în prezența clorurii de fier (III) se formează colorație;

b) cu sărurile de diazoniu se obțin azocoloranți:

92

BCD

CH3

CH3

OH O CH3

R CH3CH3 N+

SO2OH

N

Cl- NH4OH

azocolorant

+

CD

CH3

OH O

R CH3CH3

CH3

SO2OH

NN



Formele farmaceutice:. Pulberi pentru prepararea soluțiilor injectabile a câte 1g.

Conservarea: În recipiente închise etanș, ferite de lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Oxitetraciclina posedă un spectru larg de

acțiune antibacteriană asupra bacteriilor gram-pozitive și gram-negative, precum și

asupra unor viruși.

Se indică în colibaciloză, salmoneloză, pasteureloză, erizipel porcine, antrax,

pneumonie și gastroenterocolite de etiologie nonvirale, mastită, vaginită și altele,

sensibile la oxitetraciclină.

2. Cloramfenicolul

Denumirea latină: Chloramphenicolum

Denumirea IUPAC: Acidul (1E)-2,2-dicloro-N-[(1R,2R)-1,3-dihidroxi-1-(4-

nitrofenil)-2-propanil] etanimidic. Sinonime: Chloramphenicolum, Chloromycetin.

Formula moleculară: C11H12Cl2N2O5

M. m. = 323 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau albă-gălbuie, fără miros, cu gust amar.


Solubilitatea: Ușor solubil în acetat de etil, acetonă, etanol și în propilenglicol,

puțin solubil în apă și în eter.

Soluția A: 0,6 g cloramfenicol se agită cu 30 ml apă timp de 1 min. și se filtrează.

Sinteza cloramfenicolului se bazează pe respectarea următoarelor transformări:

93

O2N

O

CH3

O2N

O

CH2BrBr2(CH2)6N4

HClO2N

O

NH2

* HCl

(CH3CO)2O

O2N

O

NH

O

CH3

H O

H H+

HCl

O2N

O

NH

O

CH3

OH

O2N

OH

NH

O

CH3

OH O2N

OH

NH2

OH

NaOH

O2N

OH

NH2

OH

* HCl

p-nitroacetofenona p-nitro-б-bromacetofenona hidroclorura de p-nitro-б-aminoacetofenona

p-nitro-б-acetilaminoacetofenona p-nitro-б-acetilamino- в-oxi-propiofenona

D, L- treo-1-p-nitrofenil-2-acetilamino

-1,3-propandiolD, L- treo-1-p-nitrofenil-2-amino-

-1,3-propandiol-1,3-propandiol hidroclorura

D, L- treo-1-p-nitrofenil-2-amino-

(CH3CO)2O

O

CH3

O

Cl

Cl

-CH3OHO2N

OH

NH

OH

O

ClCl

cloramfenicol Analiza chimico-farmaceutică:


1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu cloramfenicol ‒


2. Soluția de cloramfenicol cu partea de masă 0,002% prezintă în ultraviolet un

maxim la 278 și un minim la 237 nm.

3. La 10 mg cloramfenicol se adaugă un amestec format din 0,25 ml fenol

lichefiat, 0,2 g hidroxid de sodiu de concentrație molară 2 mol/l și se încălzește la

fierbere. În rezultat apare o colorație roșie-brună. La adăugarea a 2 ml apă colorația

devine roșie-închis.

a) La 10 mg cloramfenicol se adaugă 2 ml hidroxid de sodiu de 2 mol/l și se

încălzește la fierbere. Se formează acidul 4,41-diazen-1,2-diildibenzoic, de culoare

galbenă-oranj, iar gazul care se degajă colorează hârtia roșie de turnesol în

albastru:

O2N

OH

OH

NH

O Cl

Cl

2NaOH

t 0C

O

OH

N

N

O

OH

oranj

+ 2 NH3 + 4 NaCl

b) După răcire se acidulează cu acid azotic ‒ colorația dispare. Se adaugă 1 ml

nitrat de argint de 0,1 mol/l și se încălzește, când se formează un precipitat alb,

cazeos:

NaCl + AgNO3 = NaNO3 + AgCl

94

4. Reacția de formare a azocolorantului: La 1-2 ml Soluție A se adaugă 2 ml

acid sulfuric de 1 mol/l, 0,1 g pulbere de Zn și se încălzește la baia marină 2-3 min.

(are loc reducerea grupării nitro- până la gruparea amino-). După răcire soluția se

filtrează și se tratează cu β-naftolat de sodiu; se obține diazoderivat de culoare

roșie:

O2N

OH

OH

NH

O Cl

Cl

+ 5 Zn + 4 H2SO4 + ZnCl2 + 4 ZnSO4 + 2 H2ONH2

OH

OH

NH

O Cl

Cl

NH2

OH

OH

NH

O Cl

Cl

N+

OH

OH

NH

O

N

Cl

Cl

Cl-

OH

OH

N

N

OH

OH

NH

O

Cl

Cl

NaNO2

HCl

OH

NaOH

NaOH

azocolorant 5. Reacţia de formare a compuşilor complecşi cu sărurile metalelor grele

(reacţia cloramfenicolului cu reactivul Fehling):

O2N

OH

NH

OH

O

Cl

Cl

CuSO4/NaOH

O2N

O

NH

OH

O

Cl

Cu

O2N

O

NH

OH

O

Cl

Cl

Cl

2

albastru

La 10 mg levomicetină se adaugă 2 ml reactiv Fehling; se formează un complex

de culoare albastră.

6. La 10 mg cloramfenicol se adaugă 2 ml hidroxid de sodiu de 2 mol/l și se

încălzește la fierbere, până cînd apare o colorație galbenă. După răcire și acidulare

cu acid azotic colorația dispare. Se adaugă 1 ml nitrat de argint de 0,1 mol/l și se

95

încălzește. În rezultat se formează clorura de argint ‒ precipitat alb, cazeos, solubil

în exces de amoniac:

Ag+

+ Cl-

= AgCl

alb Determinarea cantitativă:

1. Într-un balon cotat se dizovă la aproximativ 50oC 0,1 g cloramfenicol, se

răcește și se completează cu același solvent la 100 ml. Într-un balon cotat, o parte

alicotă (1 ml soluție) se diluează cu apă la 100 ml și se determină absorbanța

soluției la 278 nm.

2. Se aplică metoda microbiologică.

3. Se aplică metoda nitritometrică după reducerea preliminară a nitrogrupei

până la aminogrupă ‒ cu pulbere de zinc în mediu acid.

Formele farmaceutice: Pulberi a câte 0,5 şi 1,0 g; comprimate a câte 0,25 g; ovule

vaginale; liniment; soluție alcoolică; unguent de 5 și 10%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antibioticul este utilizat în infecții grave ca

tifos, paratifos, pestă, difterie, dizenterie, malarie, boli micotice provocate de

Chytridiomykose.

3. Lincomicina hidroclorid

Denumirea latină: Lincomycin hydrochloride

Denumirea IUPAC: Hidroclorură de (2S,4R)-N-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-

[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(metilsulfanil)oxan-2-il]propil]-1-metil-4-

propilpirolidin-2-carboxamidă. Sinonime: Jiemycin, Lincolcina, Lincomicina.

Formula moleculară: C18H34N2O6S·HCl

M. m. = 443 g/mol

Descrierea: Se prezintă sub forma unei pulberi cristaline albe sau aproape albe.


Solubilitatea: Solubil în apă.

Sinteza: Lincomicina este un antibiotic natural produs de Streptomyces

lincolnensis.

lincomicina

https://ro.wikipedia.org/wiki/Tifos

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Paratifos&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/wiki/Pest%C4%83

https://ro.wikipedia.org/wiki/Difterie

https://ro.wikipedia.org/wiki/Dizenterie

https://ro.wikipedia.org/wiki/Malarie

https://ro.wikipedia.org/wiki/Micoze

96



1. În 5 ml apă se dizolvă 0,1 g clorhidrat de lincomicină, se acidulează cu 0,5

ml acid azotic de 2 mol/l și se adaugă 0,15 ml nitrat de argint de 0,1 mol/l. În

rezultat se formează un precipitat alb-gălbui, cazeos:

alb


2. Se apllică metode fizico-chimice de analiză în raport cu substanța de

referință.



Formele farmaceutice: Capsule a câte 250 și 500 mg; soluție injectabilă de 300

mg/ml.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Activ față de germenii gram-pozitivi (în

special asupra Staphylococcus spp.), gram-negativi (Lawsonia spp.) şi

Mycoplasma spp. După administrarea orală cloramfenicolul difuzează rapid în

ţesuturi, atingând concentraţii terapeutice în timp scurt.


1. Definiți noțiunile antibioză, antibiotic, microorganisme gram-pozitive și

gram-negative.

2. Descrieți reacțiile chimice care au loc la formarea complexului colorat între

clorhidratul de oxitetraciclină și clorura de fier (III).

3. Clasificați antibioticele conform principiul chimic și metodelor de obținere.


97


Analiza chimico-farmaceutică a antibacterienelor

de sinteză

Chimioterapicele sunt substanțe care manifestă

actiune bactericidă (distrug germenii) sau

bacteriostatică (inhibă multiplicarea germenilor).

Efectul bactericid poate fi absolut, dacă sunt distruși

toți germenii, sau degenerativ, dacă sunt distruși doar

germenii aflați în multiplicare activă. În general,

antibioticele bactericide sunt indicate în boli grave

sau persoanelor imunodeprimate sau cu mijloace de

apărare naturală deficitară (nou-nascuții, mai ales

prematuri, sugarii, gravidele, lăuzele, bătrânii,

persoanele cu debilitate mintală).

Chimioterapicele antibacteriene acționează conform

mai multor mecanisme:

- împiedică formarea peretelui bacterian, care este propriu celulelor bacteriene

și nu celor umane, cu distrugerea bacteriei în mediul intern. În acest mod

acționează antibioticele bactericide degenerative, deoarece peretele bacteriilor se

formează în faza de multiplicare a germenilor. Sunt rezistenți germenii aflați în

repaus și cei lipsiți de perete (micoplasme, chlamidii, ricketsii, formele L ale

bacteriilor). Din această clasă fac parte β -lactamele (penicilinele, cefalosporinele,

monobactamii, carbapenemele, inhibitori ai β-lactamazei), bacitracina, cicloserina,

vancomicina;

- inhibă funcția membranei celulare, cu distrugerea ei și ulterior moartea

bacteriei. Efectul este de tip bactericid absolut, nefiind dependent de faza de

multiplicare celulară. În acest mod acționează antibioticele polienice (amfotericina

B, nistatina) pe celulele fungice (ciuperci) și polimixinele pe bacteriile gram-

negative, care au o membrana fosfolipidică cu o structură particulară;

- inhibă sinteza proteică bacteriană prin acțiunea asupra subunităților

ribozomiale bacteriene, care se deosebesc structural de formațiunile analoge ale

celulelor organismului gazdă. Dacă legarea de ribozomi este reversibilă, se

produce un efect bacteriostatic – astfel se manifestă tetraciclinele, cloramfenicolul,

macrolidele, lincomicina, clindamicina. În schimb, dacă legarea este ireversibilă,

apare un efect bactericid absolut – conform acestui mecanism acționează

aminoglicozidele;

- inhibă sinteza acizilor nucleici prin mai multe mecanisme. Rifampicina

inhibă ARN-polimeraza, chinolonele blochează ADN- giraza bacteriană, care nu




bacterie, efect

antibacterian;


proprietăți antibacteriene


farmacologic;





propuse;

argumentați

corespunderea



98

există în celulele umane. Sulfamidele și trimetoprimul interferează cu sinteza

acidului tetrahidrofolic produs de bacterii, celulele umane nefiind susceptibile să

sintetizeze acid tetrahidrofolic.

Prin utilizarea pe scara largă și uneori nejudicioasă a chimioterapicelor

antibacteriene, microbii au căpătat rezistență la multe dintre acestea.

În cadrul acestei lucrări practice vor fi analizate din punct de vedere chimico-

farmaceutic furacilina, nitroxolina și sulfametoxazolul.

1. Furacilina

Denumirea latină: Furacilinum

Denumirea IUPAC: (2E)-2-[(5-Nitro-2-furil)metilen]hidrazincarboxamidă.

Sinonime: Acutol, Aldomycin, Alfucin, Amifur.


M. m. = 198 g/mol

Descrierea: Pulbere microcristalină de culoare galbenă sau galbenă-verzuie. Punct


Solubilitatea: Greu solubilă în apă, practic insolubilă în etanol, ușor solubilă în

DMF.

Soluția A: Furacillina cu masa de 0,01 g se agită energic cu 45 ml apă timp de 5

min. și se filtrează. Soluția filtrată se completează cu același solvent la 50 ml.

Sinteza: Furacilina se obține la nitrarea și acetilarea furfuralului, urmate de

condensarea cu clorhidratul de semicarbazidă:

O

O

H

O CH(OCOCH3)2N

+O

-

O

5-nitrofurfuralfurfural 5-nitrofurfuraldiacetat

O

O

H

N+

O-

O

H2SO4

H2O

HNO3

(CH3CO)2O

5-nitrofurfural

O

O

H

N+

O-

O

NH NH2NH2

O* HCl

clorhidrat de semicarbazida

O

N

N+

O-

ONH

NH2

O + H2O + HCl

furacilina



Reacții comune derivaților 5-nitrofuranici:

1. Manifestând proprietăți acide, derivații 5-nitrofuranului reacționează cu

hidroxizii metalelor, formând produși colorați, caracterul cărora depinde de

concentrația hidroxidului:




https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9A%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B4

99

a) Reacția cu soluția diluată de hidroxid de sodiu: La dizolvarea furacilinei în

hidroxid de sodiu de concentrație molară 2 mol/l are loc ionizarea moleculei de

furacilină fără distrugerea ciclului furanic, când se redistribuie densitatea

electronică cu formarea unei noi sisteme conjugate, datorită căreia culoarea se

intensifică:

O

N

N+

O-

O NNH2

O

H

Na+OH-

O

N

N+

O-

NNH2

O

Na+

O-

b) Reacția cu soluția concentrată de hidroxid de sodiu: la dizolvarea

furacilinei în hidroxid de sodiu de concentrație molară 6 mol/ are loc desfacerea

ciclului furanic și formarea unei noi legături conjugate. În rezultat se obține o

colorație oranj-roșietică:

O

N

N+

O-

OR

Na+OH-

O

N

N+

O-

RNaO

OH

OH

N

N+

O-

RNaO

O

2. La încălzirea soluției de furacilină în prezența pulberii de zinc se degajă

amoniac, care se depistează după albăstrirea hârtiei roșii de turnesol:

O

N

N+

O-

OR

NaOH

Zn ON

+O

-

O

O

H

+ NH3

3. Furacilina formează compuși complecși colorați cu reactivul Fehling.

La soluția de furacilină în etanol se adaugă 2 ml reactiv Fehling. În rezultat se

formează colorație roșie-închis.

Compuși complecși colorați se formează și în prezența sărurilor metalelor grele

(CuSO4, Co(NO3)2, AgNO3).


Metoda se bazează pe oxidarea grupării hidrazinice din structura furacilinei cu

soluție de iod în mediul bazic. În aceste condiții se obține hipoiodura de sodiu care

oxidează furacilina până la 5-nitrofurfural: I2 + 2 NaOH = NaI + NaIO + H

2O

O

O

H

N+O

-

O

O

N

N+O

-

ONH

NH2

O + 2 NaIO + 2 NaOH + N2 + NH3 + Na2CO3 + 2 NaI + H2ONaCl

Iodul rezultat se titrează cu tiosulfat de sodiu:

100

NaI + NaIO + H2SO4 = I2 + Na2SO4 + H2O

I2 + 2 Na2S2O3 = 2 NaI + Na2S4O6 Furacilina cu masa de 0,1 g se trece cantitativ într-un balon cotat de 500 ml, se

adaugă 4 g clorură de sodiu, 300 ml apă și se încălzește la baia marină pînă la 70-

80oC. Soluția răcită se aduce la cotă. O parte alicotă (5 ml) de iod de concentrație

molară 0,01 mol/l se transferă într-un balon de 50 ml, se adaugă 0,1 ml hidroxid de

sodiu de 6 mol/l și 5 ml soluție de analizat. Peste 1-2 min. la soluție se adaugă 2 ml

acid sulfuric de concxentrație molară 1 mol/l și iodul eliberat se titrează cu tiosulfat

de sodiu de 0,01 mol/l (indicator - amidon).

Paralel se efctuează proba de control.

Un volum de 1 ml soluție de iod de concentrație molară 0,01 mol/l corespunde

cu 0,0004954 g de C6H6N4O4, care în preparat trebuie să fie nu mai puțin de

97,5%.

Formele farmaceutice: Pulberi și comprimate a câte 0,1 g pentru administrare

enterală și comprimate 0,02 g pentru prepararea soluțiilor cu administrare externă.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Dizenteria acută, în special Sonne,

dizenteria cronică în combinație cu antibiotic și sulfamide. Extern ‒ în plagi,

ulcere, arsuri infectate, decubitusuri, spălături în sinuzite, gargarisme în stomatită,

angină, picături oftalmice, picături auriculare, infecții cu Leishmanioză și

Trypanosomiază.

2. Nitroxolina

Denumirea latină: Nitroxolinum

Denumirea IUPAC: 5-Nitro-8-chinolinol. Sinonime: Noxibiol, 5-NOK.


M. m. = 190 g/mol

Descrierea: Se prezintă sub forma unei pulberi microcristaline de culoare galbenă,

galbenă-gri sau verzuie. Punct de topire = 178-182oC.

Solubilitatea: Practic insolubilă în apă, puțin solubilă în etanol, cloroform și în

eter.

Sinteza nitroxolinei include următoarele etape:





101

OH OH

NO2

OH

NH2

HCH2

O

N

HOH

NO2

N

OH

fenol o-nitrofenol o-aminofenol

acroleina

8-oxidihidrochinolina 8-oxichinolina

N

OH

NO

5-nitrozo-8-oxichinolina

N

OH

NO2

nitroxolina

[O]

HNO3

HNO3

- H2O

6 [H+]

- 2 H2O - H2O

NaNO2

H2SO4

NaNO2

H2SO4



1. Se aplică metoda spectrofotometrică. Spectrul în ultraviolet al soluției cu

partea de masă 0,0005% nitroxolină în etanol-soluție tampon pH=9,18 prezintă în

regiunea 220-500 nm maxime la 249, 341, 352,5 nm și două minime cuprinse între

228 și 268 nm.

2. Derivații 8-oxichinolinei pot fi identificați datorită grupărilor funcționale pe

care aceștia le conțin: hidroxizi fenolici (Farmacopea română recomandă reacția de

identificare cu clorura de fier (III), când în dependență de solventul folosit se obțin

diferite nuanțe de verde); nitrogrupei - îi sunt caracteristice reacțiile de formare a

azocoloranților și complecșilor colorați; atomului de azot terțiar ‒ reacția de

precipitare.

3. Prezența grupării nitro- poate fi demonstrată în reacția cu difenilamina în

prezența acidului sulfuric (colorație albastră intensă), precum și cu hidroxidul de

sodiu când se formează o sare de culoare oranj-roșietică.

Reducerea grupării nitro- până la gruparea amină sub acțiunea pulberii de zinc în

mediu acid (această reacție se propune și pentru determinarea cantitativă) cu o

ulterioară formare a colorantului azoic (folosind β-naftol se obține o colorație

oranj-roșietică).

4. În prezența cationilor metalelor: Mg2+

, Cd2+

, Cu2+

, Zn2+

, Al3+

nitroxolina

formează compuși complecși colorați.


1. Se realizează prin metoda titrării acido-bazice în mediu anhidru. Nitroxolina

se dizolvă în acid formic și se titrează cu acid percloric de 0,1 mol/l în prezența

indicatorului verde de malahit (soluție 0,5% în acid acetic glacial) până la culoare

galbenă.

2. Se aplică metoda nitritometrică de analiză.

Formele farmaceutice: Drajeuri a câte 0,05 g.


102

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Este indicat în tratamentul infecţiilor acute,

cronice şi recidivante ale căilor urinare provocate de bacterii gram-pozitive, gram-

negative şi al fungilor sensibili la nitroxolină. Se indică în pielonefrită, cistită,

uretrită, epididimită, adenom sau carcinom infectat de prostatită, profilaxia

infecţiilor în diverse intervenţii (cateterizare, cistoscopie, profilaxia infecţiilor în

intervenţiile chirurgicale pe rinichi şi căile urinare).

3. Sulfametoxazolul

Denumirea latină: Sulfamethoxazolum

Denumirea IUPAC: 4-Amino-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzolsulfonamidă.

Sinonime: Fectrim, Septran, SIM, Sulphamethalazole.


M. m. =253 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab amar. Punct de topire =

170oC.

Notă: La lumină se colorează.

Solubilitatea: Ușor solubil în acetonă, puțin solubil în etanol, practic insolubil în

apă, cloroform și în eter. Se dizolvă în acizi minerali diluați și în soluții de

hidroxizi alcalini.

Soluția A: În 50 ml apă se agită 1,0 g sulfametoxazol timp de 5 min. și se filtrează.

Soluția filtrată se completează la 50 ml cu același solvent.

Sinteza: Sulfametoxazolul se obține la heterociclizarea 2-metilacetilacetonitrilului

cu hidroxilamină urmată de hidroliză acidă cu o ulterioară condensare cu 4-

acetilaminobenzensulfonilclorură și 3-metil-5-aminoizoxazol, conform schemei:

CH3

N

O

OHO N

CH3NH2

NH

CH3

S

Cl

O O

O

NH

CH3

O

S

NH

O

O

O

N

CH3

NH2 S

NH

O

O

O

N

CH3

NH2OH HCl



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu sulfametoxazol ‒


2. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,001% în hidroxid de

sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l prezintă un maxim la 157 nm.

3. În 2 ml acid clorhidric de 3 mol/l se dizolvă 50 mg sulfametoxazol, apoi se

adaugă 0,5 mg nitrit de sodiu și 5 ml soluție β-naftol. În rezultat se formează un

precipitat de culoare roșie-portocalie.

103

4. În 0,5 ml hidroxid de sodiu de 1 mol/l se dizolvă 0,1 g sulfametoxazol, se

adaugă 5 ml apă și 0,5 g fenol; se încălzește la fierbere. La răcire se adaugă 1 ml

hipoclorit de calciu de 1 mol/l, când soluția capătă colorație galbenă-aurie.

5. Se amestecă cu 0,5 g carbonat de sodiu anhidru, cu 0,1 g sulfametoxazol și

se încălzește până la topire. În rezultat se degajă vapori care albăstresc hârtia roșie

de turnesol și înnegresc hârtia îmbibată cu acetat de plumb de 1 mol/l.


Se dizolvă, prin încălzire, 0,25 g sulfametoxazol în 20 ml acid clorhidric de

concentrație molară 1 mol/l. După răcire se diluează cu 20 ml apă, se adaugă 1 g

bromură de potasiu și 0,1 ml soluție galben de metanil. Amestecul se titrează cu

nitrit de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l până la colorație slab gălbuie.

Un volum de 1 ml nitrit de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l corespunde cu

0,02533 g de C10H11N3O3S.

Formele farmaceutice: Comprimate combinate (400 mg sulfametoxazol și 80 mg

trimetoprim) pentru maturi și (100 mg sulfametoxazol și 20 mg trimetoprim)

pentru copii.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Activ față de streptococci, stafilococi,

pneumococi, bacilul dizinteric, precum și în infecțiile tractului respirator (infecții

bronșice, pneumonie); infecții ale tractului urinar – uretrite, cistite, prostatite.


1. Definiți noțiunile bacterie, efect bacteriostatic și bactericid.

2. Clasificați substanțele antibacteriene conform principiului farmacologic.

3. Propuneți metode de sinteză pentru substanțele acestei grupe farmacologice.

4. Argumentați corespunderea rezultatelor experimentale cu cerințele înaintate

de farmacopee.

104



cu proprietăți anestezice locale și iritante ale

terminațiilor nervoase

Anestezicele locale sunt substanțe administrate cu

scopul de a îndepărta temporar şi reversibil senzaţia

de durere din anumite organe sau porţiuni ale

corpului, prin blocarea transmiterii impulsurilor către

celulele nervoase.

În practica medicinală anestezicele locale se

administrează pe diferite căi și în diferite situaţii:

începând de la simple proceduri de înlăturare a unor

porţiuni de piele lezată şi până la operaţii foarte

complexe de înlocuire a organelor întregi, în practica

stomatologică şi cea ginecologică.

În concentraţii terapeutice anestezicele locale

blochează reversibil transmiterea impulsurilor către

celulele nervoase, provoacă pierderea senzaţiei de

durere, astfel preîntâmpină contracţia musculară.

Spre deosebire de anestezicele generale, anestezicele locale provoacă pierderea

senzaţiei de durere pe un anumit sector al corpului, fără a afecta conştiinţa

pacientului.

Lidocaina şi procainamida sunt foarte apreciate și în practica cardiologică,

deoarece manifestă importante proprietăți antiaritmice.

În calitate de anestezice locale se administrează derivații acidului p-

aminobenzoic (novocaina, anestezina) și lidocaina.

1. Novocaina

Denumirea latină: Novocainum

Denumirea IUPAC: Hidroclorură de 2-(dietilamino)etil 4-aminobenzoat (1:1).

Sinonime: Procaină, Alocaine, Topocaine.

Formula moleculară: C13H11N2O2·HCl

М. m. = 273 g/mol

Descrierea: Cristale incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar,

producând pe limbă o anestezie trecătoare. Punct de topire = 154-158oС.

Notă: La lumină se colorează.

Solubilitatea: Foarte bine solubilă în apă, uşor solubilă în etanol, puţin solubilă în

cloroform, practic insolubilă în eter.




anestezie, anestezie

generală și anestezie

locală;


anestezice locale

conform principiilor

farmacologic și chimic;





propuse;

propuneți metode de


acestei clase;

argumentați

corespunderea



105

Solutia A: Se dizolvă 0,1 g novocaină clorhidrat în 40 ml apă și se aduce la 50 ml

cu același solvent.

Sinteza: Cea mai rentabilă metodă de sinteză a novocainei reiese din

transesterificarea anestezinei cu β-dietilaminoetanol în prezenţa metilatului de

sodiu.

Novocaina obținută se tratează cu soluție de acid clorhidric de concentrație molară

0,1 mol/l până la atingerea pH-ului 3-4, când se formează novocaina clorhidrat:

NH2

O

CH3

O

NH2

O

O

N

CH3

CH3

+ C2H5OH

HCl

NH2

O

O

N

CH3

CH3

* HCl

novocaina clorhidrat

anestezina

HO-C2H4-N(C2H5)2

CH3ONa



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu clorhidrat de

novocaină ‒ substanță de referință prin dispersie în bromură de potasiu.

2. Reacţia de obţinere a azocolorantului – reacţie caracteristică grupării

aminice aromatice primare: La 1 ml Soluție A se adaugă 3 picături acid clorhidric

de concentrație molară 0,5 mol/l, 3 picături nitrit de sodiu de 0,5 mol/l şi se agită.

Soluţia astfel obţinută se adaugă la 3 ml soluţie bazică de β-naftol. În rezultat se

formează azocolorant de culoare roșie-cărămizie:

NH2

O

O

N

CH3

CH3

* HClNaNO2

HCl

O

O

N

CH3

CH3

N+

N

Cl-

ONa

O

O

N

CH3

CH3

N

N

ONa

ONa

3. Reacţia de oxidare cu permanganatul de potasiu (pentru a deosebi novocaina

de sovcaină şi cocaină): La 1 ml Soluție A se adaugă 3 picături de acid sulfuric de

106

concentrație molară 1 mol/l şi 1 ml permanganat de potasiu de 0,02 mol/l –

coloraţia violetă a soluției de permamganat dispare.

4. Reacţia hidroxamică – reacţie caracteristică grupării esterice. Novocaina în

prezenţa hidroxilaminei în mediu bazic conduce la formarea acidului hidroxamic.

Hidroxamaţii care se obţin se colorează intens în prezenţa sărurilor de Fe3+

şi Cu2+

în mediu acid: În 2 ml etanol se dizolvă 0,1 g novocaină și se adaugă 2 ml soluţie

bazică de hidroxilamină. Amestecul se agită timp de 5 min., apoi se adaugă 2 ml

acid clorhidric de concentrație molară 0,5 mol/l şi 0,5 ml clorură de fier (III) de 0,3

mol/l. Se obţine o coloraţie vişinie.

Notă: La realizarea acestei reacţii este necesară respectarea strictă a ordinii adăugării reagenţilor

întrucât hidroxamaţii de fier (III) se obţin în mediul acid numai la un pH bine determinat,

surplusul de acid distruge complexul şi, respectiv, coloraţia se schimbă:

NH2

OO

N

CH3CH3

* HClNH2OH*HCl

NaOH

NH2

NHO

OH

FeCl3 / HCl

NH2

NHO

O-

3

Fe3+

5. Reacţia de identificare a ionului de clor: Fiind sare a acidului clorhidric,

novocaina dă reacțiile caracteristice pentru ionii de clor: La 2 ml Soluție A se

adaugă 0,5 ml azotat de argint de 0,1 mol/l, se obţine un precipitat alb, solubil în

exces de amoniac.

6. Determinarea novocainei-bază: Fiind o sare organică, soluţia de hidroxid de

sodiu elimină novocaina-bază sub formă de precipitat alb: La 1 ml Soluție A se

adaugă 0,5 ml hidroxid de sodiu de 2 mol/l. În rezultat se separă un precipitat alb:

NH2

O

O

N

CH3

CH3

NH2

O

O

N

CH3

CH3

· HClNaOH

alb

+ NaCl + H2O

7. La 5 ml Soluție A se adaugă 1 ml hidrogenocarbonat de sodiu–soluție saturată;

soluția rămâne neschimbată. La adăugarea 1 ml hidroxid de sodiu de concentrație

molară 3 mol/l se separă picături uleioase. Apoi se adaugă 0,25 ml iod de 0,05

mol/l și se încălzește la aproximativ 40oC. În rezultat se formează iodoform, cu

miros caracteristic:

107

C2H5OH + 4 I2 + 6 NaOH CHI3 + 5 NaI + 5 H2O + HCOONa


8. Derivații acidului p-aminobenzoic pot fi identificați cu ajutorul reacțiilor

caracteristice comune pentru gruparea amină primară aromatică. Aceștia formează

baze Schiff cu aldehidele; de exemplu cu p-dimetilaminobenzaldehida, în prezența

acidului sulfuric concentrat, formează aldimina de culoare galbenă sau oranj:

H

O

N

CH3

CH3

R NH2 +R N

N

CH3

CH3- H2O

aldimina

9. Aminele aromatice primare condensează cu 2,4-dinitroclorbenzenul, formând

switter-ioni, care, tratați cu hidroxid de sodiu de 6 mol/l la cald, se colorează în

galben-oranj:

R NH2 + Cl

N+

O-

O

N+

O-

O

R

N+

H N+ O

-O

N

O-

O- HCl

10. Sub acțiunea cloroformului și a hidroxidului de sodiu de 6 mol/l aminele

aromatice primare formează izonitrili – substanțe cu miros caracteristic:

R NH2 CHCl3 + 3 NaOH R N

C

+ 3 NaCl + 3 H2O+

izonitril

11. Produsele condensării derivaților acidului p-aminobenzoic cu

hexametilentetraamina în prezența acidului sulfuric concentrat posedă fluorescență

violetă-pală.


1. Spectrul în ultraviolet al soluției de clorhidrat de novocaină cu partea de

masă 0,01% în acid clorhidric de concentrație molară 0,01 mol/l prezintă maxime

la 290 și la 298 nm.

2. În 10 ml acid clorhidric de 1 mol/l se dizolvă 0,3 g clorhidrat de novocaină.

La amestecul obținut se adaugă 10 ml apă, 1 g bromură de potasiu, 0,1 ml tropeolin

00 şi se titrează cu nitrit de sodiu de 0,1 mol/l până la colorație slab-gălbuie.

108


0,02728 g de C13H11N2O2·HCl, care în preparat nu trebuie să fie mai puţin de

99,0%:

NH2

O

O

N

CH3

CH3

* HCl

O

O

N

CH3

CH3

N+

N

Cl- + NaCl + 2 H2O

NaNO2

2 HCl

Formele farmaceutice: Pulberi; soluții a câte 0,25; 0,5; 1, 2 și 5%; unguent de 5 și

10%; supozitorii.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Anestezic local aplicat în unele proceduri

cosmetice și intervenții medicale ușoare.

2. Anestezina

Denumirea latină: Anaesthesinum

Denumirea IUPAC: 4-Aminobenzoat de etil. Sinonime: Benzocaină, Americaină,

Anbesol.


М. m. = 165 g/mol

Descrierea: Cristale incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab

amar, producând pe limbă o anestezie trecătoare. Punct de topire = 89- 90oС.

Solubilitatea: Foarte puţin solubil în apă, uşor în etanol, cloroform, eter, puțin

solubilă în agenți lipofili.

Soluția A: Anestezina cu masa de 2,0 g se dizolvă în 20 ml etanol.

Pentru obţinerea anestezinei se preferă materia primă ‒ p-nitrotoluenul, care se

supune următoarelor transformări:

1) oxidarea p-nitrotoluenului cu bicromat de potasiu până la p-nitrobenzaldehidă

şi apoi până la acid p-nitrobenzoic;

2) esterificarea acidului p-nitrobenzoic cu etanol în prezenţa acidului sulfuric

conduce la formarea esterului etilic al acidului p-nitrobenzoic, reducerea căruia cu

pulbere de zinc în mediul acid conduce la anestezină:

109

CH3 NO2

K2Cr2O7

H2SO4

NO2

H

O

NO2

OH

O

C2H5OH

H2SO4

C2H5OH

H2SO4

NO2

O

O

CH3

NH2

O

O

CH3

Fe

CH3COOH

p-nitrotoluen p-nitrobenzaldehida acid p-nitrobenzoic

esterul etilic al acidului p-nitrobenzoic esterul etilic al acidului p-aminobenzoic

(anestezina)



1. Reacţia de formare a bazelor Schiff: Substanțele care conțin în structura lor

grupare aminică primară reacţionează cu aldehidele în mediul acid, în rezultat

obţinîndu-se produşi coloraţi (baze Schiff).

2. Reacţia de obţinere a azocoloranţilor ‒ reacţie caracteristică grupării aminice

primare: Anestezina cu masa de 0,05 g se dizolvă în 2 ml acid clorhidric de

concentrație molară 0,5 mol/l, apoi se adaugă 3 picături nitrit de sodiu de 0,5 mol/l

și se agită. Soluţia astfel preparată se adaugă la 3 ml soluţie bazică de β-naftol. În

rezultat se formează azocolorant de nuanță roşi-cărămizie:

ONa

O

O

CH3

N

N

ONa

NH2

O

O

CH3

O

O

CH3

N+

N+

Cl-

HCl

NaNO2

3. Reacţia de oxidare: Se acidulează 1 ml Soluție A cu 4 picături acid clorhidric

de 0,5 mol/l şi se adaugă 1 ml cloramină B cu partea de masă 5%. Peste 2-3 min.

se adaugă 1-2 ml eter şi se agită. Stratul de eter se colorează în oranj, colorație

datorată obținerii esterului etilic al acidului 4-nitrobenzoic:

NO2

O

O

CH3

NH2

O

O

CH3

[O]

4. Reacţia hidroxamică: Аnestezinа ca ester reacţionează cu hidroxilamina ‒ la

acţiunea hidroxilaminei în mediu bazic se formează acidul hidroxamic.

Hidroxamaţii obţinuți se colorează intens în prezenţa sarurilor de Fe3+

şi Cu2+

în

mediul acid. La 1 ml Soluție A se adaugă 2 ml soluţie bazică de hidroxilamină,

amestecul se agită timp de 5 min., apoi se adaugă 2 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l

110

şi 0,5 ml clorură de fier (III) de 0,3 mol/l. Se obţine hidroxamatul de fier (III)

colorat în roșu-vişiniu.

Notă: La realizarea acestei reacţii, e necesar de respectat strict ordinea adăugării reagenţilor,

întrucât, hidroxamaţii de fier (III) se obţin în mediul acid numai la pH bine determinat, surplusul

de acid distruge complexul şi, respectiv, coloraţia se schimbă.

NH2

OO

C2H5

NH2

NHO

OH

FeCl3 / HCl

NH2

NHO

O-

Fe3+

- C2H5OH

NH2OH*HCl

NaOH

3

5. Reacţia iodoformică (se realizează asupra etanolului eliminat în urma

hidrolizei anestezinei ‒ reacţie specifică). Anestezina cu masa de 0,05 g se dizolvă

în 5 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 6 mol/l şi se adaugă iod de 0,1

mol/l până la dispariţia culorii galbene. În rezultat se formează iodoform CHI3 –

identificat după mirosul specific, culoarea și forma aciculară a cristalelor:

CHI3 + 5 NaI + 5 H2O + HCOONa


C2H

5OH + 4 I

2 + 6 NaOH


Se aplică metoda nitritometrică:

NH2

O

O

CH3

O

O

CH3

N+

N

Cl-

+ NaCl + 2 H2ONaNO2

2 HCl

În amestecul de 10 ml apă şi 10 ml acid clorhidric de concentrație molară 0,5

mol/l se dizolvă 0,2 g anestezină, apoi se adaugă apă până la 80 ml, 1 g bromură de

potasiu şi se titrează cu nitrit de sodiu de 0,1 mol/l, utilizând indicator tropeolin 00

până la trecerea culorii roşii-violete în albastru.


0,01652 g de C9H11NO2, care în preparat nu trebuie să fie mai puţin de 99,5%.

Forme farmaceutice: Pulberi; soluţii uleioase (5-20%); comprimate; unguent (5-

10%).

Conservarea: În recipiente bine închise de culoare întunecată. Lista A.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Local: inflamație acută a urechii medii,

durere în canalul auditiv extern, urticarie, fisuri perianale, hemoroizi, aplicarea

111

procedurilor de diagnosticare a membranelor mucoase (gastroscopie, rectoscopie,

otoscopie, ureteroscopie, proceduri ginecologice), în stomatologie ca anestezic de

suprafață.

3. Lidocaina

Denumirea latină: Lidocainum

Denumirea IUPAC: Clorhidrat de [2,6-dimetil-N(2-dietilaminoetol)-benzamidă].

Sinonime: Xilocaină, Xicaină, Lidocard.


M. m. = 234 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă, fără miros. Punct de topire = 74-79oC.

Solubilitatea: Foarte bine solubilă în apă, ușor solubilă în etanol și în cloroform,

practic insolubilă în eter.

Soluția A: Clorhidratul de lidocaină cu masa de 1,0 g se dizolvă în 15 ml apă și se


Lidocaina se obţine prin condensarea 2,6-xilidinei cu clorură de cloracetil şi

dietilamină, conform reacţiilor: CH3

CH3

NH2

CH3

CH3

NHCO-CH2-Cl

+ NH(C2H5)2

CH3

CH3

NHN CH3

OCH3

* HCl

lidocaina clorhidrat

ClCl

O

+



1. La încălzirea lidocainei clorhidrat în soluții de baze alcaline sau acizi se

formează produsul inițial ‒ 2,6-dimetilanilina, care participă la reacția de diazotare

cu formarea azocolorantului (reacție specifică aminelor primare aromatice):

NHN

CH3CH3

CH3

O

CH3

CH3

NH2

CH3

ON

O

Na

CH3

CH3

NaOH

CH3

NH2

CH3

Cl-

OHCH3

CH3

NN

ONaCH3

N+

CH3

N

+

NaNO2

HCl

NaOH

2. Se acidulează 1 ml Soluție A cu 4 picături de acid clorhidric de 0,5 mol/l şi

se adaugă 1 ml cloramină B cu partea de masă 5%. Peste 2-3 min. se adaugă 1-2

ml eter şi se agită. Stratul de eter se colorează în galben-pal, colorație datorată

obținerii 2,6-dimetilnitrobenzenului obținut:

112

CH3

NH2

CH3

CH3

CH3

N+

O-

O

[O]

3. Reacția la cloruri: Soluția A cu volumul de 5 ml se acidulează cu acid

azotic și se adaugă 0,15 ml nitrat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l. În

rezultat se formează un precipitat alb cazeos.

4. La 5 ml Soluție A se adaugă 0,5 ml acid azotic și se evaporă pe baia

marină la sec. Reziduul se dizolvă în 5 ml acetonă și se adaugă 0,2 ml hidroxid de

potasiu de 2 mol/l în etanol. În rezultat apare colorație verde.

5. La 5 ml Soluție A se adaugă hidroxid de sodiu de 2 mol/l până la crearea

mediului bazic și se filtrează. Precipitatul obținut se spală cu apă și se dizolvă în 1

ml etanol. La soluția obținută se adaugă 0,5 ml nitrat de cobalt de concentrație

molară 0,5 mol/l; se formează un precipitat verde-albăstru.

6. La 10 ml Soluție A se adaugă 10 ml acid picric de 0,05 mol/l. Precipitatul

obținut, după spălare și uscare, se topește la aproximativ 230oC.


0,25 g clorhidrat de lidocaină se dizolvă în 30 ml acid acetic anhidru, se adaugă

10 ml acetat de mercur (II) în acid acetic anhidru, 0,5 ml indicator cristalin-violet

în acid acetic anhidru și se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1

mol/l în dioxan până la colorație verde-smarald.


corespunde cu 0,02708 g de C14H22N2O·HCl.

Formele farmaceutice: Soluții injectabile a câte 0,5, 0,25 și 2%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Lidocaina este utilizată ca anestezic de

suprafaţă, de conducţie şi de infiltraţie în intervenţii chirurgicale, obstetricale şi

intervenţii dentare. Este utilizată şi ca solvent pentru dizolvarea pulberilor în

prepararea soluţiilor injectabile.

Apreciată în cardiologie este și acțiunea ei antiaritmică – se indică pentru

tratarea aritmiilor în infarctul miocardic şi al tahiaritmiilor provocate de

supradozarea cu medicamente.

Substanțe iritante și protectoare ale terminațiilor nervoase

4. Mentolul

Denumirea latină: Mentholum

Denumirea IUPAC: (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilciclohexanol. Sinonime:

Levomenthol, Menthol, Mentol (L).

113

Formula moleculară: C10H20O

М. m. = 156 g/mol

Descrierea: Cristale aciforme, casante, incolore sau pulbere cristalină albă cu

miros puternic de mentă, cu gust arzător la început, apoi răcoritor. Punct de topire

= 41-44oС.

Notă: La temperatura camerei se sublimă.

Solubilitatea: Foarte puțin solubil în apă, uşor solubil în etanol de 9 %, eter, acid

acetic, parafină lichidă şi în uleiuri grase.

Soluția A: 2,50 g mentol se dizolvă în 20 ml etanol cu partea de masă 90% și se

completează cu același solvent la 25 ml.

Extragere: Mentolul se conţine în frunzele de mentă (Mentha piperita). Conţinutul

mentolului în uleiul eteric este de 80%, ceea ce permite a-l obţine prin metoda de

„îngheţare”. Această metodă constă în respectarea etapelor: uleiul eteric de mentă

se distilează şi fracţia care conţine mentol se îngheaţă cu ajutorul unui amestec

special. Apoi această masă se supune centrifugării şi se filtrează. După

recristalizare se obţine mentol cristalin cu un indice ridicat de puritate.

Metoda borică e specifică speciilor de mentă, în uleiul eteric al cărora se găseşte

mentol în proporţie de 50–60%. Uleiul eteric se încălzeşte cu anhidridă borică sau

acid boric la presiune scăzută. Esterul boric al mentolului astfel obţinut are o

temperatură ridicată de fierbere, ceea ce permite a-l selecta uşor de celelalte

componente ale uleiului eteric.

Esterul boric al mentolului se distilează cu vapori de apă, în acest timp esterul se

saponifică şi se eliberează mentolul:

CH3CH3

OH

CH3

OHB

OH

OH3 +

CH3CH3

O-

CH3

3

Bsaponificare

mentol in ulei eteric mentol pur

3

CH3CH3

OH

CH3

Mentolul sintetic se obţine la reducerea timolului în prezenţa catalizatorilor

metalici (Ni, Pt):

CH3CH3

OH

CH3

mentol

CH3CH3

OH

CH3

timol

3 H2

cat.

114



1. Reacţia mentolului cu aldehidele în prezenţa acidului sulfuric permite

formarea diferiților produşi coloraţi. În 1 ml acid sulfuric se dizolvă 0,01 g mеntol

şi se adaugă 1 ml soluţie proaspăt preparată de vanilină cu partea de masă 1% în

acid sulfuric. În rezultat apare coloraţie galbenă, care, la diluare cu 1 ml apă, trece

în roşie-zmeurie.

Reacția se bazează pe oxidarea și interacțiunea grupării metilenice active cu

aldehida aromatică:

CH3CH3

OH

CH3

CH3CH3

O

CH3

CH3CH3

O

CH3

O

H

OH

O CH3

CH3CH3

CH2

CH3

O

OH

CH3

[O]

- H2O

+

2. Mentolul formează complecși de culore oranj-roșietică cu anhidrida ftalică în

prezența acidului sulfuric.

3. Soluția alcoolică de furfural, după ce se agită cu mentol și acid sulfuric,

capătă culoare violetă.

4. În prezența mentolului are loc schimbarea culorii soluției benzenice de

oxichinolinat de vanadiu. Culoarea verde-gri a reactivului trece, la încălzire (pe

baia marină), în roșu.

5. Se aplică metode fizico-chimice de analiză: Se determină temperatura de

topire (41-44oС), gustul răcoritor, solubilitatea.


Conţinutul mentolului în preparat se determină prin metoda de acetilare. Se

obţine esterul etilic al mentolului, care apoi se supune saponificării. Acidul acetic

rezultat în urma acestei reacţii se titrează cu hidroxid de sodiu în prezența

indicatorului fenolftaleina.

Aproximativ 0,7 g mentol (masă exactă) se supune acetilării într-un balon, apoi

tot aici se adaugă 10 ml anhidridă acetică în piridină. Acest amestec se încălzeşte

115

cu reflux la baia de nisip timp de 2 ore. După răcire, acidul acetic eliberat se

titrează cu hidroxid de sodiu de concentrație molară 0,5 mol/l, folosind ca indicator

fenolftaleina.


corespunde cu 0,07814 g de C10H20O, care în preparat nu trebuie să fie mai puţin

de 99,0%.

Formele farmaceutice: Pulberi; ulei de menol (1% şi 2% mentol în ulei de

vazelină); creion mentolat; se livrează ca component în preparatele: unguent

Boromentol cu compoziţia (mentol:Н3ВО3: vazelină = 0,5:5:94,5); soluţie

Menovazină, picături Evcatol.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Extern ca remediu anestezic, se foloseşte în

inhalaţii, sub formă de picături nazale în faringită, traheită și laringită.

În complex cu tinctură de gălbenele sau de beladonă se administrează și în calitate

de calmant.

5. Oxidul de zinc

Denumirea latină: Zinci oxydum

Denumirea IUPAC: Oxid de zinc. Sinonime: Zinkoxid, Ziradryl.

Formula moleculară: ZnO

М. m. = 81 g/mol

Descrierea: Pulbere fină, amorfă, fără miros și fără gust. Punct de topire = 1975oC.

Solubilitatea: Practic insolubil în apă şi etanol, e solubil în soluţii bazice, acizi

minerali diluaţi şi în acid acetic.

Soluția A: Prin încălzire la aproximativ 50oC se dizolvă 2,0 g oxid de zinc în 20 ml

acid acetic de concentrație molară 5 mol/l. După răcire, soluția se completează cu

apă la 40 ml.

Sinteza: ZnO se obține la calcinarea carbonatului bazic de zinc, prospăt preparat:

5 ZnSO4 + 5 Na2CO3 + H2O 2 ZnCO3 · 3 Zn(OH)2 5 ZnO + 2 CO2to



1. Reacţia de identificare a cationului de Zn2+

:

- cu sulfură de sodiu:

Zn(NH3)

4(OH)

2 + Na

2S ZnS + 4 NH

3 + 2 NaOH

La 5 ml Soluție A se adaugă 1 ml soluție amoniacală de concentrație molară 3

mol/l. În rezultat se formează un precipitat alb solubil în exces de reactiv. Apoi se

adaugă 0,5 ml sulfură de sodiu cu partea de masă 2%, se formează precipitat alb de

sulfură de zinc insolubil în acid acetic diluat, dar solubil în acid clorhidric diluat;

116

- cu hexacianoferatul (II) de potasiu:

Oxidul de zinc cu masa de 0,05 g se dizolvă în 2 ml acid clorhidric de 2 mol/l și

se diluează cu apă până la 10 ml. La 2 ml de soluţie astfel preparată se adaugă 0,5

ml hexacianoferat (II) de potasiu de concentrație molară 0,1 mol/l. În rezultat se

formează un precipitat gălbui, insolubil în acid clorhidric diluat, dar solubil în

soluţii bazice:

ZnO +2HCl ZnCl2 + H2O

ZnCl2 + 2 K4[Fe(CN)6] K2Zn3[Fe(CN)6]2 + 6 KCl;

- reacţia de obţinere a verdelui lui Rinman (cobalt verde):

ZnO + Co(NO3)2 CoZnO2 + 2 NO2 + ½ O2

Oxidul de zinc se calcinează împreună cu nitratul de cobalt. În rezultat se obţine o

coloraţie caracteristică verdelui lui Rinman.


Oxidul de zinc se determină prin metoda complexonometrică prin titrare cu

trilon B:

ZnO +2 HCl ZnCl2 + H2O

OH

NN

OHNaO3S

O2N

+ ZnCl2

O

NN

ONaO3S

O2N

Zn

OH2OH2

+ 2 HCl

NaOOC

N

NNaOOC

COOH

COOH

+ ZnCl2

NaOOC

N

NNaOOC

COO

COO

Zn+ 2 HCl

2 H2O

O probă de 0,7 g oxid de zinc (masă exactă) se trece cantitativ într-un balon

cotat cu volumul de 200 ml, în care se dizolvă în 50 ml acid clorhidric de

concentrație molară 0,5 mol/l şi se aduce până la cotă cu apă. O parte alicotă (10

ml soluție) se trece într-un balon de 250 ml, se neutralizează cu soluție amoniacală

în prezenţă unei picături de roşu de metilen, se adaugă 5 ml soluţie tampon

amoniacală, apoi 90 ml apă şi se titrează cu trilon B de 0,05 mol/l până la apariţia

culorii albastre.

Un volum de 1 ml trilon B de concentrație molară 0,05 mol/l corespunde cu

0,004069 g de ZnO, care în preparat trebuie să fie nu mai puţin de 99,8%.

Formele farmaceutice: Pulberi; unguent ZnO:vaselină ‒ 1:9;

ZnO:amidon:vaselină ‒ 1:1:2; liniment ZnO:ulei de floarea-soarelui ‒ 1:1,5.

Conservarea: În recipiente bine închise (la conservare se va lua în calcul faptul că

ZnO absoarbe CO2 din aer transformându-se în ZnCO3). Lista B.

117

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Oxidul de zinc este un ingredient de uz

farmaceutic și cosmetic folosit datorită proprietăților sale de protecție a pielii

iritate, inflamate sau foarte sensibile, datorită calităților sale antiseptice, calmante,

de protecție și de filtru pentru razele ultraviolet.

În industria cosmetică se folosește ca pigment în produsele de machiaj.

Se administrează cutanat, inclusiv în pediatrie.

6. Hidroxidul de aluminiu

Denumirea latină: Aluminii hydroxydatum

Denumirea IUPAC: Trihidroxid de aluminiu. Sinonime: Aluminum oxide

hydrated, Hydrated Alumina, Trihydroxidoaluminium.

Formula moleculară: (Al(OH)3

М. m. = 96 g/mol

Descrierea: Pulbere albă, amorfă, fină, fără miros și gust. Punct de topire = 300oC.

Solubilitatea: Practic insolubil în apă și în etanol.

Soluția A: La 1,0 g hidroxid de aluminiu se adaugă 30 ml acid clorhidric de 3

mol/l, se încălzește la fierbere până la dizolvare, se răcește, se completează cu apă

la 50 ml și se filtrează.

Sinteza: Hidroxidul de aluminiu se obține din sulfat de aluminiu sau alauni și

soluție amoniacală:

Al2(SO4)3 + 6 NH3. H2O 2 Al(OH)3 + 3 (NH4)2SO4

2 KAl(SO4)2 + 6 NH3. H2O 2 Al(OH)3 + K2SO4 + 3 (NH4)2SO4

Se dizolvă, prin încălzire la aproximativ 50oC, în soluţiile diluate ale acizilor

minerali şi ale bazelor alcaline, cu formarea soluţiilor transparente sau tulburi.

Formează geluri.

Al(OH)3 + 3 HCl AlCl3 + 3 H2O

Al(OH)3 + NaOH Na[Al(OH)4]



1. La calcinarea a 0,2 g hidroxid de aluminiu umectate cu 0,25 ml nitrat de

cobalt de concentrație molară 0,5 mol/l se obţine coloraţie albastră ‒ (CoAl2O4).

2. Se încălzesc la baia marină 3 ml Soluție A. După răcire şi filtrare, la filtrat

se adaugă soluţie amoniacală până la apariţia sedimentului de culoare albă.

AlCl3 + 3 NH4OH = Al(OH)3 + 3 NH4Cl

alb Determinarea cantitativă:

118

Hidroxidul de aluminiu cu masa de 0,1 g se dizolvă, la o ușoară încălzire (la

aproximativ 50oC) în 15 ml acid clorhidric de concentrație molară 7 mol/l până la

limpezirea soluției. Se adaugă 50 ml apă, 25 ml edetat disodic de 0,05 mol/l și se

încălzește la fierbere timp de 2-5 min. După răcire se adaugă 100 ml apă și 15 g

metenamină, se ajustează pH-ul la 5,5 (folosind hârtie de indicator universal) cu

metenamină, se adaugă 0,1 g xilenoranj și se titrează cu sulfat de zinc de

concentrație molară 0,05 mol/l până la colorație roșie-violetă.

Un volum de1 ml edetat disodic de concentrație molară 0,05 mol/l corespunde

cu 0,002549 g de Al2O3.

Formele farmaceutice: Pulberi; preparate combinate; pastile şi suspensii.

Conservarea: În recipiente bine închise. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicaţiile: Posedă proprietăţi antiacide, adsorbtive. Se

administrează mai des ca component în preparatele combinate: Almagel, Maalox,

Gastal, Alcid. La administrarea hidroxidului de aluminiu e posibilă constiparea, iar

în combinaţie cu oxidul de magneziu acest efect se diminuează.


1. Definiți noțiunile anestezie, anestezie generală, anestezie locală.

2. Clasificați substanțele anestezice locale conform principiilor chimic și

farmacologic.

3. Argumentați prin reacții chimice următoarea determinare: dacă la soluția de

novocaină clorhidrat se adaugă soluție de azotat de argint, se formează un

precipitat alb cazeos solubil în exces de amoniac.

4. Propuneți noi metode de sinteză pentru novocaină.

5. Propuneți reacțiile chimice de formare a bazelor Schiff având drept

componentă aminică anestezina și drept componentă carbonilică p-

dimetilaminobenzaldehida.


119


Examinarea chimico-farmaceutică a substanțelor

cu proprietăți colinergice

Substanțele colinergice creează efecte similare

reacţiei administrării acetilcolinei sau stimulării

ganglionilor sistemei nervoase parasimpatice. Aceste

substanțe imită acţiunea acetilcolinei.

Se cunoaste că acțiunea acetilcolinei în anumite

organe poate fi redată de alcaloidul muscarină, iar în

alte organe – de alcaloidul nicotină. Pe aceast fapt se

bazează clasificarea colinoreceptorilor în muscarinici

(numiţi și M-colinoreceptori) şi nicotinici (N-

colinoreceptori). Majoritatea substanţelor

medicamentoase cu acţiune asupra transmiterii

excitaţiei în sinapsele colinergice acţionează asupra

receptorilor colinergici.

Acetilcolina, un șir de amine (norepinefrina,

dofamina, serotonina, histamina şi norepinefrina),

unii aminoacizi, peptide şi adenozina sunt mediatorii sistemului nervos central.

Se poate spune că acetilcolina este mediatorul terminațiilor nervoase ale nervilor

locomotori și, totodată, este mediatorul de bază al părţii parasimpatice autonome a

sistemului nervos, care excită tractul gastrointestinal, ochiul, inima, tractul

respirator, secreţia glandelor.

Substanţele care acţionează asupra receptorilor colinergici, se numesc

colinergice. Substanţele care excită receptorii colinergici se numesc

colinomimetice (mimesis ‒ imitaţie; aceste substanţe în acţiunea lor „imită”

acetilcolina), iar substanţele care inhibă receptorii colinergici, se numesc

colinoblocante.

Acțiunea acetilcolinei asupra receptorilor colinergici ai celulelor unor organe

poate fi imitată de alcaloidul muscarină (alcaloid din buretele pestriţ). Asemenea

receptori se definesc ca m-colinoreceptori (colinoreceptori muscarinici).

Receptorii colinergici ai muşchilor scheletici şi ai celulelor ganglionare (din

ganglionii simpatici şi parasimpatici), în legătură cu sensibilitatea lor la nicotină

(alcaloid din tutun), poartă denumirea de n-colinoraceptori (colinoreceptori

nicotinosensibili).

Clasificarea acestor substanțe medicamentoase se bazează pe mecanismul

acţiunii lor, care se manifestă:





colinergice și

anticolinergice,

colinomimetice,

colinoreceptori; clasificați substanțele

colinergice conform

principiilor chimic și


farmaceutică asupra

substanțelor active în



corespunderea



120

direct – prin stimularea receptorilor colinergici de către esterii colinei

sau alcaloizii colinomimetici;

indirect – prin inhibarea acetilcolinesterazelor – fermenţi responsabili

de distrucţia chimică a acetilcolinei.

Colinomimeticele ce acţionează direct sunt substanțe care stimulează direct

receptorii colinergici. Acestea se împart în muscarinice (m-colinoreceptori) şi

nicotinice (n-colinoreceptori) – metaholină, carbahol, betanehol şi alcaloizi naturali

– muscarină, nicotină, lobelină şi pilocarpină.

Inhibitorii colinesterazei se clasifică în 3 clase:

1) carbamaţi – fizostigmină, neostigmină, piridostigmină, derivaţii carbarilei

(insecticid);

2) amine cuaternare – edrofoniu, ambenoniu şi demecariu.

3) compuşi fosfoorganici – izoflurofat, ehitiofat, insecticide din clasa melationei

şi parationei, la fel preparate toxice utilizate în industria militară.

Inhibitorii colinesterazei pot fi clasificați în: reversibili (carbamaţii şi aminele

cuaternare) şi ireversibili (compuşii fosfoorganici).

Reprezentanții principali ai colinomimeticelor şi ai inhibitorilor colinesterazei

sunt pilocarpina, neostifmina, piridostigmina.

1. Hidroclorura de pilocarpină

Denumirea latină: Pilocarpini hydrochloridum

Denumirea IUPAC: (3S,4R)-3-Etil-4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil) dihidro-

furan-2(3H)-onă clorhidrat. Sinonime: Pilocar, Pilogel.

Formula moleculară: C11H16N2O2∙HCl

М. m. = 245 g/mol

Descrierеa: Cristale incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar.

Notă: Higroscopic.

Solubilitatea: Bine solubilă în apă şi etanol, practic insolubilă în eter şi cloroform.

Punct de topire = 200-203oС.

Soluția A: Clorhidratul de pilocarpină cu masa de 1,0 g se dizolvă în 50 ml apă.

Sinteza hidroclorurii de pilocarpină începe de la acidul homopilopic și respectă

etapele:

http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Pilocar

http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Pilogel

121

OO

CH3

OH

O

acid homopilopic

OO

CH3

Cl

O

OO

CH3

O

N N

OO

CH3

O O

OH

OO

CH3

NH N

OO

CH3

N NCH3

cloranhidrida acidului

homopilopicdiazonezilhomopilopilcetona

pilocarpidinaacetoximetilhomopilopilcetona pilocarpina

CH2N2SOCl2 Ac2O

CH3I

- HI

NH3, CH2OAc2O

OO

CH3

N NCH3

pilocarpina

OO

CH3

N NCH3

· HCl

clorhidrat de pilocarpina

HCl



1. Reacţia de formare a azocoloranților: Pentru obţinerea sării de diazoniu, sarea

de sodiu a acidului sulfanilic se tratează cu nitrit de sodiu în mediu acid. Sarea de

diazoniu formată condensează cu pilocarpina în mediu bazic.

2. Reacţii asupra ciclului lactonic:

a) Reacţiile se bazează pe desfacerea ciclului lactonic şi oxidare ulterioară,

când se formează gruparea alcoolică primară. Pe acelaşi principiu se bazează

reacţia de oxidare a pilocarpinei cu peroxid de hidrogen şi bicromat de potasiu în

prezenţa acidului sulfuric. Dacă la amestec se adăugă cloroform, stratul de

cloroform se colorează în albastru-violet.

La 5 ml Soluție A se adaugă o picătură de acid sulfuric de 1 mol/l, 1 ml peroxid

de hidrogen cu partea de masă de 3%, o picătură bicromat de potasiu de

concentrație molară 0,3 mol/l şi 1 ml cloroform. Amestecul se agită energic. În

rezultat stratul de cloroform se colorează în albastru-violet.

b) Reacţia de obţinere a hidroxamaţilor coloraţi: Reacţia demonstrează

prezența butirolactonei în molecula pilocarpinei. Acidul hidroxamic, care se obține

la interacțiunea pilocarpinei cu hidroxilamina, formează cu soluția de clorură de

fier (III) o sare colorată în roșu-violet (hidroxamatul de fier (III)):

122

OH

N

N

CH3

N

OH OH

CH3

OO

CH3

N NCH3

* HCl

clorhidrat de pilocarpina

OH

N

N

CH3

N

OH OH

CH3

3

Fe3+NH2OH

NaOH

FeCl3

HCl

Pe această reacţie se bazează determinarea cantitativă a pilocarpinei hidroclorid

prin metoda fotoelectrocolorimetrică.

3. Reacţia asupra ionului de clor: Soluția A cu volumul de 1 ml se diluează cu 1

ml apă, se acidulează cu acid azotic de 2 mol/l și se adaugă 0,15 ml nitrat de argint

de 0,1 mol/l. În rezultat se formează un pecipitat alb cazeos de AgCl:



Pilocarpina hidroclorid cu masa de 0,2 g se dizolvă la încălzire uşoară în

amestecul format din 10 ml acid acetic anhidru şi 5 ml clorură de mercur (II) în

acid acetic anhidru, 30 ml cloroform, 0,3 ml galben de metanil în dioxan și se

titrează cu acid percloric de 0,1 mol/l în dioxan până la colorație roșie-violacee.


corespunde cu 0,02447 g de C11H16N2O2∙HCl, care în preparat trebuie să fie nu mai

puţin de 98,5%.

Formele farmaceutice: Pulberi; soluţii de 1 şi 2%; unguente oftalmice de 1 şi 5%;

pelicule oftalmice în penare şi flacoane.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină. Peliculele – în locuri

uscate. Lista A.

Acțiunea farmacologică și indicaţiile: Pilocarpina fiind m-colinomimetic, produce

secreţia glandelor salivare, transpiraţie abundentă, îngustarea pupilei, ridicarea

tonusului musculaturii netede.

Antagonistul pilocarpinei sunt atropina şi alte preparate m-colinomimetice.

2. Bromura (sau metilsulfonatul) de neostigmină

Denumirea latină: Neostigmini bromidum

Denumirea IUPAC: Bromură (sau metilsulfonatul) de 3-[(dimetilcarbamoil)oxi]-

N,N,N-trimetilanilină. Sinonime: Prozerină, Vagostigmină, Eustigmină.

Formula moleculară: C12H19BrN2O2

Descrierea (pentru bromura de neostigmină): Pulbere cristalină albă, fără miros, cu

gust amar (toxic). Higroscopică. Punct de topire = 170oC.

Solubilitatea: Foarte ușor solubilă în apă, etanol și în cloroform, practic insolubilă în

eter.

123

Soluția A: Bromura de neostigmină cu masa de 1,0 g se dizolvă în 20 ml apă și se

completează până la 50 ml cu același solvent.

Neostigmina se obţine la acţiunea 3-dimetilaminofenolului cu clorura de

dimetilaminocarbomoil, când se obţine dimetilaminocarbamat, care, alchilat cu

dimetilsulfat, conduce la neostigmină:

OHN

CH3

CH3

Cl

N

O CH3

CH3

ON

CH3

CH3

NO

CH3

CH3

ON+CH3

CH3

NO

CH3

CH3CH3

CH3OSO3-

3-dimetilaminofenol clorura de

+(CH3O)2SO2

neostigmina

dimetilaminocarbamoil



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu bromură de

neostigmină-substanță de referință prin dispersie în bromură de potasiu.

2. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,02% în acid sulfuric de

1 mol/l prezintă două maxime: la 260 și la 266 nm.

3. La 2 ml Soluție A se adaugă 0,2 g hidroxid de sodiu și se încălzește la

fierbere cu precauție; se degajă vapori de dimetilamină care albăstresc hârtia roșie

de turnesol. După răcire, se adaugă un amestec proaspăt preparat din 1 ml acid

sulfanilic de concentrație molară 0,1 mol/l și 0,05 ml nitrit de sodiu de 0,5 mol/l. În

rezultat apare colorație roșie.

4. La Soluția A cu volumul de 0,5 ml se adaugă 2 ml apă, 0,1 ml acid clorhidric

de 3 mol/l, 1 ml cloroform, 0,1 ml cloramină B de 5% și se agită. Stratul

cloroformic se colorează în galben.


Bromura de neostigmină cu masa de 0,3 g se dizolvă în 30 ml cloroform, se

adaugă 10 ml acetat de mercur (II) în acid acetic anhidru, galben de metanil în

dioxan și se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în dioxan

până la colorație roșie-violetă.


corespunde cu 0,03032 g de C12H19BrN2O2.

Formele farmaceutice: Fiole cu soluție injectabilă de 0,05%.


Acțiunea farmacologică și indicaţiile: Neostigmina posedă toxicitate redusă, fapt

datorat şi inhibiţiei colinesterazei în creier; manifestă efect stimulator direct asupra

receptorilor colinergici.

124

Un derivat al neostigminei este piridostigmina – bromura de dimetilcarbamat 3-

hidroxi-1-metil piridiniu. Calităţile acesteea se aseamănă cu ale neostigminei și se

obține din 3-hidroxipiridină şi clorură de dimetilaminocarbamoil, când rezultă 3-

dimetilaminocarbamoil piridină. Sub acţiunea bromurii de metil se obţine

piridostigmina:

N

OH

Cl

N

O CH3

CH3 N

O

NO

CH3

CH3

N+

O

NO

CH3

CH3

CH3

Br-

+

3-dimetilaminocarbamoil piridina bromura de piridostigmina3-hidroxipiridina

CH3Br

3. Ditilina

Denumirea latină: Dithylinum

Denumirea IUPAC: Diiodura de 2,2'-[(1,4-dioxo-1,4-butandiil)bis(oxi)]bis(N,N,N-

trimetiletanamină). Sinonime: Suxamethonii iodidum, Iodură de succinilcolină.

Formula moleculară: C14H30Cl2N2O4I2

М. m. = 615 g/mol

Descrierea: Pulbere albă cristalină, fără miros. Punct de topire = 247-252oС.

Solubilitatea: Solubilă în apă, puţin în etanol şi acetonă, practic insolubilă în eter.

Ditilina poate fi analizată ca o moleculă dublă de acetilcolină (diacetilcolina).

Se obţine în urma acţiunii dicloranhidridei acidului succinic asupra 2-

dimetilaminoetanolului, când se formează bis-(2-dimetilaminoetil) succinatul, care

mai departe, cu iodura de metil, se transformă în sare cuaternară – succinilcolină:

+

O

Cl

O

Cl

OH

N

CH3

CH3

2

O

O

O

O

N

CH3

CH3

N

CH3

CH3

O

O

O

O

N+

CH3

CH3

N+CH3

CH3

CH3

CH3

2 I-

ditilina diiodura

2 CH3I



1. Reacţia cu rezorcinolul în prezenţa acidului sulfuric: Într-o eprubetă se

introduc 5 mg ditilină, 0,01 g rezorcinol, 2-3 picături acid sulfuric şi se încălzeşte

atent la flacăra spirtierei până când apare coloraţia roşie-cărămizie. După răcire, la

acest amestec se adaugă câteva picături de apă, apoi hidroxid de sodiu de

http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Suxamethonii+iodidum

125

concentrație molară 6 mol/l până la crearea mediului bazic. La diluarea cu 20 ml

apă se obţine soluţie de culoare oranj cu o fluorescenţă verde intensă.

2. Reacţie caracteristică iodurilor: La 2 ml ditilină cu partea de masă 2% se

adaugă 0,5 ml azotat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l. Ca rezultat se

formează precipitat galben de AgCl:

HI + AgNO3 = HNO3 + AgIgalben


Ditilina cu masa de 0,2 g se dizolvă în 100 ml apă, se adaugă 5 picături de

eozinat de sodiu cu partea de masă 0,5%, 3-5 ml acid acetic de concentrație molară

0,5 mol/l și se titrează cu azotat de argint de 0,1 mol/l până la trecerea coloraţiei de

la roz la roşu purpuriu.

Un volum de 1 ml azotat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l corespunde

cu 0,02721 g de C14H30I2N2O2, care în preparat nu trebuie să fie mai puţin de

99,0%.

Formele farmaceutice: Soluții injectabile de 2%.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină, la temperatura de la +2

până la +8oС (la frigider); nu se admite congelarea! Lista A.

Acțiunea farmacologică și indicaţiile: La administrarea enterală provoacă

relaxarea musculaturii. Principalele indicaţii ale ditilinei sunt: la intubarea traheei;

proceduri endoscopice (bronho- şi esofagoscopia); intervenţii chirurgicale de

scurtă durată; pentru reducerea convulsiilor în caz de catalepsie (tetanos).

Substanțele anticolinergice ‒ compuşi ce posedă acţiune concurentă și blochează

acţiunea receptorilor colinergici.

Această grupă de substanțe se împarte în 3 subgrupe:

în prima subgrupă sunt incluse preparatele colinergice „clasice” care reprezintă

derivaţii antimuscarinici – atropina şi propantelina, care blochează acţiunea

acetilcolinei asupra m-receptorilor din SNC şi aparatului endocrin, miocardului și

musculaturii netede;

în a doua subgrupă a preparatelor anticolinergice este reprezentată de

ganglionoblocatori (mecamilamina, trimetafanul), care inhibă transmisia

colinergică prin blocarea n-receptorilor atât în zonele simpatice, cât şi în cele

parasimpatice;

a treia subgrupă a preparatelor anticolinergice e reprezentată de inhibitorii

transmisiei (tubocurarina, ditilina, sucsametoniu, vecuroniu, bromura de

pipecuroniu), care blochează n-receptorii muşchilor scheletici.

Reprezentanţii principali ai preparatelor anticolinergice sunt: atropina,

sucsametoniul, vecuroniul, bromura de pipecuroniu.

126

Derivaţii tropanului

Tropanul prezintă o sistemă biciclică compusă din două inele heterociclice:

pentaatomic–pirolidinic şi hexaatomic–piperidinic. În practica medicală se

utilizează derivaţii tropanului de natură sintetică – alcaloizii tropanici: amestecul

racemic atropina şi izomerul său levogir – hiosciamina; scopolamina, cocaina şi

analogii acestora.

Atropina şi izomerul său levogir – hiosciamina ‒ se găsesc în plantele vegetale

din grupa Solanaceae: beladonă, laur, măselariţă.

Pentru extragerea atropinei, infuzia din frunzele şi tulpinile beladonei se

tratează cu soluţie de bicarbonat de sodiu sau cu soluţie de acid azotic, când

sedimentează alcaloizii-baze care se extrag cu cloroform. Extractul de alcaloizi-

baze se evaporă la temperatura de 114–116oC. În aceste condiţii atropina și

hiosciamina se transformă în racemat.

Hiosciamina şi atropina sânt esteri ai tropanului şi ai acidului tropic.

Prezenţa atomului de azot terţiar în molecula atropinei favorizează obţinerea

sărurilor solubile la acţiunea acizilor. În medicină se utilizează Atropini sulfas.

4. Atropina sulfat

Denumirea latină: Atropini sulfas

Denumirea IUPAC: Sulfat de bis{(3-endo)-3-[(3-hidroxi-2-fenilpropanoil)oxi]-8-

metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octan}. Sinonime: Atromed, Atropină.


M. m. = 676 g/mol

Descrierea: Cristale incolore sau pulbere cristalină, albă, fără miros, cu gust amar

(toxic). Punct de topire = 188-195oC.

Solubilitatea: Foarte uşor solubilă în apă şi în etanol, insolubilă în cloroform şi în

eter.

Soluția A: Sulfatul de atropină cu masa de 2,50 g se dizolvă în 50 ml apă.

2

O

O

OH

N+ CH3

H

* SO4

2- * H2O

rest de tropan rest de acid tropic Analiza chimico-farmaceutică:


http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Atromed

127

1. Reacţia asupra ionului-sulfat: La 2 ml Soluţie A se adaugă 0,25 ml acid

clorhidric de concentrație molară 3 mol/l și 0,5 ml clorură de bariu de 0,2 mol/l. În

rezultat se formează precipitat alb, insolubil în soluţii acide diluate:

BaCl2 + H2SO4 BaSO4 + 2 HCl

alb

2. Reacţia asupra acidului tropic:

a) Reacţia de oxidare cu bicromatul de potasiu: Se evaporă la sec la baia

marină 2-3 picături de Soluţie A într-o ceaşcă de porţelan. Apoi se adaugă 2-3

picături de acid sulfuric de 1 mol/l şi 2 cristale de bicromat de potasiu. În urma

reacţiei se obţine aldehida benzoică (care ce depistează după mirosul de migdale

amare):

OH

O

OHOH

acidul tropic aldehida benzoica

K2Cr2O7

b) Reacţia Vitali-Moren: Într-o ceaşcă de porţelan e evaporă la sec la baia

marină 2-3 picături Soluţie A. La reziduul obținut se adaugă 7-10 picături de acid

azotic şi se evaporă din nou – în rezultatul obţinerii polinitroderivatului se observă

apariţia coloraţiei galbene. La răcire se adaugă 0,5 ml acetonă şi 2-3 picături de

hidroxid de potasiu de 0,5 mol/l în etanol, când se formează complex de culoare

violetă:

OH

O

OH

NO2

NO2

O2N

OHOH

O OH

NOO

NO2O2N

K

galben violet

3 HNO3

to

KOH

C2H5OH


Sulfatul de atropină cu masa de 0,6 g se dizolvă (dacă este necesar, prin încălzire

la aproximativ 40oC) în 5 ml acid acetic anhidru. La acest amestec se adaugă 40 ml

anhidridă acetică și 0,5 ml α-naftolbenzeină în acid acetic annhidru și se titrează cu

acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în acid acetic anhidru până la

colorație verde.

128

Pentru pulbere se aplică metoda acido-bazică de analiză, se efectuează titrarea

cu acid percloric de concentrație 0,1 mol/l în prezenţa indicatorului violet cristalin.

Formele farmaceutice: Soluții de 0,1% în fiole şi tuburi tip-seringă a câte 1 ml;

comprimate a câte 0,5 mg; picături oftalmice de 1%; unguente şi pelicule oftalmice

în penare şi flacoane din masă plastică şi sticlă.

Conservarea: În recipiente bine închise. Lista А.

Acțiunea farmacologică și indicaţiile: Acţiunea atropinei se manifestă mai clar

în influenţa ei asupra activităţii inimii, funcţiei organului văzului, muşchilor netezi

ai organelor interne, glandelor şi sistemului nervos central. Acționează prin

blocarea influenţelor inhibitorii ale nervilor vagi asupra inimii, din care cauză

accelerează frecvenţa contracţiilor cardiace.

Substanța medicamentoasă relaxează muşchiul circular al irisului, de aceea ea

produce dilatarea pupilelor.

5. Scopolamina hidrobromid

Denumirea latină: Scopolamine hydrobromidum

Denumirea IUPAC: Hidrobromura eterului (2S)-3-hidroxi-2-fenilpropionic al

acidului (1R,2R,4S,7S,9S)-9-metil-3-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]non-7-il.

Sinonime: Scobutil, Hyoscine, Atroscine.

Formula moleculară: C17H21NO4·HBr

M. m. = 303 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau cristale incolore, fără miros, cu gust amar

(toxic). Punct de topire = 193-199oC.

Solubilitatea: Solubilă în apă și în etanol, foarte greu solubilă în cloroform, practic

insolubilă în eter.

Soluția A: Bromhidratul de scopolamină cu masa de 2,50 g se dizolvă în 50 ml apă.

Scopolamina este un alcaloid care se conţine în aceleaşi plante ca şi atropina, fiind

asemănător cu ea după structura chimică şi proprietăţile farmacologice.

O

O

OH

N+ CH3

H

O* Br

- * 3 H2O

Scopolamina este esterul scopinei şi al acidului tropic.



1. Reacţia Vitali-Moren (a se vedea determinarea calitativă pentru atropină).

129

2. La 1 ml Soluție A se adaugă 1 ml amoniac de 3 mol/l și 3 ml cloroform și se

agită. Se evaporă la sicitate la baia marină, iar la reziduul obținut se adaugă la 1,5

ml clorură de mercur (II) de 0,1 mol/l în etanol cu partea de masă 60%. În rezultat

se formează un precipitat alb (spre deosebire de atropină și hiosciamină).

3. La 1 ml Soluție A se adaugă 0,1 ml acid clorhidric de 3 mol/l, 0,2 ml

cloramină B de 5%, 1 ml cloroform și se agită. Stratul cloroformic se colorează în

galben-brun.


Bromhidratul de scopolamină cu masa de 0,4 g se dizolvă, prin încălzire la

aproximativ 50oC, în 10 ml acid acetic anhidru. După răcire se adaugă 5 ml acetat

de mercur (II) în acid acetic anhidru, 30 ml cloroform și 0,3 ml galben de metanil

în dioxan și se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în dioxan

până la colorație roșie-violacee.


corespunde cu 0,03843 g de C17H21NO4·HBr.

Formele farmaceutice: Pulberi; soluţie de 0,05% în fiole a câte 1 ml; soluţie sau

unguent oftalmic de 0,25%.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină. Lista А.

Acțiunea farmacologică și indicaţiile: În medicina practică scopolamina se

administrează datorită influenţei inhibante asupra centrilor legaţi cu aparatul

vestibular. Astfel, scopolamina este indicată în tulburările vestibulare pentru

profilaxia răului de mare şi de aer (scopolamina intră în componenţa pastilelor

Aeron folosite înaintea zborurilor cu avionul, călătoriilor maritime).

Se administreză înainte de narcoză pentru profilaxia bradicardiei reflexe, pentru

dilatarea pupilelor, ca remediu spasmolitic, inhibă secreţia glandelor.

Spre deosebire de atropină, manifestă acţiune inhibantă mai pronunţată asupra

SNC, acţionând ca sedativ (calmant).


1. Definiți noțiunile substanță cu proprietăți colinergice și anticolinergice,

colinomimetice, colinoreceptori.

2. Clasificați substanțele acestei clase conform principiilor chimic și

farmacologic.


pilocarpină în mediul bazic se adaugă o sare diazoniu, se formează un precipitat

oranj-roșietic.


130


Analiza chimico-farmaceutică a substanțelor cu

proprietăți adrenergice

Substanțele adrenergice sunt compuşi naturali sau

sintetici, care repetă parţial (sau total) efectele

norepinefrinei (noradrenalinei), epinefrinei

(adrenalinei) şi ale dopaminei. Provoacă răspuns

biologic similar activităţii sistemului nervos

simpatic. Deoarece produc stimularea neuronilor

simpatici, aceşti compuşi au fost numiți şi

simpatomimetici.

Se administrează datorită proprietăţilor lor de a

acţiona asupra sistemului cardiovascular, de a

provoca efect bronholitic, de a stimula sistemul

nervos central, de a manifesta acţiune midriatică şi

anorexigenă.

Simpatomimeticele cuprind o grupă mare de

compuşi ce manifestă acţiune directă, care

interacţionează nemijlocit cu receptorii adrenergici.

Din această clasă fac parte: epinefrina, fenilefrina şi

izoproterenolul, dobutamina, terbutalina, albuterolul,

metaproterenolul, izoetarina, clonidina, nafazolina, oximetazolina, tetrahidrozolina,

xilometazolina.

Preparatele adrenergice ce manifestă acţiune indirectă (manifestă efect

simpatomimetic intermediar) conferă eliberarea cateholaminelor endogene.

Astfel, activitatea simpatomimetică a acestor substanțe depinde de prezenţa în

organism a cateholaminelor. Din această grupă face parte tiramina – compus

utilizat îndeosebi în calitate de analizator în cercetările experimentale.

Unele preparate posedă acţiune dublă: acţionează atât direct, cât și indirect. Din

grupa acestora fac parte: dopamina, efedrina, fenilpropanolamina, metaraminolul,

amfetaminele.

1. Clorhidratul de efedrină

Denumirea latină: Ephedrini hydrochloridum

Denumirea IUPAC: 2-(Metilamino)-1-fenil-1-propanol hidroclorură (1:1).

Sinonime: Ephedrine hydrochloride, Ephetonin, Ephetonine.

Formula moleculară: C10H15NO·HCl

М. m. = 202 g/mol





adrenergice și

simpatomimetice; clasificați substanțele

adrenergice conform


farmacologic; propuneți metode de


acestei clase; aplicați analiza chimico-





sinteză pentru aceste

substanțe; argumentați

corespunderea



131

Descrierea: Cristale albe aciforme sau pulbere albă fără miros, cu gust amar. Punct

de topire = 216-220oС.

Solubilitatea: Uşor solubil în apă, etanol și practic insolubil în eter.

Soluția A: Clorhidratul de efedrină cu masa de1,0 g se dizolvă în 50 ml apă.

Sinteza: Drept materie primă pentru sinteza efedrinei se foloseşte benzaldehida,

care condensată cu nitroetan, conduce la 2-metil-2-nitrо-1-feniletanol. Acesta se

reduce până la 2-amino-2-metil-1-feniletanol, care prezintă un amestec de izomeri

din care, se izolează izomerul L. La metilarea izomerului L al 2-amino-2-metil-1-

feniletanolului cu CH3I se obţine efedrina.

NH

OH

CH3CH3

CHO

NO2

OH

CH3

NH2

OH

CH3

efedrinaaldehida benzoica 2-metil-2-nitro-1-feniletanol 2-amino-2-metil-1-feniletanol

C2H5NO2 [H] CH3I

În medicină se utilizează 2 izomeri din cei 4 ai efedrinei: izomerul-cis (efedrina

levogiră) şi izomerul-trans (pseudoefedrina dextrogiră). Izolarea izomerilor

efedrinei din racemat se bazează pe solubilitatea diferită a oxalaţilor acestora în

etanol: oxalatul de efedrină se recristalizează sub forma unui precipitat, iar oxalatul

pseudoefedrinei se dizolvă în etanol.



1. Reacţia asupra ionului de clor: La 2 ml Soluţie A se adaugă 0,5 ml azotat de

argint de concentrație molară 0,1 mol/l. În rezultat se formează un precipitat alb

solubil în exces de amoniac.

2. Reacţia cu hexacianoferatul de potasiu (III): În mediul bazic în rezultatul

descompunerii efedrinei se obţine benzaldehida (care se depistează după mirosul

specific de migdale amare) și se degajă etilmetilamina care albăstrește hârtia roșie

de turnesol.

NH

OH

CH3CH3

CHO NHCH3

CH3+

K3[Fe(CN)6]

NaOH

efedrina benzaldehida etilmetilamina

La 1 ml Soluție A se adaugă un cristal de hexacianoferat de potasiu (III) şi se

încălzeşte până la fierbere. În rezultat apare miros de benzaldehidă și se albăstrește

hârtia roșie de turnesol.

132

3. Reacţia cu reactivul Fehling: La 1 ml Soluție A se adaugă 0,5 ml soluție de

sulfat de cupru cu partea de masă 5% și 0,5 ml soluție de hidroxid de sodiu cu

partea de masă 5% soluția se colorează în albastru-violet. Se adaugă 2 ml eter și se

agită; stratul eteric se colorează în roșu-violaceu, iar cel apos ‒ în albastru:

CuSO4 + 2 NaOH = Na2SO4 + Cu(OH)2

NH

OH

CH3CH3

NH

O

CH3CH3

NH

O

CH3 CH3

Cu2CuSO4

NaOH


1. Spectrul ultraviolet al soluţiei cu partea de masă 0,05% prezintă trei maxime:

la 251, 257 şi 263 nm şi 2 minime: la 253 şi 261 nm.

2. Se aplică metoda titrării în mediu anhidru: Se dizolvă, prin încălzire la

aproximativ 50oC, 1 g clorhidrat de efedrină în 30 ml acid acetic anhidru. La

amestecul obținut se adaugă 5 ml acetat de mercur (II) în acid acetic anhidru,

galben de metanil în dioxan și se titrează cu acid percloric de concentrație molară

0,1 mol/l în dioxan până la colorație roșie-violetă:

N+H

OH

CH3

HH

Cl- + (CH3CO)2O + HClO4

O

OH

H

N+H

OH

CH3

HH

ClO4-


corespunde cu 0,02017 g de C10H15NO·HCl

Formele farmaceutice: Pulberi; comprimate a câte 0,025; 0,002; 0,003 şi 0,01 g;

solutii injectabile de 2, 3 și 5%.

Conservarea: În recipiente bine închise de culoare întunecată, ferite de lumină.

Lista A.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: După caracterul acţiunii efedrina se

aseamănă cu adrenalina. Se indică în astmul bronșic şi în hipotonie.

2. Adrenalina clorhidrat (sau hidrotartrat)

Denumirea latină: Adrenalinum hydrochloridum or hydrotartaricum

Denumirea IUPAC: Clorhidrat de 4-[(1R)-1-hidroxi-2-(metilamino)etil]-1,2-

benzendiol. Sinonime: Epinefrina, 1-Adrenaline, 1-Epinephrine.

Formula moleculară: C9H13NO3·HCl sau C4H4O6

М. m. = 330 g/mol

133

Descrierea: Pulbere de culoare albă sau albă-gălbuie, fără miros, cu gust slab

amar. Punct de topire = 147–152oС (cu descompunere).

Solubilitatea: Uşor solubilă în apă, puţin în etanol, practic insolubilă în eter şi în

cloroform. Sub acţiunea luminii şi aerului se supune schimbărilor.

Solutia A: Epinefrina clorhidrat cu masa de 0,5 g se dizolvă în 10 ml apă și se


Sinteza: Adrenalina se obţine sintetic din clorometil-3,4-dioxifenilcetonă. La

interacţiunea acesteia cu metilamina se obţine adrenalonă, care, redusă, conduce la

adrenalină:

NH

OH

OH

OH

CH3

OH

OH

O

Cl

OH

OH

O

NH

CH3

H2/Reney-NiCH3NH2

clorometil-3,4-dioxifenilcetona adrenalona adrenalina

În medicină se utilizează izomerul sintetic levogir al adrenalinei, care este absolut

analog izomerului levogir natural. Pentru izolarea acestuia, racematul adrenalinic

sintetic se tratează cu acid tartric. Amestecul obţinut de hidrotartraţii dextro- şi

levogiri ai adrenalinei se separă solubilizându-i în etanol: izomerul dextrogir se

dizolvă uşor, iar cel levogir se dizolvă greu în etanol (practic se recristalizează).



1. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,002% în acid clorhidric

de concentrație molară 0,01 mol/l prezintă un maxim la 279 nm.

2. Reacţia cu clorura de fier (III): Adrenalina formează complex colorat cu

clorura de fier (III). Coloraţia complexului depinde de pH-ul soluţiei şi variază de

la verde la roşu-vişiniu şi roşu-oranj la adăugarea soluției amoniacale. La 1 ml

Soluție A se adaugă o picătură de soluție clorură fierică (III) de 0,3 mol/l. În

rezultat se obţine coloraţie verde, care la adăugarea unei picături de soluție

amoniacală trece în roşu-vişinie, iar apoi în roşu-oranj.

3. Reacţia cu I2: La adăugarea soluției de I2 la soluţia de adrenalină în prezenţa

soluției-tampon cu pH=3,56 se obţine adrenocrom de culoare roşie-închis. Dacă se

folosește soluție-tampon de tartrat cu pH=6,5, se obţine coloraţie roşie-vişinie.

Această reacţie face posibilă delimitarea între adrenalină şi noradrenalină, care dă

coloraţia numai la pH=6,5.

La 1 ml Soluție A se adaugă 5 ml soluție-tampon hidrotartrică cu pH=3,56 şi 2

ml iod de concentrație molară 0,1 mol/l. Amestecul se lasă 5 min., după care se

amestecă cu 3 ml tiosulfat de sodiu de 0,1 mol/l. Soluţia îşi păstrează coloraţia

roşie-închis (spre deosebire de noradrenalină). Se repetă determinarea cu soluție-

tampon de pH=6,5, când se obţine coloraţie roșie-violetă:

134

adrenocromadrenalina

NH

OH

OH

OH

CH3

N

O

O

OH

CH3

I2

pH=3,5 sau 6,5

4. Epinefrina reacționează cu reactivii Fehling și Tollens.

5. Efedrina se oxidează în mediul bazic cu formarea o-chinonei:

o-chinonaadrenalina

OH

OH

NH

OH

CH3 O

O

NH

CH3

OH

+ 2 H+

[O]

[OH-]

Dacă la acest amestec se adaugă 1,2-dinitrobenzen, acesta se reduce până la

produși cu structură o-chinonică, colorați în albastru-violet.

N+

O-

ON+ O

-O

N+

O-

ONHOH

N+

O-

NO

OK

K

2 H+KOH

6. Dacă la soluția de epinefrină se adaugă o mică cantitate de bază alcalină, se

formeaza produși ai oxidării ce manifestă fluorescența galbenă-verzuie

(adrenolutină):

OH

OH

NH

CH3

OH

OH

OH

N

OH

CH3

adrenalina

(epinefrina)

adrenolutina

- 4H+

7. Determinarea rotaţiei specifice: O masă de 0,5 g de adrenalină se dizolvă în

20 ml apă care conţine 0,1 g bisulfit de sodiu (Na2S2O5), se adaugă soluţie de

amoniac şi se lasă pentru o oră la rece la temperatură nu mai sus de +4oС.

135

Precipitatul format se filtrează şi se spală cu apă rece de 3 ori câte 2 ml, apoi cu 5-

10 ml eter, după care se usucă în exicator sub vid timp de 3 ore. Adrenalina-bază

cu masa de 0,4 g se dizolvă în 10 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l şi i se determină

rotaţia specifică, care trebuie să fie între (- 48° şi - 54°).

8. Reacţia la tartraţi:

а) Reacţia cu clorura de potasiu: La 1 ml soluție proaspăt preparată de

adrenalină hidrotartrat se adaugă 2-3 cristale clorură de potasiu și 0,5 ml etanol. În

rezultat se formează tartratul de potasiu (sediment alb), solubil în soluţiile diluate

ale acizilor minerali şi bazelor alcaline:

O

OH

O

OH

OH

OH

KCl

O

O

O

OH KOH

OH

+ HCl+

b) Reacţia cu acidul sulfuric şi rezorcinol: La încălzirea a 1-2 ml Soluție A cu

1-2 picături de acid sulfuric şi câteva cristale de rezorcinol se obţine colorantul

aurinic de culoare roşie-vişinie.

Reacţia se bazează pe proprietatea tartratului de a se descompune în prezenţa

acidului sulfuric până la glioxal şi acid formic, cu condensarea ultimului (ca

aldehidoacid) cu rezorcinolul. Glioxalul se polimerizează uşor şi nu reacţionează

cu rezorcinolul.

Soluția A cu volumul de 0,25 ml se încălzeşte cu 1 ml acid sulfuric şi câteva

cristale de resorcinol. În rezultat se formează colorant trifenilmetanic - roșu-carmin

(reacția se realizează în ceașca de porțelan):

OH OH

H

OH

OH

OH

OH

OH

OH COOH

COOH

H

OH O O

O

2

H

OH O

OH

OH

OH

OH

OH

OH OH OH

OH

OHO

OH

+

+ +

H2SO4, t°

- 2 H2O

H2SO4

- H2O


Hidrotartratul de adrenalină cu masa de 0,15 g se dizolvă în 20 ml acid acetic

glacial. Amestecul se încălzeşte la 40oC până la dizolvarea totală a cristalelor, după

care se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l până la coloraţia

albastră-verzuie. Ca indicator se foloseşte metilvioletul:

136

NH

OH

OH

OH

CH3

*

OH COOH

OH COOH

HClO4

N+

OH

OH

OH

CH3

H

H

ClO4

-OH COOH

OH COOH

+ +

CH3COOH

anhidru

Un volum de 1 ml acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l corespunde cu

0,03333 g de C9H13NO3 ·C4H6O6, care în preparat nu trebuie să fie mai puţin de

98,0% şi nu mai mult de 101,0%.

Determinarea cantitativă a hidrotartratului de adrenalină în soluţia injectabilă de 1

mg/1ml:

Un volum de 5 ml soluție injectabilă se diluează cu apă până la 100 ml. La

soluţia obţinută se adaugă 0,2 ml de citrat de fier cu partea de masă 1% şi 1 ml

soluţie-tampon aminoacetică. Soluţia astfel obţinută se lasă pentru 10 min., după

care se determină densitatea optică a soluţiei colorate, folosind fotocolorimetrul

ФЭК-М şi filtrul verde la λ = 530 nm în cuva de 1 cm. Ca soluţie-control se

folosește apa distilată. Paralel se determină densitatea optică a 10 ml soluţie-etalon

preparată analog.

Conţinutul în grame a hidrotartratului de adrenalină în 1 ml soluţie se determină

conform relației:

X = (D1 ∙ 0,000091 ∙ 100 ∙ 10)/(D0 ∙ 5 ∙ 10)

unde: D1 – densitatea optică a soluţiei de analizat, D0 – densitatea optică a soluţiei-

etalon.

Conţinutul C9H13NO3*C4H6O6 în 1 ml preparat trebuie să fie cuprinsă între 0,0016

și 0,0020 g.

Formele farmaceutice: Soluţie injectabilă 0,18% în fiole a câte 1 ml şi soluţie

0,18% pentru uz extern.

Conservarea: În recipiente bine închise de culoare oranj sau în fiole, ferite de

lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațile: În cazul şocului anafilactic, reacţiilor

alergice provocate de administrarea preparatelor medicamentoase, în cazul şocului

hemoragic, traumatic, infecțios, glicemic (în cazul supradozării cu insulină), în

glaucomă, astm bronșic.

Derivaţii imidazolinei

Reacţiile caracteristice generale asupra derivaţilor imidazolinei sunt:

1. Reacţia de eliminare a bazelor libere din soluţiile sărurilor respective sub

acţiunea hidroxizilor metalelor alcaline.

2. Reacţia asupra atomului de azot terţiar (cu reactivii comuni alcaloizilor) –

reactivii Dragendorff ([BiI4]-) și Wagner ([KI4]

-).

137

3. Reacţia Pauli asupra ciclului imidazolinic – reacţia formării în poziţia a doua

a azocoloranţilor:

N+

NR

Cl-

+

N3

4

2 5

NH1

R N

N

N3 4

25

N

H1

OH-

Cl-

3. Clofelină

Denumirea latină: Clophelinum

Denumirea IUPAC: Clorhidrat (1:1) de N-(2,6-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-

imidazol-2-amină. Sinonime: Isoglaucon, Katapresan, Klophelin.


M. m. = 267g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau slab gălbuie, fără miros, cu gust amar

(toxic). Punct de topire = 312oC.

Solubilitatea: Ușor solubilă în etanol, cloroform și în eter, greu solubilă în apă.

Soluția A: Clofelina cu masa de 2,5 g se dizolvă în 40 ml acid clorhidric de

concentrație molară 0,3 mol/l și se completează cu același solvent la 50 ml.

Sinteza: Clofelina se obţine reieșind din 2,6-dicloroanilină, care se tratează cu

rodanură de amoniu (se fierbe timp de 2 ore în metanol). Tiourea obţinută se fierbe

cu iodură de metil şi se transformă în sarea respectivă – izotiouree, care se

ciclizează cu etilendiamină la 130-150oС:

Cl

Cl

NH2

Cl

Cl

NH

S

NH2

* HI

Cl

Cl

NH NH

SCH3

NH2

NH2

N

H

NCl

Cl

NH

· HCl

N

H

NCl

Cl

NH

clofelina

2,6-dicloroanilina izotioureetiouree substituita

NH4SCN CH3I

- NH4I

- CH3SH

HCl



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu clofelină ‒



de concentrație molară 0,1 mol/l prezintă două maxime: la 271 și la 278 nm.

138

3. La 2 ml Soluție A se adaugă 0,2 ml acid fosfowolframic de 10%. În rezultat

se formează un precipitat alb.

4. Se aplică metoda CSS: Adsorbant: Silicagel G.

Developant: 2-propanol-acetat de etil (50: 70). Soluție de aplicat: clofelină 2,5

% în etanol.

Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică într-un punct 10 µl din soluția

de mai sus (250 µg clofelină).

Placa cromatografiică se introduce în vasul cromatofrafic cu developant, se lasă

până când acesta a migrat pe o distanță de aproximativ 16 cm de la linia de start, se

scoate, se usucă la aer și se pulverizează uniform cu tetraiodobismutat (III) de

potasiu pentru cromatografie. Pe cromatogramă trebuie să apară o singură pată de

culoare galbenă-portocalie, cu Rf de aproximativ 0,75.


Clofelina cu masa de 0,3 g se dizolvă în 25 ml dioxan. La amestecul rezultat se

adaugă 0,1 ml galben de metanil în dioxan și se titrează cu acid percloric de

concentrație molară 0,1 mol/l până la colorație roșu-violacee.


corespunde cu 0,02301 g de C9H9Cl2N3.

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 0,075 şi 0,15 mg; soluţie injectabilă

0,01%; soluţii oftalmice 0,125, 0,25 și 0,5%.

Conservarea: Pulberea de clofelină, conform listei А, iar formele farmaceutice–

conform listei B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Hipertensiune arterială ‒ forme moderate și

severe (de obicei, se asociază cu diuretice sau cu alte antihipertensive); pentru

profilaxia migrenei și a altor forme de cefalee vasculară recurentă și pentru

tratamentul bufeurilor vasomotorii în menopauză.

4. Naftizina

Denumirea latină: Naphthyzinum

Denumirea IUPAC: Nitrat (sau clorhidrat) de 2-(1-naftilmetil)-4,5-dihidro-1H-

imidazol-1-il. Sinonime: Rinazina, Rino Naftazolina, Naphtyzin.

Formula moleculară: C14H14N2 (bază)

M. m. = 273 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau cu nuanţe gălbui. Punct de topire = 252-

255oC (pentru clorhidrat).

Solubilitatea: Puţin solubilă în apă, solubilă în etanol.

Soluția A: Clorhidratul (sau azotatul) de naftizină cu masa de 0,5 g se dizolvă în

50 ml apă.

139

Sinteza reiese din naftalină, care se clorometilează cu ester diclorometilic în acid

acetic glacial. Procesul decurge în prezenţa acidului fosforic la temperatura de 80-

90oС, timp de câteva ore. Clorometilnaftalina obținută se tratează cu cianură în

mediu bazic la temperatură, când se obţine nitrilul, care după purificare se topeşte

cu etilendiamină timp de 10–12 ore, la 220-230oС. Procesul are loc cu degajare

intensă de amoniac. Baza liberă obţinută a naftizinei se tratează cu acid azotic de

concentrație molară 0,1 mol/l, când se obţine nitratul de naftizină:

O ClCl

Cl CN

NH2

NH2

NH

N

NH

N

· HNO3

naftizinanaftalina clorometilnaftalina

NaCN

- NaCl

HNO3to

- NH3H3PO4

naftizina nitrat



1. Spectrul ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,004% în acid clorhidric de

concentrație molară 0,01 mol/l prezintă patru maxime la 271, 281, 287 și 291 nm.

2. Reacţia asupra ionului nitrat: La 1 ml preparat se adaugă câteva picături de

difenilamină, în rezultat apare coloraţie albastră.

3. Reacția asupra ionului de clor (se aplică pentru naftizina clorhidrat): La 2 ml

Soluție A se adaugă acid azotic de 2 mol/l și 0,2 ml nitrat de argint de 0,1 mol/l. În

rezultat se formează un precipitat alb, cazeinic, solubil în exces de amoniac.

4. La 3 ml Soluție A se adaugă 5 ml acid picric de 0,05 mol/l. Se formează un

precipitat galben care, după uscare la 105oC, se topește la 190-192

oC.


Clorhidratul de naftizină cu masa de 0,3 g se dizolvă într-un amestec format din

10 ml metanol și 20 ml dioxan. Se adaugă 10 ml acetat de mercur (II) în acid acetic

anhidru, un amestec format din 0,1 ml albastru de metilen și 0,15 ml metiloranj în

metanol şi se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în dioxan

până la colorație violetă.


corespunde cu 0,02467 g de C14H15N2Cl (pentru clorhidrat).

Formele farmaceutice: Soluţii de 0,05 şi 0,1% în flacoane a câte 10 ml.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Posedă activitate -adrenomimetică:

produce îngustarea vaselor periferice, ridică tensiunea arterială, măreşte pupila.

Se indică în special în rinite cronice, în hemoragiile nazale, în conjuctivite de

provenienţă alergică, sinuzite.

5. Propranololul

140

Denumirea latină: Propranolol

Denumirea IUPAC: 1-(Isopropilamino)-3-(1-naftiloxi)-2-propanol. Sinonime:

Propranolol, Cardinol, Atenolol.

Formula moleculară: C16H21NO2·HCl

M. m. = 259 g/mol

Descrierea: Propranololul se prezintă sub forma unei pulberi albe fără miros.


Solubilitatea: Solubil în apă și în etanol.

Sinteza: Propranololul se obţine la interacţiunea α-naftolului cu epiclorhidrina:

OH

O

ClO

Cl

OH

+O

NH

OH

CH3

CH3

epiclorhidrina

i-C3H7NH2

- HCl

-naftol



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu clorhidrat de

propranolol- substanță de referință prin dispersie în bromură de potasiu.


prezintă trei maxime: la 290, 306 și 319 nm.

3. Se realizează reacția la cloruri: Clorhidratul de propranolol cu masa de 0,3 g

se dizolvă în 10 ml apă și se acidulează cu acid azotic de concentrație molară 1,5

mol/l. La amestecul obținut se adaugă 0,15 ml nitrat de argint de 0,1 mol/l. În

rezultat se formează un precipitat alb, cazeinic solubil în exces de amoniac.

4. Clorhidratul de propranolol cu masa de 0,2 g se dizolvă în 6 ml apă (la nevoie

se încălzește). După răcire se alcalinizează cu hidroxid de sodiu de 7,5 mol/l și se

extrage de două ori cu câte 5 ml eter. Extractele eterice reunite se spală cu apă până

cînd apele de spălare nu mai sunt alcaline la fenolftaleină-soluție, se filtrează prin

sulfat de sodiu anhidru și se evaporă la sicitate. Reziduul obținut, uscat la 50oC în

vid timp de o oră, se topește la 92-96oC (temperatura de topire a bazei libere a

propranololului).


Se aplica metoda titrării în mediu anhidru, ca solvent se folosește acidul acetic

glacial, iar ca titrant – acidul percloric de concentrație molară 0,1 mol/l (indicator-

cristalin violet).





141

Formele farmaceutice: Comprimate a cîte 0,01 și 0,04 g; soluții injectabile 0,1%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Fiind un β1–adrenoblocant selective,

propranololul manifestă efect prelungit și se administrează ca remediu antianginal,

hipotensiv și antiaritmic, în special în stenocardii și în unele forme de hipertonie.


1. Definiți noțiunile: substanță cu proprietăți adrenergice și simpatomimetice.


farmacologic.

3. Propuneți reacțiile chimice care însoțesc determinarea calitativă a

epinefrinei cu reactivii Fehling și Tollens.


naftizină clorhidrat se adaugă soluție de azotat de argint, se formează un precipitat

alb cazeos solubil în exces de amoniac.



Studiul chimico-farmaceutic al substanțelor cu

proprietăți analgezice-antipiretice

Analgezicele-antipiretice (nenarcotice) sunt

substanțe care diminuează sau suprimă durerea,

combat febra, manifestă proprietăți antiinflamatoare

și antireumatice.

Distincţiile principale dintre analgezicele-

antipiretice și analgezicele narcotice sunt:

1) după puterea acţiunii analgezicele nenarcotice

sunt mai slabe decât cele narcotice, analgezicele

nenarcotice sînt practic ineficiente în durerile intense

(traumatice, tumori maligne), acţiunea lor analgezică

se manifestă cu precădere în durerile cauzate de

procesele inflamatorii, în special în afecțiunile

inflamatorii ale articulaţiilor, muşchilor, nervilor

(artrite, miozite, nevralgii);

2) nu inhibă respiratia, nu provoaca euforie, sunt

lipsite de acțiune hipnotică ‒ nu se instalează pasiunea bolnăvicioasă narcomania;





antipiretice, analgezic

nenarcotic; clasificați substanțele

antipiretice conform






sinteză pentru

substanțele acestei clase; argumentați

corespunderea



142

3) posedă efect antipiretic și antiinflamator, care lipsește la analgezicele

narcotice.

Prin urmare, principalele proprietăți farmacologice ale substanțelor din această

clasă sunt cele: analgezice, antipiretice, antiinflamatoare și antireumatice.

Analgeticele antipiretice şi antiinflamatoare, (analgetice nesteroidale) se

clasifică în derivați ai:

- acizilor arilcarbonici (aspirina, diflunisalul ș.a.);

- anilinei (paracetamolul ș.a.);

- pirazolului (fenacetina, fenilbutazona, metamizolul ș.a.);

- acidului antranilic (acizii flufenamic, mefenamic, meclofenic ș.a.);

- acidului arilacetic (diclofenac, fenclofenac ș.a.);

- acidului arilpropionic (ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenoprofen ș.a.);

- acizilor indolil- și indenacetic (indometacina, sulindac ș.a.);

- oxicamilor (piroxicam, izoxicam ș.a.).

Un interes therapeutic deosebit prezintă aspirina, paracetamolul, antipirina,

metamisolul, butadiona și ibufenul.

1. Acidul acetilsalicilic

Denumirea latină: Acidum acetylsalicylicum

Denumirea IUPAC: Acid 2-acetoxibenzoic. Sinonime: Aspirină, Acesan.


M. m. = 180 g/mol

Descrierea: Cristale aciforme, incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros sau

cu miros slab de acid acetic și cu gust acru. Este stabil în aer uscat, la umezeală se

hidrolizează parţial cu obţinerea acidului salicilic şi a acidului acetic. Punct de

topire = 134-135oC.

Notă: În aer umed hidrolizează parțial.

Solubilitatea: Puțin solubil în etanol, cloroform, eter, greu solubil în apă rece,

moderat ‒ în apă caldă. Se dizolvă în soluțiile hidroxizilor, carbonaților alcalini și

în amoniac.

Soluția A: Acidul acetilsalicilic cu masa de 1,5 g se agită cu 30 ml apă timp de 5

min. și se filtrează; soluția filtrată se completează la 30 ml cu același solvent.

Sinteza: Acidul acetilsalicilic se obține prin acetilarea acidului salicilic cu

anhidridă acetică, conform schemei:

O

O

OH

OCH3

OH

O

OH

Ac2O

143



Acidul acetilsalicilic cu masa de 0,5 g se dizolvă în 5 ml hidroxid de sodiu de

concentrație molară 2,5 mol/l, se încalzește la fierbere timp de 3 min. și după răcire

se acidulează cu acid sulfuric de 2 mol/l. În rezultat se formează un preciptat alb,

cristalin și se percepe miros de acid acetic. Precipitatul obținut, separat și spălat, se

dizolvă prin încălzire la aproximativ 50oC în 2 ml apă și se adugă 0,05 ml clorură

de fier (III) de 0,2 mol/l. În rezultat apare o coloraţie albastră-violetă.


Acidul acetilsalicilic cu masa de 0,4 g se dizolvă în 10 ml etanol la o ușoară

încălzire, se răcește la 8-10oC și se titrează cu hidroxid de sodiu de concentrație

molară 0,1 mol/l până la colorație roz în prezența fenolftaleinei.



Formele farmaceutice: Comprimate; capsule a câte 75, 100 și 500 mg.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antiinflamator, analgezic, antipiretic,

antiagregant plachetar.

2. Paracetamolul

Denumirea latină: Paracetamolum

Denumirea IUPAC: N-(4-Hidroxi-fenil)-acetamidă. Sinonime: Acetaminofen,

Actimol, Acetamol.


М. m. = 151 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar. Punct de topire =

169-172oС.

Solubilitatea: Puțin solubil în apă, uşor solubil în etanol, solubil în acetonă şi în

soluţiile hidroxizilor alcalini, practic insolubil în eter și în cloroform.

Sinteza paracetamolului porneşte de la p-nitrofenol, care se reduce cu Na2S în

prezenţa (NH4)2SO4 la 40oC, când se obţine p-aminofenol. p-Aminofenolul se

acetilează cu anhidridă acetică, când se obține paracetamol.



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu paracetamol ‒


2. Reacţia de oxidare cu bicromat de potasiu. La fierberea în soluţie diluată de

acid clorhidric paracetamolul scindează cu formarea acidului acetic şi a p-

aminofenolului. p-Aminofenolul se oxidează în prezența bicromatului de potasiu

144

până la chinonimină, care mai departe intră în reacţie cu p-aminofenolul

nereacţionat și formează colorant indofenolic (de culoare violetă):

OH NH

CH3

O

OH NH2

O

N

NH2

O NH

OH NH2

-H2O

paracetamol

chinonimina colorant indofenolic

p-aminofenol

K2Cr2O7/HCl

K2Cr2O7/HCl

HCl/H2O

-CH3COOH

Paracetamolul cu masa de 0,1 g se tratează cu 1 ml acid sulfuric de 1 mol/l și se

încălzește la fierbere timp de 3 min. Amestecul prezintă miros de acid acetic. La

răcire se adaugă 10 ml apă, când nu trebuie să se formeze un precipitat. La

adăugarea de 0,05 ml bicromat de potasiu de concentrație molară 0,02 mol/l apare

treptat o colorație violetă, care nu trebuie să devină roșie (spre deosebire de

fenacetină).

3. Reacţia scindării hidrolitice: La hidroliza acidă a paracetamolului se

formează acid acetic care se depistează după miros. Paracetamolul cu masa de 0,1

g se fierbe în 2 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l timp de 2 minute. În rezultat se

formează acid acetic care se depistează după miros

OH

NHCH3

ONH2 OH

HCl

- CH3COOH

și p-aminofenol. p-Aminofenolul astfel obținut se tratează cu 3 picături de acid

clorhidric de concentrație molară 0,5 mol/l, 3 picături de nitrit de sodiu de 0,5

mol/l şi se agită. Soluţia obţinută se adaugă la 3 ml soluţie bazică de β-naftol. În

rezultat se formează azocolorant de culoare roșie-oranj:

OH NH2 OH N+

N Cl-

OHOH

OH N

NNaNO2 + HCl

- NaCl - HCl

azocolorant

4. Reacţia de formare a complecşilor cu clorura fierică (III): Paracetamolul cu

masa de 0,1 g se dizolvă prin agitare în 10 ml apă şi se tratează cu 0,1 ml clorură

fierică (III) de 0,2 mol/l. În rezultat apare coloraţie albastră-violetă:

145

OHNH

CH3

O

O-

NH

CH3

O

3

Fe3+FeCl3

-3 HCl3

5. Reacţia cu reactivul Marcu: La 5-10 mg paracetamol se adaugă reactiv

Marcu proaspăt preparat (1 picătură de formaldehidă în 1 ml acid sulfuric). Se

obţine colorant trifenilmetanic de culoare roză.

6. Reacţia de formare a azocolorantului: Paracetamolul cu masa de 0,1 g se

dizolvă în 2 ml apă, după care se tratează cu 1 ml hidroxid de sodiu de 2,5 mol/l și

apoi cu 3 ml diazoreactiv. În rezultat apare coloraţie roşie.

Prepararea diazoreactivului: La 50 ml acid sulfanilic de concentrație molară

0,005 mol/l (NH2C6H4SO3H) în acid clorhidric de 0,5 mol/l se adaugă 1 ml nitrit de

sodiu de 0,015 mol/l proaspăt preparat.

azocolorant

N+

N S

OH

O

ON

N

S

OH

O

O

OH

NH

CH3

O

Cl-

OH

NH

CH3

O

+- HCl


Circa 0,1 g (masă exactă) paracetamol se dizolvă în 50 ml acid sulfuric de

concentrație molară 0,05 mol/l și se completează cu același solvent la 100 ml într-

un balon cotat. O parte alicotă (1 ml soluție) se diluează cu acid sulfuric de

concentrație molară 0,05 mol/l la 100 ml într-un balon cotat și se determină

absorbanța la 243 nm.

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 0,25 şi 0,5 g; supozitorii; pulberi.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antipiretic, analgezic.

Derivații pirazolonei

În medicină prezintă un deosebit interes derivaţii 1-fenil-5-pirazolonei:

antipirina, amidopirina şi analgina care produc acţiune analgezică şi antipiretică,

precum şi derivaţii 1-fenil-3,5-pirazolidindionei – butadiona, care manifestă

acţiune antiinflamatoare:

146

4 3

5 N2N

1

CH3

CH3R

O

R =

R =

- H antipirina

analgina

amidopirinaR =

CH3

N

CH3

CH3

N

SO3Na

Derivaţii 1-fenil-5-pirazolonei

4 3

5 N2N

1

OH

O

H9C4

butadiona

Derivat al 1-fenil-3,5-pirazolidindionei

3. Antipirina

Denumirea latină: Antipyrinum

Denumirea IUPAC: 1,5-Dimetil-2-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-onă. Sinonime:

Analgesine, Fenazona, Apirelina.


M. m. = 188 g/mol.

Decsrierea: Cristale incolore sau pulbere de culoare albă, cu gust amărui, inodor.

Punct de topire = 113oC.

Solubilitatea: Uşor solubilă în apă, etanol şi în cloroform, greu solubilă în eter.

Prima etapă în sinteza antipirinei o constituie sinteza esterului acetoacetic prin

condensarea a două molecule de etanoat de etil în prezenţa etilatului de sodiu. La

acţiunea fenilenhidrazinei asupra esterului acetoacetic, urmată de închiderea

ciclului la 100oС şi metilare la 150

oС, se obţine antipirina:





147

ester acetoacetic

CH3 O CH3

O

+ O

OC2H5

O

CH3

+ NH

NH2

N

N

OC2H5

O

CH3

H

NN

CH3

OSO2OCH3 N

+

N

CH3

OH

CH3SO2O-

NN

CH3

OCH3

+ H2O + SO2ONa

antipirina

ester dietilic

CH3 O CH3

O

fenilenhidrazina

C2H5ONa

- C2H5OH - H2O

- H2O

100 oC

- C2H5OH 150oC

NaOH

NaOH



1. Reacţii asupra structurii betainice: Antipirina în mediul neutru, datorită

repartizării densităţii electronice, formează sarea betainică – sviter-ionul:

NN

CH3

O CH3

H

N+

N

H

CH3 O-

CH3

Sviter-ion (betaina)Antipirina

Această structură denotă lipsa proprietăţilor oxidoreducătoare, întrucât în structura

betainei lipseşte sistema pirolidinică, capabilă de a oxida. Betaina prezintă caracter

aromatic, ceea ce-i permite să ia parte la reacţii de substituţie electrofilă cu nitritul

de sodiu în mediul acid, cu formarea nitrozoantipirinei:

NN

O

H CH3

CH3N

N

CH3

O CH3

NO

antipirina nitrozoantipirina

NaNO2 / HCl

- NaCl, - H2O

148

Tot din aceste considerente, antipirina participă în reacţia de formare a

complecșilor colorați cu clorura de fier (III):

3

N+

N

H

CH3 O-

CH3

N+

N

H

CH3 O-

CH3

Fe3+

feripirina 3

FeCl3

- 3 Cl-

Antipirina cu masa de 0,1 g se dizolvă în 4 ml apă, se adaugă 2 ml acid clorhidric

de concentrație molară 3 mol/l şi se împarte în 2 eprubete: (a) şi (b). În eprubeta (a)

se adaugă 5 picături de nitrit de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l, iar în

eprubeta (b) ‒ 5 picături de clorură ferică (III) de concentrație molară 0,3 mol/l. În

eprubeta (а) soluţia capătă culoarea verde, iar în eprubeta (b) – roşie-oranj.


Se utilizează metoda iodometrică care se bazează pe substituţia atomului de

hidrogen din poziţia a 4-a cu atomul de iod, când rezultă iodopirina:

3 4

N2

5N1

H

CH3 O

CH3

3 4

N2

5N1

I

CH3 O

CH3

I2 + 2 Na2S2O3 = 2 NaI + Na2S4O6

HI + CH3COONa = NaI + CH3COOH

Iodopirina

I2

- HI

Titrarea se realizează cu soluţie de iod în prezenţa acetatului de sodiu, care leagă

acidul iodhidric obţinut, astfel împiedicând reacţia reversibilă.

Formele farmaceutice: Pulberi; comprimate a câte 0,25 g.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antipirina posedă efect analgezic moderat,

antipiretic și antiinflamator.

Se administrează în nevralgii, răceli.

4. Metamizolul sodic

149

Denumirea latină: Metamizolum natricum

Denumirea IUPAC: Sodiu [(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-

il)(metil)amino]metansulfonat. Sinonime: Noramidopirină, Metansulfonat de

sodiu, Analgina.

Formula moleculară: C13H16N3NaO4S

M. m. = 333 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau slab-gălbuie, fără miros, cu gust slab amar.

Solubilitatea: Foarte uşor solubil în apă, puțin solubil în etanol, practic insolubil în

cloroform şi eter.

Notă: Soluţiile apoase la păstrare îndelungată se îngălbenesc.

Soluția A: Metamizolul sodic cu masa de 1,0 g se dizolvă în 20 ml apă.

Pentru sinteza analginei, produsul iniţial aminoantipirina se tratează cu

benzaldehidă. Benziliden-aminoantipirina obţinută se metilează cu dimetilsulfat,

când se obține monometilantipirina. Monometilantipirina se tratează cu amestec de

soluţie apoasă de hidrosulfit de sodiu şi cu formaldehidă, când se obţine analgina:

CHO

NN

CH3

O

N

CH3

NN

CH3

O

NH

CH3

CH3

NN

CH3

O

NH

CH3

SO

OO

Na

N

NO

NH2 CH3

CH3

NN

CH3

O

N+

CH3

CH3

CH3OSO2

-+

analgina

aminoantipirina aldehida benzoica benziliden-aminoantipirina monometilantipirina

Na2S

2O

4 / CH

2O

(H3CSO2)2 H2O

H2O



1. Spre deosebire de alte substanțe din aceeaşi grupă (a pirazolului), analgina se

descompune în prezența acidului clorhidric la încălzire, din cauza prezenţei în

moleculă a restului -SO3Na. În rezultat se degajă oxid de sulf, formaldehidă şi

metilaminoantipirină, care se depistează cu clorura ferică (III), când se obține

150

complex colorat în roşu.

2. Analog antipirinei, analgina conduce la produşi coloraţi în urma reacţiei de

oxidare cu nitrit de sodiu (coloraţie verde-albastră ce dispare) şi clorură fierică (III)

(coloraţie albastră ce dispare): Analgina cu masa de 0,1 g se dizolvă în 4 ml apă, se

adaugă 2 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l. Această compoziţie se împarte în 2

eprubete (a şi b); în eprubeta (a) se adaugă 5 picături de nitrit de sodiu de 0,1 mol/l,

iar în eprubeta (b) – 5 picături de clorură ferică (III) de 0,3 mol/l.

3. La 2 ml Soluție A se adaugă 0,5 ml acid clorhidric de concentrație molară 3

mol/l și 0,2 ml cloramină B cu partea de masă 5%. În rezultat apare o colorație

albastră care trece în roz.

4. La 2 ml Soluție A se adaugă 0,1 g guaiacolsulfonat de potasiu, apoi 1 ml acid

sulfuric care se toarnă, cu precauție, pe pereții eprubetei. La zona de contact al

celor două lichide se formează un inel albastru-violet.


Se aplică metoda iodometrică:

NN

CH3

O

N+

CH3

CH3H

H

NN

CH3

O

NH

CH3

SOO

O

Na

+ I2 + 2 H2O I- + NaHSO4 + HI + CH2O

Metamizolul sodic cu masa de 0,25 g se dizolvă în 3 ml apă și se titrează imediat

cu iod de concentrație molară 0,05 mol/l sub agitare continuă. Apare o colorație

roz și titrarea continuă până apare o colorație galbenă-persistentă.

Un volum de 1 ml iod de concentrație molară 0,05 mol/l corespunde cu 0,01757

g de C13H16N3O4S·H2O.

Formele farmaceutice: Pulberi; comprimate a câte 0,25 şi 0,5 g; soluţii injectabile

de 50%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Analgezic și antispastic intens, antipiretic.

Se indică în dureri moderate și intense de toate tipurile (nevralgii, mialgii, artargii,

dismenoree, colici renale, biliare), inclusiv postoperatorii.

5. Butadiona

Denumirea latină: Butadionum

151

Denumirea IUPAC: 4-Butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidindionă. Sinonime: Butatron,

Carudol, Fenilbutazona.


M.m. = 308 g/mol

Descrierea: Pulbere de culoare albă sau slab-gălbuie, fără miros, la început fără

gust, apoi cu gust slab amar. Punct de topire = 105-108oC.

Notă: Soluţia de sare de sodiu a butadionei la încălzire se îngălbeneşte, de aceea la prepararea

soluţiilor injectabile se vor respecta condiţii aseptice.

Solubilitatea: Insolubilă în apă şi etanol, uşor solubilă în eter, cloroform, acetonă

și în soluțiile hidroxizilor alcalini.

Soluția A: Butadiona cu masa de 1,5 g se agită cu 30 ml apă, se încălește la fierbere

timp de 2 min. și se răcește. La amestecul răcit se adaugă 5 ml acid azotic de

concentrație molară 4 mol/l, se filtrează și soluția filtrată se completează la 30 ml

cu același solvent.

Butadiona posedă caracter acid datorat atomului de hidrogen mobil din poziţia

С4, care formează formă enolică cu grupările carbonilice vecine. În rezultat,

butadiona devine solubilă în hidroxizi, formând săruri:

4 3

5 N2N

1

OH

O

H9C4

4 3

5 N2N

1

O

H9C4 OH

4 3

5 N2N

1

O

H9C4O Na

NaOH

- H2O

Sarea de sodiu a butadionei e bine solubilă în apă și se foloseşte în medicină sub

forma soluţiilor injectabile.

Pentru sinteza butadionei, esterul etilic al acidului malonic se etilează cu bromura

de butil în prezenţa etilatului de sodiu. Esterul n-butilmalonic obţinut condensează

cu hidrazobenzenul în prezenţa agenţilor de condensare, când rezultă butadiona:

esterul etilic al acidului malonic esterul n-butilmalonic hidrazobenzen

N

N

OH

O

H9C4

O

O

O

O

C2H5

C2H5

+ C4H9Br

O

O

O

O

C2H5

C2H5

C4H9NN

HH

+

butadiona

C2H5ONa

- 2 C2H5OH

C2H5ONa



152


sodiu de concentrație molară 0,01 mol/l prezintă un maxim la 264 nm.

2. La 2 mg butadionă se adaugă 1 ml acid acetic de 5 mol/l, 2 ml acid

clorhidric și se încălzește pe baia de apă. După răcire amestecul se diluează cu 5 ml

apă și se filtrează. La soluția filtrată se adaugă 0,05 ml nitrit de sodiu de 0,5 mol/l,

când apare colorație galbenă. La 1 ml din această soluție se adaugă 2 ml hidroxid

de sodiu de 3 mol/l și 0,05 ml β-naftol. În rezultat se formează azocolorant de

culoare roșie-brună.

3. Reacţia de formare a complecșilor colorați cu soluţiile sărurilor metalelor

grele:

a) Butadiona formează săruri colorate (insolubile în apă) cu ionii de cupru

(II). Butadiona se neutralizează cu hidroxid de sodiu (după indicator) până la

formarea sării de sodiu şi apoi prin adăugarea soluţiei de sulfat de cupru, când se

obţine sarea de cupru colorată în nuanţă gri, care trece în albastru:

NNO

H9C4 OH

NNO

H9C4 O-

2

Cu2+2 Cu2+

- 2 H+

b) În prezența azotatului de argint butadionul formează precipitat de culoare

argintie; iar în prezența clorurii de fier (III) ‒ precipitat cărămiziu.

4. Reacţia de oxidare: Butadiona se oxidează uşor din cauza prezenţei în

moleculă a restului hidrazobenzenic. Oxidarea are loc în condiţii rigide – sub

acţiunea nitritului de sodiu și a acidului sulfuric. În aceste condiţii butadiona

hidrolizează, conducând la hidrazobenzen, care se oxidează până la azobenzen ‒ de

culoare roșie-vișinie. Printre alţi produşi de oxidare se obține și acid butilmalonic,

care în mediul acid decarboxilează, transformându-se în acid butilacetic:

153

hidrazobenzen

azobenzen acid butilacetic

acid butilmalonic

NN

O

H9C4 OH

NaNO2

H2SO4

NN

HH H O

OH

H9C4

OOH

+

to[O] [H+]

NN H

HH9C4

OOH

+ CO2

Butadionul cu masa de 0,1g se dizolvă în 3 ml acid sulfuric, se adaugă 0,02 g

nitrit de sodiu şi se încălzeşte. În rezultat se formează coloraţie oranj, care trece în

roşie-vişinie. Simultan are loc eliminarea vaporilor de gaz (CO2 care poate fi

identificată prin barbotare în apa de var).

Butadiona poate fi oxidată şi de alţi oxidanţi puternici ‒ cloramina B (se obţine

coloraţie roşie-violetă); bicromat de potasiu în prezenţa acidului sulfuric (coloraţie

roşie-închis). Ultima reacţie deosebeşte butadiona de analgină, care în aceste

condiții formează compuși complecși de culoare verde.


Butadiona cu masa de 0,5 g se dizolvă în 30 ml acetonă, se adaugă 15 ml apă, se

titrează cu hidroxid de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l în prezenţa

indicatorului fenolftaleină până la colorație roz-violetă.



Formele farmaceutice: Comprimate a câte 0,03, 0,05 şi 0,15 g; unguent 5%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Boli reumatice ale țesuturilor moi, dureri

musculare și reumatice; inflamații post-traumatice ale articulațiilor: entorse,

contuzii; poliartrită reumatoidă; umflături și dureri asociate cu boli ale articulațiilor

și mușchilor; osteoartrită.

6. Ibuprofenul

Denumirea latină: Ibuprofenum

Denumirea IUPAC: Acid 2-(4-isobutilfenil)-propanoic. Sinonime: Brufen, Ibufen.

M. m. = 206 g/mol

154


Descrierea: Pulbere cristalină albă sau cristale incolore cu miros caracteristic.


Solubilitatea: Ușor solubil în acetonă, etanol, cloroform, eter, foarte greu solubil în

apă. Solubil în soluțiile hidroxizilor și ale carbonaților alcalini.

Sinteza constă în acilarea izo-butilbenzenului cu cloranhidrida acidului acetic.

Izo-butilbenzofenolul obţinut astfel reacţionează cu cianura de sodiu cu obţinerea

oxinitrilului, care sub acţiunea iodurii de hidrogen în prezenţa fosforului se

transformă în acidul 2-hidroxi-2-(4-(2-metilpropil)fenil) propanoic. Concomitent

au loc reacţiile de deshidratare, reducere şi hidroliză:

+

CH3

CH3

Cl O

CH3

CH3

CH3

O

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

N

CH3

CH3

OH

CH3

O

OH

HI / P

cloranhidrida

acidului acetic

oxinitril

izo-butilbenzen izo-butilbenzofenol

acidul 2-(4-isobutilfenil)-propanoic

NaCN



1. Spectrul în infraroșu trebuie sa corespundă celui obținut cu ibuprofen ‒



sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l prezintă trei maxime: la 259 (mai puțin

definit), la 264 și la 273 nm.


Ibuprofenul cu masa de 0,5 g se dizolvă în 100 ml etanol și se titrează cu

hidroxid de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l în prezența fenolftaleinei până

la colorație roză.



Formele farmaceutice: Comprimate a câte 200, 400 și 600 g; sirop.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antiinflamator, antipiretic, analgezic, după

155

puterea de acțiune este superior acidului acetilsalicilic (și e mai bine tolerat de

organism) şi paracetamolului.


1. Definiți noțiunile substanță cu proprietăți antipiretice, analgezic nenarcotic.

2. Clasificați substanțele antipiretice conform principiului chimic.

3. Argumentați prin reacții chimice următoarea determinare: dacă acidul

acetilsalicilic se supune hidrolizei, produsul obținut formează în prezența clorurii

de fier (III) un compus complex de culoare albastră-violetă.

4. Argumentați prin reacții chimce sinteza paracetamolului.

5. Propuneți schema reacțiilor de formare a colorantului trifenilmetanic pe baza

paracetamolului.




cu proprietăți antiepileptice

Epilepsia (din limba greacă veche înseamnă criză,

convulsie sau atac) reprezintă un grup de tulburări

neurologice de lungă durată, caracterizate prin una

sau mai multe crize epileptice. Aceste crize sunt

episoade care variază de la perioade scurte și

aproape nedetectabile la perioade lungi de convulsii

puternice. În cazul epilepsiei, crizele au tendința de a

se repeta, neavînd nicio cauză subiacentă, în timp ce

crizele care apar dintr-o anumită cauză nu sunt

considerate în mod obligatoriu epilepsie.

Unele persoane pot da semne de epilepsie în urma

unui traumatism cranian, accident vascular cerebral,

neoplasm cerebral, consum de alcool și droguri.

Crizele epileptice sunt rezultatul unei activități excesive sau anormale a celulelor

nervoase din cortex. În general, diagnosticarea presupune eliminarea altor stări

care ar putea cauza simptome similare (cum ar fi sincopa), precum și identificarea

altor cauze. Epilepsia poate fi confirmată cu ajutorul electroencefalogramei și nu

poate fi vindecată, dar crizele pot fi controlate cu ajutorul medicației în

aproximativ 70% din cazuri. Dacă crizele nu răspund la medicație, se pot lua în

considerare intervenția chirurgicală, neurostimularea și regimul alimentar. Nu toate





antiepileptice;criză

epileptică; clasificați substanțele

antiepileptice conform


farmaceutică a




corespunderea



https://ro.wikipedia.org/wiki/Greaca_veche

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Tulbur%C4%83ri_neurologice&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Tulbur%C4%83ri_neurologice&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Criz%C4%83_epileptic%C4%83&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Cortexul_cerebral&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/wiki/Sincop%C4%83

https://ro.wikipedia.org/wiki/Electroencefalogram%C4%83

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Interven%C8%9Bie_chirurgical%C4%83&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Neurostimulare&action=edit&redlink=1

156

sindroamele epileptice sunt de durată, un număr semnificativ de persoane

înregistrând ameliorări până la punctul în care medicația nu mai este necesară.

Aproximativ 1% din populația globală (65 de milioane) suferă de epilepsie.

Această maladie se caracterizează printr-un risc pe termen lung al crizelor

recurente. Aceste crize pot apărea în mai multe moduri, în funcție de partea

creierului implicată și de vârsta persoanei.

În practică, epilepsia este definită ca două sau mai multe crize epileptice, apărute

într-un interval mai mare de 24 de ore, fără o cauză clară. În același timp, maladia

poate fi considerată o boală în cadrul căreia persoanele au cel puțin o criză

epileptică, existând riscul apariției altor episoade.

Liga Internațională împotriva Epilepsiei și Biroul Internațional pentru Epilepsie,

colaboratori ai Organizației Mondiale a Sănătății, în declarația lor comună din

2005, definesc epilepsia drept „o boală a creierului caracterizată de o predispoziție

de durată de a genera crize epileptice și de consecințe neurobiolgice, cognitive,

psihologice și sociale. Această definiție a epilepsiei implică apariția a cel puțin o

criză epileptică”.

În continure, vor fi analizate din punct de vedere chimico-farmaceutic

carbamazepina și acidul glutamic.

1. Carbamazepina

Denumirea latină: Carbamazepine

Denumirea IUPAC: 5H-Dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamidă. Sinonime: Calepsin,

Epitol, Finlepsin.


M. m. = 236 g/mol

Descrierea: Pulbere albă cristalină sau albă-gălbuie, cu gust amar. Punct de topire

= 189-193oC.

Solubilitatea: Uşor solubilă în etanol şi în cloroform, insolubilă în apă şi în eter.

Soluție A: Carbamazepina cu masa de 1,0 g se agită timp de 15 min. cu 20 ml apă

și se filtrează. Soluția filtrată se completează la 20 ml cu același solvent.

Fiind derivat al dibenzazepinei, carbamazepina se obține din o-nitrobenzilclorură

și clorura de carbomoil:

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Criz%C4%83&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Liga_Interna%C8%9Bional%C4%83_%C3%AEmpotriva_Epilepsiei&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Biroul_Interna%C8%9Bional_pentru_Epilepsie&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/wiki/Organiza%C8%9Bia_Mondial%C4%83_a_S%C4%83n%C4%83t%C4%83%C8%9Bii





157

Cl

N+

O-

ON

+

O-

O

N+

O-

O

Cl

NH2

O

N

NH2 O

carbamazepinadibenzazepina

2

o-nitrobenzilclorura

NH3

NH3 N

H

NH2 NH2

clorura de carbamoil

KOH

C2H5OH

12 [H]

- 4 H2O



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu carbamazepină ‒


2. Spectrul de absorbție în ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,001% în

etanol absolut (în cuvă de 2 cm) prezintă două maxime: la 238 și la 285 nm.

3. Carbamazepina prezintă o intensă fluorescență albastră în lumina ultravioletă

la 366 nm.

4. La 0,1 g carbamazepină se adaugă 2 ml acid azotic şi se încălzeşte la baia

marină 3 minute. În rezultat apare coloraţie roşie-portocalie.


0,1 g carbamazepină se dizolvă în 50 ml etanol absolut și se completează cu

același solvent la 100 ml. O parte alicotă (10 ml) se diluează cu etanol absolut la

100 ml într-un balon cotat și se determină absorbanța la 285 nm.

Formele farmaceutice: Comprimate; capsule a câte 150, 200, 300,400 și 600 mg.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină și umiditate. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Carbamazapina reprezintă un remediu

anticonvulsivant cu aplicare în tratarea epilepsiei psihomotorii, în principal în

cazurile de criză majoră (grand mal), în stările maniacal-depresive, prewcum și în

tratarea alcoolismului. Un avantaj al acestui medicament este asocierea efectului

antiepileptic cu o acţiune psihotropă favorabilă ‒ la bolnavi se ameliorează

dispoziţia, ei devin mai activi şi mai comunicativi.

2. Acidul glutamic

Denumirea latină: Acidum glutamicum

158

Denumirea IUPAC: Acidul L-glutamic. Sinonime: Acid glutamic, H-Glu-OH.


M. m. = 147 g/mol

Descrierea: Cristale incolore sau pulbere albă cristalină, cu miros caracteristic şi

gust acru. Punct de topire = 199oC.

Solubilitatea: Puțin solubil în apă, insolubil în acetonă, etanol, cloroform și în eter.

Soluția A: Acidul glutamic cu masa de 1,0 g se agită timp de 3 min. cu 20 ml apă

la aproximativ 50oC. După răcire se filtrează și soluția filtrată se completează la 20

ml cu același solvent.

Sinteza: Acidul glutamic se obține din esterul acetamidomalonic şi acrilonitril,

după schema:

(C2H5OOC)2CH2 (C2H5OOC)2CH-NH2

H3COOCHN

(COOC2H5)2

C2H4CN

O

OH

NH2

O

OH

acid glutamic

1. NaNO2 / AcOH

2. H2 /Pd

1. Ac2O

2. CH2=CH-CN HOH



1. Reacția cu rezorcinolul: Se amestecă 1 mg acid glutamic cu 1 mg rezorcinol,

se adaugă 2 picături de acid sulfuric şi se încălzeşte până la încetarea reacției și

apariţia culorii verzi-brune. După răcirea amestecului astfel preparat se adaugă 5

ml apă şi se alcalinizează cu soluție amoniacală până la reacția bazică a

indicatorului universal. În rezultat se formează un compus complex de culoare

roşie-violetă și o fluorescenţă verde, mai vizibilă la diluarea soluţiei.

2. Aminoacizii formează compuși colorați în albastru-violet în prezența

ninhidrinei: se dizolvă 0,05 mg aminoacid la incălzire în 2 ml apă, se neutralizează

cu hidroxid de sodiu de concentrație molară 2 mol/l până la mediul neutru și se

adaugă 1 mg ninhidrină. La încălzire apare culoarea albastru-violetă:

159

O

O

OR

NH2

O

OH

O

O

N

R

O

OH

O

O

H

N R

H

R

O

H

R

O

OH2

O

O

H

NH2

O

O

O

O

OO

O

H

N NH3

NH3

H4NO O

OO

N

+

+

H2O

- H2O - CO2

- H2O

ninhidrina aminoacid

compus complex de culoare albastra-violeta

3. Aminoacizii formează compuși colorați în albastru-închis în prezența reactivului

Fehling:

CuSO4 + 2 NaOH = Na2SO4 + Cu(OH)2

R

NH2

O

OH

CuSO42 + Na2SO4 + 2 H2O+

O

NH2

O

R

O

NH2

O

R Cu

2 NaOH


Acidul glutamic cu masa de 0,2 g se dizolvă în 100 ml apă, prin încălzire la

aproximativ 400C. După răcire se adaugă 0,2 ml albastru de timol și 1 ml roșu

fenol, apoi se titrează cu hidroxid de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l până la

coloraţie violetă.


corespunde cu 0,01471 g de C5H9NO4.

O

O

NH2

OHOH

O

O

NH2

ONa

OH NaOH

H2O

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 250 și 500 mg; pulberi; soluții

injectabile de 1%.


160

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Acidul glutamic participă la procesele de

metabolizare a azotului în organizm, unde se formează încontinuu din aminoacizi.

În mari cantităţi se gaseşte în proteinele cerebrale, unde îndeplineşte funcţia de

neuromediator în transmisia excitaţiilor nervoase sau de neutralizare a

amoniacului.

În medicină se aplică în tratamentul disfuncţiilor SNC, cum ar fi epilepsia,

psihoze de diversă etiologie, depresii.


1. Definiți noțiunile substanță cu proprietăți antiepileptice, criză epileptică.

2. Propuneți reacțiile chimice ce desciu procesul de formare a produsului

colorat rezultat în urma reacției ninhidrinei cu acidul glutamic.



Descrierea chimico-farmaceutică a derivaților

fenotiazinici și 1,4-benzdiazepinici

Preparatele psihotrope sunt grupe de substanțe

farmacologice care influenţează sfera emotivă,

sociativă, comportamentală, fiind utilizate în

dereglările activităţii psihice a omului.

Remediile psihotrope se subdivizează în:

psiholeptice, care includ neurolepticele,

tranchilizantele și sedativele;

psihoanaleptice, din care fac parte

antidepresivele, psihostimulantele (excitantele SNC),

nootropele, analepticele (stimulantele medulare,

bulbare şi generale);

timoizoleptice, care includ preparatele litiului,

valproaţii, carbamazepina, blocantele canalelor de

calciu;

- Psihodisleptice sau psihozomimetice (derivaţii

acidului lizerginic, mexalina).

Neurolepticele sunt substanțe cu acţiune primară

asupra anumitor sisteme mediatoare capabile să

combată excitaţia psihomotorie şi să amelioreze manifestările în limitele psihozei.

Cele mai importante, din punct de vedere practic, sunt aminazina, aropazina,





psihotrope, sedativ,

tranchilizant; clasificați substanțele

psihotrope conform


farmaceutică a




sinteză pentru

fragmentele farmacofore

ale substanțelor active ce

aparțin claselor 1,4-

benzdiazepinelor și

fenotiazinelor; argumentați

corespunderea



161

ataperazina, ariftazina.

Formula generală a derivaților fenotiazinici:

3

2

4

1

5

8

6

7

N10

R1

S9

R

R10 = -

N

CH3

CH3

R1

= - Cl-

aminazina (clorpromazina)

R10 = -

N

CH3

CH3

R1

= - H promazina (propazina)

R10 = -

N N

OH

R1

= - Cl-

R10 = -N N CH3

R1

= - CF3

etaperazina (perfenazina)

triftazina (trifluoperazina)

Pentru sinteza derivaţilor fenotiazinei, aminele secundare asimetrice se obţin

mai întâi prin N-alchilarea derivaţilor anilinei cu acizii mono- sau diclorobenzoici

în alcool izoamilic, care apoi se supune decarboxilării. Aminele secundare se

topesc la 160-180oC cu sulf în prezenţa iodului sau a acizilor Lewis drept

catalizatori, când are loc ciclizarea cu formarea fragmentului fenotiazinic. Reacţia

se realizează în xilen. Sfârşitul reacţiei se determină după eliminarea totală a

hidrogenului sulfurat. Fenotiazina 2-substituită astfel obținută se supune N-arilării

sau N-acilării:

162

O

OH

Cl NH2 R1

+

NH R1

N

H

R1

S3

2

4

1

6

9

7

8

N10

R1

S5

R

1. Cu (- HCl)

2. to (- CO2)

2 S

- H2S

RCl

- HCl

2 S

- H2S

acid 2-clorobenzoicsubstituita

amina primara aromatica amina secundara aromatica

fenotiazina fenotiazina substituita

substituita

Aminazina

Denumirea latină: Chlorpromazini Hydrochloridum

Denumirea IUPAC: 3-(2-Cloro-10H-fenotiazin-10-il)-N,N-dimetil-propan-1-

amină. Sinonime: Chloropromazine, Chlorpromados, Chlorpromanyl.

Formula moleculară:C17H19ClN2S

M. m. = 355 g/mol

Descrierea: Pulbere de culoare albă sau slab-gălbuie, puţin higroscopică. Punct de

topire = 60oC.

Notă: La lumină își schimbă culoarea.

Solubilitatea: Uşor solubilă în apă, soluție de acid clorhidric, etanol şi în

cloroform, practic insolubilă în eter şi în benzen.

Materia primă necesară obținerii, la nivel industrial, a hidroclorurii de

clorpromazină este 2,4-diclorotoluenul, care se supune următoarelor transformări:

CH3

ClCl

HOOC

ClCl

NH2

NH

HOOC

Cl

NH Cl N

H

Cl

S

2,4-diclorotoluen acidul 2,4-diclorobenzoic acidul 3-clorofenilamino-6- carbonic

3-clorodifenilamina 2-clorofenotiazina

HNO3

S

250°C

t°

- CO2

t°

- CO2

Derivații dialchilaminoalchilici se obțin din compuși organici mai simpli, cum ar fi

3-dimetilaminopropilclorura, care rezultă din etilencianhidrină, după cum urmează:



https://en.wikipedia.org/wiki/Chlorine

https://en.wikipedia.org/wiki/Chlorine


163

OH

N

OH NH2

O

OH NCH3

CH3

OH N

CH3

CH3ClH.

etilencianhidrina 3-dimetilaminopropanol hidroclorura de 3-dimetilaminopropilclorura

[H+]

Ni

SOCl2

Adiția dialchilaminoalchilclorurilor la nucleul fenotiazinic are loc prin substituția

atomului de hidrogen din poziția 10. Se formează hidroclorura de clorpromazină

reieșind din 2-clorofenotiazină și hidroclorura de 3-dimetilaminopropan-1-ol:

N

H

Cl

S

2-clorofenotiazina

OH N

CH3

CH3ClH.

N Cl

S

N

CH3

CH3

N Cl

S

N

CH3

CH3

ClH.

clorpromazina baza hidroclorura de clorpromazina

HCl



1. Se aplică spectrofotometria în ultraviolet (pentru soluția cu partea de masă

0,001% în acid percloric de concentrație molară 0,01 mol/l), când clorpromazina

hidroclorid prezintă două maxime: la 254 și 304 nm (metoda se aplică și pentru

determinarea cantitativă).

2. Soluția acetonică a anhidridei maleice este reactivul de grupă pentru derivații

fenotiazinici. Produsele reacției se colorează în galben-oranj, maximele de

absorbție se găsesc în regiunea 336-360 nm.

3. Reacţia de oxidare: O proprietate caracteristică pentru reprezentanții acestei

clase este posibilitatea lor de a se oxida. În dependenţă de natura oxidantului (apă

de brom, apă oxigenată, acid azotic şi sulfuric, clorură de fier (III), cloramină T),

se obţin compuşi complecși de diversă colorație. În prezența cloraminei T de 10%

se formează complex de culoare violetă sau roșie-violetă, care poate fi extras cu

cloroform.

Atomul de sulf este cel mai reactiv atom din molecula fenotiazinei; oxidarea lui

conduce la formarea 5-S-oxidului (I) şi a 5,5-dioxidului (II). Culoarea produşilor

de oxidare (fiind radicali liberi) depinde de poziţia substituentului din poziţia 2:

3

2

4

1

6

9

7

8

N10

R1

S5

R

3

2

4

1

6

9

7

8

N10

R1

S5

R

O O

3

2

4

1

6

9

7

8

N10

R1

S5

R

O

I II

[O] [O]

164

a) Reacția de oxidare cu apă de brom: în 10 ml apă se dizolvă 0,05 g

clorpromazină. La această soluție se adaugă 1 ml apă de brom şi se încălzeşte până

la fierbere. În rezultat se obţine o soluţie transparentă de culoare zmeurie. Această

reacție se bazează pe obținerea perbromoderivaților cationului de fenotiazoniu. la

oxidare cu brom fenotiazina formează perbromofenotiazoniu, colorat în roșu:

S

N

H

+ 2 Br2

S+

N

* (Br * Br2)- + HBr

perbromofenotiazoniu

b) Reacția de oxidare cu acidul azotic: în 1 ml apă se dizolvă 0,01 g

clorpromazină, se adaugă 2 picături de acid azotic, când se obţine un precipitat alb.

La adăugarea excesului de acid azotic, soluţia devine incoloră şi transparentă.

Complecși colorați se obțin și în prezența ionilor de fier (III), mercur (II), cobalt,

paladiu, platină.

Reacțiile de culoare ale unor derivați fenotiazinici a se vedea în Anexa 3.

4. Complecși colorați în alb se obțin cu tiocianatoacidocomplecșii zincului și

cadmiului, care se dizolvă bine în benzen, cloroform și în dicloretan.

5. În rezultatul reacției cu azotatul de argint și câteva picături de acid sulfuric

de concentrație molară 0,02 mol/l (la o ușoară încălzire) prometazina hidroclorid

formează complex colorat în roșu-vișiniu.

6. În prezența nitroprusiatului de sodiu de 3% prometazina și hidroclorura de

clorpromazină formează precipitate de culoare roșie.

7. Pentru identificarea derivaților fenotiazinici se folosesc și metode chimice de

analiză, cum ar fi cele bazate pe reacțiile de formare a sărurilor și complecșilor,

reacții bazate pe identificarea atomilor de sulf, azot și a ionului de clor. Pentru a

depista ionul de sulf al ciclulul fenotiazinic, aminazina se calcinează în prezența

carbonatului de sodiu și a azotatului de amoniu. Reziduul se dizolvă în apă, se

acidulează și se filtrează, iar la filtrat se adaugă câteva picături de clorură de bariu

de 0,05 mol/l. În rezultat se formează un precipitat alb insolubil în soluții acide.

8. Separarea bazelor libere: Sărurile fenotiazinelor, sub acţiunea soluţiilor

diluate de hidrogenocarbonat sau carbonat de sodiu, eliberează bazele libere: în 5

ml apă se dizolvă 0,1 g preparat, se adaugă 0,5 ml hidroxid de sodiu de 2 mol/l. În

rezultat, în precipitat cade baza liberă de culoare albă.

9. Reacția cu reactivii comuni alcaloizilor: Prezența atomului de azot din

structura fenotiazinelor se depistează cu acidul picric sau cu soluțiile de I2 în KI

(susceptibili să formeze precipitate cu reprezentanții acestei grupe).

10. Reacțiile de formare a produșilor fluorescenți: În 3-5 picături de apă se

dizolvă 1 mg derivat fenotiazinic, se adaugă 10 picături de acid azotic, după care

165

amestecul se încălzește la baia marină timp de 1 min. După răcire, , pe pereții

eprubetei se adaugă, atent, 15-20 picături soluție amoniacală și se analizează în

lumină ultravioletă. La hotarul dintre aceste lichide se observă fluorescență violetă

(triftazina, fluorfenazina) sau verde (fluoracizina). Aminazina, dinezina, diprazina,

propazina, cloracizina, etaperazina și nonahlazina nu produc fluorescență.


Se aplică metoda titrării acido-bazice în acid acetic anhidru, se titrează cu acid

percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în prezenţa acetatului de mercur (II) şi a

indicatorului metiloranj, până la obţinerea coloraţiei roze:

S

N

N+

CH3

CH3

H

RCl

-+ (CH3COO)2Hg + 2 HClO4

ClO4

-+ HgCl2 + 2 CH3COOH

S

N

N+

CH3

CH3

H

R

Formele farmaceutice: Drajeuri a câte 0,025, 0,05 şi 0,1 g; soluţii injectabile.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Clorpromazina este utilizată în tratamentul

diferitelor boli psihice, în tratamentul de greață și vărsături asociate cu boli

terminale și sughit persistent.

Principala indicație rămân afecțiunile psihice, cum ar fi: boli psihotice ca

schizofrenia, mania și hipomania, tratamentul pe termen scurt al anxietații severe și

al comportamentului agitat sau excitat, al comportamentului violent sau periculos

de impulsiv; autism.

Tranchilizantele

Tranchilizantelor li se atribuie în primul rând derivații benzdiazepinei care

conțin în structura lor ciclul benzoic condensat cu sistema heptaatomică 1,4-

diazepinică. Substanțele acestei clase conțin în poziția a 5-a radicalul fenil, iar în

poziția a 7-a – gruparea nitro- sau un atom de halogen (clor sau brom):

166

5

N1

N4

2

3

N

N+

NH

Cl

O-

CH3 N

N

O

Cl

CH3

clordiazepoxid (elenium, librium) diazepam (seduxen, apaurin, relanium) nozepam (oxaepam, tazepam)

nitrazepam (radedorm, eunoctin) fenazepam

N

H

N

O

Cl

OH

N

H

N

O

N+O

-

O

N

H

N

O

Br

Cl

* HCl

Majoritatea derivaților benzdiazepinici se descriu ca pulberi cristaline, albe sau

cu nuanțe gălbui. Excepție face nitrazepamul – pulbere cristalină galbenă și

clozepidul – pulbere microcristalină albă sau slab gălbuie.

Solubilitatea: Toți derivații benzdiazepinici sunt practic insolubili în apă și în

etanol.



1. Reacția de formare a sărurilor colorate cu acizii concentrați: Cu acizii

concentrați derivații 1,4-benzdiazepinici formează săruri ce prezintă fluorescență în

lumina ultravioletă. La acțiunea soluției etanol-cloroformice de fenazepam,

diazepam și nitrazepam asupra acidului percloric se obțin soluții colorate ce

manifestă fluorescență în lumină ultravioletă:

Denumirea

benzdiazepinei

Colorația soluției Fluorescența în lumină

UV la λ=254 nm

Diazepam galbenă-verzuie verde-albăstruie

Nitrazepam Galbenă albăstruie

Fenazepam galbenă-verzuie verde-aprins

În 2 ml cloroform se dizolvă 0,02 g substanță activă, se adaugă 2 ml etanol și 2

picături de acid percloric cu partea de masă 42% sau 57% și se agită. În lumină

ultravioletă la lungimea de undă 254 nm se observă fluorescența corespunzătoare.

2. Reacția de formare a colorantului azoic după hidroliza acidă: Derivații

167

benzdiazepinici care nu au substituenți la atomul de azot din poziția 1 (fenazepam,

oxazepam, nitrazepam) după hidroliza acidă, din contul formării aminogrupei

primare aromatice, formează săruri de diazoniu și apoi azocolorant (se folosesc

fenolii în mediul basic: rezorcinolul – colorație roșie, β-naftolul – colorație oranj-

roșietică).

La 0,02 g preparat se adaugă 2 ml acid clorhidric de concentrație molară 0,5

mol/l și se fierbe timp de 3 minute. După răcire se adaugă 1 picătură de nitrit de

sodiu de 0,5 mol/l și se agită. Soluția astfel formată se tratează cu 2 ml soluție

bazică de rezorcinol sau β –naftol. În rezultat se formează azocolorant oranj-

roșietic:

N

H

N

O

Cl

Br

Br Cl

NH2 * HCl

N

O

OH

Br

N

Cl

N+

O

OH

N

Cl-

OH

OH

OH

OH

Br N

Cl

N

O

ONa

N

OH

OH

H2O

HCl, toC

NaNO2

HCl NaOH

NaOH

azocolorant

3. Reacția cu hidroxidul de sodiu: Toți derivații 1,4-benzdiazepinici la

calcinare (reacția se realizează în eprubetă), cu o cantitate echivalentă de hidroxid

de sodiu solid, elimină vapori de amoniac ce colorează în albastru hârtia roșie de

turnesol. Nozepamul mai formează pe pereții eprubetei precipitat de culoare verde;

iar clordiazepoxidul – vapori cu miros de izonitril.

4. Prezența halogenilor în moleculele de clordiazepoxid, diazepam, nozepamul

și fenazepam se demonstrează prin arderea în flacăra spirtierei a câtorva cristale de

preparat pe o sârmă de cupru. Flacăra se colorează în verde.

5. Reacția nitrazepamului cu baza alcalină: În 1-2 ml etanol se dizolvă 0,002 g

preparat, se adaugă 0,5 ml hidroxid de sodiu de 2 mol/l și se agită. Apare colorație

galbenă (fapt datorat prezenței grupării nitro- susceptibile să formeze o

pseudosare).


168

1. O masă exactă de preparat se dizolvă în acid formic (nozepam), cloroform

(fenazepam); nitrazepamul ‒ în anhidridă acetică și se titrează cu acid percloric de

concentrație molară 0,1 mol/l (indicator ‒ cristalin violet) sau se determină

potențiometric (nozepam).

Un volum de 1 ml acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l corespunde cu

0,02867 g de nozepam, 0,03496 g de fenazepam, 0,02813 g de nitrazepam.

2. Se aplică metoda spectrofotometrică.

Formele farmaceutice: Comprimate; pulberi; soluții injectabile.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Benzdiazepinele manifestă efecte

terapeutice comune și se administrează ca anxiolitice (reduc anxietatea); sedative

(induc somnul); relaxanți musculari; anticonvulsive (apreciate în epilepsie);

anestezice generale (dacă sunt utilizate intravenos).


1. Definiți noțiunile substanță cu proprietăți psihotrope, sedativ, tranchilizant.

2. Clasificați substanțele psihotrope și nootrope conform principiului chimic.

3. Propuneți metode de sinteză pentru substanțele ce aparțin claselor 1,4-

benzdiazepinelor și fenotiazinelor.



Determinarea indicilor de calitate pentru

substanțele cu proprietăți sedative

Sedativele sunt substanţe care, fiind administrate,

reduc excitabilitatea crescută a SNC creând un calm

psihic. Acţiunea calmantă a remediilor sedative

asupra bolnavilor cu nevroze se manifestă prin

micşorarea excitabilităţii, iritabilităţii, ameliorarea

dispoziţiei, normalizarea somnului şi atenuarea altor

simptome caracteristice pentru nevroze. În

comparaţie cu tranchilizantele, sedativele au o

acţiune mai slabă şi se extind într-o măsură mai mică

asupra sferei emoţionale.

Din clasa substanţelor sedative fac parte bromurile

(KBr, NaBr şi bromcamfora) şi preparatele pe bază de valeriană. În organism

aceste substanțe se descompun, eliberând ioni de brom, care acţionează direct



definiți noțiunea de


sedative; clasificați substanțele



farmaceutică substanțelor

active în formele


corespunderea



https://it.wikipedia.org/wiki/Ansia

https://it.wikipedia.org/wiki/Epilessia

169

asupra SNC provocând efect sedativ. Acestea exercită influenţă selectivă asupra

proceselor inhibitorii din SNC şi în primul rând din scoarţa cerebrală.

Eficacitatea tratamentului cu bromuri depinde în mare măsură de alegerea justă

a dozei preparatului în funcţie de tipul activităţii nervoase superioare a pacientului.

Toxicitatea bromurilor e mică, însă, din cauza că ele se elimină destul de lent din

organism, se pot acumula, ceea ce provoacă fenomene toxice cronice, numite

bromism. Tabloul clinic al intoxicaţiei cronice se caracterizează prin semne de

inhibiţie ale activităţii SNC (apatie, somnolenţă, reducerea capacităţii intelectuale

și a memoriei, erupţii acneiforme pe tegumente), fenomene catarale (conjuctivită,

guturai, tusă). În cazul apariţiei simptomelor de bromism, tratamentul cu bromuri

se suspendă, se prescrie o alimentaţie bogată în NaCl şi mult lichid.

1. Bromura de potasiu

Denumirea latină: Kalii bromidum

Denumirea IUPAC: Bromură de potasiu. Sinonime: KBr, Bromură de potasiu.

Formula moleculară: KBr

M. m. = 119 g/mol

Descrierea: Cristale incolore sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust sărat și

slab amar. Punct de topire = 734oC.

Solubilitatea: Ușor solubilă în apă, glicerol, etanol și puțin solubilă în acetonă.

Soluția A: Se dizolvă în 20 ml apă, 10 g bromură de potasiu și se completează la

100 ml cu același solvent.

Sinteza:

1. În industrie bromura de potasiu se obține reieșind din:

a) bromurile de fier (II), (III) și carbonatul de potasiu, după schema:

Fe3Br8 + 4 K2CO3 + 4 H2O = 8 KBr + 2 Fe(OH)3 + Fe(OH)2 + 4 CO2

b) descompunerea termică a bromatului de potasiu:

2 KBrO3 2 KBr + 3 O2

to > 434oC

2. În condiții de laborator bromura de potasiu se obține din:

a) KOH, Br2 și NH3 la temperatura camerei:

6 KOH + 3 Br2 + 2 NH3 = 6 KBr + 6 H2O + N2

2 K + Br2 = 2 KBr

a) substituirea unui halogen mai puțin activ decât bromul (de ex., I2):

170

2 KI + Br2 = 2 KBr + I2


Dererminarea calitativă:

1. Cationul de potasiu din molecula de KBr se identifică cu acidul tartric: La 2

ml Soluție A se adaugă 0,5 ml acetat de sodiu de concentrație molară 0,5 mol/l și 4

ml acid tartric de 1 mol/l. În rezultat se formează tartrat de potasiu ‒ sediment alb

cristalin:

O

OH

O

OHOH

OH

O

O

O

OH KOH

OH

+KBrCH3COONa

+ HBr

alb

2. Iodura de potasiu colorează flacăra în violet.

3. La pH=4-6 sărurile de potasiu formează cu hexanitrocobaltatul (III) de sodiu

precipitat cristalin de culoare galbenă,

galben

2 KBr + Na3[Co(NO2)6] K2Na[Co(NO2)6] + 2 NaBr

care la crearea mediului bazic trece în precipitat negru-brun de Co(OH)3:

K2Na[Co(NO2)6] + 3 NaOH Co(OH)3 + 2 KNO2 + 4 NaNO2

În timp, precipitatul capătă colorație roză – se formează Co(OH)2.

4. La 0,1 ml Soluție A se adaugă 1 ml apă, 0,5 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l;

amestecul se agită. Apoi se adaugă 0,5 ml cloroform şi 0,5 ml peroxid de hidrogen

cu partea de masă 3%. După agitare se lasă să se separe straturile, apoi se observă

colorarea în galben-brun a stratului cloroformic.

5. Soluția A cu volumul de 2 ml se acidulează cu acid azotic de 1,5 mol/l, la

care se adaugă 0,15 ml nitrat de argint de 0,1 mol/l. Se formează un precipitat alb-

gălbui, cazeos, greu solubil în soluție de amoniac:

alb-galbui

KBr + AgNO3 = KNO3 + AgBr


Bromura de potasiu cu masa de 0,3 g se dizolvă în 10 ml apă, într-un balon cu

dop rodat. Se adaugă 35 ml acid clorhidric, 5 ml cloroform și se titrează cu iodat de

potasiu de concentrație molară 0,05 mol/l, agitând energic până la decolorarea

stratului cloroformic. Se lasă în repaus timp de 5 min. și, dacă reapare colorația, se

continuă titrarea până la decolorarea totală a stratului cloroformic.

171

Un volum de 1 ml iodat de potasiu de concentrație molară 0,05 mol/l corespunde

cu 0,0166 g de KBr.


Formele farmaceutice: Pulberi 0,1 - 60 g; comprimate de 0,5 g; sirop 1, 2 și 3%.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Bromura de potasiu se administrează în

nevroze, mai ales în cele însoțite de simptome anxioase.

2. Bromura de sodiu

Denumitrea latină: Natrii bromidum

Denumirea IUPAC: Bromură de sodiu. Sinonime: Bromosodium, Sedoneural.

M. m. = 103 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust sărat, higroscopică. Punct

de topire = 747oC.

Solubilitatea: Ușor solubilă în apă și în etanol.

Soluția A: Bromură de sodiu cu masa de 10,0 g se dizolvă în 100 ml apă.

Sinteza: Bromura de sodiu se obține din mai multe materii prime:

1) din Fe3Br8: Fe3Br8 + 4 Na2CO3 + 4 H2O = 8 NaBr + 2 Fe(OH)3 + Fe(OH)2 + 4 CO2

2) din Br2 și NaOH:

6 NaOH + 3 Br2 = 5 NaBr + NaBrO3 + 3 H2O

2 NaBrO3 + 3 C = 2 NaBr + 3 CO2


Dererminarea calitativă:

1. Bromura de sodiu colorează flacăra incoloră a spirtierei în galben.

2. În prezența uranilacetatului de zinc se formează un precipitat cristalin galben-

verzui (în mediul de acid acetic):

NaCl + Zn[(UO2)3(CH3COO)8] + CH3COOH + 9 H2O NaZn[(UO2)3(CH3COO)9] . 9 H2O + HCl

3. Soluția A cu volumul de 1 ml se acidulează cu acid azotic de concentrație

molară 2 mol/l și se tratează cu 0,15 ml nitrat de argint de 0,1 mol/l. În rezultat, se

formează un precipitat alb-gălbui, cazeos, greu solubil în soluție de amoniac:

NaBr + AgNO3

AgBr + NaNO3

AgBr + 2 NH4OH [Ag(NH

3)2]Br + 2 H

2O

4. La 0,1 ml Soluție A se adaugă 1 ml apă, 0,5 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l;

amestecul se agită. La acest amestec se adaugă 0,5 ml cloroform şi 0,5 ml

172

cloramină B cu partea de masă 5% (sau peroxid de hidrogen). După agitare se lasă

să se separe straturile, apoi se observă colorarea în galben-brun a stratului

cloroformic:

SN

Cl

O

O

Na SNH2

O

O2 + 2 HCl 2 + Cl2 + NaCl

2 NaBr + Cl2 = 2 NaCl + Br2


Bromura de sodiu cu masa de 0,25 g se dizolvă în 50 ml apă, se adaugă soluție

cromat de potasiu și se titrează cu nitrat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l

până la colorație galbenă-roșietică.

Un volum de 1 ml nitrat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l corespunde

cu 0,01029 g de NaBr.


Formele farmaceutice: Pulberi; flacoane, fiecare flacon conține 4 mg bromură de

pipecuroniu uscată prin inghețare. Fiecare fiolă de solvent (2 ml) conține soluție de

clorură de sodiu 0,9%.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Bromura de sodiu este un agent blocant

neuromuscular nedepolarizant. Acționează prin blocarea receptorilor colinergici la

nivelul plăcii neuromotorii. Este un miorelaxant cu durată medie de acțiune.

4. Bromcamfora

Denumirea latină: Camphora monobromata

Denumirea IUPAC: 3-Bromo-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-onă. Sinonime:

Camphor Monobromat, 3-Bromocamphor.

Formula moleculară: C10H15BrO

M. m. = 231 g/mol

Descrierea: Cristale prismatice sau aciforme, incolore, cu miros slab de camfor,

gust slab amărui. Punct de topire = 74-76oC

Notă: La lumină se îngălbeneşte.

Solubilitatea: Insolubilă în apă, solubilă în eter, cloroform, agenți lipofili.

Sinteza: Bromcamfora se obține la acțiunea bromului asupra d-camforei. Reacția

se realizează în cloroform:

O+ Br2

O

Br

+ HBr

173



1. Soluțiia etanolică de bromcamforă prezintă maxim la 306 nm.

2. Reacția de culoare se bazează pe activitatea grupării metilenice, care în

reacție cu aldehidele formează produși colorați: cu furfuralul – în albastru-violet;

cu aldehida benzoică – în roșu:

O

OH

O

O

O

O

furfural

O

O

H

+

+

- H2O

- H2O

3. La încălzirea bromcamforei în prezența pulberii de zinc și a hidroxidului de

sodiu în decurs de 1-2 min. are loc desprinderea atomului de brom de partea

organică a moleculei. În filtrat se identifică ionul de brom. La 0,1 g bromcamforă

se adaugă 1 ml apă, 0,5 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l; amestecul se agită. Apoi se

adaugă 0,5 ml cloroform şi 0,5 ml cloramină B cu partea de masă 3%. După agitare

se lasă să se separe straturile, apoi se observă colorarea în galben-brun a stratului

cloroformic:

CH3

O

Br

CH3

O

+ NaBr + ZnO

NaOH

Zn


Bromcamfora se fierbe în hidroxid de potasiu de concentrație molară 5 mol/l și

pulbere de Zn timp de 30 de minute. Apoi se aplică metoda argintometrică inversă

pentru determinarea echivalentului de bromură de potasiu format:

174

OO

Br

+ 2H++ HBr

HBr + KOH KBr + H2O

Fe (NH2)(SO4)2 + 2 NH4SCN Fe (SCN)3 + 2 (NH4)2SO4

KBr + AgNO3 AgBr + KNO3

Fe (SCN)3 + 3 AgNO3 Fe (NO3)3 + 3 AgSCN

Aproximativ 2 g bromcamforă (masă exactă) se dizolvă într-un balon conic și se

adaugă 10 ml hidroxid de potasiu de concentrație molară 5 mol/l, 2 picături de

sulfat de cupru de 0,1 mol/l şi 2 g pulbere de zinc. Balonul se uneşte cu refrigerent

ascendent şi se fierbe 30 de minute. După răcire se filtrează şi la o parte alicotă (la

10 ml filtrat) se adaugă 5 ml acid azotic de 2 mol/l, 5 picături de soluţie alaun fier-

amoniu, 0,1 ml rodanură de amoniu de 0,1 mol/l şi se titrează cu azotat de argint de

0,1 mol/l până la dispariţia culorii roşii.

Din volumul azotatului de argint de 0,1 mol/l consumat la titrare, se scad 0,1 ml

rodanură de amoniu care s-au adăugat şi volumul rămas se recalculează după

bromcamforă.

Un volum de 1 ml azotat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l corespunde

cu 0,02311 g de C10H15BrO.

Formele farmaceutice: Comprimate 250 mg.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Hipersensibilitate, insuficiență renală sau

hepatică, iritabilitate, oboseală, tahicardie, tensiune arterială oscilantă.


1. Definiți noțiunea de substanță cu proprietăți sedative.


farmacologic.

3. Propuneți ecuațiile reacțiilor chimice care însoțesc determinarea calitativă a

atomului de brom din molecula bromcamforei.

4. Argumentați prin reacții chimice, necesitatea administrării de alimente sărate

și consumul cantităților mari de lichide, în cazul apariției primelor simptome de

bromism.


175



cu proprietăți stimulatoare ale funcțiilor sistemului

nervos central

Stimulenții psihotonici sînt un grup de

medicamente care au efecte stimulatoare asupra

sistemului nervos central.

Se recomandă pacienților în cazul oboselii și

slăbiciunii, întrucît facilitează prelucrarea eficientă a

informației, măresc capacitatea intelectuală și fizică.

Psihostimulatoarele se clasifică în:

1. Agenți psihoactivi, substanțe care manifestă

un efect stimulator asupra functiei cerebrale,

activității mintale și fizice a corpului. Printre aceștia

se regăsesc derivații purinici (cafeina), fenilalchilaminele (amfetamina,

metamfetamina) și fenilalchilsidnoniminele (sidnokarb) aceste medicamente

schimbă rapid parametrii funcționali ai activității cerebrale, cresc rezistența fizică.

Efectul se manifestă într-un timp foarte scurt de la administrare.

2. Agenții analeptici care stimulează în principal centrele vasculare și

respiratorii. Principalii reprezentanți ai acestei clase sunt camfora, corazolul,

cordiamina.

3. Substanțe care acționează în principal asupra proceselor la nivelului măduvei

spinării. Principalii reprezentanți sunt stricnina și sekurina.

În practica medicală, în scopul de a obține efect psihostimulator, sunt utilizate și

substanțele cu proprietăți antidepresive; nootrope (piriditol, piracetam, atsefen),

tranchilizante (trioxazine, oxazepam, grandaxinum), substanțe cu proprietăți

antipsihotice (eglonil, frenolon). De asemenea, se administrează și agenți de

psihostimulare de origine vegetală, cum sunt: tinctură Schisandra, extract alcoolic

de Rhodiola rosea, tinctura de Aralia Elata, tinctura de Sterculia, produse pe bază

de Ginseng, extract de Rhaponticum.

Recent a fost propus un nou grup de stimulente, cu numele de cod

„actoprotectoriˮ. Printre acestea se numără bemitilul, care are un efect de

stimulare, mărește rezistența organismului la hipoxie și crește performanța în

timpul efortului fizic. La fel, există dovezi ale efectelor imunostimulatoare ale

bemitilei.

Utilizarea agenților psihoactivi se indică în prima jumătate a zilei și pot fi

combinați cu alte medicamente psihotrope în cazul când pacienții manifestă astenie

fizică și depresivă, stare apatică.




stimulent psihotonic,

analeptic; aplicați analiza chimico-

farmaceutică a




corespunderea



176

În continuare vor fi analizate cafeina, piracetamul, eufilina, pentetrazolul și

camfora.

1. Cafeina

Denumirea latină: Coffeinum

Denumirea IUPAC: 3,7-Dihidro-1,3,7-trimetil-1-H-purin-2,6-dionă. Sinonime:

Trimetilxantină, 7-Metilteofilină, Cofeină.


M. m. = 194 g/mol

Descrierea: Cristale aciforme albe, mătăsoase sau pulbere cristalină albă, fără

miros, cu gust amar. Punct de topire = 234-239oC.

Solubilitatea: Solubilă în apă fierbinte și cloroform, puțin solubilă în apă rece,

foarte puțin ‒ în etanol.

Soluția A: Cafeina cu masa de 0,5 g se dizolvă, prin încălzire, în 45 ml apă, se

răcește și se completează cu același solvent la 50 ml.

Surse naturale de alcaloizi purinici sunt frunzele de ceai (Cofeina, Teobromina),

boabele de cafea (Cofeina), coaja boabelor de cacao (Teobromina). În prezent

preparatele ce conţin alcaloizi purinici sunt obţinute pe cale sintetică conform

metodei clasice ‒ sinteza Traube.

Drept materii prime în sinteza Traube sunt utilizate 1,3-dimetilureea în cazul

teofilinei şi cofeinei, iar metilureea şi acidul cianhidric ‒ în cazul teobrominei:

CH3

NH

NH

CH3

O

O

OH

N

NH

N

O

O N

CH3

CH3

N

N

O

O NH

CH3

CH3

N

N

O

O NH

CH3

CH3

N OH

N

N

O

O NH2

CH3

CH3

NH2

N

N

O

O NH2

CH3

CH3

NH O

H

+

NaOH

NaNO2

H2SO4

NaNO2

H2SO4

4

N1

N3

2

O

O

CH3

CH3

N7

6

N5

CH3

(CH3)

2 SO

4

N

N

O

O

CH3

CH3

N

H

N

NaOH, t°

NaOH, t°HCOOH

- H2O

Zn / CH3COOH

teofilina cofeina

1,3-dimetiuree



1. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,001% prezintă un

177

maxim la 273 nm.

2. Reacţia de oxidare (proba murexidă): Derivaţii purinei în mediul acid sunt în

stare să se oxideze (ciclul imidazolic) cu formarea dimetilaloxanilor substituiţi şi a

acidului dimetildialuroic, prin acţiunea cărora se formează sarea de amoniu a

acidului tetrametilpurpuric (murexid) de culoare roşie-purpurie. Reacţia e

caracteristică întregii grupe. Produsul reacţiei ‒ murexidul, se foloseşte pe larg ca

metaloindicator pentru analiza sărurilor de calciu şi cupru în complexonometrie:

cofeina

N

N

O

O

CH3

CH3

N

N

CH3

+

N

N

O

O O

CH3

CH3

ON

N

O

O O

H

CH3

CH3OH

+

CH3

NH

NH2

O

N

N

O

O O

CH3

CH3

OH

N

N

O

O O

O

CH3

CH3H

N

N

O

O O

CH3

CH3

N

N

O

O O

N

CH3

CH3

dimetilaloxan acidul dimetildialuroic

[H+], t°

H2O2

NH3, t° NH4+

N

N

O

O O

CH3

CH3

N

N

O

H4NOO

N

CH3

CH3

acidul tetrametilpurpuric

NH4+

Într-o ceaşcă de porţelan se introduc 0,1 g cofeină, se adaugă 0,5 ml de peroxid

de hidrogen de 6%, 0,5 ml acid clorhidric de concentrație molară 0,5 mol/l şi se

evaporă la sec la baia marină. Reziduul galben-roșietic format se umectează cu

câteva picături de amoniac. În rezultat se formează acidul tetrametilpurpuric de

culoare roşie.

3. Reacţia cu azotatul de argint: La 1 ml Soluție A se adaugă 6 ml hidroxid de

sodiu de 6 mol/l, 1 ml amoniac şi 2 ml azotat de argint de 0,1 mol/l. După agitare

se formează o masă densă gelatinoasă.

4. Cafeina, în prezența clorurii de mercur (II), formează precipitat alb cristalin ‒

C8H10N4O2·HgCl2.

5. Reacţia de substituţie electrofilă după hidroliza bazică: Sub acţiunea

hidroxidului de sodiu de 7,5 mol/l la încălzire, ciclul pirimidinic cu legăturile

R-N-CO-N-Rse desface, produsul obţinut dă reacţie de substituţie electrofilă în

poziţia a 6-a cu sarea de diazoniu, obţinându-se colorantul azoic. În ceaşca pentru

178

evaporare, la 0,1 g cafeină se adaugă 2-2,5 ml hidroxid de sodiu de 6 mol/l, se

fierbe până la obţinerea unei mase dense (la baia marină timp de 20 min.), care

apoi se diluează cu apă (15 - 20 ml) – Soluţia А. Separat se prepară sarea de

diazoniu – Soluţia B, conform metodei: la 0,1 g streptocidă se adaugă 2 ml acid

clorhidric de 0,5 mol/l şi 1 ml nitrit de sodiu de 1 mol/l. La 5 ml Soluţie A se

adaugă cu picătura Soluţie B. În rezultat se formează coloraţie roşie, caracteristică

colorantului azoic:

colorant azoic

N

NN

N

CH3O

O

CH3

CH3

N

NH

H

N

N

CH3O

CH3

CH3

SO2NH2

N+

N

Cl-

N

NH

H

N

N

CH3O

CH3

CH3

NN

SO2NH2

NaOH, toC

- Na2CO3

+

6. La 5 mg cafeină se adaugă 0,05 ml hidroxid de sodiu de 0,1 mol/l, 0,1 ml

fenolftaleină de 1% și se încălzește la fierbere. Soluția trebuie să rămână colorată

în roșu (deosebire de teofilină și teobromină).

7. La 2 ml Soluție A se adaugă 0,1 ml soluție de acid tanic. Se formează un

precipitat alb, solubil în exces de reactiv.


Prin încălire la aproximativ 50oC, se dizolvă 0,2 g cafeină în 20 ml anhidridă

acetică. După răcire se adaugă 20 ml benzen, 0,1 ml roșu de Sudan G în cloroform

și se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în acid acetic

anhidru până la colorație albastră.



Formele farmaceutice: Cofeina – pulbere; cofeina benzoat de sodiu – pulbere şi

comprimate a câte 0,075, 0,1 și 0,2 g; soluţii injectabile.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Fiind un stimulator al funcțiilor SNC,

cofeina se administrează drept remediu cardiotonic și în cazurile de spasme ale

vaselor sanguine. Cercetările de ultimă oră au demonstrat că cofeina poate proteja

organismul de efectele negative ale radiației.

2. Piracetamul

Denumirea latină: Piracetamum

Denumirea IUPAC: 2-(2-Oxopirolidin-1-il)acetamidă. Sinonime: Nootropil,

Avigilen.


179

M. m. = 142 g/mol

Descrierea: Pulbere albă sau aproape albă, cu miros caractristic și gust amar. Punct


Solubilitatea: Uşor solubil în apă, metanol şi în etanol, insolubil în eter.

Soluția A: Se dizolvă 2,0 g piracetam în 10 ml apă.

Materia primă necesară sintezei piracetamului este α-pirolidona. Deoarece aceasta

se alchilează greu la atomul de azot, sinteza se efectuează prin intermediul

esterului lactamic:

N

H

O N O

R

OR Cl

O

ClO

R1

O

N+ O

R

O

OR1

OCl

-

NO

NH2

O

R NH2

O

+ R1-OH+

-pirolidona piracetam

NH3



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu piracetam ‒


2. La 1 ml Soluţie A se adaugă 5 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 2,5

mol/l şi se încălzeşte la fierbere. În rezultat se degajă vapori de amoniac care

albăstresc hârtia roșie de turnesol.

3. Piracetamul în prezența hipoclorurii de sodiu și fenolului formează indofenol

de culoare albastră-indigo.


Piracetamul cu masa de 0,2 g se dizolvă în 10-15 ml apă și se trece cantitativ în

balonul de distilare al unui aparat de distilare prin antrenare cu vapori de apă.

Capătul interior al refrigerentului se cufundă într-un balon de 250 ml care conține

40 ml acid sulfuric de concentrație molară 0,05 mol/l și se procedează în

continuare conform prevederilor din ,,Dozarea azotului din combinațiile organice”.

Formele farmaceutice: Capsule a cîte 0,4 g; comprimate a câte 0,8 şi 1,2 g; soluţii

injectabile de 20 şi 33%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Fiind reprezentantul de bază al acestei

grupe, piracetamul (I) e analogul–acidului γ-aminobutilic (II) și poate fi analizat ca

un derivat sintetic al acestuia:

180

NO

NH2

O

NH2

O

OH

I II

Piracetamul acţionează pozitiv asupra proceselor de schimb ce au loc în creier.

Se administrează în diverse patologii ale sistemului nervos, în special legate de

dereglarea proceselor de schimb.

Se indică în infarct cerebral constituit, sechele de accidente cerebro-vasculare,

sindroame posttraumatismale și după intervenții chirurgicale craniene, stări de

precomă și comă; involuție intelectuală la bătrâni, tulburări de comportament în

epilepsie, sechele psihoafective ale encefalopatiilor, vertije de origine centrală,

tulburări neuropsihice în alcoolismul cronic, sindromul de abstinență la alcoolici,

delirium tremens, întârziere psihică, tulburări de comportament și adaptare la copii.

3. Eufilina

Denumirea latină: Aminophyllinum

Denumirea IUPAC: 1,3-Dimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dionă-1,2-etandiamină

(2:1). Sinonime: Cidofilină, Teofilină etilenediamină, Aminofilină.


M. m. = 420 g/mol

Este o combinație a teofilinei ‒ C7H8N4O2·H2O cu etilendiamina - C2H8N2·H2O

(C16H24N₁₀O₄).

Descrierea: Pulbere amorfă de culoare albă sau slab gălbuie, cu miros slab

amoniacal și gust amar.

Notă: Fixează dioxidul de carbon din aer, devenind mai puțin solubilă în apă. Prin încălzire,

etilendiamina se volatilizează.

Solubilitatea: Ușor solubilă în apă, practic insolubilă în etanol și în eter.

Sinteza: (a se vedea sinteza cafeinei).

N

NN

H

N

O

O

CH3

CH3

NH2

NH2

·



181

1. Aminofilina cu masa de 0,5 g se dizolvă în 20 ml apă și se adaugă 1 ml acid

clorhidric de 3 mol/l. Se formează un precipitat care, după separare, spălare și

uscare la 105oC, se topește la 269-274

oC (temperatura de topire a teofilinei-bază).

2. La precipitatul obținut se adaugă 0,5 ml acid clorhidric de concentrație

molară 1 mol/l, 0,5 ml peroxid de hidrogen cu partea de masă 6% și se evaporă la

sicitate pe baia marină. Se obține un reziduu galben-roșcat care la adăugare de 0,1

ml amoniac se colorează în roșu-violet (reacție specifică etilendiaminei).

3. Prezența etilendiaminei poate fi demonstrată și cu ajutorul soluției de 2,4-

dinitroclorbenzen; în prezența căreia se formează precipitat de culoare galbenă:

NH2

NH2 N+

O-

O

N+

O-

O

Cl

+ 2 + 2 HCl

precipitat galben

NH

NH

N+O

-O

N+

O-

O

N+

O-

O

N+

O-

O

4. Aminofilina cu masa de 0,1 g se dizolvă în 1 ml apă și se adaugă 0,2 ml

sulfat de cupru de 0,3 mol/l. În rezultat apare colorație violetă (reacție specifică

etilendiaminei).

Pentru teofilină se aplică:

1. Reacţia de oxidare (proba murexidă): Într-o ceaşcă de porţelan se introduc 0,1

g preparat, la care se adaugă 0,5 ml de peroxid de hidrogen de 6%, 0,5 ml acid

clorhidric de 0,5 mol/l şi se evaporă pînă la sec la baia marină. Reziduul galben-

roșcat format se umezeşte cu 1-2 picături de soluţie de amoniac, când apare

coloraţie roşie.

2. Reacţia de formare a complecşilor cu reactivii specifici alcaloizilor: Derivaţii

purinei formează cu reactivii specifici alcaloizilor săruri complexe insolubile în

apă. Prepararea reactivului Mayer: 0,68 g clorură de mercur (II) şi 2,5 g de iodură

de potasiu se dizolvă în apă într-un balon cotat de 50 ml.

3. Reacţia de formare a complecşilor cu sărurile metalelor grele: Teofilina,

datorită proprietăţilor acide, formează complecşi (insolubili în apă) cu sărurile

metalelor grele.

182

a) Reacţia cu nitratul de cobalt: La 0,1 g eufilină se adaugă 2 ml hidroxid de

sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l, se agită 2-3 min. şi se filtrează. La filtrat se

adaugă 3 picături de nitrat de cobalt de 1 mol/l şi se agită. Teofilina în aceste

condiţii formează precipitat alb cu nuanţe roze:

N

NN

N

O

O

CH3

CH3

2

Co2+

b) Reacţia teofilinei cu nitratul de argint: La 0,05 g preparat dizolvat în 3 ml

apă se adaugă 6 ml hidroxid de sodiu de 2 mol/l, 1 ml soluţie de amoniac şi 2 ml

nitrat de argint de 0,1 mol/l. După agitare se formează o masă densă gelatinoasă. În

cazul teofilinei se formează un precipitat alb cristalin:

Ag

N

NN

N

O

O

CH3

CH3

c) Teofilina formează precipitat alb cristalin ‒ Teofilină·HgCl2 în prezența

clorurii de mercur (II).

5. Reacţia de substituţie electrofilă după hidroliza bazică: Sub acţiunea

hidroxidului de sodiu de 7,5 mol/l la încălzire, ciclul pirimidinic cu legăturile

R-N-CO-N-Rse desface, produsul obţinut dă reacţie de substituţie electrofilă în

poziţia a 6-a cu sarea de diazoniu, obţinându-se colorantul azoic:

colorant azoicteofilina

H

N

NN

N

O

O

CH3

CH3

H

N

NH

H

N

N

O

CH3

CH3 SO2NH

2

N+ N

Cl-

+

H

N

NH

H

N

N

O

CH3

CH3

NN

SO2NH

2

NaOH, t°

- Na2CO3

În ceaşca pentru evaporare, la 0,1 g eufilină se adaugă 2-2,5 ml hidroxid de sodiu

de 5 mol/l și se fierbe până la obţinerea unei mase dense (la baia marină timp de 20

min.), care apoi se diluează cu apă (15–20 ml) – Soluţia А. Separat se prepară sarea

de diazoniu – Soluţia B, conform metodei: la 0,1 g streptocidă se adaugă 2 ml acid

183

clorhidric de 0,5 mol/l şi 1 ml nitrit de sodiu de 1 mol/l. La 5 ml Soluţie A se

adaugă cu picătura Soluţie B. În rezultat se formează coloraţie roşie.

6. Nitroprusiatul de sodiu de 3% formează colorație verde-intensă persistentă

cu teofilina (spre deosebire de alți alcaloizi purinici).


Teofilina: Aminofilina cu masa de 0,2 g se usucă la 130oC timp de 30 de minute.

Apoi se dizolvă, prin încălzire la aproximativ 50oC, în 100 ml apă. După răcire se

adaugă 15 ml nitrat de argint de concentrație molară 0,1 mol/l, roșu de fenol și se

titrează cu hidroxid de sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l până la colorație

violetă.



Etilendiamina: Eufilina cu masa de 0,4 g se dizolvă în 15 ml apă, se adaugă

verde de bromcrezol și se titrează cu acid clorhidric de 0,1 mol/l până la colorație

galbenă. Soluția se încălzește la fierbere pentru îndepărtarea dioxidului de carbon,

se răcește și se continuă titrarea până la colorație galbenă:

NH2

NH2

+ 2 HCl

NH2

NH2

· 2 HCl

Un volum de 1 ml acid clorhidric de concentrație molară 0,1 mol/l corespunde

cu 0,00305 g de C2H8N2.

Formele farmaceutice: Comprimate; soluții injectabile.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Aminofilina face parte din grupa

medicamentelor pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii.

Se administrează în tratamentul bronhospasmului şi profilaxia de durată a

crizelor de dispnee, în formele uşoare şi moderate de astm bronşic;

bronhopneumopatia obstructivă cronică, forma spastică.

4. Pentetrazolul

Denumirea latină: Pentrazolum

Denumirea IUPAC: 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-tetrazolo(1,5-a)azepină. Sinonime:

Corazol, Angiazol, Cardiazol.

M. m. = 138 g/mol

Formula moleculară: C6H10N4

Descrierea: Pulbere cristalină, albă. Punct de topire = 58-60oC.

Solubilitatea: Solubil în apă.

Soluția A: Pentetrazolul cu masa de 1,0 g se dizolvă în 20 ml apă.

184

Sinteza include ciclizarea hidrazidei caprolactamei cu acid azotos:

N

H

ON

O

CH3

NNH

NH2N N

NN

pentetrazol

(CH3)2SO4

- H2SO4

N2H4 * H2O

- CH3OH

HNO2

- H2O

hidrazida

caprolactamei


Detrminarea calitativă:

1. Tratat cu clorura de mercur (II), pentetrazolul formează un precipitat alb cu

punctul de topire = 175-180oC: La 5 ml Soluție A se adaugă 5 ml clorură de mercur

(II) de concentrație molară 0,02 mol/l. În rezultat se separă un sediment alb de

Pentetrazol·HgCl2.

2. La 5 ml Soluție A se adaugă 5 picături de acid sulfuric de concentrație

molară 1 mol/l, 3 picături de bicromat de potasiu de 1 mol/l, 3 picături de peroxid

de hidrogen cu partea de masă 3% și 3 ml cloroform. La agitare intensă stratul

cloroformic se colorează în albastru-violet, iar soluția apoasă ‒ în galben-verzui.


Se aplică metoda iodometrică, care are la bază formarea (în prezența clorurii de

cupru (I)) unei combinații complexe insolubile cu compoziția: 8

(pentetrazol)·7Cu2Cl2. Precipitatul fiind filtrat, în filtrat se determină cantitatea de

Cu2Cl2 care nu a reacționat. În acest scop, sarea de cupru (I) este tratată cu peroxid

de hidrogen și transferată în sare de cupru (II), care și este determinată prin metoda

iodometrică (cu iodură de potasiu în acid acetic):

2 Cu2Cl2 2 CuCl2 I2 Na2S4O6 + 2 NaI

2 H2O2 4 KI

- Cu2I2, 4 KCl

2 Na2S2O3

Formele farmaceutice: Pulberi; comprimate; soluții injectabile de 10%.

Conservarea: În recipiente bine închise sau în fiole sudate. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Este un analeptic cu resorbție și eliminare

rapidă. Acționează asupra centrilor respirator și vasomotor din bulb, dar are un

indice terapeutic scăzut și în doze mai mari decât cele terapeutice produce

convulsii. Mai des se găsește în asociere cu vitaminele B, C și PP. Se

administrează bătrânilor cu deficiențe de memorie și în confuzii mintale ca

stimulator al funcțiilor SNC.

5. Camfora

Denumirea latină: Camphor

185

Denumirea IUPAC: 1,7,7-Trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-onă. Sinonime:

(±)Camphor, 2-Camphonone, DL-2-Bornanone.

Formula moleculară: C10H16O

M. m. = 152 g/mol

Descrierea: Masă cristalină, translucidă sau pulbere cristalină albă, cu miros

caracteristic și gust iute la început, puțin amar, apoi răcoritor. Punct de topire =

174-180oC (camfor natural), 171-178

oC (camfor sintetic).

Notă: La temperatura camerei se volatilizează. Arde cu flacără funinginoasă, fără a lăsa reziduu.

Se pulverizează ușor în prezența unui volum mic de etanol, cloroform sau eter.

Solubilitatea: Foarte ușor solubilă în etanol, cloroform, eter și în ulei de

terebentină, ușor solubilă în parafină lichidă, uleiuri grase și volatile, greu solubiă

în apă (ușor solubilă în apă încălzită la 80oC), practic insolubilă în glicerol.

Se obține din partea cristalizabilă a uleiului extras prin distilare din lemnul și

frunzele speciei Cinnamonum camphora, Nees et Ebermaier (camfor natural) sau

prin sinteză (camfor sintetic). Camforul natural este izomerul levogir, iar camforul

sintetic izomerul dextrogir.

Sinteza: Materia primă o constituie uleiul de pin care constă din bornilacetat – 30-

40%, pinen ‒ 10% etc. Se folosește metoda distilării fracționate la temperatură mai

mare de 180oC, când se separă fracția uleiului de pin ce conține bornilacetat.

Ultimul se supune saponificării cu hidroxid de sodiu, iar apoi oxidării (cu amestec

cromic sau acid azotic) până la formarea camforei:

CH3

O

CH3

O

O

CH3

bornilacetat borneol camfora

CH3

OH

astfel se obține camfora sintetică l-camfora.

Camfora sintetică racemat (d,l-forma) se obține din pinen, după schema:

CH3 CH2 O

OH

H

CH3

O

H

O

O

CH3

pinen camfen bornilformiat borneol camfora

CH3

OHTiO2



1. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,25% în etanol prezintă

un maxim la 289 nm.

186

2. La acțiunea bromului asupra d-camforei se obține bromcamfora. Reacția se

realizează în cloroform:

O+ Br2

O

Br

+ HBr


Camfora cu masa de 0,2 g se dizolvă în 15 ml etanol. Se adaugă, la agitare, 75

ml 2,4-dinitrofenilhidrazină în acid sulfuric și se încălzește la fierbere pe baia

marină la reflux timp de 4 ore. Se răcește, apoi se diluează cu 200 ml acid sulfuric

de concentrație molară 0,2 mol/l, se lasă în repaus 24 h și se filtrează printr-un

creuzet filtrant în prealabil cântărit. Precipitatul se spală cu câte 10 ml apă, până

când apele de spălare au reacție neutră la hârtia de indicator universal. Creuzetul

filtrant cu precipitat se usucă în etuvă la 80oC, până la masă constantă.

O masă de 1 g precipitat corespunde cu 0,458 g de C10H16O.

Formele farmaceutice: Alcool camforat, unguent camforat.

Conservarea: Cristalele de camforă se păstrează la temperaturi scăzute.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Este utilizată în unele afecțiuni

dermatologice, respiratorii, circulatorii și reumatice. Manifestă acțiune

antipruriginoasă, antinevralgică, antiinflamatoare, lubrefiantă și de stimulare a

circulației sanguine.


1. Definiți noțiunea de substanță cu proprietăți psihostimulatoare și

analeptice.

2. Clasificați substanțele acestei clase conform principiilor farmacologic și

chimic.

3. Propuneți sinteza eufilinei.


http://ro.wikipedia.org/wiki/Cristal

187


Medicația sistemului cardiovascular – analiza


Insuficiența coronariană reprezintă o incapacitate

a arterelor coronare de a furniza aportul de sânge

oxigenat corespunzator necesităților inimii. Această

lipsă de adaptare între nevoile și aporturile în sânge

oxigenat poate fi rezultatul unuia dintre

mecanismele:

1) o insuficiență coronariană primară (de cauză

necunoscută) care se manifestă printr-o scădere a

debitului sangvin în arterele coronare;

2) o insuficiență coronariana secundară (a cărei

cauză este cunoscută) corespunde unei creșteri în

nevoile de oxigen, în cursul unui efort fizic de

exemplu, și unei imposibilități pentru inimă de a

aduce acest supliment de oxigen. Originea cea mai

obișnuită a unei insuficiențe coronariene este

dezvoltarea aterosclerozei. Dacă aceasta este cauza, arterele coronare sunt astupate

de plăci formate dintr-o depunere grasă bogată în colesterol, ateromul. Un tromb

format în contact cu suprafața rugoasă a acestor plăci poate în continuare să

agraveze îngustarea coronariană până la ocluzia coronariană. Cauzele ateromului

sunt numeroase și legate între ele. Principalii factori de risc ai aterosclerozei sunt

predispozițiile genetice, bolile (ca diabetul zaharat, hipertensiunea arterial) sau un

mod de viață caracterizat prin tabagism, lipsă de mișcare fizică, excesul de

greutate, în sfârșit o alimentație bogată în produse lactate și în grăsimi animale care

provoacă o creștere excesivă a nivelului de colesterol în sânge.

Ateromul coronarelor rămâne mult timp fără niciun simptom. El se poate

evidenția fie cu prilejul unei angine pectorale, fie printr-un infarct miocardic.

Angina pectorală apare atunci când miocardul trebuie să furnizeze un travaliu mai

intens și când nu primește destul sânge pentru efortul respectiv. Daca, de exemplu,

vascularizarea unei regiuni a miocardului este complet intreruptă de către un

cheag, se produce un infarct, antrenând moartea (necroza) acestei parți de miocard.

Simptomul principal al infarctului este o durere intensă care seamană cu cea de

angină pectorală, dar care nu se calmează la repaus și nu este nici obligatoriu

declanșată la efort. Bolnavului poate sa-i fie frig, poate transpira și poate simți

slabiciune și grețuri, uneori iși poate pierde cunoștința.




insufuciență

coronariană, aritmie,

hipertonie, hipotonie; clasificați substanțele




farmaceutică a




corespunderea



188

Angina pectorală și insuficiența coronariană pot antrena tulburări de conducție

cardiacă sau tulburări ale ritmului, până la tahicardie și la fibrilație ventriculară.

Fiblirația se poate manifesta ca o pierdere rapidă a constiinței sau moartea, în

cazul în care ea nu este corectată în minutele ce urmeaza printr-o defibrilare

electrică.

Examenele complementare care confirmă insuficiența coronariană sunt:

electrocardiografia, atunci cund se suspectează un infarct miocardic, măsurarea în

sânge a nivelurilor de creatinchinază, transaminază, alaninaminotranferază și

aminotransferază aspartat.

Angina pectorală beneficiază de o întreagă gamă de medicamente care

imbunătățesc circulația coronară și/sau reduc travaliul inimii în timpul activității

fizice. Printre aceste medicamente se găsesc nitroglicerina și alți nitroderivați,

betablocantele, vasodilatatoarele.

Aritmiile sunt tratate cu betablocante, inhibitori calcici sau antiaritmice

specifice. În caz de insuficiență cardiacă, vasodilatatoarele sau digitalicele pot să

tonifice acțiunea mușchiului cardiac.

Printre acestea, în practica maladiilor cardiovasculare se administrează cu

success niroglicerina, digitoxina, rezerpina, nitroprusiatul de sodium, clofelina.

1. Nitroglicerina

Denumirea latină: Nitroglycerinum

Denumirea IUPAC: 2,3-Dihidroxi-1,1-dinitropropilnitrat. Sinonime:

Trinitroglicerol, 1-Mononitroglicerină.


M. m. = 227 g/mol

Descrierea: Lichid limpede, incolor, cu miros de etanol. Punct de fierbere =

160oC.

Notă: Trinitratul de glicerol poate exploada prin lovire sau prin încălzire excesivă. Se recomandă

ca manipularea produsului să se efectueze numai în cantități mici și cu precauție.

Solubilitatea: Solubil în acetonă și în eter.

Sinteza: În laborator trinitroglicerina se obține prin esterificarea glicerolului cu un

amestec de acid azotic și acid sulfuric. Pentru a asigura siguranța procesului și un

randament bun pentru trinitroglicerol, amestecul acizilor trebuie să aibă un conținut

redus de apă (de obicei se folosește oleum sau acid sulfuric cu partea de masă

98%). Reacția se desfășoară la rece și decurge conform schemei:

189

OH

OH

OH

O

O

O

O2N

NO2

O2N

3 HNO3

- 3 H2O

Analiza chimico-farmaceutică: (se folosește doar soluţia alcoolică)


1. Reacția de formare a acroleinei: La 1 ml soluție concentrată de preparat se

adaugă 9 ml etanol și 1 ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 2,5 mol/l.

Amestecul se încălzește pe baia marină până la evaporarea completă a etanolului.

Reziduul obținut se amestecă cu 1,5 g hidrogenosulfat de potasiu și se încălzește pe

sită până la carbonizare. În acest timp se percepe un miros înțepător de acroleină:

OH

OH

OH

O

O

O

O2N

NO2

O2N

H

O

acroleina

NaOH

to

KHSO4

- 2 H2O

2. Reacţia caracteristică ionilor nitraţi: La 0,1 ml soluție de nitroglicerină se

adaugă 0,2 ml difenilamină. În rezultat, apare o colorație albastră-intens.

3. Pentru identificarea nitrogrupelor se realizează reducerea până la nitriți, care

apoi se depistează cu reactivul Griess. Nitroglicerina se amestecă cu acid sulfanilic

și α-naftilamină dizolvată în acid acetic cu partea de masă 30%, apoi se adaugă

pulbere de zinc. În rezultatul reacției se formează azocolorant roșu.

4. La acțiunea acidului sulfuric și a anilinei, nitroglicerina formează colorație

rosu-purpurie, care la diluare cu apă trece în verde.


Metoda fotometrică se bazează pe determinarea absorbanței (la 410 nm)

produsului rezultat în urma interacțiunii nitroglicerinei cu acidul fenol-2,4-

disulfonic. Nitrații în prezența amoniacului formează forma orto-chinoică a

acidului 6-nitrofenol-2,4-disulfonic, colorată în galben:

190

OH

OH

OH

O

O

O

O2N

NO2

O2N

OH

SO O

OH

S

O

O

OH

N+

O-

OH

O

+ + H2O

acid fenoldisulfonic galben-pal

OH

SO O

OH

S

O

O

OHN

+

O-

O

- 3 HNO3

Formele farmaceutice: Capsule de 2,5 mg; comprimate sublinguale de 0,65 mg.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină, la cel mult +15oC,

departe de foc. Fără contact cu pielea.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Prin acțiunea sa vasodilatatoare este

folosită la tratarea crizelor de angină pectorală și insuficiență cardiacă. În cazurile

acute de infarct cardiac se administrează sublingual.

2. Digitoxina

Denumirea latină: Digitoxinum

Denumirea IUPAC: (3β,5β)-3-{[2,6-Dideoxi-β-D-ribo-hexopiranosil-(1->4)-2,6-

dideoxi-β-D-ribo-hexopiranosil-(1->4)-2,6-dideoxi-β-D-ribo-hexopiranosil]oxi}-

14-hidroxicard-20(22)-enolida. Sinonime: Cardigin, Acedoxin, Asthenthilo.


M. m. = 765 g/mol

Descrierea: Pulbere microcristalină albă, fără miros, cu gust amar (toxic). Punct de

topire = 257oC.

Solubilitatea: Puțin solubilă în etanol, cloroform și în metanol, practic insolubilă

în apă.

Glicozidele digitalice se extrag din frunzele de Digitalis purpurea și intră în

componenţa unor medicamente administrate în insuficienţa cardiacă, manifestând o

acţiune tonifiantă asupra miocardului.

http://ro.wikipedia.org/wiki/Angin%C4%83_pectoral%C4%83

191

digitoxina



1. Într-un amestec format din 2 ml acid acetic și 0,05 ml clorură de fier (III) de

concentrație molară 0,2 mol/l se dizolvă 1 mg digitoxină și se toarnă în eprubeta ce

conține 2 ml acid sulfuric. La zona de contact a lichidelor apare un inel brun, iar

stratul superior de acid acetic se colorează în verde; în timp colorația devine

albastră.

2. La tratarea cu nitroprusiat de sodiu cu partea de masă 3% în mediul bazic,

gliceridele cardiace formează colorație roșie.

3. Pentru identificarea agliconului în molecula digitoxinei se folosește acidul

picric în mediul bazic. În rezultat se obțin produși colorați în roșu-oranj:

O

OR

R1

R2

R3

R4

OH

R5

O

H

H

O

OR

R1

R2

R3

R4

OH

R5

O

H

OH

NO2O2N

NO2

O

OR

R1

R2

R3

R4

OH

R5

O-

H

OH

NO2O2N

N+O

-O

O

OR

R1

R2

R3

R4

OH

R5

O

H

N+O

-

O-

NO2

O2N

OH

NO2O2N

NO2

- H2O

OH-

-H2O

4. Pentru identificarea restului glicozidic se folosesc reactivii Fehling și

Tollens. Farmacopeea română recomandă reacția Keller-Kiliani, conform căreia 1-

2 mg glicozidă se dizolvă în acid acetic glacial ce conține clorură de fier (III) de

0,02 mol/l. Acest amestec se toarnă atent într-o eprubetă cu acid sulfuric, la limita

de sus se formează colorație albastră-verzuie, la limita de mijloc – roșie-violetă sau

brună (reacție calitativă pentru digitoxină).

5. La încălzirea xanthidrolului (dibenzo-γ-piranului) în prezența glicozidei și

câtorva picături de acid sulfuric sau fosforic, se obține o colorație roșie (reacția se

realizează în acid acetic glacial):

192

H2SO4

- H2O OH

OOH

O

OHH

O

HO

OH

+

O

OH

OH

CH3OR

O

OH

OH

OH

CH3

H2SO4

- H2O

H3O+

- ROH

Analog se comportă și antrona. Metoda se bazează pe obținerea furfuralului și a

derivaților săi din componentele glicozidice sub influența acidului sulfuric.

Furfuraulul cu antrona formează un produs colorat în verde sau albastru-verde:

OH

O

O

O

+

Ofurfural antrona

H2SO4

- H2O

6. Se aplică metoda CSS în raport cu substanța-standard.



Formele farmaceutice: Soluție hidroalcoolică glicerinată ce conține digitoxină 1

mg/ml sau 50 picaturi.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Tonic cardiac, crește forța de contracție a

miocardului, corectează insuficiența cardiacă mărind debitul cardiac cu

ameliorarea irigării țesuturilor și scăderea presiunii venoase, îndepărtarea

congestiei și edemelor, creșterea diurezei; micșorează frecvența sinusală.

Se indică în cazul insuficienței cardiace. Este utilă îndeosebi pentru tratamentul

de durată (eficacitatea se menține chiar în condițiile omisiunii sporadice a

administrării) și în insuficiență cardiacă cu fibrilație.

3. Rezerpina

Denumirea latină: Reserpinum

Denumirea IUPAC: Metil(1S,2R,3R,4aS,13bR,14aS)-2,11-dimetoxi-3-{[(3,4,5-

trimetoxifenil)carbonil]oxi}-1,2,3,4,4a,5,7,8,13,13b,14,14a-

dodecahidroindolo[2',3':3,4]pirido[1,2-b]isochinolin-1-carboxilat. Sinonime:

Serpasil, Rezerpină, Serpentina.


M. m. = 609 g/mol

Descrierea: Cristale mici albe sau slab gălbui ori pulbere cristalină albă sau slab

gălbuie, fără miros. Punct de topire = 264oC.

193

Solubilitatea: Solubilă în cloroform, puțin în acetonă și în etanol, practic insolubilă

în apă și în eter.

Sinteza: Rezerpina este un alcaloid conținut în arborele Rauwolfia, crește în partea

de sud și de sud-est a Asiei (India, Sri Lanka, Java, peninsula Malay). Descrierea

botanică a plantei a făcut-o în sec. XVI medicul german Rauwolfia Leonard.

Rezerpina extrasă din rădăcinile și frunzele plantei a fost mult timp folosită în

medicina tradițională indiană. Rădăcinile plantei conțin un număr mare de alcaloizi

care posedă proprietăți farmacologice valoroase. Unii dintre ei, mai ales rezerpina

și rescinamina, posedă efect sedativ și hipotensiv, în timp ce alții (aimalicina,

rauvolfina, serpagina, iohimbina) – adrenolitice. Ajmalina manifestă efect

antiaritmic.

rezerpina



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu rezerpină ‒


2. Rezerpina cu masa de 20 mg se dizolvă în 8 ml cloroform și se completează

cu același solvent la 10 ml, într-un balon cotat. O parte alicotă (1,0 ml din această

soluție) se diluează cu etanol la 100 ml, într-un balon cotat. Spectrul în ultraviolet

al soluției prezintă un maxim la 268 nm. În intervalul 288-295 nm spectrul prezintă

un minim puțin pronunțat, urmat de un maxim slab.

3. La 1 mg rezerpină se adaugă 0,2 ml dintr-o soluție proaspăt preparată ce

conține vanilină (4-hidroxi-3-metoxibenzaldehidă) în acid clorhidric de

concentrație molară 0,1 mol/l. Timp de 2 min. trebuie să apară colorație roză.

4. La 0,5 mg rezerpină se adaugă 5 mg 4-dimetilaminobenzaldehidă și 0,2 ml

acid acetic. La tratarea acestui amestec cu 0,2 ml acid sulfuric apare colorație

verde. Dacă în continuare se adaugă 1 ml acid acetic, colorația devine roșie.

Reacții de oxidare:

5. În prezența acidului sulfuric rezerpina formează produși colorați în galben;

în prezența acidului azotic – în galben ce trece în cărămiziu; cu amestecul acestor

acizi – în galben-verde.

6. Cu reactivul Marcu rezerpina formează produși colorați în albastru care la

încălzire trec în verde.

7. Rezerpina cu acidul picric formează picrați care au punctul de topire =

186oC.

194

8. La adăugarea amestecului format din clorură de fier (III) și acid fosforic la 1

mg rezerpină se formează o colorație galbenă, care trece în una albastră-deschis.

9. Bicromatul de potasiu de 0,3 mol/l în prezența acidului acetic adăugat la

rezerpină formează o colorație verde-aprins, care trece în violet, iar apoi în roșu-

cărămiziu.

10. În prezența nitritului de sodiu de 0,5 mol/l în mediul acid rezerpina formează

nitrozoderivatul care manifestă fluorescență verde:

N

H

NO

CH3

H

N

NO

CH3

H

NO

NaNO2

H2SO4


1. Alcaloizi totali: Rezerpina cu masa de 0,5 g se dizolvă într-un amestec

format din 6 ml anhidridă acetică și 40 ml acid acetic anhidru. Se adaugă 0,2 ml

cristalin violet cu partea de masă 0,5% în acid acetic anhidru și se titrează cu acid

percloric de 0,1 mol/l până la colorație albastră-verzuie.



Rezerpină: Rezerpina cu masa de 25 mg se umectează cu 2 ml etanol, se adaugă

2 ml acid sulfuric de 0,25 mol/l, 10 ml etanol și se încălzește ușor pe baia marină

până la dizolvarea completă. Se răcește și se completează cu etanol la 100 ml într-

un balon cotat. O parte alicotă (5,0 ml) din această soluție se diluează cu etanol la

50 ml, într-un balon cotat. Din soluția preparată se iau 10 ml și se introduc într-un

balon cu dop rodat, peste care se adaugă 2,0 ml acid sulfuric de 0,25 mol/l și 2,0

ml nitrit de sodiu de 0,05 mol/l proaspăt preparat, se amestecă și se încălzește la

baia marină la 55oC timp de 35 de minute. Apoi amestecul se răcește, se adaugă

1,0 ml acid sulfamic de 0,5 mol/l prospăt preparat și se completează cu etanol la 25

ml, într-un balon cotat (Soluția-probă). Se determină absorbanța soluției la 288 nm

folosind ca lichid de compensare o soluție obținută în aceleași condiții și din

aceiași reactivi ca și Soluția-probă, fără nitrit de sodiu.

În paralel se determină absorbanța unei Soluții-etalon obținute, în aceleași condiții

și din aceiași reactivi ca soluția-probă, din 25,0 mg rezerpină (soluția de referință).

Notă: Determinarea se efectueiază repede, ferit de lumină.

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 0,0001 și 0,00025 mg.


Actiunea farmacologică și indicațiile: Antihipertensiv cu instalare lentă și

prelungită (câteva săptămâni); efect neurosedativ de tip tranchilizant; antipsihotic.

http://www.sfatulmedicului.ro/Psoriazis/tipuri-de-psoriazis_1386

195

La administrarea dozelor mărite are acțiune simpatolitică periferică. Acționează

prin reducerea depozitelor de noradrenalină și serotonină.

Se indică în hipertensiune arterială, forme ușoare sau medii, mai ales cele

insoțite de tahicardie, tulburări vegetative, hipertensiunea din cursul sarcinii, stări

de hiperexcitabilitate nervoasă, anxietate, toxicomanii, tireotoxicoză. Ca adjuvant

se administrează în tratamentul psihozelor însoțite de agitație maniacală și delirium

tremens.

4. Nitroprusiatul de sodiu

Denumirea latină: Natrium nitroprussid

Denumirea IUPAC: Dihidratul cianurii oxoazanidei de fier (4+) și de sodiu.

Sinonime: Nitroprusid-natrium, Niprid, Nitropruss.

Formula moleculară: C5FeN6Na2O·2 H2O

M. m. = 298 g/mol

Descrierea. Cristale de culoare roșie.

Solubilitatea: Ușor solubil în apă și în etanol.

Sinteza: Nitroprusiatul de sodiu poate fi obținut din hexacianoferatul de potasiu

(II) și acid azotos, conform schemei:

2 K4Fe(CN)6 + 4 HNO2 +2 H2SO4 2 K2Fe(CN)5NO + 2NO + Fe(CN)2 + 2 K2SO4 + 4 H2O

K2Fe(CN)5NO + CuSO4 CuFe(CN)5NO + K2SO4

CuFe(CN)5NO + Na2CO3 Na2Fe(CN)5NO + CuCO3



1. Nitroprusiatul de sodiu în prezența sulfurii de sodiu și a hidroxidului de

amoniu formează culoare roșie-violetă (reacția se folosește la determinarea

gradului de denaturare a proteinelor):

Na2[Fe(CN)5NO] + Na2S → Na3[Fe(CN)5NOSNa]

2. Reacția de culoare a nitroprusiatului de sodiu cu aminele alifatice

secundare: La 5 ml soluție diliată de amină secundară se adaugă 1 ml acetonă și

câteva picături de soluție nitroprusiat de sodiu cu partea de masă 1%. În scurt timp

amestecul capătă colorație roșie-violetă.

3. La tratarea acidului ascorbic cu nitroprusiatul de sodiu cu partea de masă

1% apare o colorație galbenă-verzuie, care la adăugare de acid acetic trece în una

albastră, apoi verde și, în final, brună. În mediul alcalin, nitroprusiatul formează o

colorație verde-intensă persistentă cu teofilina (spre deosebire de alți alcaloizi

purinici).

Reacția cu nitroprusiatul de sodiu este folosită de obicei pentru identificarea

acetonei în urină.

http://www.sfatulmedicului.ro/Ghid-de-interventii-estetice/micsorarea-sanilor_4378

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/noradrenalina_4322

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/serotonina_4881

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/tahicardie_2448

http://www.sfatulmedicului.ro/Sanatatea-mentala/tulburarea-reactiva-de-atasament_59

http://www.sfatulmedicului.ro/Hipertensiunea-arteriala--HTA-/hipertensiunea-arteriala_148

http://www.sfatulmedicului.ro/Evolutia-sarcinii/sarcina_1059

http://www.sfatulmedicului.ro/Bulimie-si-anorexie--tulburari-de-alimentatie/anorexia-nervoasa_27

http://www.sfatulmedicului.ro/Anxietate

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/toxicomanie_5198

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/tirotoxicoza-tireotoxicoza_5177

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/delirium-tremens_839

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/delirium-tremens_839


https://en.wikipedia.org/wiki/Iron

https://en.wikipedia.org/wiki/Iron

https://en.wikipedia.org/wiki/Sodium


196



Formele farmaceutice: Fiole ce conțin 30 mg nitroprusiat de sodiu, însoțite de o

fiolă cu 5 ml solvent (sau 2 ml glucoză 5%).


Actiunea farmacologică și indicațiile: Vasodilatator musculotrop cu acțiune

rapidă și de scurtă durată.

Este indicat în urgențe hypertensive: în caz de encefalopatie hipertensivă,

hipertensiune cu insuficiență cardiacă, hipertensiune cu insuficiență coronariană

acută, hipertensiune malignă; infarct acut de miocard cu insuficiență ventriculară

stângă, în unele intervenții chirurgicale.

5. Clofelina

Denumirea latină: Clophelinum

Denumirea IUPAC: Hidroclorură de 2-[(2,6-diclorofenil)imino]imidazolidină.

Sinonime: Catapressan, Ipotensium, Clonidină.


M. m. = 267 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau slab gălbuie, fără miros, cu gust amar

(toxic). Punct de topire = 312oC.

Solubilitatea: Ușor solubilă în etanol, solubilă în cloroform și în eter, foarte greu

solubilă în apă.

Soluția A: Clofelina cu masa de 2,5 g se dizolvă în 40 ml acid clorhidric de

concentrație molară 0,3 mol/l și se completează la 50 ml cu același solvent.

Sinteza: Clofelina se obţine din 2,6-dicloroanilină care, tratată cu rodanură de

amoniu, la fierbere timp de 2 ore în metanol formează tiourea substituită. Tiourea

astfel obţinută se fierbe cu iodură de metil şi se transformă în sarea respectivă –

izotiouree, care se ciclizează cu etilendiamină la 130-150oС, conform schemei:

Cl

Cl

NH2

Cl

Cl

NH NH2

SNH4SCN CH3ICl

Cl

NH NH

SCH3

* HI

NH2NH2

- NH4I

- CH3SH

Cl

Cl

NH

N

N

H

HClCl

Cl

NH N

NH· HCl

- NH4I

- CH3SH

NH2NH2

clofelina

2,6-dicloroanilina tiouree substituita izotiouree

clofelina clorhidrat

197



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu clonidină ‒



de concentrație molară 0,1 mol/l prezintă două maxime: la 271 și la 278 nm.

3. Fiind sare a acidului clorhidric, se realizează reacţia calitativă asupra ionului

de clor.

4. Se aplică metoda CSS: Adsorbant: silicagel L. Developant: propan-2-ol -

acetat de etil (70:50). Soluție de aplicat: clonidină cu partea de masă 2,5% în

etanol.

Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică într-un punct 10 µl din soluția

de mai sus (250 µg clonidină).

Placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant, se lasă

până când acesta a migrat pe o distanță de aproximativ 16 cm de la linia de start, se

scoate, se usucă la aer și se pulverizează uniform cu tetraiodobismutat (III) de

potasiu pentru cromatografie.

Pe cromatogramă trebuie să apară o singură pată, de culloare galbenă-portocalie,

cu Rf de aproximativ 0,75.

5. La 2 ml Souție A se adaugă 0,2 ml acid silicowolframic de 0,02 mol/l. În

rezultat se formează un precipitat alb.


Clonidina cu masa de 0,3 g se dizolvă în 25 ml dioxan, se adaugă 0,1 ml galben

de metanil în dioxan și se titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1

mol/l în dioxan până la colorație roșie violacee.


corespunde cu 0,02301 g de C9H10Cl3N3.

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 0,075 şi 0,15 mg; soluţie injectabilă

0,01% în fiole a câte 1 ml şi soluţii oftalmice de 0,125, 0,25 și 0,5% în fiole-

picurători a câte 1,5 ml.

Conservarea: În recipiente bine închise, ferite de lumină. Pulberea de clofelină ‒

conform Listei А, iar formele farmaceutice – conform Listei B.

Actiunea farmacologică și indicațiile: Se indică în forme moderate și severe (se

asociază cu diuretice, eventual cu alte antihipertensive) de hipertensiune arterială.

Pentru profilaxia migrenei și a altor forme de cefalee vasculară recurentă și pentru

tratamentul bufeurilor vasomotorii în menopauză; în practica oftalmologică ‒

pentru tratamentul conservator al pacientilor cu glaucom primar.


198

1. Definiți noțiunile insufuciență coronariană, aritmie, hipertonie, hipotonie.


farmacologic.

3. Argumentați prin reacții chimice obținerea precipiatului alb cazeos la

tratarea clofelinei clorhidrat cu soluția de azotat de argint.



Substanțe cu proprietăți laxative ‒ analiza chimico-

farmaceutică

Laxativele și purgativele sunt substanțe cu acțiune

locală la nivelul intestinului, utile în tratamentul

constipației.

Acestea acționează prin accelerarea motilității

gastrointestinale, prin stimularea chemo- și

baroreceptorilor (direct sau prin mărirea volumului

conținutului intestinal).

Conform mecanismului de acțiune, laxativele și

purgativele se clasifică în:

1. Laxative de volum (măresc volumul conținutului

intestinal) – substanțe mucilaginoase, polizaharide nedigerabile naturale sau

sintetice, cum ar fi: Agar-agar, Cragen, Semen lini, Metilceluloza,

Carboximetilceluloza, Semen psili, fibre vegetale nedigerabile (tărâțe de grâu).

Substanțele mucilaginoase se îmbibă cu apă stimulându-se mecanoreceptorii, care

conduc la creșterea peristaltismului intestinal.

2. Purgative osmotice (fluidifică și cresc volumul conținutului intestinal) –

acționează prin stimularea baroreceptorilor, măresc presiunea osmotică în lumenul

intestinal. Acestea sunt clasificate în:

- purgative saline - săruri de Mg (sulfat, citrat);

- alte săruri (sulfat de sodiu, fosfat disodic, tartrat de sodiu și potasiu);

- lactuloza;

- macrogoli;

- sorbitol, manitol etc.

Sărurile de magneziu sunt hidrosolubile, dar cu absorbție digestivă redusă, care,

administrate în soluții hipertone, atrag apa și o rețin în lumenul intestinal, prin

fenomenul de osmoză. Prin urmare, crește volumul intestinal, sunt stimulați

baroreceptorii și în rezultat crește peristaltismul. Acestea stimulează eliberarea de



definiți noțiunea de


laxative; aplicați analiza chimico-





corespunderea



199

colecistokinină, hormon duodenal ce stimulează motilitatea intestinală, secreția

gastrică și pancreatică.

Lactuloza nu se absoarbe și ajunge în colon, unde este transformată de bacterii

în acid lactic și acid acetic, care actionează ca laxative osmotice și diminuează

flora bacteriană producătoare de amoniac.

3. Purgative iritante ‒ stimulează peristaltismul intestinal. Acestea pot fi:

-purgative iritante ale intestinului subțire ‒ Oleum ricini, rezine;

-purgative iritante ale intestinului gros ‒ antrachinone, antracenozide și sulf.

Aceste substanțe irită mucoasa intestinală, declanșând reflexe vegetative, cu

următoarele consecințe: cresc peristaltismul intestinal; cresc permeabilitatea

mucoasei și secreția de electroliți și de apă în lumenul intestinal, fluidificând

conținutul și favorizând eliminarea.

Uleiul de ricin este metabolizat sub acțiunea lipazei pancreatice în acid

ricinoleic, care este metabolitul activ ce stimulează chemoreceptorii.

Sulful, ajuns în intestinul gros, sub acțiunea florei saprofite este redus la

hidrogen sulfurat, care este stimulatorul fiziologic al peristaltismului colonului.

Sulfatul de magneziu și senadexina sunt purgativele propuse spre analiză în

această lucrare.

1. Sulfatul de magneziu

Denumirea latină: Magnesii sulfas

Denumirea IUPAC: Sulfat de magneziu heptahidrat. Sinonime: Sare amară, Sare

engleză, MgSO4.

Formula moleculară: MgSO4∙7 H2O

М. m. = 247 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau cristale incolore, fără miros, cu gust

răcoritor, sărat și amar. Punct de topire = 150oC (cu descompunere).

Solubilitatea: Foarte ușor solubil în apă fierbinte, ușor solubil în apă rece, practic

insolubil în etanol.

Soluția A: Sulfatul de magnesiu cu masa de 10,0 g se dizolvă în 50 ml apă.

Sulfatul de magneziu poate fi obținut din combinația magneziului cu acidul

sulfuric:

Mg + H2SO4 = MgSO4 + H2,

a oxidului sau hidroxidului de magneziu cu acidul sulfuric:

MgO + H2SO4 = MgSO4 + H2O

Mg(OH)2 + H2SO4 = MgSO4 + 2 H2O

sau: MgCO3 + H2SO4 → MgSO4 + CO2 + H2O


http://ro.wikipedia.org/wiki/Magneziu

200


1. Reacția asupra cationului de magneziu: La 1 ml Soluție A se adaugă 2 ml

apă, 2 ml clorură de amoniu de concentrație molară 2 mol/l, 1 ml dihidrogenofosfat

de sodiu de 0,5 mol/l și amoniac de 3 mol/l până la reacție alcalină. În rezultat se

formează un precipitat alb, cristalin solubil în acid acetic:

MgCl2 + Na2HPO4 + NH4OH NH4MgPO4 + 2 NaCl + H2O

NH4MgPO4 + 2 CH3COOH Mg(CH3COO)2 + NH4H2PO4

2. Ionul de magneziu din oxidul de magneziu se identifică din soluția de acid

clorhidric, precipitându-l cu exces de soluție de hidroxid de sodiu.

MgCl2 + 2 NaOH = 2 NaCl + Mg(OH)2 Hidroxidul de magneziu astfel format, în prezența soluției de iod, capătă o culoare

maro-închis.

3. Reacția cu 8-oxichinolina: În prezanța clorurii de amoniu și amoniacului, 8-

oxichinolina formează cu sulfatul de magneziu oxichinolinat de magneziu, colorat

în galben-verde:

N

OH

+ MgSO4 + 2 NH4OH + (NH4)2SO4 + 2 H2O2

N

O Mg

N

O

oxichinolinat de magneziu

4. Reacția de identificare a anionului sulfat: La 1 ml Soluție A se adaugă 2 ml

apă, 0,25 ml acid clorhidric de 3 mol/l și 0,5 ml clorură de bariu de 0,2 mol/l. În

rezultat se formează un precipitat alb de BaSO4:

MgSO4 + BaCl2 = BaSO4 + MgCl2 Determinarea cantitativă:

Compușii magneziului se identifică folosind medoda complexonometrică în

prezența indicatorului eriocrom negru T:

NN

OH OH

N+

O-

O

S

O

O

ONa

+ MgSO4

NN

O

N+

O-

O

S

O

O

ONa

OMg

OH2OH2

+ H2SO4

Se titrează cu trilon B (EDTA Na2) de 0,05 mol/l, care leagă ionii de magneziu din

soluție în complex:

201

N CH2COOH

NNaOOCH2C

NaOOCH2C

CH2COOH

N

NNaOOCH2C

NaOOCH2C

O

O

O

O

Mg

MgSO4

- H2SO4

Sulfatul de magneziu cu masa de 0,25 g se dizolvă în 100 ml apă, se adaugă 5 ml

soluție-tampon amoniacală pH=10, eriocrom T și se titrează cu edetat sodic de

concentrație molară 0,05 mol/l până la colorație albastră.

Un volum de 1 ml edetat sodic de concentrație molară 0,05 mol/l corespunde cu

0,01232 g de MgSO4·7H2O.

Formele farmaceutice: Pulberi; soluții injectabile de 20 și 25%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Sulfatul de magneziu manifestă acțiune

spasmolitică, antianafilactică, anticonvulsivantă și sedativă (de scurtă durată).

Acționează asupra musculaturii bronșice. În același timp, exercită acțiune

antiemetizantă și antișoc.

Se indică în tulburări de irigație cerebrală, edem cerebral, encefalită, migrene,

stări depresive, cefalee histaminică, edem, astm bronsic, febră și frisoane după

transfuzii, intoxicații cu stricnină, tetanos, nevralgii, tuse convulsivă, colici

hepatice, intestinale, renale, tulburari de climacteriu.

2. Frunzele de Cassia senna

Denumirea latină: Cassia senna

Sinonime: Senadexin, Laxiv, Dr. Hart Laxativ, Ciocolax.

Senna (din arabă sanā) este un gen de plante cu flori din familia Fabaceae

(Leguminoaselor), subfamilia Caesalpinioideae. Biodiversitatea genului este

nativă tropicelor, deși câteva specii se găsesc și în regiuni temperate. Numărul de

specii este estimat de obicei ca fiind de cca. 350.

Specia-tip a acestui gen este Senna alexandrina. De-a lungul istoriei, Senna

alexandrina a fost folosită drept laxativ, iar în medicină se aplică din

anii 1950.

Laxativ de proveniență vegetală ‒frunzele de Senna conțin glicozide diantronice

(în jur de 3%) ‒ senoxide A, A1, B-G; mici cantități de glicozide antrachinonice,

respectiv aloe-emodina și rein-8 glicozide; aproximativ 10% mucilagii; flavonoide,

respectiv derivați ai camferonului și naftalinei.

Analiza chimico-farmaceutică: Se efectuează identificarea ionilor de calciu.

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/magneziu_4081

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/edem-cerebral_3238

http://www.sfatulmedicului.ro/Rujeola-si-alte-boli-ale-copilariei/tusea-convulsiva-infectia-cu-bordetella-pertussis-sau-tusea-magareasca_629

http://ro.wikipedia.org/wiki/Limba_arab%C4%83

http://ro.wikipedia.org/wiki/Fabaceae

http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Caesalpinioideae&action=edit&redlink=1

http://ro.wikipedia.org/wiki/Specia_tip

http://ro.wikipedia.org/wiki/Senna_alexandrina

http://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Laxativ&action=edit&redlink=1

202

Formele farmaceutice: Comprimate a câte 70 mg extract Senna se administrează

oral, seara după masă).

Un comprimat de laxativ conţine: 100 mg pulbere din extract hidroalcoolic 13-

16:1 din frunze de Senna (Cassia senna, 20% senozide şi maximum 30%

maltodextrină ca excipient), 30 mg pulbere din extract apos 2-3:1 din Aloe vera

(Aloe vera, 10% barbaloine şi maximum 30% maltodextrină ca excipient), 20 mg

citrat de magneziu tribazic anhidru şi alte ingrediente: StarCap 1500 (amidon de

porumb, amidon pregelatinizat), stearat de magneziu, izomalt (E953), zaharină

sodică, aromă naturală de căpşuni (1%).

Comprimatele Dr. Hart Laxativ natural cu senna și aloe conțin substanțe

bioactive cu efecte benefice în susținerea funcționării normale a sistemului digestiv

prin menținerea tranzitului intestinal normal. Senna stimulează contracțiile

musculare intestinale, producând evacuarea conținutului intestinal. Aloea are efect

emolient și protector asupra mucoasei gastrice. Asocierea celor doua extracte

permite manifestarea unui efect laxativ blând.

Comprimatele masticabile Ciocolax conțin: extract uscat din fructe de Senna,

Cassia angustifolia Vahl, dintre care: senozide – 25 mg; extract uscat de frangula,

Rhamnus frangula L.,‒10 mg, glucofrangule ‒ 0,8 mg.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Stimulează peristaltica intestinului gros,

acțiunea se instalează după 8-10 ore de la administrare.

Reface funcția normală a intestinului, nu produce dependență și nu afectează

digestia.

Se indică în obstrucție intestinală, dureri abdominale de origine necunoscută,

tulburări ale metabolismului apei și electroliților, hernie strangulată, boli

inflamatorii acute ale cavității abdominale, peritonite, sângerări din tractul

gastrointestinal, hemoragii uterine, cistite, constipații spastice.


1. Definiți noțiunea de substanță cu proprietăți

laxative.

2. Clasificați substanțele acestei clase conform

principiilor chimic și farmacologic.

3. Argumentați corespunderea rezultatelor cu

cerințele înaintate de farmacopee.





anemie, substanțe

antianemice,

hemoragie; aplicați analiza chimico-

farmaceutică a




corespunderea



203

Analiza chimico-farmaceutică a substanțelor cu proprietăți antianemice

Anemia (din grecescul Ἀναιμία, înseamnă fără sânge) este definită ca o

deficiență calitativă sau cantitativă a hemoglobinei. Deoarece hemoglobina

transportă oxigenul de la plămâni la țesuturi, anemia conduce la hipoxie (lipsă de

oxigen) în organe.

Perturbarea poate fi datorată mai multor condiții, unele ereditare, dar majoritatea

fiind rezultatul unei alimentații necorespunzătoare. Cea mai comună formă de

anemie nutrițională este cea condiționată de lipsa ionilor de fier, de acid folic și de

vitamina B12. Anemia însăși nu este o boală, ci mai degrabă un set de simptome ce

țin de: abuzul de alcool, cancer, boala celiacă, boli ale țesutului conjunctiv, boala

lui Crohn, diverticulită (diverticuloza), Escherichia coli enteroinvaziv (EIEC),

cancer esofagian, sindromul hemolitic uremic, boală inflamatorie intestinală,

malarie, administrarea îndelungată a medicamentelor antiinflamatorii nesteroide,

ulcere, cancer pancreatic, ulcer gastroduodenal, anemia pernicioasă, bolile

hemoglobinei (drepanocitoza), cancer gastric, colită ulcerativă, menstruație.

În general, anemia este urmare a celor patru cauze majore:

- hemoragie;

- hemoliză ‒ distrugerea excesivă a eritrocitelor;

- producția insuficiență de globule roșii;

- nivel insuficient de hemoglobină.

La femei, incidența anemiei este mai crescută decât în cazul bărbaților. Anemia

feriprivă condiționată de lipsa ionilor de fier în organism) este comună la adulți,

fiind cauzată de pierderea de sânge ‒ prin menstruație sau prin sângerări latente. La

copii, anemia feriprivă are drept cauză insuficiența aportului alimentar de ioni de

fier. Anemia este cauzată frecvent de sângerarea gastrointestinală consecutivă cu

administrarea unor medicamente obișnuite, precum aspirină sau ibuprofen.

Există o varietate de măsuri pentru a preveni și combate anemia generată de

deficiența ionilor de fier. Acestea includ îmbunătățirea alimentației, consumul de

alimente bogate în ioni de fier, suplimente cu conținut de vitamine, macro- și

microelemente.

Alimentele bogate în ioni de fier, care sunt rapid absorbite în organism, includ:

carnea (în special ficatul), peștele, carnea de pasăre, ouăle, moluștele, fasolea și

mazărea, fructele uscate, făina de soia. Aceste alimente, împreună cu cele bogate în

vitamina C, susțin absorbția ionilor de fier în organism. Totodată, există produse

care reduc abilitatea corpului de a absorbi fier prin blocarea intrării lui în sistemul

digestiv: pâinea graham, derivații calciului și ai zincului, în cantități excessive ‒

ceaiul.

https://ro.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin%C4%83

https://ro.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin%C4%83

https://ro.wikipedia.org/wiki/Oxigen

https://ro.wikipedia.org/wiki/Pl%C4%83m%C3%A2n

https://ro.wikipedia.org/wiki/%C8%9Aesut_(biologie)

https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Hipoxie_(medical)&action=edit&redlink=1

https://ro.wikipedia.org/wiki/Acid_folic

https://ro.wikipedia.org/wiki/Vitamina_B

https://ro.wikipedia.org/wiki/Fier

https://ro.wikipedia.org/wiki/Carne

https://ro.wikipedia.org/wiki/Ficat

https://ro.wikipedia.org/wiki/Ou

https://ro.wikipedia.org/wiki/Vitamina_C

https://ro.wikipedia.org/wiki/Calciu

https://ro.wikipedia.org/wiki/Ceai

204

Bărbații au nevoie de aproximativ un gram de fier în fiecare zi. Femeilor care

alăptează sau sunt însărcinate, precum și copiilor în creștere – de la 1,5 până la 2 g

zilnic.

Eficiente în tratarea anemiilor sunt sulfatul de fier (II), acidul folic și

cianocobalamina.

1. Sulfatul de fier (II)

Denumirea latină: Ferrosi sulfas

Denumirea IUPAC: Sulfat de fier (II) heptahidrat. Sinonime: Haemofort,

Ferrogradumet.

Formula moleculară: FeSO4·7 H2O

M. m.= 278 g/mol (heptahidrat)

Descrierea: Cristale transparente de culoare albastră-verzuie sau pulbere cristalină

de culoare verzuie. Punct de topire = 70oC (heptahidrat).

Solubilitatea: Solubil în apă, etanol, glicerol.

Sinteza: Fierul redus se dizolvă în acid sulfuric cu partea de masă 25-30% la

încălzire până la 80oC.

Soluția obținută se evaporă până la cristalizarea sulfatului de fier (II), care se usucă

la 30oC.

Fe + H2SO4 = H2 + FeSO4



1. Sulfatul de Fe(II) cu soluția de amoniac formează precipitat ‒ Fe(OH)2 de

culoare verde-deschis, care în prezența oxigenului din aer se transformă treptat în

precipitat de culoare brună – Fe(OH)3:

4 Fe(OH)2 + O2 + 2 H2O = 4 Fe(OH)3

Fe2+

+ 2 OH- = Fe(OH)2

2. Cationul de fier (II) poate fi depistat cu hexacianoferatul (III) de potasiu,

cînd se obține soluție de culoare albastră (albastru de Turnbull):

Fe3[Fe(CN)

6]2 + 3 K

2SO

43 FeSO

4 + 2 K

3[Fe(CN)

6]

3. Cu ionul sulfură S

2- cationii de fier (II) formează precipitat negru - sulfură de

fier:

FeSO4 + Na2S = FeS + Na2SO4 4. Dimetilglioxima formează cu ionii de fier (II) în soluție amoniacală un

complex stabil de culoare roșie, solubil în apă.

5. Ionul sulfat se determină conform reacției cu clorura de bariu: La 2 ml sulfat

de sodiu de concentrație molară 0,3 mol/l se adaugă 0,5 ml acid clorhidric de 0,5

205

mol/l şi 0,5 ml clorură de bariu de 0,3 mol/l. Se formează un precipitat alb,

insolubil în acizi minerali diluaţi:

BaCl2 + Na2SO4 BaSO4 + 2 NaCl


1. Reacția de oxidare a ionilor de fier (II) în ioni de fier (III) cu permanganat de

potasiu:

10 FeSO4 + 8 H2SO4 + 2 KMnO4 = 5 Fe2(SO4)3 + K2SO4 + 2 MnSO4 + 8 H2O

2. Metoda cerimetria: Sărurile fierului bivalent, în prezența soluției de acid

sulfuric diluat și α,α1-dipiridină, capătă colorație roșie-intensă.

Colorația dispare după adăugarea excesului de soluție de sulfat de ceriu (IV), ceea

ce permite folosirea α,α1-dipiridinei ca indicator:

N N

+ Fe2+

Fe

N

N

3

2+

Ce2+

- 1e = Ce3+

2 FeSO4 + 2 CeSO4 = Fe2(SO4)3 + Ce2(SO4)3

3

3. Metoda fotometrică se bazează pe obținerea complexului colorat al fierului

(II) cu o-fenantrolina. Densitatea optică se determină la 508 nm.

Formele farmaceutice: Soluții injectabile, drajeuri, capsule, sirop, cum ar fi:

Ferroplex: 0,05 g sulfat de fier (II) și 0,03 g acid ascorbic (drajeuri);

Ferrocalum: 0,2 g sulfat de fier (II) și 0,1 g fructozodifosfat de calciu și 0,02 g

cerebrolicetină (comprimate);

Ferrogradumet. Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine fier elementar

105 mg sub formă de sulfat feros uscat 325 mg şi excipienţi etc.

Conservarea: În recipiente bine închise (pentru a preîntâmpina pierderea apei de

cristalizare). Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antianemic.

2. Acidul folic

Denumirea latină: Acidum folicum

Denumirea IUPAC: Acidul N-[4(2-amino-4-hidroxi-pteridin-6-ilmetilamino)-

benzoil]-L(+)-glutamic. Sinonime: Vitamina B9, Folicet, Vitamina Bc.


206

M. m .= 441 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină de culoare galbenă sau galbenă-oranj, fără miros și

fără gust. Punct de topire = 250oC.

Solubilitatea: Practic insolubil în apă, etanol, acetonă, puțin solubil în soluții

fierbinți ale acizilor minerali și ușor solubil în soluțiile bazelor alcaline cu care

formează săruri.

Sinteza acidului folic se reduce la acțiunea cantităților echimoleculare de 2,5,6-

triaminopirimidin-4-ol, 2,3-dibromopropanal și acid 2-{[(4-aminofenil) carbonil]

aminno} pentandioic (sau acidul p-aminobenzoil-L(+)glutamic), conform schemei:

N

NNH2

NH2

OH

NH2

Br

HO

Br

NH2

NH

O

O OH

O

OH

N

NN

H

N

H

OH

NH2

NH

NH

O

O

OH

O OH

N

NN

N

OH

NH2

NH

NH

O

O

OH

O OH

+

acid folicacid 5,6-dihidrofolic

+

2,5,6-triaminopirimidin-4-ol

2,3-dibromopropanal

acid 2-{[(4-aminofenil)carbonil]amino}

- 2 HBr

- H2O

- 2 HBr

- H2O

pentandioic



1. În regiunea 230-380 nm sunt prezente trei maxime de absorbție (pentru

soluția de acid folic în hidroxid de sodiu de 0,1 mol/l (256, 283 și 365 nm) și trei

minime (235, 265 și 332nm)).

2. Reacția de oxidare: Acidului folic se oxidează în prezența permanganatului

de potasiu la 80-85oC. Excesul de permanganat se tratează cu peroxid de hidrogen

(apare fluorescență albastră), soluția se filtrează, iar filtratului i se determină

fluorescența la 254 nm. Determinarea se bazează pe obținerea acizilor p-

aminoglutamic și 2-amino-4-hidroxipteridin-6-carboxilic, care și confer

fluorescența.

207

N

NN

N

OH

NH2

O

OH

NH2

NH

O

O OH

O

OH

N

NN

N

OH

NH2

NH

NH

O

O

OH

O OHacid folic

+

acid 2-amino-4-hidroxipteridin-6-carboxilicacid p-aminobenzoilglutamic

[O]

[O]

3. Prezența atomului de hidrogen mobil în gruparea hidroxilică a acidului 2-

amino-4-hidroxipteridin-6-carboxilic și a atomilor de azot terțiari permite obținerea

sărurilor insolubile în apă (cu cationii metalelor: Cu(II), Pb, Co, Fe (III)). Formula

generală a acestor săruri este: N

NN

N

O

NH2

R

Me

N

NN

N

O

NH2

R

Pentru a preîntâmpina formarea hidroxizilor metalelor respective, amestecul se

filtrează și se fac determinările respective cu picătura pe sticla de ceas. La

adăugarea acetatului de plumb de concentrație molară 1 mol/l, se formează

precipitat gălbui; la adăugarea sulfatului de cupru (II) de 0,1 mol/l – verde; a

nitratului de argint de 0,1 mol/l – galben-oranj; a nitratului de cobalt de

concentrație molară 1 mol/l – galben intens; iar a clorurii de fier (III) de 0,3 mol/l–

roșu-gălbui.


208

1. Se aplică metoda titrării acido-bazice în mediul anhidru folosind indicatorul

timolftaleina sau amestecul de indicatori fenolftaleină și albastru de metilen. Se

titrează cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l.

2. Analiza spectrofotometrică se realizează la 365 nm (solvent ‒ hidroxid de

sodiu de concentrație molară 0,1 mol/l) sau 320 nm (solvent – acid sulfuric de

concentrație molară 5 mol/l).

Analiza spectrofotometrică se bazează pe proprietatea permanganatului de

potasiu de a oxida preventiv acidul folic până la acid 2-amino-4-hidroxipteridin-6-

carboxilic și acidul p-aminobenzoilglutamic, care se supune diazotării cu nitrit de

sodiu de 0,5 mol/l în combinație cu N-(α-naftil)-etilendiamina:

diazocolorant

N

N

NHNH2

O OH

O

OHNH

O

NH2

NH

O

O OH

O

OH

acid p-aminobenzoilglutamic

NaNO2/HCl

Cl-

N+

NH

O

O OH

O

OH

N

NH

NH2

N-(-naftil)etilendiamina

Simultan are loc și descompunerea excesului de permanganat:

2 KMnO4 + 5 NaNO2 + 6 HCl = 5 NaNO3 + 2 KCl + 2 MnCl2 + 3 H2O Intensitatea culorii azocolorantului se determină fotocolorimetric la 550 nm.

3. Determinarea polarografică a acidului folic se bazează pe proprietatea

acestuia de a se reduce ușor în prezența carbonatului de sodiu, până la acidul 7,8-

dihidrofolic. Procesul invers decurge în condiții și mai lejere – sub acțiunea

oxigenului din aer:

N

NN

NNH2

R

OH

N

NN

N

H

NH2

R

OH

acid 7,8-dihdrofolicacid folic

[H]

[O]

Conservarea: Ferit de lumină, în recipiente bine închise, întrucât acidul folic este

higroscopic și se descompune sub acțiunea luminii (mai ales în mediul acid și sub

influența luminii ultraviolete).

Formele farmaceutice: Drajeuri a câte 5 mg acid folic.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Acidul folic, intervenind în sinteza ADN-

ului, joaca un rol capital în producția de celule noi în organism, previne apariția

malformațiilor.

Surse ‒ acidul folic este prezent în numeroase alimente: ficat, lapte, brânzeturi

fermentate, legume verzi (sparanghel, spanac, varză verde, morcovi).

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/acid-folic_54

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/acid-folic_54

http://www.sfatulmedicului.ro/Alimentatia-sanatoasa/alimentatia-sanatoasa_1471

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-plante-medicinale/sparanghel-asparagus-officinalis_14611

209

Necesitățile zilnice de acid folic sunt mari: de la 100 la 600 µg, în funcție de

vârstă și starea fiziologică a persoanei. Totuși, o alimentație diversificată oferă

cantități suficiente de acid folic. Antianemic.

3. Cianocobalamina

Denumire alatină: Cyanocobalaminum

Denumirea IUPAC: Cianocobalamin. Sinonime: Vitamina B12, Antipernicin.

Formula moleculară: C63H88CoN14O14P

M. m. = 1355 g/mol

Descrierea: Cristale sau pulbere cristalină de culoare roșie-închis (culoare datorată

prezenței în moleculă a atomului de cobalt (III)), fără miros și fără gust.

Higroscopic. Punct de topire > 300oC (se descompune).

Solubilitatea: Puțin solubilă în apă, greu solubilă în etanol, practic insolubilă în

eter și în cloroform.

În natură, cianocobalamina e sintetizată de bacteriile actinomicete sau de algele

albastre-verzi.

În organismul omului și al animalelor biosintreza cianocobalaminei este

asigurată de microflora intestinală și aceasta se acumulează în ficat, rinichi și în

peretele intestinelor. Deoarece calea de biosinteză nu acoperă necesarul acestei

vitamine, e necesară o alimentare bogată în carne (în produsele vegetale vitamina

lipsește).


Determinare calitativă:

1. Spectrul în ultraviolet și vizibil al soluției cu partea de masă de 0,003%

prezintă trei maxime: la 278, 361 și la 550 nm.

2. Cianocobalamina cu masa de 0,5 mg se amestecă cu 20 mg hidrogenosulfat

de potasiu și se încălzește într-o capsulă până se obține o masă topită, limpede.

După răcire conținutul se umectează cu 0,05 ml apă și 0,15 ml dintr-o soluție

obținută prin dizolvarea a 1 g tiocianat de potasiu și 0,5 ml acetonă. În rezultat

apare o colorație albastră-verzuie de Co(SCN)2:

Co2+

+ 2 NH4SCN = Co(SCN)2 + 2 NH4

+

3. Dacă la soluția apoasă de cianocobalamină se adaugă acid oxalic și se

încălzește ușor, atunci pe hârtia de filtru îmbibată cu amestecul soluțiilor de acetat

de cupru și benzidină, cu care e astupată eprubeta, apare o pată de culoare albastră.

4. Identificarea ionilor de cobalt:

a) Întrucât acidul folic este destul de stabil, acesta se supune mineralizării cu

acid azotic. Nitratul de cobalt obținut formează compus colorat cu azocolorantul

http://www.sfatulmedicului.ro/Alimentatia-sanatoasa/evita-5-erori-de-alimentatie_3811

http://www.sfatulmedicului.ro/Malformatii-congenitale/acidul-folic-reduce-riscul-de-aparitie-a-malformatiilor-congenitale-prec_1925

210

piridoxinei în mediul apos de acetonă la un pH=7 cu maxim de absorbție la 515-

520 nm.

b) Farmacopea română propune pentru identificarea ionilor de cobalt prin

topirea cianocobalaminei cu hidrosulfatul de potasiu. La soluția obținută se adaugă

hidroxid de sodiu de concentrație molară 2 mol/l și acetat de sodiu în acid acetic.

Reacția se bazează pe formarea complexului intramolecular de culoare roșie a

cobaltului cu R-nitrozo sarea (sarea disodică a acidului 1-nitrozo-2-naftol-3,6-

disulfonic):

OH

SO3NaNaO3S

NO

3Co

3+ O

SO3NaNaO3S

NO

-

3

Co3+

Colorația se menține și după adăugarea acidului clorhidric la încălzire timp de un

minut.


Cianocobalamina cu masa de 0,1 g se dizolvă în apă și se completează la 100 ml

cu același solvent, într-un balon cotat. O parte alicotă (3 ml soluție) se diluează cu

apă la 100 ml într-un balon cotat și se determină absorbanța la 361 nm.

Formele farmaceutice: Soluții injectabile a câte 1000 g/1 ml; capsule 500 g.

Conservarea: În recipiente închise, ferite de lumină. Lista B.

Acțiunea farmacologică și indicațiile: Antianemic.


1. Definiți noțiunile anemie, substanțe antianemice, hemoragie.

2. Caracterizați chimico-farmaceutic substanțele acestei clase.


211



cu proprietăți antitrombotice

Substanțele susceptibile să micșoreze agregarea

trombocitelor sângelui se numesc antiagregante

(antitrombotice).

Inhibitori ai agregației trombocitelor sîngelui au o

importanță majoră și sunt reglate de sistemul

tromboxan-prostaciclină.

Tromboxanul A2 mărește, prostaciclina

(prostaglandina I2), preîntâmpină agregarea

trombocitelor.

Stimulatori ai agregației sunt prostaglandina E2, colagenul peretelui vasului

sanguin, trombina, adenozindifosfatul, serotonina și cateholaminele.

Inhibitori ai agregației sunt prostaglandina E1, adenozinmonofosfatul,

adenozina, metilxantinele, antagoniștii serotoninei, heparina.

În calitate de inhibitori ai agregației trombocitelor care prezintă un rol important

în medicină sunt și unele analgetice antiinflamatoare nesteroidiene, cum ar fi

aspirina, indometacina, ibuprofenul etc., care blochează ciclooxigenaza,

preîntâmpină transformarea acidului arahidonic în tromboxan A2. Printre

substanțele ce manifestă și proprietăți coronarodilatatoare, dar care acționează și ca

inhibitori ai agregației trombocitelor sângelui, sânt dipiridamolul, ticlopidina ș.

a.,substanțe ce pot modula activarea trombocotelor.

Aspirina, dipiridamolul și acenocumarolul sunt substanțele active care urmează

a fi analizate în continuare.

1. Aspirina (a se vedea lucrarea practică nr. 19)

2. Dipiridamolul

Denumirea latină: Dipyridamolum

Denumitrea IUPAC: 2,2',2'',2'''-{[4,8-Di(1-piperidinil)pirimido[5,4-d]pirimidin-

2,6-diil] dinitrilo}tetraetanol. Sinonime: Dipiridamol, Anginal, Curantil.


M. m. = 504 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină galbenă, fără miros, cu gust slab amar. Punct de

topire = 164-168oC.

Solubilitatea: Ușor solubil în cloroform, solubil în etanol, practic insolubil în apă.

Sinteza reiese din 6-metiluracil și acid azotic conform schemei:



definiți noțiunile tromb,

substanțe cu proprietăți

antiagregante; analizați chimico-


active în formele


corespunderea



212

N

N

OH

OH

CH3 N

N

OH

OH

N+

O-

O

O

OH

N

N

OH

OH

O

OH

NH2

N

N

OH

OH

N

N OH

OH

N

N

Cl

Cl

N

N Cl

Cl

N

H

N

N

Cl

N

N

N Cl

N

N

N

N

N

N

N N

N

OH

OH

OH

OH

6-metiluracil acidul 5-nitrouracil carbonic acidul 5-aminouracil carbonic 2,4,6,8-tetrahidroxipirimido(4,5)pirimidina

dipiridamol

2

HNO3 Zn / HCl

H2N-CO-NH2

uree

POCl3 sau PCl5 piperidina

- 2 HCl

2 (HO-CH2-CH2-)2NH

dietanolamina

- 2 HCl

POCl3 sau PCl5



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu dipiridamol ‒


2. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă de 0,001% în acid

clorhidric de concentrație molară 0,1 mol/l prezintă două maxime: la 238 și la 283

nm.

3. În 5 ml acid sulfuric se dizolvă 2 mg dipiridamol. Soluția capătă o culoare

galbenă, care la adăugarea de 0,15 ml acid azotic devine roșie-violetă.

4. În 5 ml metanol se dizolvă 10 mg dipiridamol. Soluția prezintă o colorație

galbenă-verzuie cu fluorescență verde.


Dipiridamolul cu masa de 0,4 g se dizolvă în 70 ml metanol și se titrează

potențiometric cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în dioxan până la

primul salt de potențial, folosind electrozi de sticlă și de calomel saturat.

Un volum de 1 ml cu acid percloric de concentrație molară 0,1 mol/l în dioxan

corespunde cu 0,05046 g de C24H40H8O4.

Formele farmaceutice: Comprimate; drajeuri a câte 0,025 și 0,075 g și fiole a câte

2 ml soluție 0,2% (0,01 g).


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Dipiridamolul e cunoscut ca un remediu

coronarodilatator, dar care manifestă și activitate antiagregantă.

Se recomandă a fi administrat în preîntâmpinarea formării trombilor în

combinație cu varfarina.

Antianginos, antiagregant plachetar.

3. Acenocumarolul

213

Denumirea latină: Acenocoumarolum

Denumirea IUPAC: (RS)-4-Hidroxi-3-[1-(4-nitrofenil)-3-oxobutil]-2H-cromen-2-

onă. Sinonime: Trombostop, Acenocumarol, Sincumar.


M. m. = 353 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau aproape albă, fără miros. Punct de topire =

192-196oC.

Solubilitatea: Solubil în acetonă, foarte puțin solubil în etanol și în cloroform,

practic insolubil în apă. Bine solubil în soluțiile hidroxizilor alcalini.

Soluția A: 1,0 g acenocumarol se dizolvă în 5 ml hidroxid de sodiu de 1 mol/l, se

adaugă 6 ml acid azotic de 2 mol/l și se completează cu apă la 25 ml.

Sinteza: Acenocumarolul se obține la interacțiunea p-nitrobenzilidenacetonei cu 4-

hidroxicumarina:

O O

OH

+ N+O

-

O

CH3

O

O O

OH

N+ O

-

O

CH3

O

p-nitrobenzilidenacetona4-hidroxicumarina acenocumarol

R2NH



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu acenocumarol ‒


2. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă 0,001% în dioxan prezintă

trei maxime: la 271, 283 și la 306 nm.

3. Acenocumarolul cu masa de 50 mg se dizolvă în 2 ml acetonă și se adaugă 1

ml hidroxid de sodiu de concentrație molară 1 mol/l. În rezultat apare colorație

galbenă-aurie.

4. O masă de acennocumarol de 10 mg se agită cu 1 ml hidroxid de sodiu de

concentrație molară 1 mol/l și cu 2 ml iod de 0,05 mol/l. La încălzire se formează

iodoform, cu miros caracteristic.


Acenocumarolul cu masa de 0,1 g se dizolvă în 50 ml dioxan (la nevoie se

încălzește), se lasă în repaus timp de 1 h și apoi se completează cu dioxan la 100

ml, într-un balon cotat. O parte alicotă (10 ml soluție) se diluează cu dioxan la 100

ml, într-un balon cotat, se determină absorbanța soluției la 271 nm, la 283 nm și la

306 nm și se stabilește concentrația pentru fiecare lungime de undă:





https://en.wikipedia.org/wiki/Molar_mass

214

Fiecare concentrație determinată la fiecare lungime de undă trebuie să se încadreze

între 98% și 101,0%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Acenocumarolul aparţine unui grup de

medicamente numite anticoagulante, care scad capacitatea de coagulare a sângelui,

astfel ajutând la prevenirea formării chiagurilor de sânge în vasele sanguine.


1. Definiți noțiunile tromb, substanțe cu proprietăți antiagregante.

2. Caracterizați chimico-farmaceutic substanțele acestei clase.



Hormoni. Analiza calitativă a hormonilor

Cuvantul hormon din limba greacă înseamnă „a

stimula”, „a impulsiona”, „a excita”. În organismul

uman hormonii sînt substante chimice secretate de

glandele endocrine, cu rol de mesageri eliberați în

sânge, pentru a influența modificările fizice,

fiziologice, comportamentale, intervenind în

procesele de creștere, sexualitate, reproducere,

metabolism, somn, stări de spirit.

Descoperirea mesagerilor endogeni (hormonilor)

se datorează fiziologilor englezi Ernest Henry

Starling și William Maddock Bayliss, care în 1902 au identificat secretina,

substanță produsă de membrana mucoasă a duodenului. În cursul experimentelor

pe animale vii ei au descoperit că funcțiile organismului erau reglate și de alți

factori, în afara impulsurilor nervoase. Au separat nervii care duceau la pancreas și

au sesizat că organul mai funcționa și continua să secrete substanțe digestive, când

membrana intestinului subțire venea în contact cu acizii gastrici. În 1904 Starling a

propus ca substanțele care activau organele să se numească hormoni. Începând cu

această dată, descoperirile științifice în domeniu au înaintat rapid. Deoarece sunt

situați în anumite părți ale celulei, hormonii poartă informații și activează celulele

spre un proces metabolic programat genetic. Unii lucrează independent, alții

interacționează. Centrul sistemului hormonal este hipotalamusul (o parte a




neurotransmițător,

neuromodulator; caracterizați din punct de

vedere chimico-


acestei clase;

argumentați

corespunderea



215

creierului mare) și glanda pituitară (hipofiza), situată la baza creierului. În 1921,

Frederick Grant Banting, medic canadian, a facut o descoperire epocală legată de

tratamentul diabeticilor, constatând că pancreasul bolnavilor respectivi nu produce

suficientă insulină ‒ hormon responsabil de prelucrarea zahărului din sânge.

Banting a izolat insulina din pancreasul animalelor vii și a injectat-o bolnavilor de

diabet zaharat.

Câteva exemple de hormoni și funcțiile acestora:

Creierul este un loc în care se produc nenumarate reacții chimice, care modifică

emoțiile noastre, comportamentul și chiar felul în care gândim. Rolul esențial îl au

neurotransmițătorii (substanțe chimice care ajută la transmiterea impulsurilor

nervoase), neuromodulatorii (care verifică eliberarea de neurotransmițători și

sporesc sau diminuează anumite senzații, precum plăcerea sau durerea) și sunt

numiți hormoni. Printre hormonii cu funcții mai importante sunt și:

Adrenalina – este secretată ca reacție de raspuns la o stare de stres sau este

legată de o activitate fizică solicitantă, de necesitatea de a face față unui pericol,

unei situații ieșite din comun, antrenând o accelerare a ritmului cardiac, o creștere a

presiunii arteriale, hipoglicemie, o dilatare a bronhiilor și pupilelor. Aceasta oferă

organismului un plus de energie în situații critice sau urgente. Adrenalina este

secretată de sistemul nervos central și de către glandele suprarenale și are o scurtă

perioadă de acțiune (în jur de două minute). În practica medicinală, adrenalina se

administrează în forma injectabilă, în cazul șocurilor anafilactice (de origine

alergică) sau de stop cardio-respirator.

Cortizolul este un hormon eliberat sub efectul stresului, pentru a oferi energie,

așa cum se întâmplă și în cazul adrenalinei. Nivelul maxim este atins, de obicei,

dimineața devreme, iar cel minim ‒ noaptea și la începutul după-amiezii, ceea ce

explică diminuarea capacităților fizice și psihice în aceste momente. În opinia unor

specialiști, starea de singurătate amplifică doza de cortizol în organism.

Dopamina este hormonul fericirii, de aceea, când este sintetizat în cantități mai

mari, starea pozitivă este dominantă. Maladia Parkinson se caracterizează printr-un

deficit al acestui hormon. De asemenea, memoria de scurtă durată se hrăneste cu

dopamina sintetizată din proteine. Cafeina și ciocolata, precum și practicarea

sportului favorizează sintetizarea dopaminei. Nivelul de dopamină din creier diferă

la adolescenți și la adulți, primii fiind mult mai sensibili la efectele aparent placute

ale alcoolului, nicotinei și drogurilor, care creează, pe moment, o anumită stare de

bine.

Endorfina este hormonul produs de glanda pituitară. Acționeaza anti-durere,

cantitatea produsă de organism continuând sa fie ridicată dupa un efort fizic de

aproximativ 30 de minute, de aceea o activitate intelectuală, dupa efort fizic, are un

mai bun randament.

216

Melatonina este hormonul somnului ; cantitatea acesteia depinde de intensitatea

luminii naturale. O cantitate insuficientă de melatonină generează apatie,

indispoziție, depresie (este și cauza depresiilor hibernale, de care se plâng foarte

mulți oameni). Se recomandă expunerea suficientă la lumină naturală, în timpul

zilei, evitarea neoanelor și diminuarea, seara, a surselor de lumină, pentru a

transmite organismului semnalul că se apropie noaptea. Adolescenții, în general, au

nivel scazut de melatonină, ceea ce explică tendința lor de a se culca târziu și de a

se trezi tot târziu.

Serotonina este un neurotransmițător și un neuromodulator cu efecte multiple.

Cercetările au demonstrat că se gasește în cantități mici în organismul

delincvenților și în cantități semnificative la cei care au rol de lideri. De un nivel

scăzut de serotonină sunt legate furia și înclinația spre violență. Factorii care

determină scăderea cantității de serotonină sunt pierderea unei ființe dragi,

despărțirea, absența relațiilor sociale, sexuale, gândurile pesimiste. Contribuie la

creșterea cantității de serotonină o viată activă, relațiile armonioase de cuplu,

sportul, alimentația sănătoasă – legumele crude, bananele, prunele, carnea albă.

Oxitocina este prezentă, mai ales, în organismul femeilor și este favorizată de

raporturile sexuale, sarcină, relații sociale active.



Reacţiile generale ale hormonilor steroidieni

1. Reacţia cu acidul sulfuric: Acidul sulfuric concentrat este un reactiv specific

pentru ciclul steroidic. După culoarea produşilor de reacţie, prezenţei sau absenţei

fluorescenţei în domeniul ultraviolet al spectrului, modificarea culorii după

dizolvare în apă, iar în unele cazuri în cloroform, pot fi diferenţiate substanțele

medicamentoase din cadrul acestei grupe.

a) Substanţa medicamentoasă cu masa de 2 mg (acetat de cortizon,

hidrocortizon, prednison, prednisolon, metiltestosteron, propionat de testosteron,

metilandrostendiol, metandrostenolon, etinilestradiol sau mestranol) se dizolvă în

2 ml de acid sulfuric concentrat. După 20 min. se adaugă 5 ml apă și se studiază

coloraţia şi fluorescenţa.

b) Substanţa medicamentoasă cu masa de 2 mg (acetat de dezoxicorticosteron,

progesteron, pregnin) se dizolvă în 2 ml de acid sulfuric concentrat. Se adaugă 3

ml apă, se agită şi se studiază coloraţia şi fluorescenţa. După răcirea soluţiei se

adaugă 3 ml de cloroform şi se agită. Se studiază coloraţia straturilor organic și a

celui apos.

2. Reacţia Liberman – Burhard: Substanţa medicamentoasă cu masa de 2 mg se

dizolvă în 1 ml de anhidridă acetică. Soluţia se toarnă, cu atenţie, într-o eprubetă cu

217

1 ml de acid sulfuric concentrat. Se formează complexe de diversă colorație

(Anexa 4) solubile în anhidrida acetică.

3. Stabilirea autenticităţii (identităţii) după Δ4-3-oxogrupa:

a) Absorbţia în domeniul ultraviolet al spectrului. Toţi hormonii naturali şi

analogii lor sintetici din grupa corticosteroizilor, hormonilor gestageni şi androgeni

au în structura lor Δ4-3-oxogrupa, care le conferă proprietatea de absorbţie

selectivă a razelor ultraviolete în domeniul 238-242 ± 2 nm. Spectrofotometria în

ultraviolet este nespecifică. Mai specifică este utilizarea spectrofotometriei în

ultraviolet în combinaţie cu cromatografia în strat subţire.

b) Reacţia de adiţie-eliminare. În interacţiune cu hidroxilamina,

semicarbazida și izoniazida, în rezultatul reacţiei de adiție nucleofilă, cu ulterioara

eliminare a moleculei de apă, se formează oxime, semicarbazone, hidrazide. În

cazul progesteronului, se formează biderivaţi (la C3 şi C20).

La soluția etanolică de substanță medicamentoasă cu partea de masă 1% se

adaugă 4 ml de soluţie etanolică de 0,2% izoniazidă. După 10 minute coloraţia

galbenă se intensifică.

Prepararea soluţiei de izoniazidă: Hidrazida acidului izonicotinic cu masa de

0,2 g se dizolvă în 100 ml de etanol de 95%. Se adaugă 0,25 ml de acid clorhidric,

se amestecă şi se aduce volumul la 200 ml cu etanol de 95%.

4. Reacţia de determinate a grupei α–cetonice: Grupa α–cetonică (20-ceto-21-

hidroxi) a corticosteroizilor determină proprietăţile lor de reducere (cu reactivul

Fehling, cu [Ag(NH3)2OH], cu soluţie de clorură de 2,3,5- trifeniltetrazol).

a) Reacţia acetatului de cortizon cu reactivul Fehling: Acetatul de cortizon cu

masa de 0,01 g se dizolvă în 1 ml de metanol, se adaugă 1 ml de reactiv Fehling şi

se încălzeşte la baia marină. În rezultat, se formează un precipitat roşu-portocaliu.

b) Reacţia cu reactivul Tollens: La 1 ml soluţie etanolică a substanţei

farmaceutice cu partea de masă de 1% se adaugă 2 ml de reactiv[Ag(NH3)2OH]. Se

încălzeşte la baia marină timp de 4-5 minute. Are loc reducerea ionilor de argint

până la argint metalic (reacția oglinzii de argint).

c) Reacţia cu soluţie de clorură de 2,3,5-trifeniltetrazol: La 5 ml soluţie

etanolică a substanţei farmaceutice cu partea de masă de 1% se adaugă 2 ml de

soluţie proaspăt pregătită reactiv de 0,5% şi 0,5 ml de 0,5 mol/l soluţie etanolică de

hidroxid de sodiu. În rezultat, apare o coloraţie roşie (formazonul roşu):

17 20

O

21OH

H

Cl-

+ +N

N N+

N

N

N

H

N

N

17 20

O

OH21

H

+ HCl

formazon rosu

218

5. Reacţia de identificare a grupei esterice ‒ reacţia hidroxamică: Substanţa

medicamentoasă (propionatul de testosteron), care conţine grupa esterică, are

proprietatea de a forma cu hidroxilamina în mediul bazic acidul hidroxamic.

Hidroxamații metalelor grele manifestă coloraţie. La 2 ml soluţie alcoolică de

propionat de testosteron de 0,5% se adaugă 2 ml de soluţie alcalină de

hidroxilamină. Se agită timp de 5 min., se adaugă 2 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l,

0,5 ml clorură ferică (III) de 0,3 mol/l și acid clorhidric de 0,1mol/l. În rezultat,

apare o coloraţie vişinie-închis.

6. Reacţiile determinate de grupa hidroxil fenolică a estrogenilor şi analogilor

săi.

Pentru identificarea acestora se aplică reacţia de substituţie electrofilă în nucleul

benzenic (bromurare, nitrare, formarea azocoloranţilor), reacţia de formare a

complecșilor cu sărurile metalelor grele, formarea eterilor (mestranol) şi esterilor

(obţinerea benzoatului de etinilestradiol şi determinarea temperaturii lui de topire).

7. Formarea azocoloranţilor: Etinilestradiolul cu masa de 5 mg de se dizolvă în

amestecul format din 3 ml hidroxid de sodiu de 2,5 mol/l şi 2 ml de apă şi se

adaugă 2-3 ml soluţie proaspăt preparată de diazoreactiv (0,1 g streptocidă se

dizolvă prin încălzire în 8 ml acid clorhidric de concentrație molară 0,5 mol/l şi se

adaugă după răcire 2 ml de nitrit de sodiu de 0,1mol/l). În rezulatat, se formează

coloraţie roşie:

Cl-

+

OH

OH

CH

CH3

N+

N

S

O

O

OH

- 2 HCl

N

N

S

O

O

OH

OH

CH3

OH

CH

N

N

S

O

O

OH

2

colorant azoic1

etinilestradiol1

sare de diazoniu1

Proprietăţile azocolorantului obţinut depind de pH-ul mediului. În mediul bazic,

când cantitatea de hormon-bază este mai mare decât cantitatea de acid luat pentru

reacţia de diazotare, azocolorantul are coloraţie vişinie-roşietică. În mediul neutru

sau slab acid se obține un precipitat oranj-roşietic.

Unul dintre indicii de calitate ai etinilestradiolului este lipsa estrogenului natural

– estron, pentru a cărui identificare se realizează reacţia cu m-dinitrobenzenul:

219

+

OH

CH3O

H

H

N+

O-

O

N+

O-

OOH

CH3O

H

N+

O-

ON

+O-

O

17

16

OH

CH3O

N

O-

O

N+

O-

O OH

CH3O-

N+

O-

O

N+

O-

O

*

NH2

N+

O-

O

N+O

-

O

N+

O-

O

N+O

-

O

N+

O-

O

- H+

- H+

8. Identificarea unor hormoni steroidali şi a cardenolizilor aplicând

cromatografia în strat subţire: La baza metodei stă mobilitatea diferită a

substanţelor în sistemele determinate ale dizolvanţilor în cromatografia în strat

subţire a sorbentului. Pentru analiza preparatelor farmaceutice se utilizează plăci cu

dimensiunile 20x20 cm, pe a cărorsuprafaţă se aplică o suspensie din 9 g de

silicagel şi 20 ml de apă.

Este posibilă utilizarea plăcilor pregătite «Silufol UF-254».

Determinarea hormonilor steroidali: Pe linia de start se aplică 0,01 ml de soluţie

cu partea de masă 0,1% a substanţei în etanol. Se face cromatografia prin metoda

ascendentă conform sistemei. Frontul dizolvantului este 13 cm. Placa se scoate şi

se usucă la aer. Pentru depistarea substanţelor analizate placa se analizează în

lumina ultravioletă la lungimea de undă 254 nm sau se stropeşte cu acid

fosfomolibdenic de 10% în acetonă. Cromatograma se usucă în dulapul de uscare

la t = 110-120oC timp de 1-2 minute.

1. Propionatul de testosteron

Denumirea latină: Testosteroni propionas

Denumirea IUPAC: (17β)-3-Oxoandrost-4-en-17-ilpropionat. Sinonime: Agovirin,

Androlon, Hormoteston.

Formula brută: C22H32O3

M. m. = 345 g/mol

Descrierea: Cristale sau pulbere cristalină albă, fără miros, fără gust. Punct de

topire = 118-123oC.

Solubilitatea: Foarte ușor solubil în cloroform, ușor solubil în acetonă, etanol,

dioxan și în eter, practic insolubil în apă.

Soluţia A: Propionatul de testosteron cu masa de 0,5 g se dizolvă în 50 ml etanol

absolut într-un balon cotat.

220

Sinteza: La nivel industrial testosteronul poate fi obținut din dihidropregnenolonă

acilată, obținută din colesterol (analog cortizonului) oxidată pe cale

microbiologică, cu ruperea catenei laterale a β-sitosterinei:

10

5

1

4

2

3

8

7

9

6

14

1211

17

16

15

O

13

CH318

OH

CH319 H

H H

testosteron

1

OH

CH3

CH3H

H H

CH3

CH3

CH3

CH3

-sitosterol

Testosteronul propionat se obține la esterificarea testosteronului cu anhidridă

propionică la 110-114oC:

O

CH3 OH

CH3H

H H

testosteron

CH3 OCH3

O O

O

CH3 O

CH3H

H H

CH3

O

propionat de testosteron

+ CH3CH2COOH



1. Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu propionat de

testosteronă ‒ substanță de referință prin dispersie în bromură de potasiu.

2. Obţinerea testosteronului şi determinarea temperaturii lui de topire: La 0,05

g de preparat într-o colbă cu refrigerent descendent se adaugă 5 ml soluţie

etanolică de hidroxid de potasiu cu partea de masă 1% şi se fierbe pe baia marină

timp de 30 de minute. La soluţia răcită se adaugă 15 ml de apă şi surplusul de bază

se neutralizează cu acid clorhidric de concentrație molară 0,1mol/l. Precipitatul

format se filtreză, se spală cu apă şi se usucă iniţial în exicator-vacuum (timp de o

oră), apoi în dulapul de uscare la temperatura 100-105oC. Temperatura de topire a

testosteronului obţinut este 150-156oC.

3. Obţinerea oximei testosteronului şi determinarea temperaturii de topire a

acestea: Se încălzesc 0,05 g de testosteron într-o colbă cu refrigerent descendent pe

baia marină timp de 1 oră în prezența a 7 ml de reactiv (0,05 g de hidroxilamină

hidroclorură şi 0,05 g acetat de sodiu în 25 ml etanol). La soluţia răcită se adaugă

15 ml de apă. Precipitatul format se filtrează, se spală minuţios şi se recristalizează

cu 10-12 ml etanol de 50%. Iniţial precipitatul se usucă în exicator-vacuum, apoi în

221

dulapul de uscare la temperatura de 100-105oC. Temperatura de topire a oximei

obţinute este 166-171oC.

4. Reacţia hidroxamică: 0,05 g testosteron se dizolvă în 5 ml etanol, se adaugă

1 ml de soluţie alcalină de hidroxilamină, se agită şi se lasă pentru 5 minute. Apoi

se adaugă 2 ml acid clorhidric de 0,5 mol/l, iar la agitare se adaugă 0,5 ml clorură

de fier (III) de 1 mol/l în acid clorhidric de 0,1 mol/l. În rezultat, apare coloraţie

roşie-maronie.

5. La 1 ml Soluție A se adaugă 1 ml acid sulfuric concentrat. În rezultat, se

obține o soluție incoloră sau slab-gălbuie. La diluarea cu apă colorația devine

galbenă cu fluorescență verde. La acidularea acestei soluții cu acid sulfuric

concentrat soluția devine galbenă-verzuie cu fluorescență verde.

6. La 10 ml Soluție A se adaugă 0,25 ml apă și se încălzește pe baia marină. În

rezultat, se percepe un miros caracteristic de acid propionic. Se adaugă 0,25 ml

etanol și se încălzește din nou pe baia de apă, când se percepe un miros

caracteristic de propionat de etil.

7. Se determină densitatea optică a soluţiei de 0,001% în etanol de 95% la

lungimea de undă 241 nm în cuvă cu lungimea de 1 cm. Se repetă măsurarea

pentru soluţia etanolică de 0,001% de propionat de testosteron standardizată.

Cantitatea de propionat de testosteron în % (X) se determină conform relației:

10

10001

CD

CDX

,

unde:

D1- densitatea optică a soluţiei analizate;

D0- densitatea optică a soluţiei standardizate;

C1- concentraţia soluţiei analizate;

C0- concentraţia soluţiei standardizate.

Conţinutul de C22H32O3 în preparat trebuie să fie cuprins între 97 și 103%.


Propionatul de testosteron cu masa de 50 mg se dizolvă în 50 ml etanol absolut

și se completează cu același solvent la 100 ml, într-un balon cotat. O parte alicotă

(1 ml soluție) se diluează cu etanol absolut la 50 ml, într-un balon cotat, și se

determină absorbanța la 240 nm.

Formele farmaceutice: Soluții injectabile 100, 250 mg/ml; capsule 40 mg; gel 1%.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Propionatul de testosteron manifestă cea

mai rapidă acțiune ‒ nivelul de steroid activ atinge cotele maxime în 24-36 de ore,

după care incepe imediat să descrească. Propionatul produce o retenție mult mai

222

scazută de apă și o creștere a energiei, o creștere mai bună a mușchilor, a apetitului

și a forței după doar 2-3 zile de la administrare.

2. Etinilestradiolul

Denumirae latină: Ethinylestradiolum

Denumirea IUPAC: 17-Etinil-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6Н-

ciclopenta[а]-fenantren-3,17-diol. Sinonime: Dufaston, Etivex, Gynolett.


M. m. = 296 g/mol

Descrierea: Pulbere cristalină albă sau aproape albă, fără miros. Punct de topire =

141-146oC.

Solubilitatea: Solubil în etanol, cloroform, dioxan, eter și soluții alcaline, practic

insolubil în apă.

Soluția A: Etinilestradiolul cu masa de 0,25 g se dizolvă în 25 ml etanol.

Sinteza: Pentru prima dată etinilestradiolul a fost obținut chimic în 1938 de către

Walter și Hans Hohlweg Herloff Inhoffen în laboratorul Schering din Berlin.

O metodă mai simplificată de obținere a etinilestradiolului rezultă din estronă și

acetilenă:

OH

CH

CH3

H H

OH

H

OH

CH3

H H

H

O

CH CH

estrona etinilestradiol

NH3



1. Spectrul în ultraviolet al soluției cu partea de masă de 0,01% în etanol

prezintă un maxim la 281 nm.

2. Etinilestradiolul cu masa de 2 mg se dizolvă în 2 ml acid sulfuric. În rezultat,

apare o colorație roșie-portocalie și o fluorescență galbenă-verzuie. La adăugarea

de 10 ml apă, colorația devine violetă și se formează un precipitat violet.

3. Prezența hidroxilului fenolic din molecula etinilestradiolului poate fi

demonstrată conform reacției de obținere a benzoatului de etinilestradiol: La 25 mg

etinilestradiol se adaugă la încălzire, la aproximativ 50oC, 6 ml hidroxid de potasiu

de concentrație molară 2 mol/l. Amestecul se răcește la aproximativ 10oC, se

tratează cu 0,1 ml clorură de benzoil și se agită energic. Se formează un precipitat

care se spală cu apă până când apele de spălare nu mai colorează hârtia roșie de

223

turnesol. Cristalele obținute după cristalizare (benzoatul de etinilestradiol) din

metanol și uscate la 105oC se topesc la 199-202

oC:

OH

CH

CH3

H H

OH

H

etinilestradiol

+

O Cl

O

CH

CH3

H H

OH

H

O

+ ClH

clorura de benzoil benzoat de etinilestradiol


1. Farmacopea internațională propune metoda spectrofotometrică de analiză:

Etinilestradiolul cu masa de 50 mg se dizolvă în 50 ml etanol absolut și se

completează cu același solvent la 100 ml, într-un balon cotat. O parte alicotă (5 ml

soluție) se diluează cu etanol absolut la 50 ml, într-un balon cotat, și se determină

absorbanța la 281 nm.

2. Metoda fotocolorimetrică se bazează pe formarea colorantului diazoic

(folosind ca diazoreactiv amestecul de acid sulfanilic, nitrit de sodiu și acid

clorhidric). În mediul bazic se formează bis-azocolorant:

OH

CH

CH3

H H

OH

H

NN S O

O

OH

SO

O

OH

N

N

rosu

Formele farmaceutice: Drajeuri; comprimate a câte 0,02 și 0,05 mg.


Acțiunea farmacologică și indicațiile: Etinilestradiolul este un estrogen

semisintetic mai activ ca estradiolul. Se indică în hipogonadism la femei, în

tulburările de menopauză, în vulvovaginita fetițelor.


1. Definiți noțiunile hormoni, neurotransmițător, neuromodulator.

2. Caracterizați chimico-farmaceutic substanțele medicamentoase propuse.

224

3. Propuneți reacțiile chimice de formare a propionatului de etil, reieșind din

propionat de testosterol și etanol.


225

Bibliografie

1. Barbă N., Dragalina G., Vlad P. Chimie organică. Chişinău: “Ştiinţa”, 1997,

722 p.

2. Farmacopea română., București: Editura Medicală 1993. 658 pag.

3. Florea T., Furdui B., Dinică R., Creţu R., Chimie organică. Sinteză şi analiză

funcţională. Galați, Editura Academica, 2009, 258 p.

4. Guţu Ia. Nomenclatura compusilor organic. Chişinău: Prim, 2008. 153 p.

5. Hatieganu E., Dumitrescu D., Stecoza C. Chime farmaceutică Vol I, II, .

București: Editura Medicală, 2010. 663 p.

6. Neniţescu C.D.. Chimie organică. Vol.I și II, Bucuresti: Editura Didactică și

Pedagogică, 1984.

7. Tiukavkina N., Baukov I., Rucikin V. Chimia bioorganică. Сhişinău: Lumina,

1992. 727 p.

8. The International Pharmacopoeia Fifth Edition, 2015.

9. The United States Pharmacopeia. 25th revision, 2000.

10. Аксенова Э.Н., Андриянова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Руководство к

лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Москва: Медицина,

1987. 303 с.

11. Арзамасцев А.П. Руководство к лабораторным занятиям по

фармацевтической химии. Москва: Медицина, 1987. 304 с.

12. Арзамасцев А.П., Печенников В.М., Родионова Г.М., Дорофеев В.Л.

Аксенова Э.Н., Анализ лекарственных смесей. 2000. 275 c.

13. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: Учебное пособие. Москва:

МЕДпресс-информ, 2007. 624 с.

14. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. Москва: МИА,

2004. 425 с.

15. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически

активные вещества лекарственных растений. Москва: Медицина, 1990. 333 c.

16. Государственная Фармакопея СССР, 11-е издание. Вып. 1, 2, Москва:

Медицина, 1987. 720 c.

17. Нейланд О.Я. Органическая химия. Москва: Высшая школа, 1990. 751 с.

18. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Минск:

Высшая школа, 1985. 240 с.

19. Середин Р.М., Соколов С.Д. Лекарственные растения и их применение.

Ставрополь: Ставропольское книжное издательство, 1969. 236 c.

20. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ.

Москва: Химия, 2001. 192 с.

21. Яхонтов Л.Н. Синтетические лекaрственные средства. Москва:

Медицина, 1983. 272 с.

226

ANEXE

Anexa 1

Condițiile de determinare a diferenței dintre masa substanței înainte de (și

după uscare)

Substanța

medicamentoasă

Masa,

(g)

Temperatura și condițiile de uscare Gradul de

umiditate,

(%)

Bromura de potasiu

(Kalii bromidum)

1,0 120oC până la atingerea masei constante 1

Iodura de potasiu

(Kalii iodidum)

1,0 110oC timp de 4 ore 1

Bromura de sodiu

(Natrii bromidum)

0,5 110oC timp de 4 ore 4

Clorura de sodiu

(Natrii chloridum)

1,0 110oC până la atingerea masei constante 0,5

Benzoat de sodiu

(Natrii benzoas)

0,5 100-105oC până la atingerea masei constante 3

Citrat de sodiu

(Natrii citras)

0,5 195-200oC până la atingerea masei constante >25 și <28

Sulfat de sodiu

(Natrii sulfas)

1,0 120oC până la atingerea masei constante >52 și <56

Lactat de calciu

(Calcii lactas)

0,5 120oC până la atingerea masei constante 30

Glucoza (Glucosum) 0,5 100-105oC până la atingerea masei constante 10

Analgina

(Metamizolum

natricum)

0,25 100-105oC până la atingerea masei constante 5,5

227

Anexa 2

Condițiile de stabilire a acidității și alcalinității soluțiilor unor substanțe

medicamentoase

Substanța

medicamentoasă

Prepararea

soluției

Indicator Culoarea

inițială a

soluției

Condițiile de

schimbare a

culorii

Culoarea

finală a

soluției

Bromura de

potasiu

(Kalii bromidum)

1,0 g substanță

se dizolvă în

10 ml apă

Fenolftaleină Incolor Se adaugă

0,1 ml soluție

de HCl 0,1 N

Colorație

roză nu

trebuie să

apară nici la

răcire, nici la

fierbere

Clorură de potasiu

(Kalii chloridum)

16,0 g

substanță se

dizolvă în

160 ml apă.

Pentru analiză

se iau 50 ml

din soluția

obținută

Albastru de

bromtimol

Verde Se adaugă

0,1 ml soluție

NaOH 0,02 N

Albastru

Se adaugă

0,1 ml soluție

HCl 0,02 N

Galben

Benzoat de sodiu

(Natrii benzoas)

1,0 g substanță

se dizolvă în

10 ml apă


0,75 ml soluție

NaOH 0,05 N

Roz

Salicilat de sodiu

(Natrii salicylas)

2, 0 g substanță

se dizolvă în

50 ml apă


0,4 ml soluție

NaOH 0,05 N

Roz

Sulfat de sodiu

(Natrii sulfas)

10,0 g

substanță se

dizolvă în

100 ml apă.

Pentru

neutralizare se

iau 20 ml

Albastru de

bromtimol

Galben Se adaugă

0,2 ml soluție

NaOH 0,05 N

Albastru

Albastru Se adaugă

0,2 ml soluție

HCl 0,05 N

Galben

Sulfat de

magneziu

(Magnesii sulfas)

2,0 g substanță

se dizolvă în

20 ml apă.

Pentru analiză

se iau 5 ml

soluție și se

adaugă 5 ml

apă


0,1 ml soluție

de HCl 0,1 N

Roz

228

Anexa 3

Reacțiile de culoare ale unor derivați fenotiazinici

Substanța activă

Rezultatul

reacției cu apa

de brom

Rezultatul

reacției cu

acidul

sulfuric

concentrat

Rezultatul

reacției cu

aldehida

formică de

37% și cu

câteva

picături de

soluție

sulfat de

ceriu de 0,1

mol/l

Rezultatul

reacției cu

acidul

azotic

concentrat

Rezultatul

reacției cu

acidul

clorhidric

diluat la

fierbere

Rezultatul

reacției cu

albastru de

metilen în

prezența

H2SO4 cu

partea de

masă de

0,1%

Promazină

hidroclorid

Soluție

transparentă de

culoare rosu-

brună

Maro-

deschis

Prometazină

hidroclorid

Soluție tulbură

de culoare

vișiniu-închisă

Produse

colorate în

roșu-închis

care trece

în galben

Roșie-

cărămizie

Clorpromazină

hidroclorid

Soluție

transparentă de

culoare zmeurie

Soluție de

culoare

zmeurie

Produse

colorate în

roșu-închis

care trece

în galben și

se tulbură

Roșu-

purpuriu

Trifluoperazină

hidroclorid

Inițial soluție

maro, care trece

în una roză-pală

Produs

gelatinos

incolor

Produse

colorate în

roșu-închis

Verde-gri

Moricizina

hidroclorid

Inițial soluție

liliachie-

deschis, care

trece în una

violetă aprins

Colorație

liliachie, la

adăugare de

NaNO2

colorația

trece în una

verde, apoi

galbenă

Levomepromazină

maleat

Soluție

transparentă de

culoare zmeurie

Colorație

liliachie

Colorație

violetă

Etacizină Inițial soluție

liliachie-

deschis, care

trece în una

violetă aprins

Colorație

liliachie,

apoi soluția

se tulbură

229

Anexa 4

Reacțiile de culoare ale unor hormoni în condițiile reacţiei Liberman –

Burhard

Substanţa

medicamentoasă

Coloraţia

stratului de anhidridă

acetică

inelelor de la hotarul

straturilor

stratului acidului

sulfuric

Acetat de cortizon Verde-deschis Cafenie-verzuie Cafenie-verzuie

Hidrocortizon Galbenă Roşie-cafenie La inel verde

Prednisolon Cafenie-violetă Violetă Incoloră

Prednison Galbenă Cafenie Galbenă-verzuie

Acetat de

dezoxicorticosteron

Galbenă-portocalie Roşie Incoloră

Metiltestosteron Galbenă cu

fluorescenţă verde

Cafenie Incoloră

Propionat de testosteron Verde intensă Vişinie Roşie

Metilandrostendiol Verde Cafenie-roşie Portocalie

Metandrostenolon Verde-deschis cu

fluorescenţă

Cafenie Incoloră

Progesteron Galbenă Roşie Incoloră

Pregnin Galbenă Cafenie Verde-gălbuie

Etinilestradiol Roză Roşie Incoloră

Mestranol Verde Cafenie Cafenie

universitatea de stat din moldova -...

Documents