terapia medicamentoasa kaplan buzunar

8/12/2019 Terapia Medicamentoasa Kaplan Buzunar

1/65

25

Psihofarm acologie i alte terapii biologice

I. IntroducereMedicamentele psihoterapeutice constituie principala component a

tratamentului unei largi gam e de tulburri mintale, cum ar fi, printre altele,tulbu rrile psiho tice, tulbu rrile d ispoz iiei, an xieta tea i tulburrile prindeficit atenional/hiperactivitate. Arsenalul terapeutic psihofarm acolog ic

actual a fost fost co m pletat printr-o adevrat explozie recent a cercetrilori dezvoltrii de num eroase m edicam ente noi, sigure i bine tolerate.n practica ob inuit, un anum it agent poate s fie folosit n tratamen tul

un ei gam e largi de tulburri. Mai mult, diversitatea opiunilo r terapeuticea fost nc i m ai m ult lrgit de profilurile favorabile din punctul de vedereal efectelor adverse pe care le au medicamentele noi, care permit multenoi tratamente n asociere. n prezent, de exem plu, polipragmazia159 constituie un fap t frecvent n tratamentul tulbu rrilor psiho tice i al celor bipolare.

Acest capitol trece n revist principiile curente ale psihofarm acologiei

i discu t m ed icaiile psih otrop e care sunt d ispon ibile n prezent .M edicamentele sunt grupate n funcie de indicaiile lor terapeutice primare:anxiolitice i hipnotice160, antipsihotice, antidepresive, antimaniacale istabilizatoare ale d ispoz iiei, stimu lante, inhibitori de colinesteraz(inten sificatori ai cog niiei) i alte m edicam ente. Sun t discutate, deasem enea, terapia elec troconvulsivant (ECT) i alte modaliti terapeutice

biologice folo site n practica psih iatr ic.

II. Princip iile de baz ale psihofarm acolog iei.Aciunile farm acologice se

m part n dou categorii: farmacocinetice i farmacodinam ice. n termeniobinuii,farm acocinetica descrie soarta medicamentului n organism,ceea ce cor pu lface medicamentului, n timp cefarm acodinam ica descrieefectele m edicamentului asupra organismului, ceea ce medicamentulfa ce

159 n sens strict, polipragmazia sau polimedicaia (polipharm acy) nseamn tratamentulunei afeciuni cu mai mult dect un singur medicament. n sens larg (clasic"), polipragmazia se refer la prescrierea inutil a medicamentelor (fr justificare

fziopatologic; de ex., mecanism de aciune sau efect prea puin relevant ori insuficient

demonstrat, ori dou medicamente cu acelai mccanism de aciune i fr efect aditiv). nlucrrile de referin recente n limba romn (Dicionarul Medical, Bazele farmacologiceale practicii medicale), cuvntul polipragmazie" lipsete.

160 Clasic, se consider c ntre hipnotice i hipnoinductoare exist o diferen: hipnoticele (barbituricele) induc un somn obligat", care se instaleaz indiferent decondiiile externe (lucru care nu este adevrat n condiiile algice dac produsul administrat


2/65

25: PSIHOFARM ACOLO GIE I ALTE TERAPII BIOLOGICE 445

corpului. Datele farm acoc inetice descriu abso rbia, distribuia, metabolismul i excreia m edicam entului n organism. Date le farmacodinam icemsoar efectele medicamentului asupra celulelor cerebrale i asupra

celulelo r din alte esu turi ale organismului.1 . Farmacocineticaa. Absorbia. Medicamentele administrate oral se dizolv n

lichidul din tractul gastro-intestinal i, apoi, ajung la creier prininterm ediul circulaiei sanguine. U nele m edicam ente suntdisponibile ca preparate depozit (depot), care se adm inistreaz

prin injecii in tramusculare, la in tervale de 1 pn la 4 sptm ni.A dm inistrarea intravenoas este calea cea m i rapid prin care

se pot a tinge concentraiile sanguine terapeutice, dar ea deinei cele mai ridicate riscuri de efecte adverse brute i care pots pun viaa n pericol.

b. D istribuia i biod ispon ibilitatea. n snge m edicamen tele sepot gsi ca fraciune liber, dizolvat liber n plasm, i cafraciune legat de proteine, care se a taeaz de proteinele din

plasm (n special de albumine). N um ai fraciunea liber poate[eventual] s treac bariera hemato-encefalic i este activ.

D istribuia m edicamentelor n creier este m ai ridicat n condiiile uno r rate mai ridica te ale fluxu lui sanguin cerebral, alesolub ilitii lip idice a medicam en tulu i i ale afin itii medicam entului fa de recep torii si cereb rali.

Biodisponibilitatea se refer la fraciunea medicam entuluiadm inistrat care se regsete, n ce le din urm , n circulaia sanguin. B iod isponibilitatea este o variabil im portant pentru creglementrile FDA precizeaz c biodisponibilitatea unui

produs generic poate s difere de aceea a produsului orig inalcu nu m ai m ult de 30%.

c. M eta bo lism i excreie. Cele patru ci m etabolice majore alemedicamenteloroxidarea, reducerea, h idroliza i conjugarea

produc de obicei m etabolii care sunt relativ m ai p olari161 i,n consecin, m ai uor excre tabili. C u toate acestea, proceselemetabolice pot, de asemenea, s transforme prodroguri inactive n m etab olii a ctivi din pu nc t de vede re terapeu tic.

Principalul sediu al metabolismului este ficatul, iar cile majo re de excreie ale m edicam entelo r sunt bila, fecalele i urina.M edicam entele psihoactive sunt excretate, de asemenea, printranspiraie, saliv, lacrim i i lapte; n consecin, excreia prin


3/65

KAPLAN & SADOCK M AN UA L DE BU ZU NA R D E PSIHIATRIE CLINIC

Semiviaa plasmatic a unui medicament este definit catimpul necesar pentru reducerea la jum tate a concentraiei sale

plasm atice, p rin m etabolism i excreie . P entru m edicamente le

cu sem ivia scurt este necesar un nu m r m ai mare de prize, {administrri) zilnice dect pentru un m edicam ent cu semivia

m ai lung. Inte raciunile medicam entoase sau strile morbidecare inhib metabolizarea unor medicamente ps ihoact iveadministrate continuu pot s produc toxicitatea produselorrespective.

[Nivelul plasm atic de steady state sau de ech ilibru dinamicstabil al unu i m edicam ent este nivelul plasma tic relativ cons

tant, realizat dup o perioad mai m ult sau m ai puin ndelungatde administrare zilnic sistematic, rezultat prin egalizareacantitii m etab olizate /elim inate cu can titatea adm inistratzilnic. Facto rii care influeneaz semiviaa plasm atic a medicamentului, respectiv metabolizarea sau eliminarea (cum ar fiinsuficienele hepa tice sau renale ori medicam entele asociate)influeneaz i nivelu l plasm atic de steady state.D e asemenea,n general, efectele utile i efectele adverse ale unui medicam ent

nu se p ot a precia cu exactitate dect dup o an um it perioadde expunere a organismului la nivelul plasmatic de steady state,iar n cazul modificrii dozajului, msurarea nivelu lui plasmaticnu este relevan t dect dup atingerea nou lui ech ilibru dinamicstabil.]

2. Farmacodinamica. Princ ipalele consideraii farmacodinam iceinclud sed iul molecular al aciunii, curba [relaiaJ dozrspuns;indexul terapeutic; i dezvoltarea toleranei, dependenei i

simp tom elor de sevraj [abstinen].a. Sed iul m olecu lar al aciunii. Sediul m olecular al aciuniiestede terminat prin studii de laborator i poate sau nu s identificecorec t interaciunile m ed icam en t-rece pto r respon sabile deefectele clinice ale medicamentului, care sunt identificate nm od em piric n trialurile clinice.

b. R elaia dozrspu ns. Curba dozrspuns stabi lete relaiagra fic dintre concentraiile plasm atice i efectul unui m edicament. Potena unui medicament se

referla raportul dintre

dozajul unu i m edicam ent i efectul clinic al acestuia. De exemplu, risperidonul (Risperdal) este m ai potent dect olanzapina(Zyprexa) deoarece, pentru a realiza un efect terapeutic comparabil, sim t necesare aproape 20 m g de olanzap in i n ju r de 4


4/65

\25: PSIHOFA RM ACO LOG IE I ALTE TERAP II BIOLOGICE 447

c. Indexul terapeutic este raportul dintre d ozajul toxic i dozajuleficient m axim al unui medicam ent. M edicamen tele cum ar fi,de exem plu, litiul, au un index terap eutic mic, astfel c, pentruevitarea toxicitii, este necesar m onitoriza rea s trict a concentraiilor plasm atice.

d. Simp tom e de toleran, depen den i sevraj. Atunci cnd opersoan devin e, pe parcursul tim pulu i, m ai puin responsivla un anu mit med icament, aceasta nseamn c a dezvoltat simptome de toleranfa de efectele medicam entulu i. Dezvoltareatoleranei po ate s se asocieze cu ap ariia feno m enelor dedependen fizic, acestea constnd din necesitatea de a luamedicamentul n continuare, pentru a prentmpina apariia unorsimptom e de sevraj [abstinen].

1. O rientri cliniceO ptimizarea rezultatelor terapiei m edicam entoase imp lic luarea nconsiderare a ce lor cinci D-uri [n lb. englez: diagnosis, drug selection,dosage, duration, dialogue): diagnosticul, alegerea medicamentului,doz ajul, durata tratamen tului, dialogul cu pacientul.

A. Cei 5 D1. Diagnosticul. Investigarea diagnostic atent trebuie s identifice

simptomele int specifice, n funcie de care s poat s fie evaluatobiectiv rspun sul la medicament.

2. Alegerea medicamentului. Factorii care determin alegereamedicamentului includ diagnosticul, an tecedentele personale saufamiliale de rspuns la agentul m edicam entos respe ctiv i staream edical gen eral a bolnavului. U nele m edicamente vor trebuis fie excluse, pentru c tratamentul medicamentos asociat altulburrilor medicale i al altor tulburri psihiatrice asociatecrea z riscul uno r aciuni m edicam entm edicam ent. O serie dealte m edicam ente vor fi, de asemenea, exc luse, din cauz c au

profilu ri nefavorabile ale efectelo r adverse. A legerea medicamentului ideal trebuie s constituie rezultatul un ei treceri n revist antregii experien e clin ice i a tuturor prefe rinelo r clinice alecelui care face prescripia. A dm inistraia pe ntru Reglem entareaDrogurilor (D rug Enforcement Admin istratio n,DEA ) a clasificatmedicamentele n funcie de potenialul lo r de abuz (Tabelul 251).Clin icienii sunt s ftuii s fie prude ni atunc i cnd prescriusub stane contro late162.

3. Dozajul.Cele mai frecvente dou cauze ale eecului terapeutic

cu m edicam ente psiho trope sunt subd ozajul i trialul terapeutic

162 Medicamente a cror prescriere pe reete este controlat n diferite moduri, dinuza potenialului de abuzdependen (de ex., la noi n ar, prin prescrierea pe reete cu

b t i ii d i li id / t diii i l t )


5/65

448 KAPLA N & SADOC K M AN UA L DE BU ZUN AR DE PSIHIATRIE CLINIC

TABELUL 25 -1CARACTERISTICI ALE DROG URILOR/MED ICAM ENTELOR NFUNCIE DE NIVELUL DE CONTROL DEA

Nivelul decontrol DE A

(XstaJSchedule)Caracteristicile substaneila fiecare sivei de control

Exemple de substane dela fiecare nivel de control

I

II

III

IV

Potenial de abuz ridicat.Fr utilizri acceptate n tratamentulmedical n SUA n prezent i, n consecin, fr s se poat prescrielegal.Se pot folosi pentru cercetare.

Potenial de abuz ridicat.Posibilitate de dependen fizic sever.Posibilitate de dependen psiho

logic sever.Medicamentul nu se elibereaz dinnou la prezentarea vechii reete;prescrierea telefonic este interzis.Potenial de abuz mai redus dect lanivelurile I i II.Posibilitate de dependen fizic moderat sau joas.Posibilitate ridicat de dependen

psihologic.Reeta trebuie rennoit la fiecare 6luni sau dup 5 repetri.Potenial de abuz cobort.Posibilitate limitat de dependenfizic.Posibilitate limitat de dependenpsihologic.Reeta trebuie rennoit la fiecare 6luni sau dup 5 repetri.Cel mai redus poten(ial de abuz dintretoate substanele controlate.

Dietilamina acidului lisergic(LSD), heroin, marijuana,peyote, PCP, mescalin, 3,4metilendioximetamfetamin (MDMA), metcatinon, gama

hidroxibutirat (GH B), fencicli-din (PCP), mescalin, psilo-c ibin , n icocodein , n ico- morfin.Amfetamin, opiu, morfin,codein, hidromorfon, fenme-trazin, cocain, amobarbital[amital], secobarbital, pento-

barbital, metilfenidat, keta-

min.

Olutetimid, metiprilon, nalor-f in, sul fonmetan, benzfe-tamin, fendimetrazin, clor-fentermin, compui ce conincodein, morfin, opiu, hidro-

codon, dihidrocodein, dietil-propion, dronabinol.

Fenobarbital, benzodiazepine",cloral hidrat, etclorvinol, etina-mat, meprobamat, paraldehid,fentermin;

Preparatele narcotice ce conincantiti limitate de ingredientemedicinale active non-narco-ti


6/65

25: PSIHOFA RM ACO LOG IE I ALTE TERA PII BIOLOGICE 449

incomplet al medicamentului. Odat ce s-a luat hotrrea de atrata un bolnav cu m edicaie, e forturile trebuie o rientate ctrerealizarea doza jului terapeutic pentru o perioad de trial suficient

de nd elung at pen tru a perm ite ev alua rea va lid a eficacitii.4. Durata. n cazul m edicam entelor an tipsihotice, antidepresive i

stabilizatoa re ale dispo ziiei, trialul terap eutic trebuie s continue pen tru 4 pn la 6 sptmn i. n tratam entul condiiilor deacest fel, eficacitatea m fedicamentului tinde s se m bunteasccu timpul, pe cnd ntreruperea medicamentului se asociazfrecvent cu recderea. Spre deoseb ire de aceste m edicam ente, ncazul m ajori ti i m ed icam en telor anx iol it ice i s tim ulante

beneficiul terapeutic m axim este evident, de obicei, n decurs deo or de la adm inistrare.

5. , Dialogul. n general, bolnavii vor avea m ai pu ine problem e cuefectele secundare dac li s-a spus s se atepte la ele. C linicieniitrebuie s fac, ns, distincia ntre e fectele adverse probabilesau exp ectate i efectele adv erse rare sau neateptate.

Adeseori pacienii consider c tratamentul cu un m edicam entpsihoterapeutic nseam n c sunt cu adevrat bolnavi sau c nu

(m ai) dein c on trolu l asu pra vieii lor, sau c pot s devindependeni de m ed icam en t i c vo r fi nevo ii s l ia toat viaa.O abordare simpl a acestor chestiuni este aceea de a explicafaptul c tulburarea psihiatric de care se trateaz pacientulcauzeaz un dezechilibru chim ic n creier, asem ntor cu dezechilibrele sanguine pe care le cau zeaz diabetul zaharat. Psihiatriitrebuie s exp lice dife renele dintre m odu l n care drogurile deabuz afec teaz creierul normal i modul n care med icamentele

psihiatr ic e aprobate n practic ajut la corectarea tulburrilo remoionale.

C o n sid era ii speciale1. C op ii. Cel m ai bine este s se nceap cu o do z m ic i s se

crea sc p n la apa riia efectelo r clinice. To tui, clinicianul nutrebuie s ezite s prescrie dozajul adultului la copii, dac dozajuleste eficien t i nu apa r efecte secundare.

2. V r stn ici. Tratamen tul bolnavilor n vrst trebu ie nceput cu 0doz m ic, de o bicei ap roxim ativ o jum tate din dozajul uzual.Dozaju l trebuie crescu t cu cantiti mici, fie p n la realizareaunui bene ficiu clinic, fie pn la apariia uno r efec te adverseinacceptab ile Cu toate c m uli bo lnavi vrstnici neces it doze


7/65

0 KA PLA N & SADO CK M AN UA L DE BU ZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC

psihiatric a m am ei este sever. Riscul pentru m am i ft altulburrii ps ihiatrice ne tratate trebu ie cn trit fa de risculutilizrii medicam entului ps ihotrop n cursul sarcinii. S-a sugerat

c ntrerupe rea ad m inistrrii unui m edicam ent n cursul sarciniipoate s cauzeze un sindrom de discontin uare at t la m am ct ila ft.

4. Pa cienii cu boli som atice (medicale). La fel ca la copii i lavrstnici, pacienii cu bo li som atice trebuie tratai n conformitatecu p ractica clinic cea m ai conservatoare, care const din iniiereatratam entu lui cu un dozaj m ic, creterea lent a acestuia i urm- rirea a tent att a efec telor clinice utile, ct i a efec telor ad- j

verse. La aceti bolnavi nivelurile plasmatice ale medicamen- telo r pot s constitu ie, dac sunt aplicabile, o investigaie clinic de utilitate particular.

V. A nx iolitice i hipnotice A. Recom andri terapeutice

1. Tratam entul anxietii acute. Anxietatea acut rspunde cel maibine la adm inistrarea oral sau parenteral a benzodiazepinelor.

A ntag on itii receptorului dopam inic (antipsihoticele tipice) sunt folosite uneori pentru controlul persoanelor cu anxietate acut care m anifest com portam ent agitat i violent.

2. Tratam entul anxietii cronice a. Antidepresive. Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei

(SSRI/ISR S), ven lafaxina (Effexor) i nefazod ona (Serzone)i Isunt an tide presive care constituie , n acelai timp, i ageni de J

p rim a linie pentru controlul tu lburr ilor anxioase cronice,

incluznd tulburarea prin anxietate generalizat, tulburareapriasapanic, tulburarea obsesivcom pulsiv, tulb urarea prin anxieState social; fobiile; i agitaia care: se asociaz cu tulburareaia

bipolar I. S epare c, pentru a fi efic ient n tratamentu l s im pto-melor obsesivcom pulsive , un m edicam ent antidepresiv trebuite*s posede activitate se rotonine rgic intrinsec.

b. Benzodiazepinele. Benzodiazepinele, care sunt lipsite de|activitate serotonine rgic, se folosesc pe term en lung n j

tratam en tul sim ptom elor anxietii generalizate i ale tulburrii?prin panic, dar nu i n tulburarea obsesivcompulsiv.

c. Buspirona (BuSpar). Buspirona este aprobat de FDA n,tratam entul tulbu rrilor anxioase, n particular al tulburrii prin

i t t li t C t t t li i i


8/65

25: PSIHOFA RM ACO LOG IE I ALTE TERAPII BIOLOGICE 451

e. Mirtazapina (R em ero n). M irtazapina este eficient n tratam entul sim ptom elor anxioase, dar utilitatea ei este limitat deproprietile sedativ e marcate .

f.Tratamente de linia a treia.

A gen ii m ai vechi inhibitoriide m ono am inoox idaz (IMA O) i m edicam entele triciclice itetraciclice sun t eficieni, dar po t s cauzeze e fecte adversesevere.

3. Tratamentul insomnieia. N on be n zo dia zep ine . n tratam en tul insom niei, agenii

nebenzodiazepinici zolpidem (Ambien) i zaleplon (Sonata)au an um ite avan taje fa de ben zod iazepine. A ceti ageni audebut rap id al aciunii, intesc sp ecific insom nia, nu au pro

prie ti m io rela xante i anticonvuls iv ante, se m etabolizeazcomplet n decurs de 4 sau 5 ore i nu cauzeaz dect rarsimptome de sevraj sau insomnie de rebound (hipercom-

pensare). D oza uzual (la culcare) a fiecruia este de 10 mg.Se afirm c zolpidemul este eficient timp de 5 ore, iar zale-

plonul tim p de 4 ore. Evenim ente le adverse po t s includam eeal, grea i som nolen.

b. Benzodiazepine. Be nzod iazepinele care se folosesc n primulrnd ca hipnotice [hipnoinductoare] sunt flurazepamul (Dal-ma n e ) , t e ma z e p a mu l (R e s t o r i l ) , q u a z e p a mu l (Do ra l ) ,estazolamul (ProSom) i triazolamul (Halcion). Benzodiazepinele scurteaz latena som nului i cresc continu itatea somnului, astfel c sunt utile n tratam entul insom niei.

De asem enea, benzod iazepine le reduc stadiile III i IV alesomnului (somnul profund sau cu unde lente), astfel c suntindicate n sonmambulism i n pavorul nocturn. Benzo

diazepinele suprim tulburrile legate de somnul cu micrioculare rapide (somnul RE M ), n special comportamentul violent din cursul somnului REM (tulburarea de comportamentREM).

Agonitii i antagonitii benzodiazepinici. n Statele Unite suntdisponibile pentru utilizare c linic 15 benzod iazepine (Tabelul 252).Ele sun t foarte larg presc rise, cel puin 10% d in populaie folosindunul din aceste medicamente n fiecare an. Benzodiazepinele sunt

medicamente lipsite de riscuri, eficiente i bine tolerate att ntratamentul pe termen scurt ct i n cel pe termen lung. Efectelefarm aco logice ale benzodiazepine lor sunt listate n Tabelul 253.1. Indicaii. Benzodiazep inele sunt folosite adesea pentru augmen

f l di l id i l i i


9/65

4 4 8 K A P LA N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N a d ----------

T A B C r " -

452

T m T7UNAR DE PSIHIATRIE CLINIC^ P U V N * SAD OC K M A NU AL D E B UZ UN A

cies

o-Sr*3es

T3ou-O

9ns**

3BS

NOa

\i:gi Vi -C-

.2>Bco

W

M "3*!3"5

ooeo

i oo, 0

0OOe bSV~J S--

o>

6 1s-'Son E -"o >!fi1*-- ^

o S e _ , . u6 S g e "f b ^

S w>-3 jq UT. g - 2 !j | p s 5^1 ll i j f j t t l l l-s S


10/65


ABELUL 25-3FECTELE FARM ACOL OGICE AL E BENZ ODIAZEPINELOR

Efectulfecte terap euticeedai vnxioliticnticonvulsivantiorelaxantmnesticntistresfecte adverse

edativmnesticsihomotoromportamentalspuns sczut la C 0 2

ndrom de sevraj

Aplicaii/consecine clinice

Insomnie, sedare cu pstrarea contienei, sevraj etilicAtacuri de panic, anxietate generalizatCrize convulsiveTensiune muscular, spasme musculareAdjuvant al chimioterapiei sau anestezieiHipertensiune uoar, sindromul colonului iritabil, angor

Somnolen diurn, dificulti de concentrareUoar hipomnezie, alterare a memoriei anterogradeAccidente, cderiDepresie, agita(ieAgravarea apneei hipnice i a altor tulburri pulmonare obs-

tructiveDependen - anxietate, insom nie, sensibilitate excesiv la

lumin, sensibilitate excesiv la sunete, tahicardie, uoarhipertensiune sistolic, tremor, ce fa lee , transpiraii, tulburriabdominale, dorina de a lua medicamentul (cravir ig),

convulsii.

Benzod iazepinele cu poten ridicat se folosesc ca tratam ent dentreinere pentru persoanele cu simp tom e de panic.

2. Alegerea medicamentului. Diferenele cele mai im portante dintrebenzodiazepine se refer la poten i la sem iv ia fa de eliminare.a. Potena. Benzodiazepinele cu po ten ridicat, cum a rfialpra-

zoiajmui (Xanax)i clonazepeanul (K lo nopin ) sunt eficiente n

cadrul suprimrii atacurilor de panic. Benzodiazepinele cupoten jo as p roduc sedare.b. Durata de aciune. Diazepamul (Valium) i triazolamul se

absorb cu uurin i au debu t rapid al aciunii; clordiazepoxidul(Librium) i oxazepam ul (Serax) acioneaz m ai lent.

Co m puii cu s em ivia lung tind s se acum uleze peparcursul adm in istrrii repetate, crescnd, astfel, riscurile desedare d iurn excesiv, de dificulti de concentrare i memoriei de cdere. Ra tele fracturilor de col femural prin cdere suntm ai m ari la cei tratai cu m edicamente, cu dura t lung deaciune, n com paraie cu cele de la persoanele care iau compuicare se elimin mai rapid. Benzodiazepinele cu semivia scuri

prezint, de asem enea, avanta ju l de a produce o afectare maii f i ii l ili ii l T i l d


11/65

4 5 2 K A P L A N & SADO CK M AN UA L DE B UZ UN AR D E PSIHIATRIE CLINIC

W

O*

i i

(ZJ

oS tco

a"O

3CS

HOQ

* o.2

2I

^ eS-Eo 60o. EgSo

5* fcJ)fN :zr

* o S '

- ?p 8 '-- E 2 ^ S

E t>B3 w-j- c s

>DO

B! >n>O

ap

&B E6 C5

oT-'K-

ss- b ?tfB Be j^. S .^

Eo04t3 T3

O stn q> a>v q>

1 1 - a l

ef il i E M>P-$E '5b S

^ g *2 o j a g^ ^

1 'cuoSo

AcT

sa

'O\nooe

*ocr

'On

e

^


12/65

25: PSIHOFA RM ACO LOG IE I ALTE TERAP II BIOLOG ICE 45 3

TABELUL 25-3E F E C T E L E FA R M A C O L O G I C E A L E B E N Z O D IA Z E P IN E L O R

Efectul

Efecte terapeuticeSedai vAnxioliticAnticonvulsivantMiorelaxantAmnesticAntistresEfecte adverse

SedativAmnesticPsihomotorComportamentalRspuns sczut la C 0 2

Sindrom de sevraj

Aplicaii/consecine clinice

Insomnie, sedare cu pstrarea contienei, sevraj.etilic Atacuri de panic, anxietate generalizatCrize convulsiveTensiune muscular, spasme musculareAdjuvani al chimioterapiei sau anestezieiHipertensiune uoar, sindromul colonului iritabil, angor

Somnolen diurn, dificulti de concentrareUoarft hipomnezie, alterare a memoriei anterogradeAccidente, cderiDepresie, agitaieAgravarea apneei hipnice i a altor tulburri pulmonare obs-

tructiveDependen - anxietate, insom nie, sensibilitate exc esiv la

lumin, sensibilitate excesiv la sunete, tahicardie, uoarhipertensiune sisto lic , tremor, cefalee, transpiraii, tulburriabdominale, dorina de a lua medicamentul (cravirig),

convulsii.

Benzodiazepinele cu po tent ridicat se folosesc ca tratam ent dentreinere pen tru persoan ele cu simp tome de panic.

2. A legerea m ed icam en tulu i. Diferenele cele mai importante dintrebenzodiazepine se refer la poten i la sem iviaa de eliminare ,a. P o ten a . Benzodiazep inele cu po tent ridicat, cum arfialpra-

zolam ul (Xanax) i clo nazepm ul (K lonopin) sunt e ficiente n cadrul suprimrii atacurilor de panic. Benzodiazepinele cu

potena joas produc sedare .b. D u ra ta de aciune. D iazepam ul (Valium) i triazolam ul se

absorb cu uurin i au debut rapid al aciunii; c lordiazepoxidul(Librium ) i oxazepam ul (Serax) acioneaz m ai lent.

Co m puii cu sem ivia lung tind s se acum uleze peparcursul adm inis trrii repetate , crescnd, astfel, riscurile desedare diu rn excesiv, de dificulti de concentrare i mem orie

i de cdere. Ra tele fractu rilor de col fem ural prin cdere suntm ai m ari la cei tratai cu medicamente, cu durat lung deaciune, n com paraie cu cele de la persoanele care iau compuicare se elim in mai rapid. Benzodiazepinele cu semivia scurtprezint de asem enea avanta jul de a produce o afecta re mai


13/65

KA PLAN & SA DOC K M AN UA L DE B UZ UN AR DE PSIHIATRIE CLINIC

ELUL 25-4D I C A M E N T E C E A F E C T E A Z R A T A D E E L I M I N A R E AIZODIAZEPINELO R OXIDATE

te rea sem ivieii de eliminare Scderea semivieii de eliminare

:tidinranololraceptive orale (estrogeni)amfenicolioxifeniazid

lfiram

>purinolidepresive triciclicesumul acut de alcool etilic

Consumul cronic de alcool etilicRifampicin/rifampin

c. Simptomele de dependen i sevraj. Una din problemelemajore ale utilizrii ndelungate a benzodiazepinelor estedezvoltarea dependenei, n special n cazul agenilor cu potenridicat. N u num ai c discon tinuarea benzo diazepine lor poates duc la recuren a i ,rebound-ul simptom elor, dar ea poates prec ipite i simptom e de sevraj [abstinen]. L a dezvoltareasim ptom elor de sevraj benzodiazep inic con tribuie o serie defac tori (Tabelu l 255). Factorii cei mai sem nificativi sun t tipulm edicam en tulu i i du rata utilizrii, dar mai prezint importani alte consideraii.

P osib ilitate a apa riiei de pe nd en ei im pun e p rud en nprescriere, dar nu trebuie s exclud uzul benzodiazepinelor |

atunc i cnd acestea sunt indicate. L a unele p ersoane care sunttratate ani n ir cu benzodiazepine nu apar nicioda t reacii de

ABELUL 25 -5 FA C TOR I C HEI E N A PA R I I A SI MPTOMELOR D E SEV R A J IENZODIAZEPINIC

Factorul Explicaia

Tipul de medicament Compuii cu poten ridicat, semiviascurt, deex., alprazolam, triazolam, lorazepam. Riscul crete cu timpul.Dozele mai mari cresc riscul.ntreraperea br sc n loc l descreteriitreptate crete risc l de

Durata tratamentuluiNivelul de dozajVit di ti ii


14/65


sevraj, n tim p ce a li pacien i au d ificu lti dup numai ctevasptmni de administrare.

Pe lng sufe rina subiectiv pe ca re o induc, uneori simpto-mele de sevraj pot s fie considerate simptome ale tulburrii

subiacente i, astfel, s ncurajeze continuarea nenecesar aadm inistrrii med icamen tului.

3. An tagonistul benzodiazepinelor. Flumazenilul (Rom azicon) esteun an tagon ist al benzo diazepine lor care se folosete pentru rever-siunea efectelor pe care le au suprado zele de agon iti ai receptorilor benzodiazepinici, precum i n situaii clinice cum ar fi sedareasau anestezia. Flum azenilul a mai fost utilizat i pentru reversiuneaefectelor benz odiazepinelor im ediat naintea adm inistrrii ECT.

Efectele adverse includ greurile, vrsturile i agitaia. F lum azenilul poate s precip ite convu lsii la pe rsoane le ca re au tulburri-com iiale, la cele care sunt dependente de benzodiazep ine sau lacele care au luat supradoze mari. Regimul terapeutic obinuitconst din adm inistrarea intraveno as a 0,2 m g pe p arcursul a 30de secunde. D ac bolnav ul nu i recap t contiena, se po t adm inistra intravenos nc 0,3 m g de flum azenil, pe parcu rsul a 30de secunde. M ajoritatea persoanelor rspund la un total de 1 pn

la 3 mg. Este improbabil ca dozele mai mari de 3 mg s adaugevreun beneficiu.

. AntipsihoticeM edicamentele antipsihotice sunt eficiente n m anagem entul pe termen

scurt i pe termen lung al schizofreniei, tulburrii schizofreniforme,tulbu rrii schizoafective , tulburrii delirante, tulburrii psihotice scurte,episoadelor maniacale i tulburrii depresive majore cu elem ente psihotice.

A. Antagon itii serotonineidop am inei (medicam ente le antipsihoticeatipice163 ). Antipsihoticele atipice includ risperidonul, olanzapina,quetiapina, (Seroquel), ziprasidonul (Geodon) i clozapina (Clozaril).Aceste m edicam ente amelioreaz trei clase de dizabiliti, tipice pentru^schizofrenie: sim ptom ele pozitive (halucinaii, deliruri, perturbareagnd irii, ag itaia); simptom ele negative (retragere, ap latizare afectiv,anhedon ie, catatonie); i afec tarea cogn itiv (distorsiuni perceptuale,deficite de mem orie, inatenie). Cu excepia clozapinei, antipsihoticele

atipice sun t ageni de prim linie n tratam entul sch izofreniei i alsimptomelor psihotice de orice etiologie. Aceste medicamente aunlocuit n mare m sur antipsihoticele tipice (antagonitii receptoruluidop am inic) n cadrul tu turo r indicaiilor, cu excepia controlului acut


15/65

456 KAPL AN & SADOC K M AN UA L DE BU ZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC

al com portam entulu i violen t sau a gitat164 . Spre deosebire de antago-nitii receptorului dopaminic, antipsihoticele atipice se asociaz cuun risc de simptom e extrapiramidale relativ mic. n acest fel, antipsihoticele atipice elim in necesitatea prescrierii de m edicam ente antico-

linergice, care tind s afecteze memoria. Antipsihotice atipice sunteficien te, de asem ene a, n tratam en tul tulbu rrilor dispoziiei cuelemente psihotice sau m aniacale. Olanzapina a fost aprobat de FDAn tratam entul tulbu rrii bipolare I,1. Aciuni farmacologice

a. Risperidon. ntre 70% i 85% din cantitatea de risperidon administra t se absoarbe din tractul gastro-intestinal, iar semiviaacom binat a risperidonulu i i a metabolitului su activ, 9hidro-

xirisperidonul, este, n medie, de 20 de ore, astfel c medicam entul este e ficien t ntr-o sing ur priz zilnic.b. Olanzapin. Aproximativ 85% din doza de olanzapin se

abso arbe din tractul gastro-intestinal, iar semiviaa produsuluieste, n medie, de 30 de ore. Deci, olanzapina este i ea activntr-o singu r priz zilnic.

c. Quetiapin. Q uetiapina se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal. Sem iviaa produsului este n ju r de 6 ore, astfel c este

nec esar adm inistrarea n dou sau trei prize pe zi.d. Ziprasidon. Ziprasidonul este bine absorbit. Sem iviaa produsului este de 5 pn la 10 ore, astfel c administrarea optimeste cea n dou prize pe zi.

e. Clozapin. Clozap ina se absoarbe variabil din tractul gastro-intestinal. Sem iviaa pro dusulu i este de 10 p n la 16 ore, astfelc se ad m inistreaz n dou prize pe zi.

2. Indicaii ter apeu tice. An tipsihoticele atipice sunt eficiente n trata

m entul iniial i de n treinere al psihozei din schizofrenie i dintulburrile schizoafective , a tt la aduli ct i la adolesceni. A ntipsiho ticele atipice sunt eficiente, de asemenea, n dep resia psihotic,n psihoza secundar traum atism elor cranio-cerebrale, n psihozai agresivitatea secundare dem enei i n psihozele induse de droguri(de ex.,psihoza care rezult p rin tratam entul cu simpatomimeticesau prin tratamentul cu levodopa sau agoniti dopam inici la persoanele cu boala Parkinson). Antipsihoticele atipice sunt eficiente la

bolnavii acui i la persoanele refractare [cazurile de boal rezistente] la tratament i previn recderile, chiar i atunci cnd suntadm inistrate n doze mici. Persoanele tratate cu antipsihotice atipicen ec es it spitalizri m ai puin frecven te, m ai pu ine vizite ladepartam entele de urgen [ cam erele de gard] mai puine con-


16/65

25: PSIHOFAR M ACO LOG IE I ALTE TERAPII BIOLOGICE 45 7

tac te telefonice cu profesion itii de sntate m intal i mai puintratam ent n cadrul unor program e de zi.

Primul medicament atipic a fost clozapina, care rmne unuldintre cele mai eficiente m edicam ente antipsihotice. Cu toate aces

tea, dat fiind faptul c clozapina produce efecte adverse care pot spun viaa n pericol, acum ea este considerat ca potrivit numaila pe rsoanele cu schizofrenie rez isten t la toi ceilali an tagonitiai recep toru lui dopam inic i la toate ce lelalte antipsiho tice atipice.Clozapina fu rnizeaz o n i terapeutic [indicaie de elecie] pentru

bolnavii cu diskinezii tardive grave, cu sim ptome extrapiram idale.intratabile i.cu psihoz secundar medicaiei antiparkinsonierie.

3. O rientri clinicea. Risperidon. Risperidonul este dispo nibil n tablete de 1, 2, 3 i4 m g precum i ca soluie bu vabil cu concentraia de 1 mg/mL.Dozajul iniial este de 1 pn la 2 mg/zi, adminitrndu-se seara.U lterior se poate crete treptat (cu cte un m g la fiecare 2 sau 3zile) la 4 pn la 6 mg, adm inistrate tot seara. D oza jele mai maride 6 mg/zi se asociaz cu efecte adverse crescute. D oza jele sub

6 mg/zi nu s-au asociat, n general, cu simptom e extrapiramidale,da r la dozaje de la 4 pn la 16 m g/zi s-au consta tat reaciidistonice i diskinetice.

b. OlanzapinS. Olanzapina este disponibil n tablete de 2,5, 5,7,5, 10 i 15 mg. De obicei, dozajul iniial este de 5 pn la 10mg, o dat pe zi. Dozajul iniial de 5 mg/zi este recom anda t lavrstnici i la persoanele cu boli medicale, precum i la

persoanele cu afectri hepatice sau hipotensiune. D up o spt

mn, dozajul se poa te crete pn la 10 mg/zi. Dozajele folositeclinic se ntind de la 5 pn la 20 mg/zi, dar la majoritatea

bolnavilor beneficiile clinice att n schizofrenie ct i n m aniabipolar se consem neaz la dozaje de la 10 pn la 15 mg/zi.Do zajele m ai mari se asociaz ocazional cu c reterea efecteloradverse extrapiram idale i de alte tipuri. n cursul tratam entuluicu olanzapin prod uctorul recom and evaluri period ice" ale .

transaminazelor.c. Q u e tiap in . Quetiapina este dispo nibil n tablete de 25, 100 i200 mg. Dozajul trebuie s nceap cu cte 25 m g administratede dou ori pe zi i se crete cu cte 25 pn la 50 m g per doz


17/65

KA PLA N & SA DOC K M AN UA L DE BU ZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC

dou pr ize pe zi. S tudiile au dem onstrat eficac itate n domeniulde la 40 pn la 200 m g/zi, mprite n dou prize pe zi.

e. Clozapin. Clozapina este disponibil n tablete de 25 i 100mg. D ozajul iniial este, de obicei, 25 m g o dat sau de dou ori

pe zi, cu toate c un dozaj in iial conservato r este cel de cte12,5 m g de dou ori pe zi. Dozaju l poa te fi, apoi, cre scu t treptat(cu cte 25 mg la fiecare 2 sau 3 zile) pn la 300 mg/zi, deobicei m prite n dou sau trei pr ize pe zi. Se po t folosi dozajede pn la 900 mg/zi.(1) E valuarea pretratam ent. na inte a instituirii tratamentului

cu clozapin trebuie docum entat165 o proced ur de consimmnt informat. Istoricul pacientului trebuie s includ infor

m aii despre tu lburri sanguine , epilepsie, boli cardio-vas-culare , bo li hepatice i rena le i abuzul de droguri. Prezenaune i boli hepatice sau renale impune folosirea uno r dozajeiniiale mici. Exam enu l somatic trebu ie s includ msurriale tensiunii arteriale n clinostatism i ortostatism, pentrudepistarea hipotensiun ii ortostatice. Exam enele de laboratortrebuie s includ electrocardiograma; cteva numrtoricom plete ale elementelor figurate ale sngelui, inclusiv for

mula leucocitar complet, pentru care s se poat calculaulterio r m edia 166; i tes te ale funciei hepa tice i renale.(2) M onitorizarea pe parcursul tratam entului. n cursul trata

m entului cu clozapin,nprim ele 6 luni se indic determinrisptmnale ale formulei leucocitare, pentru monitorizareaapa riiei ag ranulocitozei; ulterior aceste determ inri trebuiesolicitate la fiecare 2 sptmni, Cu toate c monitorizareaeste costisitoare, depistarea, precoce a agranu locitoze i poate

s prentmpine un deznodmnt letal. Probabil c maiimportant dect screening-ul este instruirea bolnavulu i nsensul ca acesta s solicite imed iat evaluarea m edical dacface fe br sau dac apar orice fel de semne de infecie. Dacnum rul leucocitelor este mai mic de 2.000/mm3 sau numrulgranuloc itelor este m ai mic de 1.000/mm3, clozapina trebuientreru pt, trebu ie obinut un consult hem atologic i trebuieluat n con siderare biops ia mduvei osoase. Persoanele cu

agranulocitoz nu trebuie reexpuse la medicament. Clinicieniipot s m onitorizeze form ula leucocitar cu aju torul oricruilaborator. Pentru a obine m edicaia, este necesa r ca farmacistului s i se prezinte dovada monitorizrii sanguine.


18/65

/

f . Trecerea de Ia un medicament ant ipsihot ic la al tul . Attclozapina ct i olanzapina au efecte anticolinergice, astfel ctrecerea de la una la cealalt se poate rea liza cu riscuri mici derebound colinergic. Trecerea de la risperidon la olanzapin se

realizeaz cel mai bine prin descreterea treptat a risperidonuluitim p de 3 sptm ni, cu instituirea simultan a olanzap inei, direct n dozajul de 10 mg/zi.

Risperidonul, quetiapina i ziprasido nul nu au efecte anticolinergice, astfel c trecerea intem pestiv de la un antago nist alreceptorului dopam inic, de la olanzapin sau de la clozapina launul d intre aceti ageni poa te s cauzeze rebound colinergic,care const din salivaie excesiv, grea, vrsturi i diareee.

Riscul de rebou nd colinergic poa te fi atenua t prin augmentarearisperidonului, quetiapinei sau ziprasidonului cu un m edicamen tanticolinergic, care este ntrerupt lent ulterior.

n cazul con diionrilor depozit ale unor antagoniti ai receptorului dopaminic, prima doz de antipsihotic atipic se administreaz n z iua n care ar trebui s se fac urm toarea injecie. nprezent, an tipsihoticele atipice nu sunt disponibile dect ncondiionri orale. D ac va fi ap robat de ctre FD A, probabil

c va deveni disponibil o form ulare depozit a ziprasidonului167 .4. Efecte adversea. Toate antipsihoticele atipice (an tagon itii sero ton ineidopa-

minei)(1) Sindromul neuroleptic malign. Apariia sindromului neuro-

leptic malign este considerabil mai rar n cazul antipsiho-ticelor atipice dect n acela al antagonitilor receptoruluidopam inic. Sindromul const din rigiditate muscular, febr,

distonie, ak inez ie, m utism , os cilaii ntre obn ub ilare iagitaie, diafo rez, disfagie , trem or, incon tinen, labilitatea tensiunii arteriale, leucocitoz i creterea creatin fosfo-kinazei. Sindromul neuroleptic malign s-a asociat cu clozapina, n special dac a fost asociat cu litiul, i cu risperidonul.

(2) Diskineziile tardive. Antipsihoticele atipice au o probabilitate sem nificativ m ai m ic dect an tagonitii receptorului

dopaminic de a se asocia cu diskinezii tardive emergenteterapeutic. Mai mult, antipsihoticele atipice amelioreazsimptomele diskineziilor tardive i sunt indicate n modspecial la persoanele psihotice cu diskinezii tardive preexist t Di t ti t t t l d t i t

25: PSIHO FARM ACO LOG IE I ALTE TERA PII BIOLOG ICE 459


19/65

0 KAPLAN & SADO CK M AN UA L DE BU ZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC

lung cu antagoniti ai receptorului dopaminic a devenit opractic chestionabil.

b. Risperidon. Risp eridon ul ca uzeaz puine efecte adve rse n

dozajele terapeutice obinuite, de 6 mg/zi sau mai puin. E fecteleadverse cele mai frecven te includ anxietatea, insomnia, som nolena, am eeala, co ns tipaia, g reurile, dispeps ia, rin ita, raurilei tahicardia. n dozajele m ai mari, care sunt rar utilizate, risperidonul cauzeaz, depinznd de dozaj, efecte extrapiramidale,hiperprolac tinem ie, sedare, hipotensiun e ortostatic, palpitaii,cretere n greu tate, libido descrescut i disfun cie e rectil.Efectele adverse rare asociate cu utilizarea pe termen lung includ

sindrom neuroleptic malign, priapism, purpur trombocitopenici convulsii la persoan ele cu h iponatremie.c. Olanzapin. Olanzapina este n general bine tolerat, cu excepia

une i som nolene m odeste i a creterii n greu tate cu 10 pn la25 de liv re 168 la pn la 50% din perso ane le aflate n terapie peterm en lung. Efectele adverse infrecvente includ efecte anticoli-nergice, hiperglicem ie? hipo tensiune ortostatic. creteri aletransam inaze lor si. rar, sim ptom e ex trapiramidale. L a pacienii

care utilizeaz olanzapin s-au raportat diabetes melitus i'betoacidoz diabe tic cu deb ut brusc.d. Quetiapin. Efec tele adverse cele m ai frecvente ale quetiapinei

simt som nolena, hipotensiunea po stural i ameeala, care sunt,de regul, tranzitorii, i se trateaz/previn cel mai bine princreterea iniial treptat a dozei. Probabilitatea de a induceefecte extrapiramidale a quetiapinei este egal cu aceea a pla-cebo. Quetiapina se asociaz cu cretere modest i tranzitorie

n greutate, creteri tranzitorii ale transaminazelor hepatice,creteri m ici a le frecvenei cardiace i constipaie.e. Ziprasidon. Efectele adverse sunt neobinuite n cazul ziprasido-

nului. n particular, acesta este singurul an tipsihotic atipic carenu se aso ciaz cu c retere n greutate. E fectele adverse c ele maifrecvente sunt somnolena, am eeala, greaa i senzaia de capuor . n afara sistemului nervo s central, ziprasidonul produceefecte aproape nesemnificative.

f. Clozapin. Potenialul sem nificativ de apariie a un or efecteadverse grave constituie motivul pentru care clozapina esterezerv at utilizrii num ai n cazurile cele m ai rezistente la tratament. Efectele adverse cele mai frecven te sunt sedarea^convu l-siile am eeala sincopa tahicardia hipotens iunea modificrile


20/65

15:PSIHOFA RM ACO LOG IE T ALTE TERAPII BIOLOGICE 461

rea n greutate, clozapina a fost pus n legtur cu diabetulzaharat. Alte efecte adverse frecvente includ astenia, sialoreea,diferite sim ptom e gastro-intestinale (cel mai frecven t consti-

paie), efecte anticolinergice i slb iciunea muscular subiectiv.

Clozap ina se utilizeaz cel mai b ine ntr-un cadru struc tura t169 .Din cauz c riscurile de agranulocitoz sunt de tip aditiv,clozapina nu trebuie s fie a sociat cu carbam azep ina (Tegretol)sau cu alte medicamente cunoscute pentru faptul c deprimm duv a osoas.

5. Interaciuni m edicamentoasea. Toate antipsihoticele atipice. [Antagonitii se ro ton ine idopa-

minei]. Deprimantele sistemului nervos central , alcoolul sau

medicamentele triciclice administrate mpreun cu antipsihoticeatipice po t s creasc riscul de convulsii, sedare i efecte cardiace.M edicaiile antihipertensive po t s exacerbeze h ipotensiune a orto-static indus de antipsihoticele atipice. Coadministrarea benzodiazepinelor i a antipsihoticelor atipice poate s se asocieze cuincidena crescu t a hipotensiunii or tostatice, sincopei i deprimriirespiratorii. Risperidonul, olanzapina, quetiapina i zprasidonul pots antagonizeze efectele levodopei i ale agonitilor dopaminei.Utilizarea pe termen lung a antipsihoticelor atipice mpreun cum edicam ente care induc enzimele m etabolice ale citocromuluihepatic P450 (CYP) (de ex., carbamazepina, barbituricele, ome-prazolul Prilosec, rifampinul Rifadin, Rifamate, glucocorticoizii)poate s creasc clearance-ul antipsihoticelor atipice cu 50% saumai mult.

b. Risperidon. Utilizarea n asociere a risperidonului mpreun cufenitoina sau cu SSRI/ISRS poate s produc simptome extra

piram idale . U ti lizarea risperidonuluide

ctre pac ienii cu dependen de op ioide poate s prec ipite sim ptom ele de sevraj opioid.

jf A dugarea risperidonu lui la tratam entul unei persoan e care iasj clozapin poa te s creasc concentraiile plasm atice ale clozapineia cu 75%. D in alte pun cte de vedere, risperidon ul are efecte reduse

asupra a ltor m edicamente.c. Olanzapin. Cimetidina (Tagamet) i warfarina (Coumadin) nu

influeneaz m etabolismul olanzapinei. O lanzapiiia nu afecteazmetabolismul imipraminei (Tofranil), desipraminei (Norpramin),warfarinei, diazepamului, litiului sau biperidenului (Akineton).Fluv oxam ina (Luvox) crete concentraiile serice ale olanzapinei.

d. Quetiapin. Fenitoina crete de cinci ori clearance -ul quetiapinei,iar tioridazinul (Mellaril) crete clearance-ul quetiapinei cu 65%.


21/65

462 KAPLAN & SADOCK M AN UA L DE BUZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC

(Prozac), imipramina, haloperidolul (Haldol) i risperidonul nuinf lue neaz m etabo l ism ul que t iap ine i . Q uet iap ina reduceclearance-ul lorazepam ului (Ativan) cu 20% i nu afecteaz clea-rance-ul litiului.

e. Ziprasidon. Ziprasido nul are un potenial redus de cauzare a unorinteraciuni medicam entoase sem nificative clinic.f. Clozapin. Clozapina nu trebuie asociat cu nici un alt medicament

care poate s cauzeze supresiunea m duvei osoase. M edicamentelede acest fel includ carbam azepina, fenitoina, propiltiouracilul, sulfo-namidele i captoprilul (Capoten). Asocierea la tratament a_paro-^xetinei (Paxil) poa te s precipite neu tropenia asociat cu clozapina.Ltiul asociat cu clozapina poate s creasc riscul de convulsii,con fuzie i tulburri de micare. Litiul nu trebuie folosit n asocierecu cloza pina la pacienii care au avut un ep isod de sindrom neuro-leptic malign. R ispe ridonuU fluo xetina, pa roxe tina i fluvoxaminacresc concentraiile serice ale clozapinei. Atunci cand este instituitcu atenie, augm entarea cu risperidon poate s creasc eficacitateaantipsiho tic a clozapinei.

B. Antagonitii receptorului dopaminic. Antagonitii receptoruluidopam inic [neurolepticele] sunt, n prezen t, ageni de linia a doua ntratam entul schizofreniei i al altor tulburri psihotice. Totui, din cauzaefec telor lor imediate de calmare, antagon itii recep torului dopaminicsunt ageni de pr im a linie n managementul episoadelor psihotice acute.

Efectele terapeutice i efectele adverse neurologice i endocrino-logice ale acestor m edicam ente co nstituie rezultatul blocadei pe careo exerc it asupra recep torilor dopaminici. Pe lng aceasta, diferiiiantagoniti ai receptorului dopaminic blocheaz, de asemenea,receptorii noradrenergici, colinergici i histaminergici. Antagonitiireceptorului dopaminic se ntind de la m edicam ente cu poten ridicat,care au o probabilitate mai ridicat de a cauza efecte adverse antiparkin-soniene, pn. la medicam entele cu poten joas, care au o probabilitate m ai m are de a interaciona cu recep torii nedopam inergici i de acauza, astfel, efecte adverse cardiotoxice, epileptogene i anticoli-nergice.

Antagon itii receptorului dopaminic co ntroleaz eficient simpto-m ele pozitive (haluc inaii, deliruri, gndire dezorganizat, agitaie),dar au puine efecte asupra simptom elor negative (retragere, aplatizareafectiv, anhedonie, catatonie) i produc efecte adverse care pot, defapt, s nruteasc simptomele negative. De asem enea, antagonitiirecep toru lui dopam inic sun t ineficieni n tratam entul a fectrii cognitive din schizofrenie (distorsiuni perceptuale, deficite de memorie,


22/65


23/65

NiRlFAR

MACEUTICE

1S.U.A.|ALE

ANTACON1T1LOR

RECEPTORULU

IDOPAMINIC

64 KAPL AN & SADOCK MA NU AL DE BUZ UN AR DE PSIHIATRIE CLINIC

oos i i i i i i i i

< 3s

OO6

ia^ ^ i l 5t t t t fV) io W- ^(S cs cs 'O

1e"5bb

i i 'bbB E 4fi

bDe

bO /Jso o io oCM M N -

I I

of

txO6

_r1

n

O

bQbfi ^6 . 8

I I I I

m

v{oT

*bbB

"Bb6

jjtp e


24/65

antagonist a receptorului dopaminic. Dup acest interval, pentrureal izarea controlului comportamental ef icient majori tateaclinicienilor adm inistreaz o a doua d oz de agon ist al recep torului dopam inei sau de agent sedativ (de ex., o ben zodiazepin).

Sedativele care pot f i ut i l izate includ 2 mg de lorazepamintram uscular sau 50 pn la 250 m g de am obarbital (Amytal)intramuscular.

b. M edicaiile depozit, cu aciune ndelungat. D at fiind c unelepersoane cu schizofrenie nu sunt com pliante fa d e regim urileterapeutice cu agoniti ai receptorului dopaminic, pot s fienecesare prepa rate depozit, cu aciune prelun git. De regul,aceste preparate intram usculare se adm inistreaz o. dat la fiecare1 pn la 4 sptmni. M edicul tie, astfel, im ediat dac pacien tula om is o doz. A ntagonitii depozit ai recep torului dopam inicse po t asocia cu o cretere a efectelor adverse, incluznd diskine-zia tardiv.

2. Precauiuni i reacii adverse. Antagonitii cu p oten joas airecep torului dopam inic prod uc cel mai frecvent efecte adverse denatu r no n-neuro logic, n tim p ce an tagonitii cu poten ridicat

produc efecte adverse neuro logice (extrapiramidale) (Tabelul 258).3. Interaciuni medicamentoase. Din cauz c produc numeroaseefecte la n ivelul receptorilor i din c auz c sun t metab olizai, ncea mai m are parte, n ficat, antagon itii receptorului dopam inic seasoc iaz cu num eroase interaciuni m edicam entoase farmaco-cinetice i farm acod inam ice (Tabelul 259).

I. Antidepresive

A. SSRI/ISRS.Exist patru SSR I care c onstituie ageni de prim linie n

tratamentul depresiei. Fluo xetina a fost introdus n 1988 i a devenit,de atunci, cel mai prescris antidepresiv din lume. n cursul deceniuluiurm tor, sertralina (Zo loft) i pa roxe tina au devenit aproape la fel deprescrii ca i flu oxetin a. C italopram ul (Celexa) a fost in trodus nStatele Unite n 1998. Un al cincilea SSRI, fluvoxamina, nu estefolosit, n general, ca antidepresiv, ci ca tratam ent al tulburrii obsesivcompulsive.

1. Aciuni farmacologicea. Farmacocinetic. Toi SSRI se absorb bine dup administrareaora l i ating con cen traiile plasm atice de v rf n 4 pn la 8ore dup administrare. Fluoxetina are sem iviaa cea m ai lung,de 2 pn la 3 zile; metabolitul ei activ norfluoxetina are o

25: PSIHOFARM ACOLO GIE I ALTE TERAPII BIOLOGICE 465


25/65

466 KAPLA N & SAD OC K M AN UA L DE BUZ UN AR DE PSIHIATRIE CLINIC

Tabelul 25 -8POTE NELE I PRO FILUL EFECT ELO R ADVERSE ALE ANTA-GO NITILOR RECEP TOR ULUI DOPAMINIC

M edicam entul PotenaEfect

sedativEfect

hipotensiv

Efect

anticoli-

nergic

Efect

extra-piramidalFenotiazine

AlifaticeClorpromazin (Thorazine)

PiperidineJoas Ridicat Ridicat Mediu Redus

Mesoridazin (Serentil) Joas Mediu Mediu Mediu MediuTioridazin (Mellaril)

PiperazineJoas Ridicat Ridicat Ridicat Redus

Flufenazin(Prolixin, Permitil)

Ridicat Medie Redus Redus Ridicat

Perfenazin (Trilafon) Medie Redus Redus Redus RidicatTrifluoperazin(Stelazine)

Tioxantene

Ridicat Medie Redus Redus Ridicat

Tiotixen (Navane)Dibenzodiazepine

Ridicat Redus Redus Redus Ridicat

Loxapin (Loxitane)Butirofenone

Medie Medie Mediu Mediu Ridicat

Droperidol (Inapsine),numai injectabil

Medie Redus Redus Redus Ridicat

Haloperidol (Haldol)Indolone


Molindon (Moban) Medie Medie Redus Mediu RidicatDifenilbutilpiperidinePimozid (Orap)


Din Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook o f Psychiatr ic Drug Therapy, 3"1ed. Boston: Little, Brown and Company, 1996, cu permisiune.

TABELUL 25 -9INTERACIUNILE M EDICAM ENTELO R ANTIPSIHOTICE

Medicamentul Consecine

Alimente Descreterea absorbiei antipsihoticelorAntidepresive triciclice Creterea concentraiilor ambelorAnticolinergice Toxicitate anticolinergic, descreterea absorbiei antipsihoticelorAntiacide Descreterea absorbiei antipsihoticelorCimetidin Descreterea absorbiei antipsihoticelorBuspiron Creterea nivelurilor haloperidoluluiBarbiturice Creterea metabolismului antipsihoticelor, sedare excesivFenitoin Descreterea metabolismului fenitoineiGuanetidin Efect hipotensiv redusClonidin Efect hipotensiv redus

alfametildopa Efec t hipotensiv redus Levodopa Descreterea efectului ambelorSuccinilcolin Paralizie muscular prelungitIMAO HipotensiuneHalotan HipotensiuneAlcool Potenarea deprimrii SNCigri Descreterea nivelurilor plasmatice ale antipsihoticelor


26/65

25: PSIHO FARM ACO LOG IE I ALTE TERAPII BIOLOG ICE 467

de 35 de ore pen tru citalopram , 21 de ore pen tru pa roxe tin i15 ore pentru fluvoxam in.

Administrarea SSRI mpreun cu alimentele are efectereduse asupra absorbiei i poate s descreasc incidena greu-

rilor i diareei.b. F arm aco d in am ic. Beneficii le clinice ale SSRI sunt atribuiteinhib iiei rela tiv selective a recaptrii serotoninei, n condiiileunor efecte reduse asupra recaptrii noradrenalinei i dopaminei. De obicei, a tt prin utilizarea nde lungat a unu i dozajredus ct i prin creterea m ai rap id a dozajulu i se obineacelai grad de bene ficiu clinic. Totui, rspu nsu l clinic diferconsiderabil de la o persoan la alta.

In d icaii terap eu ticea. D ep resie . Fluoxetina, sertralina, paroxetina i citalopramul sunt

indicate n tratamentul depresiei , pe baza ctorva studiidub lu-orb, m ulticentrice, controlate placebo. SSRI sunt agenide prim a linie n tratam entul depresiei n popu laia general,la vrstnici, la pac ienii cu bo li m edica le i la fem eile gravide.SSRI sunt la fel de activi ca i oricare a lt clas de antidepresiven depresia uoar i moderat. n cazul d epresiei severe i alm elancoliei, cteva studii au constatat c eficacitatea m axim a inhibitorilor recaptrii serotonineinoradrenalinei o depeteadesea pe cea a SSRI. Cu toate acestea, datele recente sugereazc sertralina este m ai eficient dect ceilali SSRI n dep resiasever cu melancolie. In iierea terapiei an tidepresive cu SSRIn depresia de toate gradele constituie o decizie adecvat.(1) A legerea m edicam en tului . Com pararea direct a bene

ficiilor fiecrui SSR I nu a ev iden iat ca vreunu l dintreaceste medicam ente s fie n general supe rior altor SSRI.C u toate acestea, rspunsul la d iferii SSR I poa te s difereconsiderabil la un acelai pacient. O serie de rapoarte aratc peste 50% din persoanele care rspund nesatisfctorla un SSR I vor rspunde favorabil la un altul. n consecin,este ct se poa te de jud icios ca pacienii care nu rspundla un prim SSRI s ncerce ali ageni din clasa SSRI nainte

de a trece la an tidepresive nonSSR I.(2) Co m paraia cu antidepresivele triciclice. Cteva studiicontrolate au artat c eficacitatea SSRI este similar cueficacitatea antidepresive lor triciclice, dar c profilul efec


27/65

68 KAP LAN & SADO CK M AN UA L DE BUZ UN AR DE PSIHIATRIE CLINIC

b. Sinuciderea. La m ajoritatea covritoare a celor expui risculuide sinucidere, SSRI reduc acest risc. Spre sfritul anilor 80,un raport cruia i s-a fcut o larg publicitate a sugerat c arexista o asoc iere ntre utilizarea fluoxetinei i actele violente,

incluznd suicidul, dar multe treceri ulterioare n revist aleliteraturii au respins c lar aceast asociere. Totui, civa bolnaviau deven it deoseb it de anxioi i agitai atunci cnd au luatfluoxetin. A pa riia acestor simptom e la o persoan suicidar

poate, n principiu, s agraveze severitatea ideaiei suicidare .O atenionare adiional este observaia c persoanele suicidaretranspun m ai eficien t n act ideaia lor suicida r atunci cndsimt pe cale de a recupera din dep resie. In consecin, persoa

nele poten ial suicidare trebu ie m onitorizate ndeaproap e ncursul prim elor cteva sptm ni de tratament cu SSRI.c. Depresia din cursul sarcini i i depresia post-partum.

Utilizarea fluoxetinei n cursul sarcinii nu se asociaz cu creteriale com plicaiilor post-na tale, cu anom alii fetale congenitale,cu dizabiliti de nvare, cu ntrzieri ale dezvoltrii limbajuluisau cu probleme comportamentale specifice ale copilului.D atele care apa r n legtur cu sertralina, paro xe tina i fluvo-

xam ina ara t c i aceti ageni sunt, p robabil, la fel de sigurica fluox etina a tunci cn d sunt prescrii n cursul sarcinii.Studiile prospective au constatat c riscul de recdere al

depresiei atunci cnd o femeie care tocmai a rmas gravidntrerupe tratamentul cu SSRI este de cteva ori m ai mare dectriscul pentru ft cauzat de expunerea la SSRI. Dat fiind cdepresia m atern constituie un fac tor de risc independent pentrum orbiditatea fetal, datele arat clar c utilizarea SSR I premer

gtoare sarcinii trebuie s fie continuat fr ntrerupere i ncursu l sarcinii. SSRI nu produc dec t foarte rar i tranzitoriuexcitabilitate neon atal crescut i uoar tahipnee a nou-ns-cutului.

n general, tehnicile de laborator de sensibilitate ridicatnu au de pistat dovezi cu privire la prezena SSRI n plasmasug arilor alptai de mam e care luau SSRI. Totui, s-a raportatc cel puin un sugar a lptat la sn a avut o concentraie plas-

m atic a sertralinei egal cu jum tate din concentraia la mam.Cu toate acestea, copilul nu a m anifestat nici un comportamentanormal. n consecin, utilizarea acestor medicam ente probabilc nu expune m ajoritatea suga rilor alimentai natural vreunuirisc sup limentar n com paraie cu expunerea intrauterin


28/65


29/65

70 KAP LAN & SADO CK M AN UA L DE BU ZUN AR DE PSIHIATRIE CLINIC

Cteva studii axat c 20 m g de fluoxetin sunt aproxim ativ la fel de eficiente ca i dozele mai mari n tratamentuldepresiei. D ozajul zilnic m axim recom andat de ctre productor este de 80 m g/zi; dozajele m ai mari pot s cauzeze

convulsii. O strategie rezonab il este ac eea de a meninepacientu l pe dozaju l de 20 mg/z i tim p de 3 sptm ni. Dacbolnavul nu manifest semne de ameliorare clinic n acestinterval, poate fi justifica t creterea dozajului la 40 mg/zi.

Pen tru reducerea la minim um a efectelor adverse precoce reprezenta te de anxietate i nelinite, unii m edici instituie tratam entul cu fluoxetin n dozajul de 5 m g pn la10 mg/zi, cu a jutorul tabletelor d ivizabile de 10 mg. Ca o

altern ativ, d at fiind sem iviaa lu ng a fluoxetinei,tratamentul poate fi instituit cu un program de administrarela fiecare 2 zile (o zi de administrare i ziua urmtoare

. fr administrare).n tre ntreruperea unui IMA O i instituirea tratamentului

cu f luo xe tin trebu ie s trea c cel pu in 2 sptmni.Fluoxetin trebuie ntrerupt cu cel puin 5 sptmninainte de instituirea tratamentului cu un IM AO.

(2) Sertralin. Sertralina este d isponib il ca table te divizabilede 25 m g, 50 m g i 100 mg. n tra tam entul iniial al depresiei, sertralina se instituie n dozaju l de 50 m g, administrato dat pe zi. Pentru a limita efectele adverse gastro-in-testinale, unii medici ncep tratamentul cu 25 mg/zi i crescdoza jul la 50 m g/zi dup 3 sptmni. Pe rsoanele care nurspu nd la tratam ent dup una pn la trei sptm ni pots beneficieze de creteri cu cte 50 mg la fiecare sptmn, pn la dozajul maxim de 200 mg/zi, administratntr-o singur priz. Sertralina se administreaz n generaliseara, pentru c deine o probabilitate ceva mai m are de &cauza sedare, i nu insomnie. Persoanele care au simptomegastro-intestinale pot s beneficieze de administraream edicam entului mpreun cu alimen tele.

O rientrile cu privire la creterile dozaju lui sertralineisunt asem ntoare cu cele pen tru fluoxetin. Cteva studiisugereaz c m eninerea unui dozaj de 50 mg/z i timp de

m ai m ulte sptm ni poate s fie aproape la fel de favorabil ca i creterea rapid a dozaju lui. Cu toate acestea,m uli medici tind s utilizeze dozaje de m eninere de 100m g pn la 200 mg/zi.


30/65

25: PSIHO FAR M ACO LOG IE I ALTE TER APII BIOLOG ICE 471

concentraia de 10 mg/5 m L. De obicei, n tratamentuldepresiei pa roxetina se instituie n dozajul de 10 m g pnla 20 mg/zi. Creterea acestui dozaj trebuie luat nconsiderare dac nu se constat un rspuns adecvat n

decurs de una pn la trei sptmni. n acel moment,m edicul poate s iniieze c reterea trep tat a dozajului, cucte 10 m g la interval de cte o sptmn, pn la dozajulm axim de 50 m g/zi. P ot s fie tolerate dozaje de pn la80 mg/zi. Persoanele care au simptome gastro-intestinale

p o t s b ene fic ieze de ad m in is tra rea m edicam entu lu im preun cu alimentele.

Pa roxetina trebuie adm inistrat iniial n p riz zilnicunic, n cursul serii. Dozajele m ai ridicate po t fi mpriten dou prize pe zi. Persoanele cu elemente melancolice

pot s necesite dozaje mai m ari dect 20 m g/zi. Dom eniulterapeutic sugerat pentru persoanele vrstnice este de10 m g pn la 20 m g/zi.

Paroxetina este antidepresi'vul SSRI cu cea mai mare

probabilitate de a induce un sindrom de discontinuare, datfiind descreterea rap id a concentraiilor sale plasm aticen ab sen a co ntinu ri i ad m inistrr i i. P en tru a l im itadezvoltarea sim ptom elor la discon tinua rea intempestiv,doza jul paroxetinei trebu ie redu s cu cte 10 m g la fiecaresptm n, p n cnd se ajunge la 10 mg/zi. n acest m oment, tratamentul poate s fie oprit n ntregime, fie di

rect, fie dup nc o descretere pn la 5 m g/zi.(4) Citalopram. Citaiopram ul este disponib il ca tablete divi-zab ile de 20 m g i 40 mg. D ozajul iniial ob inu it este de20 mg/zi n cursul primei sptm ni, dup care, n general,se crete pn la 40 m g/zi. Une le persoane pot s necesite60 mg/zi, da r nu exist studii contro late care s susinacest dozaj. Pe ntru persoanele n vrst sau pentru cele cu

afectri hepatice se recomand dozajul de 20 mg/zi, cucretere la 40 mg/zi numai dac nu se constat nici unrspuns la 20 m g/zi. Tabletele trebuie adm inistrate ntr-osing ur priz zilnic, fie dim ineaa, fie seara, cu sau fr


31/65

72 KAPLA N & SADO CK M AN UA L DE BU ZUN AR DE PSIHIATRIE CLINIC

rezolv spontan dac medicamentul este continuat n acelaidozaj. Totui, 1015% din bolnavi nu po t s tole reze dozajulcel mai mic al unui anumit SSRI i pot s nceteze s mai iamedicamentul dup numai cteva doze. Una din abordrile

folos ite la astfel de pacieni este aceea de a fraciona doza peparcursul fiecrei sptm ni, bolnavul administrndu-i o dozla fiecare 2, 3 sau 4 zile. Un ii bolnav i pot s tolereze un SSRIdiferit sau o alt clas de antidepresive, cum ar fi un medicam enttricicliC sau unul d intre ceilali ageni noi. Cu toate acestea,exist persoane care par incapabile s tolereze chiar i dozem inuscu le ale oricrui med icam ent antidepresiv.

Din cauz c efectele adverse ale SSRI apr i dispar, n

general, nainte de a se consem na orice fel de efect dorit, muliexperi ncep cu u n dozaj foarte m ic n prim ele 3 pn la 6sptm ni, apoi cresc trep tat dozajul de ndat ce s-a constatatun beneficiu terapeutic. D in cauza sem ivieilor lungi ale SSRI,n special a fluoxetinei, i din cauza timpului nc i maindelungat care p oate s fie n ecesar pentru aprecierea beneficiului complet al unui anumit dozaj, creterile abrupte aledozajului trebuie s fie evitate. De exemplu, dozajul cel mai

redus poate s furnizeze 90% din beneficiul dozajului celuim ai ridicat, dac i se las la dispoziie su ficient timp. Pe dealt parte, efectele adverse depind de doz ntr-un mod multmai predictibil, creterea prea rapid a dozajului putnd sinduc un rspuns advers la persoanele sensibile.

c. S trate gii de au gm en tare . La persoanele depresive cu rspunsparial la SSRI, strategiile de augmentare nu s-au dovedit, ngeneral, superioare creterilor dozajului SSRI. Totui, un a dinaceste asocieri, cea d intre un SSRI i bupropion, a demonstrat

beneficii suplim entare marcate . De asemenea, unele persoaneau rspun s favorabil la asocierea litiului, a levotiroxinei (Levo-xine, Levo throid, Synthroid) sau a amfetaminelor.

d. P ie rd e re a eficac itii. M etodele poteniale de managem ental atenurii rspunsului la un SSRI includ creterea sau descreterea dozajului; oprirea treptat a administrrii medica

mentului, urmat de reinstituirea tratamentului cu acelaimedicament; trecerea la un alt antidepresiv SSRI sau non- SSRI;i augmentarea cu bupropion, hormon tiroidian, litiu, simpa-tomimetice, buspiron, anticonvu lsivante, naltrexon (ReVia)sau un alt antidepresiv no n-S SR I M odificarea rspunsului la


32/65

P re ca u iu n i i rea cii ad ve rsea. D isfu ncia se xu al. Cel mai frecvent efect advers al SSRI este

inhibiia sexual. Ratele de disfuncie sexual raportate n cursultrialurilor pre-m arketing au fost sub 10%, dar acest fapt a fostconsec ina unei con side rab ile subdepistri. Pe m sur cem edicii au deven it mai activi n chestionarea pacienilor nlegtur cu fun cionarea sexual, incidena rea l s-a dov edit afi m ai ap ropiat de 80%. M ajoritatea d isfunciilor sexuale suntuoare i toate SSRI par la fel de susceptibile s le cauzeze.Acuze le cele mai frecvente se refer la inhibarea orgasm ului ila descreterea libidoului, care sunt dependente de dozaj. Spre

deosebire de majoritatea celorlaltor efecte adverse ale SSRI,inhibiia sex ual nil se rezolv pe parcu rsul p rim elor ctorvasptmni de tratament, ci continu, de obicei, atta timp ctse adm inistreaz m edicamentul.

Tra tamentul disfunciilor sexuale induse de SSRI includescderea dozajului; trecerea la buprop ion sau nefazodon, carecauzeaz mai puine disfuncii sexuale; asocierea a 150 m g de

bupropion n condiionarea cu eliberare susinut, n una saudou prize zilnice; i asocierea de s ildenafil (Viagra), yohimbin(Yocon), ciproheptadin (Periactin) sau de agoniti dopam inici.Asocierea unui SSRI cu bupropionul este eficient att din

punctul de vedere al obinerii efectului antidepresiv , ct i dincel al reducerii inhibiiei sexuale.

b. E fectele ad v erse gastro -in testin a le . Sertralina, citalopramuli fluvoxamina au ratele cele mai ridicate de efecte adverse

gastro-intestina le, da r acestea sunt cauzate, de asem enea, i defluoxetin i paroxetin. Acuzele gastro-intestinale cele maifrecvente sun t greaa, diareea, anorexia, vrsturile i dispepsia.G rea a i scau ne le moi su nt legate de dozaj i tranzitorii,rezolvndu-se, de obicei, n cteva sptm ni. Anorex ia aparecel m ai frecven t n cazul fluoxetinei, dar unii bolnavi cresc ncreutate n timp ce iau fluoxetin. Pierderea .apetitului iscderea n greutate induse de fluoxetin ncep de ndat cencepe adm inistrarea med icam entului i nregistreaz un vr fla 20 de sptmni, dup care adeseori greutatea revine lava loa rea ei iniial.

c. C re ter ea n g re u ta te. Pn la o treim e din persoanele care

25: PSIHOFAR MA COL OG IE I ALTE TERAPII BIOLOGICE 473


33/65

KAPLA N & SADO CK M AN UA L DE BU ZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC

n greutate. De ob icei, greuta tea rev ine la va loare iniial lasfritul prim ului an de tratament.

d. C efa lee a. Incidena cefaleei n trialurile SSRI a fost de 1820%, cu numai un punct procentual mai mare dect rata n

cazul terap iei cu placebo. P e de alt parte, toate medicamenteleSSRI constituie, la muli bolnavi, o pro filaxie eficien t att am igrene i ct i a ce faleei de tip prin tens iune".

e. E fecte adv erse la nivelul SN C.(1) A nxie tate a . Fluoxetina este aceea care deine cea mai mare

probabilitate de a cauza anxie tate, agitaie i nelinite , nspecial n prime le c teva sptm ni de tratament. Acesteefec te iniiale las locul, de obicei, unei reduceri g lobale a

anxietii dup prim a lun de tratam ent. O proporie de5% din bolnavi disco ntinu adm inistrarea fluoxetinei dincauza nervozitii crescute. Creterea anxietii este cauzatconsiderabil m ai puin frecvent de ctre celelalte medicamente SSRI.

(2) Insomnia i sedarea. Efectul major din acest domeniucare poate fi atribuit SSRI este am eliorarea som nului carerezu lt din tratarea depresiei i anxietii. Totui, o propor

ie de pn la un sfert din persoanele tratate cu SSRI au fiedificulti de som n, fie som no len excesiv. Fluoxetinaare probab ilitatea cea m ai mare de a cauza insomnie, motiv

pentru care se adm inistreaz adesea dim in eaa. Sertralinaare o probab ilitate aproxim ativ egal de a cauza insomniesau som nolen; citalopramul i, n m od special, paroxetinatind s pro du c mai m ult som nolen dect insomnie. ncazul aces tora d in urm, pacienii relateaz de obicei c

adm inistrarea dozei nainte de culca re i ajut s doarmm ai bine i nu le cau zeaz som nolen diu rn rezidual.

Insomnia indus de SSRI se poate trata cu benzodia-zepine, trazodon (medicul trebuie s explice riscul depriapism ) sau cu alte medicamente sedative. Prezena uneisom nolene sem nificative induse de SSRI necesit adeseatrecerea la un alt SSRI sau la bupropion.

(3) Vise le vii i com aru rile . O proporie m ic a pacienilorcare iau SSR I relateaz c i amintesc v ise neobinuit devii [ca i cum s-ar fi ntm plat cu adevrat] sau comaruri.Pac ientul care are astfel de vise cu un SSR I poate s deriveacelai beneficiu terapeutic, dar fr imagini onirice


34/65

25: PSIHOFA RM ACQ LQG IE I ALTE TERA PII BIOLOG ICE 475

(4) Con vu lsiile. Convulsiile au fost raportate la 0,1-0 ,2% dintoate persoanele tratate cu SSRI. A ceast inciden estecom parabil cu inc iden a rap orta t n cazul altor anti-

depresive i nu este semnificativ diferit de cea consem natn cazul tratamentului cu un placebo. Convu lsiile sunt maifrecvente la dozajele cele m ai m ari ale SSRI (100 mg, saumai mult, de fluoxetin pe zi).

(5) Sim ptom ele ex trap iram id a le. Tremorul se constat la 510% din persoanele care iau SSR I, o frecven care estede dou pn la patru ori mai mare dect cea care se

constat n cazul tratamentului cu un placebo. Rareori,SSRI pot s cauzeze akatizie, distonie, tremor, rigiditaten roat dinat, torticolis, opistotonus, tulburri ale m ersului i bradikinezie. A tunci cnd iau un SSRI, persoanelecu boal Park inson b ine contro la t pot s cons ta tenrutirea acut a simptom elor lor m otorii. Efec tele adverse extrapiram idale se asociaz cel m ai ndeap roape cu

utilizarea fluoxetinei; ele se consemneaz n mod particularla dozaje m ai m ari de 40 m g/zi, d ar pot s survin n oricem om ent pe parcursul terapiei.

f. Efectele anticolinergice. Paroxetina are o uoar activitateantico linergic, pro du cnd u scciune a gurii, constipaie isedare, proporionale cu doza. Totui, activitatea anticolinergica paroxetinei nu reprezint, poate, dect a cincea parte din

activitatea respectiv a nortriptilinei, iar m ajoritatea celor careiau paroxe tin nu resimt efecte adverse colinergice. C u toatec nu se consider c ar avea activitate anticolinergic, celelaltem edicam ente SSRJ se asociaz cu uscciunea gurii la 1420%din bolnavi, proporie care este de 1,52 ori m ai mare dectcea co nstatat cu placebo.

g. E fec te le ad v ers e hem atolog ice . SSRI afec teaz funcia

trom bocitar (plachetar), dar se asociaz rar cu apariia maiuoar a echim ozelor. Paroxetina i fluoxetin se asociaz rarcu dezvoltarea unei neutropenii reversibile, n special dac suntadm inistrate n asociere cu clozapina.


35/65

76 KAPLAN & SADO CK M AN UA L DE BU ZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC

reaciei alerg ice i im plicarea sistemului pulm onar rezu lt, rar,n leziuni fibrotice i dispnee. L a persoanele cu rauri legatede medicam ent, poate s fie necesar ntreruperea tratamentuluicu SSRI.

j. G a la c to ree a . SSRI pot s cauzeze galactoree reversibil,probabil consecina inte rferenei cu reglarea dopaminergic asecreiei de prolactin.

k. Sindromul serotoninic. Administrarea concomitent a unuiSSRI i a unu i IM AO poate s creasc concentraia plasmatica serotoninei la niveluri toxice i s produc o constelaie desimptome denumit sindrom serotoninic. Aceasta este unsindrom grav i posibil letal, care include, n ordinea apariiei

pe m sur ce condiia se agraveaz, urmtoarele : (1) diaree;(2) nelin ite; (3) ag itaie extrem , hiperre flex ie i ins tabilitateautonom , cu posibile fluc tuaii rapide ale sem nelor vitale; (4)m ioclonus, convulsii, hipertermie, trem or incontrolabil i rigiditate; i (5) delir ium, com, status epilepticus, colapscard io-vascu lar i deces.

Tratam entul sindromului serotoninic const din ntrerupereaagenilor cauzatori i instituirea prom pt a a sistenei suportive

comprehensive, cu nitroglicerin, ciproheptadin, metisergid(Sansert), mpachetri reci, clorpromazin (Thorazine), dan-trolen (Dantrium), benzodiazepine, anticonvulsivante, ventilaiem ecan ic i ageni paralizani (curarizani).

1. S ind rom ul de d isco ntin ua re al SSR I. Discontinuarea brusc,intem pestiv a unui SSRI, n special a celor cu sem ivia relativscurt, cum ar fi paroxe tina, s-a asociat cu un sindrom care includeameeli, slbiciune, grea, cefalee, depresie de rebound, anxietate,

insomnie, d ificulti de concen trare, sim ptom e de ci respiratoriisuperioare, parestezii i simptome de tip migrenos. De obiceisindromul nu apare dect dup cel puin 6 sptmni de tratamenti, n general, se rezo lv spon tan n 3 sptmni. Pe rsoanele careresim t efecte adv erse tranzitorii n cursul prim elor sptm ni deterapie cu SSRI au o probabilitate mai mare de a manifestasimptom e de discontinuare. Fluox etina are cea m ai m ic proba

b ilita te de a se asocia cu acest sin drom , datorit faptului c

sem iviaa m etabolitului su este m ai lung de o sptmn, astfelc ntreruperea medicam entului se face, practic, lent. n consecin,fluoxetina s-a folosit n unele cazuri pentru tratarea sindromuluide d isco ntinuare asocia t cu term inarea terapiei cu ali SSRI, cu


36/65

25:PSIHOFARM ACOL OGIE I ALTE TERAPII BIOLOGICE 477

TABELUL 25-10N T E R A C IU N I A L E S S R I C U A LT E M E D IC A M E N T E

SSRI Alte medicamente Efectul Importana clinic

luoxetin Desipramin Inhibarea metabolismului Posibil

Carbamazepin Inhibarea metabolismului PosibilDiazepam Inhibarea metabolismului Fr importanHaloperidol Inhibarea metabolismului PosibilWarfarin Nici o interaciuneTolbutamid Nici o interaciune

luvoxamin Antipirin Inhibarea metabolismului Fr importanPropranolol Inhibarea metabolismului ImprobabilTriciclice Inhibarea metabolismului ImprobabilWarfarin Inhibarea metabolismului PosibilAtenolol N ici o interaciune

Digoxin Nici o interaciunearoxetin Fenitoin AUC crete cu 12% PosibilProciclidin AUC crete cu 39% PosibilCimetidin AU C a paroxetinei crete cu 50% PosibilAntipirin Nici o interaciuneDigoxin Nici o interaciunePropranolol Nici o interaciuneTranilcipromin Nici o interaciune Pruden n trata

mentul n asociereWarfarin Nici o interaciune Fr importan

ertralin Antipirin Clearance crescut Fr importan.Diazepam Clearance descrescut cu 13% Fr importanTolbutamid Clearance descrescut cu 16%Digoxin Nici o interaciuneLitiu Nici o interaciune farmaco-

cineticPruden n tratamentul n asociere

Desipramin Nici o interaciuneAtenolol Nici o interaciune farmaco-

cineticitalopram Cimetidin

MetoprololCrete AUC a citalopramuluiPoate s dubleze concentraiasanguin

AUC= Are a Under the Curve, Aria de sub curb" (curba concentraie plasmatic /mp); cantitatea total de medicament care ajunge n plasm dup administrarea uneioze unice.]daptat dup Harrington SJ: Clinical implications o f the pharmacology o f serotonin uptake

nhibitors. Int Clin Psychophcirm acol 1987;. 7(Suppl 2): 13, cu permisiune.

presive care inhib recaptarea serotonin ei se poate dezvolta unsindrom serotoninic. Fluoxetin, sertralina i paroxetina pot screasc concentraiile plasm atice ale antidep resivelor triciclice

pn la niveluri care pot s cauzeze toxicitate clinic. Pe bazali l i it l i l CYP d i i d


37/65

Asociere a dintre litiu i orice m edicam ent serotoninergictreb uie u tiliza t cu prud en , din ca uz a po sib ilitii de

precip itare a convulsiilo r. SSRI pot s creasc durata i severi-

tatea haluc inaiilor induse de zo lpidem.a. F luo xe tin. Fluoxetina se poate administra mpreun cu dozajereduse ale medicam entelor triciclice. D in cauz c este metabo-lizat de izoenzima hepatic CYP 2D6, fluoxetina poate sinterfereze cu m etabolism ul altor medicam ente la acele 7 pro-cente din populaie care po sed o izoform ineficient a acesteienz ime i, aa-numiii m etabolizato ri deficitari (poor metabo-lizers').Fluoxetina poate s ncetineasc metabolismul carbama-zepinei, al agenilor anti-neoplazici, diazepam ului i fenitoinei.S-au descris interaciuni m edicam entoase posib il semnificativeale fluoxetinei cu benzodiazepinele, antipsihoticele i litiul.F luo xe tina nu interacion eaz cu w arfarina, tolbutam ida(Orinase) sau cloro tiazida (Diuril).

b. S e r tra lin . Sertralina poate s dislo cheze warfarin a de peprote inele plasm atice i poate s creasc tim pul de protrom bin.D atele asup ra interaciunilor m edicam entoase ale sertralineisusin un pro fil n general asem ntor cu cel al fluoxetinei, cutoate c sertralina nu interacioneaz att de intens cu enzimaCYP 2D6.

c. Paroxetin. Paroxetina se asociaz cu un risc de interaciunim edicam entoase mai m are dect fluoxetina sau sertralina, dincau z c este un inh ibitor mai puternic al enzimei CYP 2D6.Cim etidina poate s creasc concentraiile sertralinei i paroxetinei, iar fenobarbita lul (So lfoton, Luminai) i fenitoina pot sdescreasc concen traiile paroxetinei. Din cauza potenialuluide interferen cu enz ima CY P 2D6, asocierea paroxetinei cualte antidepresive, fenotiazine i medicamente antiaritmicetrebuie n treprin s cu pruden. Paro xetina poate s creasc

efectul anticoagulant al warfarinei. Coadm inistrarea paroxetineii tramadolului (Ultram) poa te s precipite sindrom ul serotoninic la vrstnici.

d. C ita lo p ra m . C italopramul nu este un inhibitor potent al niciunei enzime CYP. Administrarea n asociere a cimetidinei creteconcentraiile citalopramului cu aproximativ 40%. Citalopramulnu afecteaz, metabolism ul digoxinei (Lanoxicaps, Lanoxin),litiului, warfarinei, carbamazepinei sau imipraminei, i niciacestea nu afecteaz semnificativ metabolismul su. Citalopramul

crete la du blu (de 2 ori) co nc en traiile plas m atice alemetoprololului (Toprol XL, Lopressor), dar acest fenomen nuare, de obicei, efecte asupra tensiunii arteriale sau frecveneicardiace. Nu sunt disponibile date n legtur cu asociereacitalopramului cu inhibitorii puternici ai CYP 3 A4 sau CYP 2D6.

KA PLAN & SAD OC K MA NU AL DE BU ZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC


38/65


B. V en iafa xin a. Veniafaxina este un m edicam ent antidepresiv eficient,cu debut rapid al aciunii. Veniafaxina se num r printre m edicam entele cele m ai eficiente n tratamentul depresiei severe cu elementemelancolice.

1. A ciun i farm acolo gice. Veniafaxina este bine absorbit din tractulgastro -intestinal i atinge concen traiile plasm atice de v r f ndecurs de 2,5 ore. A re o sem ivia de apro xim ativ 3,5 ore, iarm etabolitul su activ, Odem etilven lafaxina, are o semivia de 9ore. n consecin, ven iafax ina trebu ie adm inistrat n dou sautrei prize zilnice.

Veniafaxina este un inhibitor neselectiv al recaptrii a trei aminebiogene serotonina, noradrenalina i, ntr -o m sur m ai mic,

dopamina. Veniafaxina nu este activ la nivelul receptorilormuscarinici, nicotinici, histaminergici, opioizi sau adrenergici inu este activ ca inhibitor al m onoam inoox idazei (IMAO ).

2. Ef ica citate tera p eu tic. V eniafaxina este aprobat pentru tratamentul tulburrii depresive majore i al tulburrii prin anxietategeneralizat. M uli pacieni sever deprim ai rspund la veniafaxinan decurs de dou sptm ni, la un dozaj de 200 m g/zi, o perioadde timp ceva m ai scurt dect cele 2 pn la 4 sptm ni necesare

de obicei pentru instalarea efectului SSR I. n consecin, ven iafaxina n dozaje m ari ar pu tea s devin un m edicam ent preferat

pentru pacienii sever afectai, la care se dorete un rspuns rapid.Cu toate acestea, simp aticom im eticele (de ex., am fetaminele) iEC T dein cel m ai rapid debu t al aciunii antidepresive, facndu-ide ob icei efec tul ntr-o sptmn. n co m paraiile directe cufluoxetin, n tratamentul persoanelor sever deprimate, cu ele

mente melancolice, veniafaxina este considerat superioar. Nua fost rapo rtat nc o com paraie d irec t a venlafaxinei Cu sertralina, medicam entu l SSRJ. cel mai eficien t n tratam entul depresieisevere cu melancolie.

3. O ri e n tr i clinice. Veniafaxina este dispon ibil ca tablete cu eliberare imediat de 25 mg, 37,3 mg, 50 mg, 75 mg i 100 mg icapsule cu eliberare prelungit (Effexor XR) de 37,5 m g, 75 mgi 150 mg. Tabletele cu e liberare im ed iat trebuie adm inistrate n

dou sau trei prize zilnice, n timp ce capsulele cu eliberareprelungit se adm inistreaz n tr-o priz unic, nainte de culcare,pn la dozajul m axim de 225 m g/zi. Tabletele i capsulele cueliberare p relun git sunt la fel de poten te, ia r pacienii stabilizai


39/65


40/65

25: PSIHOFARM ACOL OGIE I ALTE TER APII BIOLO GICE 481

persoanele care au p rim it p lacebo , la 3% din cei care au p rim itm ai puin de 100 mg v enlafax in pe zi, la 5% d in cei cu 101 p nIa 200 m g/zi, la 7% d in cei cu 201 pn la 300 m g/zi i la 13% din

persoanele care au fost tratate cu peste 300 m g de ven lafax in pe

zi. In con secin , m ed icam en tul treb uie s fie folo sit cu pru de nla perso an ele cu h ipertensiun e arterial pre ex isten t i, dac estefolosit, acest lucru s se fac nu m ai la doz ajele m ai m ici.

In prez en t nu sun t dispo nibile inform aii cu priv ire la utilizareavenlafaxinei Ia femei le gravide sau care a lpteaz. Cu toateacestea, m edicii trebu ie s evite prescrierea oricror me dicam entenou int roduse la femei le gravide sau care a lpteaz, pn la acum ularea unei exper iene cl inice m ai abun den te.

5. Interac iuni m edicam entoase . C im et idin inhib m etabol ism ulhe patic de prim trecere al ve nla fax ine i i crete co nc en traiilem edicamen tului n em etbol iza t . Totui , da t f i ind c m etabol i tu lvenlafaxinei este rspunztor , n pr incipal , de efectul terapeutical acesteia , ace ast interaciune este im po rtant num ai la pe rsoanele cu hiper tens iune sau bo al he pa t ic preex is ten t, la careasocierea respec tiv trebuie s f ie evitat. V eniafax ina crete co ncen traiile plasm atice ale ha lop er ido lului ad m inistrat n asociere.Ca toa te medicamente le an t idepres ive , ven ia fax ina nu t r ebuie

adm inis t ra t mai devrem e de 14 z i le du p un t r a tam en t cu IM A Oi poate s poteneze efec te le sedat ive a le a l tor m ed icam ente careacione az asu pra SN C.

C . Bupropionul . Bu propionul es te un ag ent de pr im linie n t ra tam entuldep resiei i pe ntru nce tarea fum atului . n g en eral , e l este m ai eficientm po triva s im pto m elor depres ie i de ct m po tr iva a nx ie ti i i es tefoar te ef icient n asoc iere cu S SR I. n po f ida u no r aver t ism ente iniialecu pr ivi re Ia faptul c po ate s cau zez e c on vu ls i i, ex p er ien a c l inic

a r a t acum c , a tunc i c nd e s t e f o los i t n doza je l e r ecom anda te ,buprop ionul nu dein e o p ro b ab ilita te m ai r id ica t d e a cau za convu lsiin com par aie cu ce le l a lt e m ed icam en te an t idep r e s ive . A ban do na r eaf um a tu lu i a r e ce l m a i m ar e succes a tunc i c nd b up r op ion u l (denu m i tZ yb an p en t ru acea s t ind icaie ) es te u t i l iza t n a soc ie re cu teh nic i dem odi f ica r e a com por t am en tu lu i.

Bupropionul este un m edicam ent unic n arsenalul terapeutic actual,avnd un profil foarte favorabil al efectelor adverse'71 . Ca o not

aparte n cadrul categoriei antidepresivelor, inhibarea funciei sexualeeste minor n cazul tratamentelor cu acest m edicament. Bupropionul are oarecare efecte dopaminergice i poate s serveasc i ca uorpsihostimulant, precum i ca antidepresiv.


41/65


42/65

25: PSIHOFAR M ACO LOGIE I ALTE TER APII BIOLOGICE 483

gurii sau constipaie, iar scderea n greuta te poa te s apar laaproxim ativ 25% din pac ienii tratai cu bupropion . B uprop ionulnu cauzeaz modificri semnificative cardio-vasculare sau delaborator clinic.

U n avantaj m ajor al bupropionulu i n com paraie cu SSR I estefaptul c bupropionul este practic lipsit de orice efecte adverseasupra funcionrii sexuale, n timp ce SSRI se asociaz cu astfelde efec te la pn la 80% din persoanele tratate. U nii d in cei trataicu bup rop ion po t s resim t o cretere a responsiv itii sexuale ichiar orgasme spontane.

n dozaje de 300 m g/zi sau mai mici, incidena convulsiilor

este n ju r de 0,1 %, ceea ce nu este m ai m ult i, n anumite cazuri,este mai puin dect incidena convulsiilo r n tratam entul cu alteantidepresive. R iscul de convulsii crete pn la n ju r de 5% ncazul doza jelor ntre 400 mg i 600 m g/zi. Factorii de risc pentruconv ulsii, cum ar fi an tece de nte le cOmiiale, uz ul de alcoo l,ntreruperea recent a benzodiazepinelor, boala organic cerebral,traum atismele cranio-cerebrale sau descrcrile epileptiforme pe

EEG, justific examinarea critic a deciziei de a utiliza bupropionul.La orice persoan cu istoric de traumatism cranian, tumor

cerebral sau alt boal organic cerebra l este necesar atenie,din cauz c bupropionul poate s scad pragul convulsivant al

pacientului. Prezena anorm alitilor EEG i ntreruperea recenta alcoolului sau a unui sedativhipnotic cresc, de asemenea, risculde convulsii induse de bupropion. Din cauz c dozajele mari(> 450 m g/zi) ale bu propion ului se po t asocia cu o senzaie deeuforie, bupropionul poate s fie relativ contraindicat la persoanelecu istoric de abuz de substane. Utilizarea bupropionului la femeilegravide n u a fos t studiat, m edicam entu l fiindu-le contraindicat.Dat fiind c bupropionul se excret n laptele matern, utilizaream edicamentului la femeile care a lpteaz nu este recomandat.

Supradozele de bupropion se asociaz cu deznodminte n

general favorabile, cu excepia cazurilor uno r doze i supradozeimense ale mai m ultor m edicam ente. Convulsiile apar la n ju r deo treime din cazurile de supradoze, iar sfritul letal poate sconstituie rezultatul convulsiilor incontro labile, al brad icardiei i


43/65

84 KA PLAN & SADOC K M AN UA L DE BU ZU NA R DE PSIHIATRIE CLINIC

14 zile. Administrarea concomitent a bupropionului i a unuiagent dopaminergic (de ex., levodopa Laradopa, pergolid Perm ax, ropinirol Requip, pram ipexo l M irapex, am antadin Symmetrel i bromocriptin Parlodel) poate s se asocieze cu

delirium, simptome psihotice i micri diskinetice. In asocierecu litiu, buprop ionu l este eficien t i bine tolerat la unii bolnav i cudepresie rezistent la tratament, dar aceast asociere poate scauzeze, rar, toxicitate SNC, inclusiv convulsii.

Asoc ierea dintre bup ropion i fluoxetin constituie unu l dintretratamentele cele mai eficiente i mai bine tolerate ale tuturortipurilor de depresi

terapia medicamentoasa kaplan buzunar

Documents