MASTER:Biodiversitatea si conservarea ecosistemelorCurs:Genetica populatiilorStudent:Gavrila Florentina Claudia

TEORII MODERNE ALE IMBATRANIRII Imbatranirea fizica este determinata probabil de factorii genetici si este influentata de factorii exteriori. Exista doua abordari teoretice: - Teoriile zise stohastice admit ca principiu ca mecanismul imbatranirii ar fi legat de hazard. Printre aceste teorii, se pot distinge: teoria cotelor (fiecare organism ar dispune la nastere de un stoc de energie de consumat si ar muri atunci cand acesta este epuizat), teoria radicalilor liberi (imbatranirea ar fi cauzata de efectele nocive ale radicalilor liberi, substante toxice elaborate prin metabolismul celular normal), teoria "erorilor catastrofice" (care explica imbatranirea printr-o acumulare de erori succesive in sinteza proteinelor, sfarsind cu moartea celulelor) si teoria erologiilor biologice (bazata pe ideea unei imbatraniri a organelor sub controlul sistemului hormonal sau imunitar). Totusi, pana in prezent, niciuna dintre aceste teorii nu a fost confirmata. - Teoriile genetice admit existenta genelor de longevitate conditionand durata maxima de viata pentru o specie data (120 de ani la om). Desi recent au fost identificate doua gene ale longevitatii, profilul genetic al longevitatii umane este inca departe de a fi definit: mecanismele si consecintele imbatranirii biologice raman in cea mai mare parte misterioase. Studiile actuale au demonstrat c mbtrnirea este determinat de: zestrea genetic, de modificri neuroendocrine, imunologice, de factori de mediu, fiind analizat la nivel de sistem, la nivel celular i molecular. Majoritatea cercettorilor consider c la baza determinismului procesului de mbtrnire sunt dou componente: cea genetic i cea dobndit, cu mare variabilitate interidividual, datorit multitudinilor de factori mezologci i a erorilor ce survin pe ntraga etapa a vieii unui individ. Teoriile moderne ale imbatranirii considera ca imbatranirea ,ar fi continuta in programul genetic al fiecarei celule,si ar face deci,parte dintr-un ansamblu coerent de date,care conduc orice individ,de la nastere pana la moarte. Teoria controlului genetic,arata ca modul in care imbatranim si rapiditatea acestui proces este codat in materialul nostru genetic. Altfel spus mostenim de la stramosi longevitatea si anumite boli. Totusi anumite lucruri le putem evita sau ameliora daca actionam in consecinta. Una dintre aceste teorii,teoria reticulatiei(cross-linkage-teoria legarii incrucisate),considera ca anumite macromolecule se leaga (cross-link) progresiv, pe masura lansarii procesului de imbatrinire, cu alte macromolecule, antrenind astfel inactivarea metabolica reciproca (fibre de colagen). Legarea incrucisata se produce intre 2 sau mai multe macromolecule prin legarea covalenta sau prin punti de hidrogen.Legaturile ,desi reversibile se pot acumula in timp si se produce o agregare moleculara,o crestere a imobilizarii compusilor celulari si o scadere a catabolizarii produsilor cu functionalitate deficitara.In cazul ADN-ului incrucisarea duce la mutatii si la moartea celulelor.Transportul intacelular scade si se produc astfel agregate care impiedica eliberarea de hormoni si de produse celulare.Cresterea vascozitatii extracelulare ducs la scaderea fluxului de substante nutritive si a catabolitilor spre exteriorul celulei.Datele experimentale fac referire mai ales la legarea incrucisata a moleculelor de ADN in colagen si elastina in procesul de imbatranire.Mai multe studii au aratat ca se produce o legare incrucisata in colagen in cursul maturarii si imbatranirii.Fibrele astfel legate sint mai greu degradabile si formeaza agregate pe care unii le considera toxice si, probabil, responsabile de imbatrinire. Printre argumentele acestor teorii se afla remarcabila constanta si specificitate a duratei vietii speciilor. De exemplu, longevitatea maxima a drosofilei este, in medie, de o luna, a soarecilor - trei ani, iar a omului - o suta douazeci de ani. Reprezentative in acest sens sint lucrarile lui Hayflick si Morehead. Ei au aratat ca durata vietii fibroblastilor diploizi umani este limitata la un anumit numar de generatii (aproximativ 50). Hayflick a emis ipoteza ca aceasta limita de proliferare se datoreaza activarii unui mecanism intracelular de imbatrinire. De asemenea, s-a observat o mare diferenta intre capacitatea de diviziune a celulelor provenind de la subiecti de aceeasi virsta. Anumiti factori de control ai imbatrinirii sunt evidenti la nivelul populatiilor, dupa cum demonstreaza statisticile rezultate din studii longitudinale asupra unor grupuri de gemeni monozigoti si heterozigoti si asupra incidentei bolilor asociate imbatrinirii. La oameni, gemenii falsi au o longevitate de doua ori mai mare decit gemenii adevarati. Stramosii centenarilor au o longevitate considerabil mai mare in atie cu cei ai indivizilor care nu se remarca printr-o durata de viata prea lunga. Modificarile anumitor gene unice pot duce la o imbatrinire accelerata, ca in cazul progeriei1, al sindromului Werner2 sau al sindromului Down3. Este posibil sa existe transformari similare la nivel molecular, in evolutia procesului de imbatrinire, in interiorul celulelor sau al organismului. Transformarile functionale ale celulei ar putea include represia sau derepresia unor parti ale genomului in diferite momente. In cursul morfogenezei, genele ce controleaza sinteza compusilor diferitelor reactii biochimice sint produse in momente precise ale dezvoltarii, cind inlocuiesc anumite gene devenite redundante. Programarea imbatrinirii la nivelul genomului s-ar putea datora si represiei sau derepresiei unor gene care ar atenua astfel activitatea anumitor mecanisme de reinnoire celulara si ar crea noi cai metabolice senescente. Mai multe studii cad de acord in privinta ipotezei existentei unor gene specifice imbatrinirii organismului, care ar deveni operationale o data cu virsta. S-a vorbit, de asemenea, de existenta unor gene pleiotropice (teoria genelor nespecifice ale imbatranirii), a caror functie s-ar schimba o data cu virsta, ceea ce ar putea explica efectul secvential al acestor gene in cursul vietii. Teoria dezvoltarii st a imbatranirii prin restringerea codonilor (Strehler si Barrow, 1970) se bazeaza pe faptul ca, pe parcursul dezvoltarii, diferite mesaje genetice sint supuse unei serii de represii-derepresii, pentru a pune in circulatie proteinele solicitate in anumite momente ale dezvoltarii. O represie definitiva a anumitor coduri genetice ar putea antrena pierderea unui metabolit indispensabil functionarii eficiente a celulei dupa dezvoltarea si diferentierea ei. Aceasta restrictie de acces la codon, antrenind substituirea anumitor elemente celulare functionale si pierderea constituentilor proteici esentiali, ar cauza moartea anumitor celule. Alte teorii genetice ale imbatrinirii includ fenomenul de redundanta a genelor (Medvedev, 1966). Pierderea progresi de informatie redundanta in genom antreneaza in cele din urma pierderea unor secvente unice (nerepetititve) de ADN ce contin o informatie esentiala pentru buna functionare a organismului, putind precipita astfel fenomenul imbatrinirii. Pentru alti autori (Hait si Setlow, 1974), imbatrmirea este un fenomen distinct de celelalte evenimente biologice, fiind determinata de o serie de gene specifice. Potrivit acestor autori, toate mamiferele ar fi formate din entitati biologice calitativ egale, iar diferentele obserte intre longevitatile lor potentiale maxime s-ar datora mecanismelor prin care aceste parti sint mentinute in ordine, protejate si refacute. Procesele de protectie si de refacere ar reprezenta functiile genelor ce determina longevitatea, iar gradul lor de manifestare ar fi reglat de un numar limitat de gene. Acest proces ar ingloba reactiile de detoxificare, enzimele de refacere a ADN\'-ului, antioxidantii endogeni si alte reactii specifice. Exista secvente nucleotidice de ADN care se repeta la extremitatile cromozomilor liniari (telomeri). La fiecare diviziune celulara se produc pierderi din aceste secvente, astfel incit lungimea telomerului scade pina la stoparea divizarii. Aceasta descoperire recenta este cu atit mai importanta cu cit s-a aratat a fi labila in cazul celulelor permanente ale enzimelor (telomeraze), capabile sa adauge noi secvente telomerice la extremitatile cromozomilor, prevenind astfel scurtarea lor pina la punctul critic al pierderii capacitatii de a se diviza. Telomerazele repara si maresc dimensiunea telomerilor, portiuni care protejeaza capetele cromozomilor (cei care adapostesc ADN-ul).Odata cu trecerea anilor, lungimea telomerilor se scurteaza, iar activitatea enzimei telomeraza scade. In aceste conditii, celulele ajung treptat sa se altereze si sa moara.Tocmai aceasta moarte celulara duce la aparitia diverselor boli si a imbatranirii premature a oamenilor. Pentru a observa ce efecte se inregistreaza in urma imbunatatirii intregului stil de viata, prof. Dean Ornish, impreuna cu echipa sa, au ales 24 de voluntari care sa faca parte dintr-un studiu de trei luni.

Hayflick spunea (1961) ca senescenta corespunde unui stadiu insotit de semne de alterare morfologica si biochimica in care celulele corpului inceteaza sa mai prolifereze pentru ca au depasit o limita - cea a vietii replicative. James Watson observa ceea ce el numea problema replicatiei terminale, adica incapacitatea ADN polimerazei de a copia corect tot ADN-ul linear ramanand necopiat un mic fragment aflat la capatul acestuia. In aceeasi perioada, Olovnikov gasea legatura intre problema replicatiei terminale si senescenta celulara descrisa de Hayflick. Pentru Olovnikov "problema replicatiei terminale" era cauza scurtarii progresive a capetelor cromozomilor (telomeri) si functioneaza ca un ceas molecular care stabileste numarul maxim de diviziuni celulare de-a lungul vietii controland deci in mod direct procesul imbatranirii. Astazi s-a demonstrat ca acest model este corect - se accepta faptul ca scurtarea telomerilor este cauza principala a imbatranirii celulare.Telomerii - secvente de ADN aflate la capetele cromozomilor - au un rol protector al acestora. Au fost comparati cu micile bucati de plastic care protejeaza capetele sireturilor impiedicand destramarea lor. La fiecare diviziune celulara, telomerii se scurteaza. Daca ajung sa fie prea scurti, ating limita lui Hayflick, punct in care nu mai protejeaza. Corpul imbatraneste si in final, moare. Celule cultivate in laborator care provin de la bebelusi se divid de 80-90 de ori iar cele care provin de la adulti se divid de 20-30 de ori. Celulele au insa mecanisme de compensare care incearca sa mentina constanta lungimea telomerilor. O enzima abundenta in celulele care se divid frecvent (embrionare, imunitare etc) - telomeraza - poate repara telomerii dupa fiecare diviziune. Dupa formarea completa a corpului, telomeraza este inhibata in multe celule somatice, asa ca telomerii acestora se vor scurta cu fiecare diviziune celulara.

Ne poate dezvalui cercetarea telomerilor si a telomerazei secretul nemuririi? Posibil, dar cautarea eternitatii nu este lipsita de probleme. Inducand o celula sa produca telomeraza, ea va supravietui indefinit, darla fel de bine poate deveni o celula canceroasa. O fi batranetea pretul pe care-l platim pentru protectia impotriva cancerului? Cancerul este in esenta multiplicarea necontrolata a celulelor. In 1951 Henrietta Lacks si-a facut o biopsie de rutina in Baltimore. O parte din celulele sale tumorale a fost trimisa (fara aprobarea sa) pentru cercetare la John Hopkins Universit Medical School. Lacks a murit in acelasi an de cancer de col uterin dar celulele sale - faimoasele celule HeLa - traiesc si azi si se reproduc indefinit in laboratoare din toata lumea. Daca s-ar gasi o terapie care sa inhibe telomeraza in celulele canceroase, probabil s-ar gasi o forma de a lupta impotriva cancerului. 95% din celulele canceroase au telomeraze active. Realitatea este insa mai complexa.In anii 80 cercetatorii inca nu identificasera potentialul terapiilor anticancer in cercetarea privind mentinerea integritatii telomerilor. Manifestarea progresiva a unor virusi endogeni, pierderea unor receptori hormonali, diminuarea nivelului de proliferare celulara, cresterea incidentei cancerelor si a bolilor auto-imune, alterarile morfologice ale anumitor celule, aparitia unor proteine straine si modificarile membranare ar putea fi asociate toate unei dediferentieri progresive a genomului. In sfirsit, adeptii teoriei imbatrinirii programate considera ca genomul are marcat sfirsitul nostru in chiar continutul sau, sub forma unei anumite secvente ce duce la moartea organismului. n favoarea programrii genetice exist cel puin trei argumente: limita de vrst cu particularitile de specie, care la om se ridic la 100 de ani, fr a o considera a fi media, al doilea tip de argument se refer la apariia unor afeciuni ereditare cu transmisie autosomal recesiv, iar al treilea este de ordin biologic. Pn n prezent se cunosc numeroase gene care pot influena durata de via. Se admite c celulele mor prin dou mecanisme: necrosis si apoptosis.Necroza este responsabil de depopularea celular n cazul unor accidente acute vasculare sau traumatisme, este o alterare structural a celulei care duce la dezorganizare a mecanismelor.Fenomenul de apoptoz este rezultatul fenotipizrii unui program genetic care apare ca raspuns metabolic intern care declanseaz un program de autodistrugere celular (Gluksmann A 1951, Kerr J.F. i colab. 1972, Nicole M. Le Douarin i colab. 1999). Spre deosebire de necroz, apoptoza este determinat de contractarea i fragmentarea celulei fr eliminarea coninutului celular n afara celulei, aceasta faciliteaz fagocitarea de ctre macrofagi, iar arhitectura tisular i celular adiacent este pstrat intact i ea umple spaiile lsate goale de ctre celul apoptotic. Un criteriu important n apoptoz l are degradarea cromatinei cromozomiale n uniti nucleosomice. Numit i moartea celular programat (termen introdus de Locksin, Williams, 1964) acest proces este considerat a fi responsabil de progresivitatea bolilor degenerative printre care i boala Alzheimer ncercndu-se stabilirea relaiei dintre moartea programat a celulelor de dezvoltare i de reproducere. Apoptoza celulara sau moartea programata a celulei este un fenomen care merita sa fie detaliat: apoptoza este o forma speciala de sinucidere celulara programata in genomul tuturor celulelor si declansat de o mare varietate de stimuli (radicali liberi etc.). Dar, spre deosebire de necrozele celulare declansate de agresiuni exterioare (toxine microbiene), cind celula se dezintegreaza, apoptoza respecta integritatea acesteia, insa solicita energie, deci o neosinteza a proteinelor, ducind la fragmentarea ADN-ului. Fragmentele celulare ramin infasurate in membrana celulara, fiind apoi rapid fagocitate de celulele sistemului imunitar (macrofage). Teoria erorilor catastrofale. Conform acestei teorii, imbatrinirea s-ar datora acumularii de "erori catastrofale" ce intervin in mod aleatoriu in cursul fenomenelor de transcriere, ajungindu-se astfel la acumularea in celula de proteine sau enzime anormale. Ele blocheaza metabolismul celular si provoaca moartea celulei. Aceste erori afecteaza potentialul genetic (mutatie) si sinteza proteica. Consecintele in cascada sint daunatoare organismului, ducand la o dezorganizare a intregului sistem. Teoria erorilor n sinteza proteic (L.E. Orgel, 1963, 1970), Teoria mutaiilor somatice (L. Szilard, 1959), suin influena unor factori extragenetici ce pot influena genomul. Totui nu exist un consens legat de modul n care aceti factori se combin i interacioneaz pentru a produce mbtrnirea Teoria imbatranirii datorita radicalilor liberi. Aceasta teorie a fost propusa de Dr. Denham Hartman si arata ca imbatranirea este rezultatul acumularilor de schimbari datorate unor reactii in corp initiate de molecule foarte reactive numite radicali liberi. Radicalii liberi si precursorii acestora produsi in urma stresului oxidativ in interior sau in exterior, ataca celula umana, inclusiv ADN, producand mutatii care accelereaza foarte puternic procesul de distrugere a organismului, producand imbatranire, boli si moarte. Zeci de mii de radicali liberi ataca celulele umane zilnic, producand mari daune acestora. Practic peste 80 de boli sunt produse de radicalii liberi. Alimentatia saraca in vitamine, minerale si antioxidanti permite producerea unei cantitati enorme de radicali liberi care afecteaza puternic orgamismul. Radicalii liberi provin din metabolismul normal al celulei. Sint molecule extrem de reactive care oxideaza moleculele apropiate, producind astfel polimeri inactivi. Radicalii liberi pot contribui la procesul de imbatrinire actionind la mai multe niveluri. Se pot lega de macromoleeulele tesutului conjunctiv, impiedicind astfel difuzarea substantelor nutritive catre celulele periferice si diminuand, prin urmare, vitalitatea tesuturilor o data cu trecerea anilor. Legatura lor cu ADN-ul este considerata responsabila pentru anumite mutatii genetice care pot deteriora unele trasee metabolice si chiar pentru cancer. Radicalii liberi ataca lipidele membranelor celulare (peroxidare) provocind, de exemplu, o reducere a permeabilitatii membranare. In sfarsit, radicalii liberi se afla la originea acumularilor celulare de resturi Iipoproteice numite "pigmenti de imbatrinire,, sau lipofuscina. Aceasta teorie foarte in voga in momentul de fata nu poate explica, singura, procesul de imbatrinire. Toti oamenii de stiinta recunosc insa ca radicalii liberi intervin pretutindeni in organism. Desi nu sint initiatorii procesului de imbatrinire, ei contribuie la desfasurarea lui si il agraveaza. Teoria imunologica se bazeaza pe 2 constatari experimentale majore:odata cu varsta capacitatea sistemului imun de a produce anticorpi scade,ata cantitativ cat si calitativ;cand raspunsul imun scade manifestarile autoimune scad.Aceasta teorie face apel la selectia clonala a lui Burnet si la fenomenul Hayflick aplicat precursorilor plasmoci-Tari.Conform selectiei clonale organismul poseda o toleranta imunologica pentru toate antigenele care au solicitat precursorii celulelor formatoare de anticorpi inaintea maturarii imunologice a organismului.Aceste celule dau prin diviziune plasmoblasti,iar in final unul sau 2 tipuri de anticorpi;fenomenul Hayflick se refara la faptul ca celulle au un numar finit de diviziuni dupa care mor. Teoriile neuroendocrine. Baza acestor teorii consta in faptul ca nici o componenta a corpului uman nu poate actiona independent de sistemul nervos si de cel endocrin.Dezvoltarea si maturizarea organismului nostru sint controlate in parte de tesuturile endocrine. Este deci plauzibil ca procesul de imbatrinire sa fie asociat cu declinul sistemului endocrin. Majoritatea functiilor neuroendocrine slabesc o data cu virsta (hormoni tiroidieni, corticosuprarenali, testiculari, ovarieni, hormonul de crestere). Acestea depind de axa hipotalamo-hipofizara (Eritt, 1973). Slabirea controlului regulatorilor hormonali ar avea efecte directe asupra imbatrinirii. Dupa unii, centrul de control ar fi localizat in hipo-talamus, in epifiza sau in timus. Dupa altii, longevitatea ar fi reglata de un ceas biologic care actioneaza asupra glandelor endocrine si provoaca slabirea tot mai accentuata a sistemului imunitar si circulator. Astfel, dereglarea hipotalamica ar putea fi cauzata de o pierdere de neuroni, de o reducere a sensibilitatii receptorilor hipotalamusului la retroactiune sau de o insuficienta cantitativa sau calitativa a neuro-transmitatorilor. Aceasta dereglare ar provoca, asadar, un inceput de anarhie la nilul sistemelor efectoare, ceea ce ar antrena aparitia unor afectiuni asociate imbatrinirii. Variatia metabolismului neurotransmitatorilor catecolaminergici (Finch, 1976 si Samorajski, 1977) in anumite regiuni ale creierului ar putea fi astfel elementul determinant, care ar antrena apoi cascada de evenimente pe care tocmai le-am descris.