SINDROMUL CUSHINGSINDROMUL CUSHING

Sindromul Cushing rSindromul Cushing reuneşte un ansamblu de euneşte un ansamblu de simptome şi modificări biochimice induse de simptome şi modificări biochimice induse de

excesul cronic de hormoni glucocorticoizi excesul cronic de hormoni glucocorticoizi endogeni sau exogeni. A fost descris prima dată endogeni sau exogeni. A fost descris prima dată

la om în 1932, de doctorul Harvey Cushing.la om în 1932, de doctorul Harvey Cushing.Din punct de vedere etiopatogenetic sunt Din punct de vedere etiopatogenetic sunt

descrise trei entităţi:descrise trei entităţi:

Hipercorticismul hipofizodependentHipercorticismul hipofizodependent (adevăratul (adevăratul sindrom Cushing sau hipercorticismul pituitaro-sindrom Cushing sau hipercorticismul pituitaro-dependent – PDH) este rezultatul unei secreţii excesive dependent – PDH) este rezultatul unei secreţii excesive şi non-ritmice a hipofizei de ACTH (hormon şi non-ritmice a hipofizei de ACTH (hormon adrenocorticotrop), provocând o hiperplazie bilaterală a adrenocorticotrop), provocând o hiperplazie bilaterală a cortexului suprarenal, consecutivă producerii în exces a cortexului suprarenal, consecutivă producerii în exces a hormonilor glucocorticoizi, în special de cortizol;hormonilor glucocorticoizi, în special de cortizol;

Hipercorticismul adrenal dependentHipercorticismul adrenal dependent (ADH), în care (ADH), în care excesul de hormoni glucocorticoizi se datorează unei excesul de hormoni glucocorticoizi se datorează unei tumori secretante (adenom sau carcinom) în tumori secretante (adenom sau carcinom) în corticosuprarenale;corticosuprarenale;

Hipercorticismul iatrogenHipercorticismul iatrogen (sindromul Cushing iatrogen (sindromul Cushing iatrogen – ICS), care apare ca urmare a aportului exogen de – ICS), care apare ca urmare a aportului exogen de corticosteroizi utilizaţi în scop terapeutic în diverse corticosteroizi utilizaţi în scop terapeutic în diverse afecţiuni.afecţiuni.

PatogenezăPatogenezăReglarea secreţiei de glucocorticoiziReglarea secreţiei de glucocorticoiziCelulele cortexului suprarenal sunt grupate în 3 zone Celulele cortexului suprarenal sunt grupate în 3 zone

principale:principale: zona glomerulară, exterioară, care secretă zona glomerulară, exterioară, care secretă

mineralocorticoizii (aldosteronul);mineralocorticoizii (aldosteronul); zona fasciculară, intermediară, care secretă zona fasciculară, intermediară, care secretă

glucocorticoizii (cortizol);glucocorticoizii (cortizol); zona reticulară, internă, care secretă steroizi androgeni.zona reticulară, internă, care secretă steroizi androgeni.Reglarea secreţiei de hormoni glucocorticoizi este realizată, Reglarea secreţiei de hormoni glucocorticoizi este realizată,

în principal, de ACTH, care este sintetizat în lobul în principal, de ACTH, care este sintetizat în lobul anterior al hipofizei, prin scindarea unui precursor anterior al hipofizei, prin scindarea unui precursor hormonal multiplu şi anume pro-opio-melano-cortina hormonal multiplu şi anume pro-opio-melano-cortina (POMC).(POMC).

Reglarea sintezei de ACTH se face prin mecanisme de Reglarea sintezei de ACTH se face prin mecanisme de feed-back negativ, în sensul că valori sangvine crescute feed-back negativ, în sensul că valori sangvine crescute ale acestui hormon ca şi ale glucocorticoiziloale acestui hormon ca şi ale glucocorticoizilorr naturali, naturali, reduc sau suprimă producerea de ACTH, prin acţiunea reduc sau suprimă producerea de ACTH, prin acţiunea directă la nivelul celulelor hipofizare sau prin intermediul directă la nivelul celulelor hipofizare sau prin intermediul hipotalamusului. Secreţia de ACTH poate fi de hipotalamusului. Secreţia de ACTH poate fi de asemenea influenţată de factorii de stres, care determină asemenea influenţată de factorii de stres, care determină producerea şi eliberarea acestuia, cât şi de producerea şi eliberarea acestuia, cât şi de administrarea exogenă de glucocorticoizi, care prin feed-administrarea exogenă de glucocorticoizi, care prin feed-back negativ conduc la inhibarea secreţiei.back negativ conduc la inhibarea secreţiei.

Etiopatogeneza în hipercorticismul hipofizo-dependent Etiopatogeneza în hipercorticismul hipofizo-dependent (PDH)(PDH)

PDH reprezintă aproximativ 85% din cazurile de sindrom PDH reprezintă aproximativ 85% din cazurile de sindrom Cushing spontan, la câine.Cushing spontan, la câine.

Cauzele care conduc la hiperplazia sau neoplazia glandei Cauzele care conduc la hiperplazia sau neoplazia glandei hipofize sunt reprezentate de microadenoame şi hipofize sunt reprezentate de microadenoame şi macroadenoame. Consecinţele constau în creşterea macroadenoame. Consecinţele constau în creşterea sintezei de ACTHsintezei de ACTH..

Etiopatogeneza în hipercorticismul adrenal dependentEtiopatogeneza în hipercorticismul adrenal dependentADH reprezintă aproximativ 15% din cazurile de sindrom ADH reprezintă aproximativ 15% din cazurile de sindrom

Cushing spontan.Cushing spontan.Cauzele sunt reprezentate de adenoame sau Cauzele sunt reprezentate de adenoame sau

adenocarcinoame secretante de cortizol, cu localizare în adenocarcinoame secretante de cortizol, cu localizare în glandele suprarenale. Nivelul plasmatic al cortizolului glandele suprarenale. Nivelul plasmatic al cortizolului creşte pe seama secreţiei glandei suprarenale afectate creşte pe seama secreţiei glandei suprarenale afectate de procesul tumoral. Consecinţele constau în atrofia de procesul tumoral. Consecinţele constau în atrofia glandei suprarenale neafectate.glandei suprarenale neafectate.

Etiopatogeneza în hipercorticismul iatrogenEtiopatogeneza în hipercorticismul iatrogenCauzele sunt reprezentate de utilizarea abuzivă a terapiei Cauzele sunt reprezentate de utilizarea abuzivă a terapiei

cu glucocorticoizi sistemici, mai rar topici. Asigurarea cu glucocorticoizi sistemici, mai rar topici. Asigurarea corticosteroizilor, prin aport exogen, inhibă secreţia de corticosteroizilor, prin aport exogen, inhibă secreţia de ACTH prin feed-back negativ. Consecinţele constau ACTH prin feed-back negativ. Consecinţele constau într-un nivel plasmatic ridicat al corticosteroizilor sintetici, într-un nivel plasmatic ridicat al corticosteroizilor sintetici, iar ca urmare, se reduce producerea de hormoni iar ca urmare, se reduce producerea de hormoni costicosteroizi endogeni, adesea cu atrofia glandelor costicosteroizi endogeni, adesea cu atrofia glandelor suprarenale.suprarenale.

SimptomeSimptomeSimptome generaleSimptome generale Manifestări cutanate.Manifestări cutanate. Sindromul poliurie-polidipsie, la 93-95% din cazuri.Sindromul poliurie-polidipsie, la 93-95% din cazuri. Polifagie şi alotriofagie, la 80-90% din cazuri.Polifagie şi alotriofagie, la 80-90% din cazuri. Obezitatea, la 40-50% din pacienţi, datorată creşterii Obezitatea, la 40-50% din pacienţi, datorată creşterii

lipogenezei în dauna proteinelor.lipogenezei în dauna proteinelor. Tahipneea, semnalată la o treime din pacienţi, se datorează Tahipneea, semnalată la o treime din pacienţi, se datorează

amiotrofiei muşchilor respiratori şi a creşterii presiunii amiotrofiei muşchilor respiratori şi a creşterii presiunii intraabdominale (hepatomegalie, depozite de grăsime).intraabdominale (hepatomegalie, depozite de grăsime).

Tulburările sexuale, reprezentate de atrofie testiculară la Tulburările sexuale, reprezentate de atrofie testiculară la masculi şi anestru la femele, sunt semnalate rar.masculi şi anestru la femele, sunt semnalate rar.

Tulburări musculo-tendinoase, reprezentate de amiotrofie, Tulburări musculo-tendinoase, reprezentate de amiotrofie, atrofia tendoanelor, laxitatea ligamentelor şi nu în ultimul atrofia tendoanelor, laxitatea ligamentelor şi nu în ultimul rând, ptoza abdominală.rând, ptoza abdominală.

Piodermite, infecţii urinare şi respiratorii, datorate Piodermite, infecţii urinare şi respiratorii, datorate imunosupresiei.imunosupresiei.

Hipertensiune arterială, diabet zaharat, tulburări nervoase Hipertensiune arterială, diabet zaharat, tulburări nervoase şi comportamentale – în legătură cu dezvoltarea tumorilor şi comportamentale – în legătură cu dezvoltarea tumorilor hipofizare sau cu evoluţia unor endocrinopatii asociate.hipofizare sau cu evoluţia unor endocrinopatii asociate.

Simptome cutanateSimptome cutanate Efectele dermatologice se datorează creşterii Efectele dermatologice se datorează creşterii

catabolismului proteic, a activităţii enzimatice şi catabolismului proteic, a activităţii enzimatice şi antimitotice. Datorită diminuării sintezei de ADN şi a antimitotice. Datorită diminuării sintezei de ADN şi a mitozelor, pielea se atrofiază, la fel şi pereţii vaselor mitozelor, pielea se atrofiază, la fel şi pereţii vaselor dermice, rezultând flebectazia. Cicatrizarea este întârziată, dermice, rezultând flebectazia. Cicatrizarea este întârziată, iar datorită imunosupresiei, sunt favorizate suprainfecţiile iar datorită imunosupresiei, sunt favorizate suprainfecţiile bacteriene sau fungice.bacteriene sau fungice.

Leziunea cea mai frecventă este alopecia simetrică Leziunea cea mai frecventă este alopecia simetrică bilaterală, nepruriginoasă, cu localizare pe gât, torace, bilaterală, nepruriginoasă, cu localizare pe gât, torace, flancuri, abdomen şi în regiunea dorsală. Pe restul flancuri, abdomen şi în regiunea dorsală. Pe restul corpului se observă a rărire a părului.corpului se observă a rărire a părului.

Mai sunt semnalate comedoame în regiunea ventrală şi Mai sunt semnalate comedoame în regiunea ventrală şi inghinală, hiperpigmentaţie focală sau difuză, calcinoză inghinală, hiperpigmentaţie focală sau difuză, calcinoză cutanată şi o scuamoză pitiriaziformă.cutanată şi o scuamoză pitiriaziformă.

DiagnosticDiagnosticExamenul hematologic şi biochimicExamenul hematologic şi biochimicHematologic - eozinopenie, limfopenie, neutrofilie, Hematologic - eozinopenie, limfopenie, neutrofilie,

monocitoză şi eritrocitoză.monocitoză şi eritrocitoză.Biochimic Biochimic fosfataza alcalină crescută fosfataza alcalină crescută alanin-aminotransferaza crescutăalanin-aminotransferaza crescută hiperglicemie hiperglicemie hipercolesterolemie hipercolesterolemie hipotiroxinemie hipotiroxinemie hipokalemie hipokalemie hipernatremie hipernatremie hipofosfatemiehipofosfatemie

Testul de stimulare cu ACTHTestul de stimulare cu ACTH

PrincipiuPrincipiu: câinii afectaţi de PDH sau ADH prezintă un : câinii afectaţi de PDH sau ADH prezintă un răspuns exagerat la acţiunea ACTH-ului.răspuns exagerat la acţiunea ACTH-ului.

TehnicaTehnica recoltare de sânge pentru dozarea iniţială a cortizolemiei recoltare de sânge pentru dozarea iniţială a cortizolemiei

(T(Too)) administrarea de 0,25 mg ACTH sintetic/câineadministrarea de 0,25 mg ACTH sintetic/câine dozarea cortizolemiei la o oră şi jumătate după dozarea cortizolemiei la o oră şi jumătate după

administrarea de ACTH (Tadministrarea de ACTH (T11))InterpretareInterpretare TT11<100 nmol<100 nmol/l – hipercorticism primar sau Cushing /l – hipercorticism primar sau Cushing

iatrogeniatrogen TT11>550 nmol/l – hipercorticism spontan>550 nmol/l – hipercorticism spontan

Testul de supresie cu doze mici de Testul de supresie cu doze mici de dexametazonădexametazonă

PrincipiuPrincipiu: prin feed-back negativ se verifică sensibilitatea : prin feed-back negativ se verifică sensibilitatea axului hipofizo-corticosuprarenal la acţiunea steroizilor axului hipofizo-corticosuprarenal la acţiunea steroizilor exogeni. La un câine sănătos secreţia de ACTH hipofizar exogeni. La un câine sănătos secreţia de ACTH hipofizar este suprimată prin administrarea de dexametazonăeste suprimată prin administrarea de dexametazonă.. PPrin urmare suprarenalele nu mai sunt stimulate şi rin urmare suprarenalele nu mai sunt stimulate şi cortizolul plasmatic scade. La un câine cu PDH secreţia cortizolul plasmatic scade. La un câine cu PDH secreţia de ACTH este rezistentă la feed-back-ul negativ indus de de ACTH este rezistentă la feed-back-ul negativ indus de doza mică de dexametozonă. La câinii cu ADH, secreţia doza mică de dexametozonă. La câinii cu ADH, secreţia de ACTH este redusă prin feed-back negativ, datorită de ACTH este redusă prin feed-back negativ, datorită concentraţiei mari de cortizol secretat de tumorile concentraţiei mari de cortizol secretat de tumorile suprarenaliene. Prin urmare, doza mică de suprarenaliene. Prin urmare, doza mică de dexametazonă administrată, produce o supresie a dexametazonă administrată, produce o supresie a cortizolemiei, care depăşeşte 8 ore, la câinii sănătoşi şi o cortizolemiei, care depăşeşte 8 ore, la câinii sănătoşi şi o supresie de 3 ore, însă cu revenire la valorile iniţiale, la supresie de 3 ore, însă cu revenire la valorile iniţiale, la dozarea efectuată la 8 ore, în cazul câinilor cu Cushing dozarea efectuată la 8 ore, în cazul câinilor cu Cushing spontan.spontan.

TehnicaTehnica recoltarea de sânge şi dozarea cortizolemiei (Trecoltarea de sânge şi dozarea cortizolemiei (T00)) administrarea de 0,01 mg dexametazonă/kg m.c., administrarea de 0,01 mg dexametazonă/kg m.c.,

intravenosintravenos dozarea cortizolemiei la 3 dozarea cortizolemiei la 3 ore ore (T(T11) şi 8 ore (T) şi 8 ore (T22) după ) după

administrareadministrareInterpretareInterpretare câini sănătoşi – Tcâini sănătoşi – T00 + T + T22 < 40 nmol/l < 40 nmol/l la câinii cu PDH cortizolemia scade evident după 3 ore şi la câinii cu PDH cortizolemia scade evident după 3 ore şi

revine la valorile iniţiale după 8 orerevine la valorile iniţiale după 8 ore la câinii cu ADH nu se realizează o supresie la câinii cu ADH nu se realizează o supresie

semnificativă a cortizolemieisemnificativă a cortizolemiei

Testul de supresie cu doze mari de dexametazonăTestul de supresie cu doze mari de dexametazonăPrincipiuPrincipiu: la câinii cu PDH, prin aport exogen de : la câinii cu PDH, prin aport exogen de

corticosteroizi în doză mare, se produce supresia secreţiei corticosteroizi în doză mare, se produce supresia secreţiei de ACTHde ACTH.. La câinii cu ADH, valoarea acestuia nu este La câinii cu ADH, valoarea acestuia nu este influenţată prin aportul exogen de corticosteroizi.influenţată prin aportul exogen de corticosteroizi.

TehnicaTehnica recoltarea de sânge şi dozarea cortizolemiei (Trecoltarea de sânge şi dozarea cortizolemiei (T00)) administrarea de 0,1 mg dexametazonă/kg m.c., i.v.administrarea de 0,1 mg dexametazonă/kg m.c., i.v. dozarea cortizolemiei la 4 dozarea cortizolemiei la 4 ore ore (T(T11), respectiv 8 ore (T), respectiv 8 ore (T22))InterpretareInterpretare dacă se produce o supresie nesemnificativă a cortizolului dacă se produce o supresie nesemnificativă a cortizolului

la 8 ore, evoluează ADH (100%)la 8 ore, evoluează ADH (100%) supresia cortizolului cu 50% faţă de nivelul iniţial, indică supresia cortizolului cu 50% faţă de nivelul iniţial, indică

PDHPDH 15% din pacienţii cu PDH răspund asemănător cu cei cu 15% din pacienţii cu PDH răspund asemănător cu cei cu

ADH; aceste cazuri sunt suspectate de afectarea ADH; aceste cazuri sunt suspectate de afectarea pars pars intermediaintermedia, zonă hipofizară insensibilă la dexametazonă, zonă hipofizară insensibilă la dexametazonă

Diagnostic diferenţialDiagnostic diferenţialSe face faţă de diabetul zaharat (efectuarea testului de Se face faţă de diabetul zaharat (efectuarea testului de

încărcare cu glucoză şi dozarea insulinemiei), diabetul încărcare cu glucoză şi dozarea insulinemiei), diabetul insipid, nefropatiile cronice, hipotiroidism (teste insipid, nefropatiile cronice, hipotiroidism (teste hormonale specifice sau biopsie tiroidiană).hormonale specifice sau biopsie tiroidiană).

PROGNOSTIC PROGNOSTIC În sindromul Cushing iatrogen prognosticul, în cele mai În sindromul Cushing iatrogen prognosticul, în cele mai

multe cazuri, este bun. La cazurile complicate cu multe cazuri, este bun. La cazurile complicate cu calcificări cutanate sau în alte organe, sau dacă s-a calcificări cutanate sau în alte organe, sau dacă s-a instalat insuficienţa cardiacă congestivă, este rezervat.instalat insuficienţa cardiacă congestivă, este rezervat.

În caz de ADH poate fi favorabil, când tumora este În caz de ADH poate fi favorabil, când tumora este unilaterală şi dacă după excizare nu apar metastaze. În unilaterală şi dacă după excizare nu apar metastaze. În alte situaţii, cât şi în PDH prognosticul este rezervat spre alte situaţii, cât şi în PDH prognosticul este rezervat spre defavorabil.defavorabil.

TratamentTratamentÎn hipercosticismul de natură hipofizară este necesară În hipercosticismul de natură hipofizară este necesară

hipofizectomia sau radioterapia. Ambele procedee sunt hipofizectomia sau radioterapia. Ambele procedee sunt extrem de delicate şi impun tratament substitutiv, toată extrem de delicate şi impun tratament substitutiv, toată viaţa. Tratamentul conservativ constă în administrarea de viaţa. Tratamentul conservativ constă în administrarea de o,p-DDD (Mitotan). Modul de acţiune al acestui produs o,p-DDD (Mitotan). Modul de acţiune al acestui produs este de distrugere selectivă a zonei reticulare şi fasciculare este de distrugere selectivă a zonei reticulare şi fasciculare din cortexul suprarenal, protejând zona glomerulară.din cortexul suprarenal, protejând zona glomerulară.

În faza de inducţie (7-10 zile), doza de Mitotan este de 25 În faza de inducţie (7-10 zile), doza de Mitotan este de 25 mg/kg/zi. După această perioadă produsul va fi administrat mg/kg/zi. După această perioadă produsul va fi administrat în aceeaşi doză, dar la intervale de 7-10 zile. La sfârşitul în aceeaşi doză, dar la intervale de 7-10 zile. La sfârşitul fazei de inducţie, dar şi la anumite intervale pe durata fazei fazei de inducţie, dar şi la anumite intervale pe durata fazei de menţinere, este necesară efectuarea testului de de menţinere, este necesară efectuarea testului de stimulare cu ACTH, pentru verificarea cortizolemiei. În stimulare cu ACTH, pentru verificarea cortizolemiei. În zilele de administrare a Mitotanului, se recomandă zilele de administrare a Mitotanului, se recomandă administrarea de doze mici de prednison (0,25 mg/kg) administrarea de doze mici de prednison (0,25 mg/kg) pentru prevenirea hipoadrenocorticismului şi crizele de pentru prevenirea hipoadrenocorticismului şi crizele de hipoaldosteronism.hipoaldosteronism.

Terapia se individualizează în funcţie de răspunsul Terapia se individualizează în funcţie de răspunsul fiecărui pacient. Dacă persistă sindromul de poliurie-fiecărui pacient. Dacă persistă sindromul de poliurie-polidipsiepolidipsie,, după mai mult de 10 zile de tratament după mai mult de 10 zile de tratament,, înseamnă că doza de Mitotan este prea mică, iar înseamnă că doza de Mitotan este prea mică, iar reducerea consumului de apă înseamnă că cortexul reducerea consumului de apă înseamnă că cortexul suprarenal a fost distrus.suprarenal a fost distrus.

Altă posibilitate de tratament conservativ constă în Altă posibilitate de tratament conservativ constă în administrarea de Ketoconazol. Această substanţă administrarea de Ketoconazol. Această substanţă inhibă inhibă producerea de cortizol. Se administrează producerea de cortizol. Se administrează 20-30 mg/kg/zi, în 2 prize. Efectul este reversibil în 20-30 mg/kg/zi, în 2 prize. Efectul este reversibil în momentul întreruperii tratamentului. Hepatotocitatea momentul întreruperii tratamentului. Hepatotocitatea Ketoconazolului recomandă evaluarea funcţiei Ketoconazolului recomandă evaluarea funcţiei hepatice la intervale de 2 săptămâni.hepatice la intervale de 2 săptămâni.

Tumorile suprarenaleTumorile suprarenaleÎn caz de tumoră suprarenală unilaterală, intervenţia În caz de tumoră suprarenală unilaterală, intervenţia

chirurgicală este cea mai indicată metodă. După chirurgicală este cea mai indicată metodă. După îndepărtarea glandei suprarenale, câinele va fi afectat de îndepărtarea glandei suprarenale, câinele va fi afectat de hipocorticism, deoarece, pe parcursul bolii, glanda hipocorticism, deoarece, pe parcursul bolii, glanda suprarenală colaterală s-a atrofiat şi nu mai este suprarenală colaterală s-a atrofiat şi nu mai este funcţională. După operaţie, câinele va fi supravegheat funcţională. După operaţie, câinele va fi supravegheat permanent, până când glanda suprarenală sănătoasă îşi permanent, până când glanda suprarenală sănătoasă îşi reia funcţia. Terapia efectuată în această perioadă este reia funcţia. Terapia efectuată în această perioadă este corelată cu rezultatele ionogramei şi al cortizolemiei.corelată cu rezultatele ionogramei şi al cortizolemiei.

Dacă terapia chirurgicală nu este posibilă, se poate recurge Dacă terapia chirurgicală nu este posibilă, se poate recurge la utilizarea Mitotanului, în doze foarte mari (100-200 la utilizarea Mitotanului, în doze foarte mari (100-200 mg/kg), timp de 25 de zile, după care, timp de cel puţin 3 mg/kg), timp de 25 de zile, după care, timp de cel puţin 3 luni, se face o administrare pe săptămână, însă rezultatele luni, se face o administrare pe săptămână, însă rezultatele sunt temporare şi inconstante.sunt temporare şi inconstante.

În sindromul Cushing iatrogen este obligatorie încetarea În sindromul Cushing iatrogen este obligatorie încetarea administrării de corticosteroizi şi rezolvarea complicaţiilor administrării de corticosteroizi şi rezolvarea complicaţiilor apărute. Întreruperea terapiei nu se face brusc, dozele se apărute. Întreruperea terapiei nu se face brusc, dozele se vor reduce progresiv.vor reduce progresiv.