UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI

FARMACIE CRAIOVA

Teză de doctorat REZUMAT

Cercetări experimentale asupra acţiunii

unor medicamente în sindromul metabolic

indus de antipsihotice la animal

Conducător științific

Prof.univ. dr. Florica Popescu Student doctorand

Dr. Miron Ileana Cristina

CRAIOVA

2015

1

CUPRINS

Introducere ……………………………………………….. 2

1. Stadiul cunoaşterii în domeniul medicaţiei antipsihotice le-

gat de efectele adverse şi prevenirea lor...............................

3

2. Cercetări experimentale asupra acţiunii unor medicamente

în sindromul metabolic indus de antipsihotice la animal ….

4

2.2. Motivaţia cercetării.............................................................. 4

2.3. Scopul şi obiectivele cercetării............................................ 5

2.4. Materiale și metoda de lucru…………………………….. 5

2.5. Analiza statistică.................................................................. 6

2.6 Rezultate, discuții și concluzii parțiale…………………… 6

3. Concluzii finale .................................................................. 8

4. Bibliografie ........................................................................ 11

Cuvinte cheie : schizofrenie, sindrom metabolic, olanzapina pamoat, met-

formin, melatonina.

2

Introducere

Schizofrenia este un sindrom psihiatric care afectează aproximativ 1% din populația

lumii [1] .

Vârsta de debut a acestei afecțiuni are o distribuție asemănătoare indiferent de crite-

riile de diagnostic, cea mai mare rată fiind în grupa de vârsta 16-25 ani, urmată de grupa de

vârsta 46-55 ani și apoi peste 65 ani. Raportul între genul masculin și feminin este de 1,56:1

în grupa de vârstă 16-25 ani, ajugând la unitate în jurul vârstei de 30 de ani și scăzând la

0.38:1 în grupul de 66-75 ani. [2,3]

La aceste cifre îngrijorătoare se adaugă faptul că speranța de viață a persoanelor cu

schizofrenie este cu 20% mai mică datorită bolii în sine, precum și a frecvenței mare a sinu-

ciderilor și cu 60% mai redusă ca rezultat al problemelor de sănătate fizică.

Astfel prevenția fiind dificilă și prin urmare apariția și evoluția bolii inevitabilă,

cercetătorii încearcă să înțeleagă ce se petrece la nivel genetic și neurologic pentru a dezvolta

terapii corespunzătoare.

Astăzi toate ghidurile, recomandările și normele de asistență recomandă ca tratament

de primă linie al schizofreniei antipsihotice atipice. Excepție face clozapina care, din cauza

riscului de agranulocitoză/granulocitopenie pe care îl prezintă, este antipsihotic de a doua li-

nie, indicat numai în cazuri rezistente la tratament.

Entuziasmul inițial pentru antipsihoticele atipice, cu o incidență mai mică a simpto-

melor extrapiramidale, a fost temperat de asocierea lor cu tulburări metabolice. Numeroase

studii au aratat o mai mare prevalența a sindromului metabolic la pacienții cu schizofrenie

comparativ cu populația generală.

Creșterea în greutate este cel mai recunoscut efect metabolic, deși acest lucru variază semni-

ficativ printre antipsihoticele atipice: clozapina și olanzapina au riscul cel mai mare, quetia-

pina și risperidona un risc moderat, aripiprazolul, amisulprida și ziprasidona cel mai mic risc,

cu un impact negativ asupra aderenței la tratament și calității vieții.

Insulin rezistența prezintă o prevalență cu 30% mai mare, iar diabetul este 1,5-2 ori

mai mare în populația care primește antiphihotice comparativ cu populația generală.

Clozapina și olanzapina au cel mai mare risc pentru hiperglicemie și diabet, risperidona risc

intermediar, iar ziprasidona este antipsihoticul cu risc de diabet neglijabil.[4]

Teza de doctorat abordează problema efectelor secundare metabolice produse de unul

dintre cel mai incrimat antipsihotic atipic și anume olanzapina, prin experiment pe animal.

În acelaşi timp, am încercat să evaluez prin metode farmacologice, eficacitatea unor medica-

mente foarte recent citate în literatura de specialitate şi insuficient studiate, în ameliorarea

sindromului metabolic generat de această medicaţie psihiatrică.

Teza de doctorat este structurată clasic, cu o parte generală ce descrie stadiul actual al

cunoaşterii în domeniul farmacologiei schizofreniei, mai ales prin prezentarea medicamente-

lor antipsihotice atipice, a sindromului metabolic, ca efect advers al grupei şi al intervenţiei

farmacologice de ameliorare a acestuia.

În partea de cercetări personale sunt descrise rezultatele obţinute prin experiment in

vivo pe animal cu antipsihotice atipice, evaluarea unor parametri ai sindromului metabolic şi

ameliorarea parametrilor măsuraţi prin tratament cu metformin şi melatonină.

3

1. Stadiul cunoaşterii în domeniul medicaţiei antipsihotice legat de efectele

adverse şi prevenirea lor

Schizofrenia este o afecțiune psihiatrică majoră, multisistemică, cu un suport neurobiologic

conturat caracterizându-se prin afectarea întregii personalități.

Maladia prezintă o mare heterogenitate simptomatologică, principalele simptome

întâlnite în schizofrenie sunt grupate în simptome pozitive (delir, halucinații), simptome neg-

ative (aplatizarea afectivă, apatie, hipobulie), alterare cognitivă, simptome depresive,

manifestări comportamentale de tipul agitației psihomotorii sau inhibiție psihomotorie.

Cel mai plauzibil mecanism al patogenezei schizofreniei implică neuroreceptorii - do-

pamina, serotonina, noradrenalina, histamina, glutamat, acid gama-aminobutiric.

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt medicamente care influenţează electiv pro-

cesele psihice (cognitive, voliţionale, afective), având marcate efecte antipsihotice

Ȋn cadrul efectului antipsihotic medicamentele sunt clasificate în - neuroleptice antiproduc-

tive sau reducătoare, neuroleptice antideficitare, dezinhibitorii sau incisive şi neuroleptice

polivalente.

Se prezintă clasificarea antipsihoticelor după structura chimică de bază și ordinea

cronologică a aprobări lor.

Mecanismul de acţiune al neurolepticelor se datorează probabil blocării unor

receptori dopaminergici din creier, fără însă a se putea explica modul cum intervin alţi

neurotransmiţători.

Deşi toate antipsihoticele efective blochează receptorii D2 gradul de blocare în raport

cu alte acţiuni pe alţi receptori variază considerabil

Antipsihoticele care se legă mai strâns decât dopamina de receptorii D2 au efecte

extrapiramidale mai accentuate (exemple: trifluperazina, clorpromazina, haloperidol, flufena-

zina), iar cele care se leagă mai slab decât dopamina de receptorii D2 au efecte extrapirami-

dale mai reduse (clozapina, sulpirid, olanzapina, sertindol, quetiapina).

Deoarece antipsihoticele atipice acţionează pe o varietate de receptori ai transmisiei

dopaminergice, serotoninergice, noradrenergice, histaminergice etc am cuprins într-un tabel

gradul de afinitate al diferitelor antipsihotice atipice după Miamoto et al, 2005. [5]

Caracteristicile farmacologice ale antipsihoticelor tipice şi atipice sunt exemplificate în

tabelul nr. 2 cu descrierea individuală a mecanismului de acțiune și a efectelor adverse. [6]

Sunt prezentate apoi după date actuale mecanismele fiziopatologice ale creşterii în greu-

tate în urma tratamentului cu antipsihotice atipice prin perturbarea controlului hipotalamic.

Ȋn cadrul sindromului metabolic este prezentat diabetul zaharat indus de antipsihotice, ca-

racteristicele sindromului metabolic, implicarea adiponectinei în sindromul metabolic.

Deși numărul de studii cu animale folosite pentru descifrarea mecanismelor care produc

sindrom metabolic este într-o creștere vertiginoasă, nu se poate afirma existența unui model

animal descriindu-se diverse inconveniente legate de:

- controverse dacă tulburările metabolice sunt un efect direct produs de antipsihotice, sau

sunt preexistente tratamentului la pacienții cu psihoze ;

- diferența foarte mare legată de gen la șobolani cu privire la creșterea în greutate

- diferența de dietă precum și faptul că antipsihoticele au proprietăți diferite farmacocine-

tice la șobolan față de om.

- perioada de hrănire diferită șobolanii mâncând pe întuneric și modificările postpran-

diale ale glucozei și insulinei ar putea avea loc peste mai multe ore

- reacțiile adverse ale antipsihoticelor la animal cum ar fi sedarea și rigiditatea musculară

scad activitatea și modifică metabolismul influențând interacțiunea antipsihoticelor asupra

ingestiei de alimente în special în studiile de scurtă durată. [7]

4

- vârstă deoarece majoritatea studiilor au folosit animale adulte în comparație cu clinica în

care mulți pacienți încep tratamentul la vârstele copilăriei și a adolescenței fiind mult mai

predispuși la creșteri în greutate.

Modelele actuale nu sunt perfecte, dar ele sunt extrem de importante în abordarea

problemelor asociate antipsihoticelor atipice.

S-au studiat și încă sunt în studiu intervenții farmacologice care pot limita sau preveni

efectele metabolice secundare ale medicamentelor antipsihotice.

În cadrul a 32 de studii care au inclus 1482 subiecți și au fost testate 15 medicamente di-

ferite: amantadină, dextroamfetamină, d-fenfluramină, famotidină, fluoxetină, fluvoxamină,

metformin, nizatidină, orlistat, fenilpropanolamină, reboxetină, rosiglitazonă, sibutramină,

topiramat și metformin + sibutramină comparate cu placebo, metforminul a avut cea mai

mare scădere în greutate (2,94kg ), urmată de d-fenfluramină (2,60kg ), sibutramină (2,56

kg), topiramat (1,90kg ).

Pierderea în greutate a rămas semnificativă la inițierea metforminului după ce a avut

loc creșterea în greutate, dar nu a fost inițiată concomitent cu antipsihotice.

În total, 5 din cele 15 intervenții psihofarmacologice vizând ameliorarea creșterii în greu-

tate induse de antipsihotice au depășit placebo. Rezultatele au fost cele mai semnificative

pentru metformin, deși acestea au fost modeste și heterogene, fiind disponibil un singur stu-

diu de tratament combinat care a fost negativ. [8]

Câteva studii susţin că melatonina a produs o ameliorare a sindromului metabolic. [9]

2. Cercetări experimentale asupra acţiunii unor medicamente în sin-

dromul metabolic indus de antipsihotice la animal.

Ȋn partea a doua care reprezintă 2/3 din teză sunt prezentate cercetările experimentale

personale asupra acţiunii unor medicamente în sindromul metabolic indus de antipsihotice la

animal.

2.2 Motivaţia cercetării

Ne-am propus cercetarea acţiunii pamoatului de olanzapină, un antipsihotic atipic în

formă farmaceutică depót, în inducerea unor modificări ale homeostaziei metabolice.

Unul din mecanismele propuse pentru generarea acestor efecte adverse este scăderea

concentraţiei plasmatice de melatonină, un hormon al glandei pineale [10].

Scăderea concentraţiei plasmatice de melatonină este legată de sindromul metabolic

pe de o parte prin alterarea ritmului circadian veghe - somn (melatonina un cunoscut cronobi-

otic), iar pe de altă parte prin diminuarea activităţilor directe ca acţiunea antioxidantă,

neuroprotectivă şi imunomodulatoare [11]. Am considerat interesant să studiez influenţa

administrării de melatonină asupra modificărilor metabolice induse de olanzapină depót la

şobolan.

Deoarece în administrarea cronică de olanzapină apar şi modificări asupra metabolis-

mului glucidic şi lipidic am studiat de asemenea şi acţiunea metforminului asupra

modificărilor metabolice produse de olanzapină, un antidiabetic care creşte sensibilitatea

tisulară la insulină, dar produce şi o scădere moderată în greutate printr-un mecanism central.

Am asociat olanzapină, melatonină şi metformin în experimentul cronic cu antipsihotic pen-

tru a stabili şi eventualele interacţiuni farmacodinamice.

5

2.3 Scopul şi obiectivele cercetării

Scopul studiului este de a identifica apariția unui eventual sindrom metabolic în urma

tratamentului cu unul dintre antipsihoticele cu cea mai mare incriminare în producerea

sindromului metabolic și anume Olanzapina și de a contracara aceste efecte prin

administrarea concomitentă a unui antidiabetic (Metformin) sau a hormonului secretat de

glanda pineală cu rol în reglarea ritmului circadian (Melatonina).

Obiectivele propuse de cercetarea mea au vizat :

- stabilirea concentrației de antipsihotic din sânge prin metoda HPLC

- stabilirea corelațiilor dintre tratamentul cu antipsihotice și creșterea în greutate;

- monitorizarea cantității de hrană și apă consumată în cazul tratamentului cu

antipsihotic singular (olanzapină pamoat), precum și în cazul dublei (cu melatonină

sau metformin) și triplei asocieri;

- investigarea termogenezei în cazul tratamentului cu antipsihotic singular, precum și în

cazul dublei și triplei asocieri;

- monitorizarea parametrilor metabolici la administrarea olanzapinei pamoat: glicemie

în experiment acut și cronic, colesterol, trigliceride;

- stabilirea corelațiilor dintre tratamentul cu antipsihoticul cercetat și creșterea țesutului

adipos subcutanat și visceral;

- investigarea efectului simultan al antipsihoticului și metforminului asupra evoluţiei

curbei ponderale și a țesutului adipos subcutanat și visceral;

- investigarea efectului simultan al antipsihoticului și metforminului pe nivele

parametrilor metabolici (glicemie în experiment acut și cronic, colesterol,

trigliceride)

- investigare efectului simultan al antipsihoticului și melatoninei pe nivelul parametrilor

metabolici (glicemie în experiment acut și cronic, colesterol, trigliceride)

- investigare efectului simultan al antipsihoticului și melatoninei asupra evoluţiei curbei

ponderale și a țesutului adipos subcutanat și visceral;

- investigare efectului simultan al antipsihoticului, metforminului și melatoninei la

nivelul parametrilor metabolici (glicemie în experiment acut și cronic, colesterol,

trigliceride;

- investigare efectului simultan al antipsihoticului, metforminului și melatoninei asupra

evoluţiei curbei ponderale și a țesutului adipos subcutanat și visceral;

- compararea greutăţii ficatului, rinichiului, cordului, pancreasului, la finalul studiului

după sacrificarea animalelor din loturile de studiu şi analiza histopatologică în urma

tratamentului cu olanzapină şi asocierii cu metformin, melatonină şi a ambelor;

- analiza histopatologică a organelor vitale (cord, ficat, rinichi, pancreas) şi a ţesutului

adipos subcutanat şi visceral la finalul studiului după sacrificarea animalelor.

2.4 Materiale și metoda de lucru

S-au folosit 35 de şobolani de rasă Wistar, de gen feminin, ţinuţi în condiţii optime de

laborator, care au fost împărţiţi în 7 loturi: un lot pentru dozarea concentraţiei plasmatice prin

HPLC, un lot control, un lot tratat cu olanzapină pamoat injectată i.m. la 14 zile, un lot tratat

cu olanzapină pamoat i.m. la 14 zile şi melatonină zilnic prin gavaj, un alt lot tratat cu

olanzapină pamoat i.m. la 14 zile şi metformin zilnic prin gavaj şi ultimul lot tratat cu

olanzapină pamoat i.m. la 14 zile şi melatonină+metformin zilnic prin gavaj. Durata cercetării

a fost de 8 săptămâni.

Metoda de lucru pe tot parcursul experimentului:

6

Animalele din lotul 1 au fost cântărite săptămânal, pentru ca medicamentul să

fie administrat în doza corespunzătoare greutăţii corporale a fiecărui animal. După

administrarea Olanzapinei pamoat i.m 100 mg/kgc s-a recoltat sânge 3 zile consecutiv, apoi

la o săptămână și la două săptămâni post administrare. Sângele a fost folosit pentru a doza

prin metoda HPLC concentrația de olanzapină pamoat din sânge corespunzător perioadei

respective.

Animalele din loturile 2, 3, 4, 5 și 6 au fost cântărite dimineaţa, între orele 9

şi 10, la 3 zile în primele 2 săptămâni apoi o dată pe săptămână până la finele

experimentului. S-a recoltat o picătură de sânge din coadă, zilnic în primele 4 zile ale

experimentului și apoi săptămânal care a fost supus unei analize la Analizorul GCT

Multicare IN. Corespunzător zilelor de administrare al antipsihoticului și anume ziua

1,15,29 și 43 s-a recoltat o picatură de sânge pentru dozare glicemie acut, recoltându-se

înainte și la o oră post administrarea antipsihoticului. Temperatura corpului a fost

monitorizată dimineața, săptămânal, cu ajutorul unui termometru multifuncțional cu

infraroșu A&D MEDICAL - UT-80 . Au fost monitorizate cantitatea de hrană și de apă

consumată la nivelul fiecărui lot, animale fiind cazate în cuști a câte 6 animale, fiind

cântărită cantitatea de hrană la începutul săptămânii și la sfârșitul săptămânii, apa fiind pusă

în recipiente gradate s-a putut monitoriza consumul zilnic per lot. La 24 de ore de la ultima

administrare a substanțelor medicamentoase animalele au fost supuse unei proceduri de

anestezie generală și sacrificate, recoltându-se de la fiecare animal în parte ficatul, inima,

pancreasul, rinichii, ţesut adipos visceral și subcutanat. Materialele biologice au fost

cântărite și prelucrate pentru realizarea de preparate histologice permanente.

Experimentul a fost efectuat în acord cu regulile Comisiei pentru Bunăstarea

Animalelor și cu avizul Comisiei de Etică și Deontologie Universitară și Științifică de la

nivelul Universităţii de Medicină şi Farmacie Craiova.

2.5 Analiza statistică

Analiza statistică s-a efectuat cu ajutorul unui program dedicat – IBM SPSS vers 23.

Pentru analiza descriptivă a loturilor, s-au utilizat media, valoarea minimă și maximă,

deviația standard.

Pentru compararea datelor, a fost folosit scorul Z cu prag de specificitate de 95%

(p<0,05), iar acesta a fost calculat de urmatoarele teste neparametrice: testul Mann-Whitney

și testul Wilkoxon.

2.6 Rezultate, discuții și concluzii parțiale

Capitolul are un număr de 12 subcapitole în care sunt analizate separat modificările

asupra parametrilor clinici, biochimici şi histopatologici, discutate pe baza datelor actuale din

literatura de specialitate, cu elaborarea unor concluzii parţiale pentru fiecare subcapitol în parte.

Subcapitolul intitulat „Determinarea concentrației de olanzapină în plasmă

utilizând HPLC și corelarea acesteia cu perioada de administrare” are drept scop

evidenţierea prezenţei olanzapinei în plasmă pentru a arăta că administrarea olanzapinei

pamoat la 14 zile i.m. este optimă.

Ȋn subcapitolul 2 „Evoluţia curbei ponderale în timpul studiului sub acţiunea

olanzapinei pamoat şi a asocierii olanzapină pamoat cu melatonină şi metformin la

şobolan” se descoperă că olanzapina pamoat produce o creştere în greutate în experimentul

acut (primele 4 săptămâni) dar nu şi în experimentul cronic (5-8 săptămăni), melatonina

potenţează creşterea în greutate indusă de olanzapină pamoat, iar metforminul antagonizează

acest efect.

7

Ȋn subcapitolul 3 „Analiza consumului de hrană pe parcursul a 8 săptămâni de

studiu a loturilor de şobolani trataţi cu olanzapină pamoat şi asocierea olanzapină

pamoat cu melatonină şi metformin” se constată că cel mai mare consum de hrană s-a

întâlnit în lotul tratat cu olanzapină pamoat şi cel mai scăzut în lotul cu olanzapină pamoat şi

metformin.

Ȋn subcapitolul 4 „Analiza consumului de apă pe parcursul a 8 săptămâni de

studiu a loturilor de şobolani trataţi cu olanzapină pamoat şi asocierea olanzapină

pamoat cu melatonină şi metformin” se arată că loturile cu olanzapină pamoat și olanzapină

pamoat + melatonină prezintă o creștere a consumului de apă în prima parte a studiului, urmând o

scădere în a doua parte a studiului, iar loturile cu olanzapină pamoat +metformin și cel cu triplă

asociere prezintă o inversare a raportului.

Un alt parametru urmărit a fost temperatura animalelor, dat fiind rarele cazuri din

literatură de hipotermie, uneori fatală la antipsihotice. Ȋn subcapitolul 5 „Evoluţia curbei

temperaturii în timpul studiului sub acţiunea olanzapinei pamoat şi a asocierii

olanzapină pamoat cu melatonină şi metformin la şobolan” se evidențiază că olanzapina

pamoat scade temperatura corpului la finalul studiului faţă de debut, şi faţă de lotul martor.

Melatonina şi metforminul antagonizează parţial efectul hipotermizant al olanzapinei pamoat.

Ȋn subcapitolul 6 „ Modificări ale glicemiei la o oră de la injectarea i.m. a

olanzapinei pamoat la intervale de 2 săptămâni prin asocierea cu melatonina,

metformin şi melatonină + metformin p.o. zilnic” se descrie cum olanzapina pamoat

produce invariabil o creștere a glicemiei la o oră de la administrare, iar acţiunea de reducere a

glicemiei la o oră după injectarea olanzapinei pamoat creşte în ordinea melatonină < metformin <

melatonină + metformin.

Ȋn subcapitolul 7 „Modificări ale glicemiei bazale pe parcursul experimentului

prin injectarea i.m. a olanzapinei pamoat la intervale de 2 săptămâni şi asocierea cu

melatonina, metformin şi melatonină + metformin p.o. zilnic” se arată că diferenţele între

mediile glicemiilor comparate din fiecare lot luat pereche cu lotul martor sau lotul tratat cu

olanzapină pamoat sunt în majoritate nesemnificative statistic pe durata studiului.

Ȋn subcapitolele 8 şi 9sunt analizaţi parametrii metabolismului lipidic, colesterol şi

trigliceride, constatându–se o variabilitate nesemnificativă a colesterolului, dar o creştere a

trigliceridelor serice la olanzapină pamoat, creşteri menţinute pe tot parcursul studiului la valori

comparabil mai mari faţă de martor; asocierea melatoninei a scăzut valorile trigliceridelor, de

asemenea asocierea cu metformin şi tripla asociere au scăzut trigliceridele în partea finală a

studiului.

Ȋn subcapitolul 10 „Modificări cantitative ale ţesutului adipos la asocierea

olanzapină pamoat melatonină şi metformin” după sacrificarea animalelor, la finalul

experimentului, s-a recoltat ţesutul adipos subcutanat şi visceral şi după cântărire s-a constat

o creştere cantitativă a ambelor ţesuturi în lotul cu olanzapină pamoat, cu predominanţă a

ţesutului adipos visceral. Loturile tratate cu olanzapină şi metformin şi cu olanzapină pamoat,

melatonină şi metformin au o cantitate mult redusă de ţesut adipos visceral.

Ȋn subcapitolul 11 „Compararea greutăţii viscerelor în cele 4 loturi de animale”

diferenţele medii ale greutăţii viscerelor în loturile de studiu faţă de martor sau faţă de lotul

tratat cu olanzapină sunt în general nesemnificative. În lotul cu olanzapină pamoat s-a

înregistrat greutăţi medii ale viscerelor mai mari, în special ale rinichilor. Ficatul are o

greutate mai mare în lotul tratat cu olanzapină pamoat şi melatonină şi mai scăzută în lotul

tratat cu metformin. Ȋn lotul cu olanzapină pamoat cu metformin cordul şi rinichii au greutate

mai mică, dar cu creşterea greutăţii pancreasului.

Ȋn ultimul capitol „Analiza histopatologică a ficatului, cordului, pacreasului, rinichilor,

țesutului adipos scheletal și visceral în urma tratamentului cu olanzapină depot şi

asocierii cu metformin, melatonină şi ambelor” se descoperă diverse leziuni la nivelul

8

ficatului produse de olanzapina pamoat antagonizate sau exacerbate mai mult sau mai puțin

de melatonină și metformin astfel:

- congestie pasivă a ficatului la administrarea olanzapinei pamoat; fenomenul fiind

accentuat de adaosul de melatonină și atenuat de administrarea metforminului,

menținându-se efectul protector și asocierea cu melatonina.

- se descriu multe celule inflamatorii care înconjoară spațiul Kiernan în lotul tratat cu

olanzapină pamoat fenomen atenuat mai puțin de melatonină și mai mult de

metformin. Fenomenul de atenuare se menține și în combinație dar nu în egală

măsură ca efectul metforminului singur

- se descrie în lotul tratat cu olanzapină pamoat o steatoză panlobulară difuză,

interesând lobulul hepatic în întregime; efectul protector al melatoninei este incert,

nu s-a evidențiat o îmbunătățire semnificativă a hepatosteatozei indusă de olanzapină.

Administrarea metforminului atenueaza apariția hepatosteatozei indusă de olanzapina

pamoat .

Olanzapina pamoat a produs leziuni renale importante, iar melatonina şi metformin

nu au efect protectiv, dimpotrivă determină leziuni renale mai grave.

Ȋn ţesutul adipos după administrarea de olanzapină pamoat vacuolele de lipide sunt

înconjurate de celule inflamatorii; la asocierea cu melatonină sau metformin s-au înregistrat

vacuole lipidice fără celule inflamatorii, cu vacuolele lipidice mai mici la tripla asociere.

Olanzapina pamoat aduce injurii la nivelul miocardului, descriindu-se dilatarea

vaselor limfatice, fiind prezent edem caracteristic unei insuficiențe cardiace. Efectul

protectiv al melatoninei este evident în lotul tratat cu olanzapină pamoat+melatonină

evidențiindu-se histopatologic reducerea semnificativă a edemului cardiac. În loturile în care

se asociază metformin se înregistrează un efect protectiv evident prin lipsa totală a edemului,

fără a se evidenția vreo modificare patologică cardiacă.

Nu se descoperă injurii la nivelul pancreasului în nici unul din loturile studiate nu apar modificări în componenta endocrină sau în cea exocrină

3. Concluzii finale

1. Folosind metoda de dozare cu HPLC se constată la şobolan concentraţii efi-

ciente de olanzapină la nivel plasmatic, care se mențin pe o durată de 14 zile.

2. Olanzapina pamoat determină creştere în greutate în experimentul acut

(primele 4 săptămâni), dar nu şi în experimentul cronic (8 saptămâni).

3. Faţă de consumul de hrană şi apă care creşte în mod fiziologic odată cu

creşterea vârstei în lotul martor în cazul olanzapinei pamoat consumul

cunoaşte o creştere constantă numai în etapa experimentului acut, cu

staţionare sau scădere a consumului în etapa de experiment cronic.

4. Administrarea Olanzapinei pamoat produce invariabil o creștere a glicemiei

la o oră de la administrare care se remite până a doua zi, fără fluctuații im-

portante ale concentrației plasmatice a glicemiei bazale până la administra-

rea următoare.

5. Lotul martor şi lotul tratat cu olanzapină pamoat au o glicemie medie la fina-

lul studiului mai mică decât valoarea sa iniţială, sub 90%, dar statistic

semnificativă.

6. Olanzapina pamoat nu a determinat o creştere a colesterolului total seric faţă

de lotul martor şi nu a crescut colesterolul total seric la finalul studiului faţă

de debut.

9

7. Olanzapina pamoat a determinat creşteri ale trigliceridelor serice, creşteri

menţinute pe tot parcursul studiului la valori comparabil mai mari faţă de

martor.

8. Cantitatea de ţesut adipos visceral, care predomină, şi de ţesut adipos subcu-

tanat creşte în lotul tratat cu olanzapină pamoat faţă de lotul martor.

9. Efectul hipotermizant al olanzapinei pamoat la şobolan este semnificativ sta-

tistic din săptămâna a 3-a şi scăderea temperaturii corpului la finalul studi-

ului faţă de debut este cu 1,42%.

10. Faţă de martor greutăţile medii ale viscerelor au fost nesemnificativ statistic

mai mari în lotul tratat cu olanzapină pamoat, mai ales în cazul rinichilor.

11. Deficitul de creştere în greutate faţă de martor la finalul studiului se reduce

de la 8,40% în lotul tratat cu olanzapină pamoat la 4,53% în lotul tratat cu

olanzapină pamoat şi melatonină.

12. În loturile de studiu consumul săptămânal de hrană a scăzut la finalul

studiului în ordinea olanzapină pamoat > olanzapină pamoat + melatonină >

olanzapină pamoat + melatonină şi metformin > olanzapină pamoat +

metformin.

13. Creşterea consumului de apă este permanentă începând cu săptămâna a 3-a

până în săptămâna a 8-a în lotul tratat cu olanzapină pamoat şi melatonină +

metformin, iar din săptămâna a 7-a depăşeşte creşterea consumului din lotul

tratat cu antipsihotic.

14. Acţiunea de reducere a glicemiei la o oră după injectarea olanzapinei pamoat

creşte în ordinea melatonină < metformin < melatonină+metformin.

15. Diferenţele între mediile glicemiilor bazale comparate din fiecare lot luat pe-

reche cu lotul martor sau lotul tratat cu olanzapină pamoat sunt în majori-

tate nesemnificative statistic pe durata studiului.

16. Asocierea în tratament a olanzapinei pamoat cu melatonină, metformin sau

melatonină şi metformin produce o scădere a colesterolului total seric faţă de

lotul martor nesemnificativă statistic care se accentuează în ordinea

olanzapină pamoat< olanzapină pamoat +melatonină < olanzapină pamoat +

metformin < olanzapină pamoat +melatonină + metformin.

17. Procentul de creştere sau scădere a valorii medii a trigliceridelor serice în lo-

turile de studiu la finalul experimentului a fost următorul: lotul martor

+16,69%; lotul tratat cu olanzapină pamoat +21,28%; lotul tratat cu

olanzapină pamoat şi metformin +5,86%; lotul tratat cu olanzapină pamoat

şi melatonină -18,90%; lotul tratat cu olanzapină pamoat şi melatonină +

metformin -23,18%.

18. Procentul cantităţii ţesutului adipos subcutanat din cantitatea de ţesut adipos

visceral scade în ordinea următoare a loturilor: lot tratat cu olanzapină pa-

moat (56,65%) > lot tratat cu olanzapină pamoat + melatonină (41,43%) >

olanzapină pamoat +metformin (40,47%) > olanzapină pamoat + melatonină

şi metformin (33,52%), apropiat de raportul în lotul martor (32,31%).

19. Olanzapina pamoat determină hipoglicemie. Diferenţa între valorile medii

ale temperaturii la finalul studiului şi la debutul său scade în ordinea:

olanzapină (1,42%) > olanzapină pamoat + metformin (1,08%) > olanzapină

pamoat + melatonină (0,97%) > olanzapină pamoat + melatonină şi metfor-

min (0,78%)>martor.

20. Congestie pasivă a ficatului la administrarea olanzapinei pamoat este

accentuată de adaosul de melatonină și atenuată de administrarea metformi-

nului, menținându-și efectul protector și în combinația cu melatonina.

10

21. În lotul tratat cu olanzapină pamoat se descriu multe celule inflamatorii care

înconjoară spațiul Kiernan fenomen atenuat mai puțin de melatonină și

mai mult de metformin . Fenomenul de atenuare se menține și în combinație

dar nu în egală măsură ca efectul metforminului singur.

22. Se descrie în lotul tratat cu olanzapină pamoat o steatoză panloburară

difuză, interesând lobulul hepatic în întregime deși în experiment nu s-a ra-

portat o hiperfagie și o steatoza mai mică centrolobulară, aspect întâlnit

datorită hipoxiei produse prin dilatare venei centrolobulare.

23. Efectul protector al melatoninei este incert, nu s-a evidențiat o îmbunătățire

semnificativă a hepatosteatozei indusă de olanzapină, poate pentru că aceasta

prezintă o apariție independentă de dietă.

24. Administrarea metforminului atenueaza apariția hepatosteatozei indusă de

olanzapina pamoat .

25. Olanzapina pamoat aduce injurii la nivelul miocardului, descriindu-se dilata-

rea vaselor limfatice, fiind prezent edem caracteristic unei insuficiențe car-

diace.

26. Efectul protectiv al melatoninei la nivelul miocardului este prezent în lotul

tratat cu olanzapină pamoat+ melatonină evidențiindu-se histopatologic re-

ducerea semnificativă a edemului.

27. În loturile în care se asociază metformin se constată un efect protectiv evident

prin lipsa totală a edemului, fără a se evidenția o posibilă modificare

patologică cardiacă.

28. În nici unul din loturile studiate nu apar modificări histopatologice ale pan-

creasului, atât în componenta endocrină cât și în cea exocrină

29. În lotul tratat cu olanzapină pamoat vacuolele țesutului adipos visceral sunt

intr-o proporție asemănătoare cu cel scheletal dar în cazul celui visceral sunt

înconjurate de celule inflamatorii.

30. În lotul tratat cu olanzapină pamoat + melatonină se evidențiaza vacuole li-

pidice mari în ambele țesuturi adipoase dar predomină o vacuolizație mare în

cazul țesutului adipos visceral.

31. În lotul tratat cu olanzapină pamoat + metformin țesutul adipos visceral se

fibrozează ușor fiind asemănător cu cel scheletal, fară semne de inflamație.

32. În cazul triplei asocieri atât țesutul adipos visceral cât și cel scheletal prezintă

vacuole lipidice mici.

33. Olanzapina pamoat a provocat schimbări remarcabile în arhitectura renală,

demonstrată prin extinderea spațiului capsular și a degenerării tubulare.

34. Efectul protectiv al melatoninei și metforminului lipsește, din contră leziunile

sunt mai evidente în dubla combinație și foarte acentuate în tripla combinație

35. Loturile mici de animale nu ne permit să exprimăm categoric că acţiunile fa-

vorabile întâlnite pentru asocierea olanzapinei depot cu melatonină şi met-

formin pot fi folosite în practica terapeutică, deşi în unele publicaţii se fac

astfel de afirmaţii.

36. În plus aspectele histologice negative la nivel renal ne fac să privim cu

precauţie aceste asocieri.

11

Bibliografie selectivă

1. Pedro H. Gobira, Jivago Ropke, Daniele C. Aguiar, Jose´ A. S. Crippa, Fabrı´cio A.

Moreira, Animal models for predicting the efficacy and side effects of antipsychotic drugs,

2013; Associac¸a˜o Brasileira de Psiquiatria doi:10.1590/1516-4446-2013-1164

2. Castle D.J., Murray RM., The epidemiology of late-onset schizophrenia,01 Jan 1993,

Schizophrenia Bulletin , 19(4):691-700,

3. Erick Messias, Chuan-Yu Chen, William W. Eaton, Epidemiology of Schizophrenia:

Review of Findings and Myths, 2007 September., Psychiatr. Clin. North. Am.,30(3): 323–

338. doi:10.1016/j.psc.

4. Karen L Houseknecht, Alan S Robertson, William Zavadoski, E Michael Gibbs,

David E Johnson, Hans Rollema. Acute Effects of Atypical Antipsychotics on Whole-

Body Insulin Resistance in Rats: Implications for Adverse Metabolic Effects.2007,

Neuropsychopharmacology 32, pg. 289–297.

5. S Miyamoto, GE Duncan , CE Marx and JA Lieberman. Treatments for schizophrenia:

a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs,2005,

Molecular Psychiatry 10, pg. 79–104.

6. M. Stahl Stephen, Psihofarmacologie- Ghidul Prescriptorului. : Editura Medicala

Callisto , 2012

7. Coccurello R., Moles A. , Potential mechanisms of atypical antipsychotic-induced

metabolic derangement: clues for understanding obesity and novel drug design. :

Pharmacol. Ther., 2010, Vol. 127, pg. 210–251.

8. Lawrence Maayan, Julia Vakhrusheva, Christoph U Correll. Effectiveness of

Medications Used to Attenuate Antipsychotic-Related Weight Gain and Metabolic

Abnormalities: A Systematic Review and Meta-Analysis. : Neuropsychopharmacology,

2010, Vol. 35, pg. 1520–1530.

9. Romo-Nava F, Alvarez-Icaza Gonzalez D, Fresan-Orellana A, Saracco, Alvarez R,

Becerra-Palars C, Moreno J, Ontiveros Uribe MP, Berlanga C, Heinze G, Buijs RM.

Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight-week randomized, double-

blind, parallel‐group, placebo‐controlled clinical trial ,Bipolar Disorders, june 2014, vol.

16, Issue 4, Pag 337-449

10. M. A. Raskind, B. L. Burke, N. J. Crites, A. M. Tapp, D.D. Rasmussen. Olanzapine-

induced weight gain and increased visceral adiposity is blocked by melatonin

replacement therapy in rats.: Neuropsycho-pharmacology, 2007, Vol. 32 (2), pg. 284–

288.

11. A. Goyal, P. D. Terry, H. M. Superak et al. Melatonin supplementation to treat the

metabolic syndrome: a randomized controlled trial.: Diabetology & Metabolic Syndrome,

2014, Vol. 6, pg. 1-11.

12. Ileana Cristina Miron, Victorița Cătălina Baroană, Florica Popescu, Difficulties of the

Preclinical Model in the Research of the Metabolic Syndrome induced by Antipshychotics,

Romanian Journal of Psychopharmacology, Vol. 14, No.1, 17-27, 2014, ISSN:1587-7674

13. Ileana Cristina Miron, Victorița Cătălina Baroană, Florica Popescu, Floriana Ionică,

Pharmacological mechanisms underlying the association of antipsychotics with metabolic

disorders, Current health sciences journal, Vol. 39, Supplement 4, 12-17, 2013, ISSN:2067-0656.