Sindromul velo-cardio-facial

Coordonator: Amoasii DumitruRealizat: Zaharii Marina gr.11272014

Definiţie clinică

Sindromul velo-cardio-facial (SVCF) a fost descris în 1978 de Robert Shprintzen şi definit prin asocierea unei

dismorfii faciale caracteristice (nas proeminent, retrognatism, s.a.) cu despicătură palatină sau

insuficienţă velo-faringiană (care determină vorbire hipernazală), defecte cardiace conotruncale şi tulburări

de învăţare. Unele din elementele sale componente au fost decrise în asociere cu alte anomalii şi definite

fenotipic ca entităţi distincte, cel mai cunoscut exemplu fiind sindromul DiGeorge (SDG): hipoplazia timusului si

paratiroidelor, defecte cardiace şi dismorfie facială.

Frecvenţa bolii

Sindromul VCF este cel mai frecvent sindrom de microdeleţie cromozomială, cu o frecvenţă de 1: 2000-4000 de nou născuţi. 

SVCF se întâlneşte la circa 8% din copiii cu despicătură palatină, 5% din nou născuţi cu anomalii cardiace şi la un procent important din copii cu vorbire hipernazală şi/sau dificultăţi şcolare.

Pacienţii au faţa lungă, deseori cu aspect miopatic (flasc), prezintă ariile malare şterse, nasul lung şi proeminent, retrognatism; uneori faţa este structural asimetrică sau devine asimetrică la plâns. Fantele palpebrale sunt scurte şi înguste iar suborbitar se poate observa uneori o zonă de congestie. Nasul are rădăcină lată şi pătrată; este lung, proeminent şi cilindric; aripile nazale sunt hipoplazice şi dau vârfului nasului un aspect bulbos mai ales la adolescenţi şi adulţi . Filtrum este lung, gura este mică şi adesea deschisă, buzele sunt subţiri iar buza superioară are forma de Uinversat; mandibula, normală ca mărime şi morfologie, prezintă retrognatism sau secvenţă Robin (la 17% pacienţii cu SVCF); urechile sunt mici, proeminente, în formă de cupă (diametrul antero-posterior mărit), deseori asimetrice.

Fenotip

Mod de transmite – ADLocus – 22q11.2Gena TBX1CNV – delSindromul velo-cardio-facial tip I Tip rearanjare : del (22)(q11.2) 85% cazuriMarime – 1,5-3 MbGene identificate – TUPL1, GSCL HIRA;Sindromul cardio-velo-facial tip IITip rearanjare: del (10)(p13) 15% cazuriGene identificate: GATA3

Cripto si TBX1 sunt doua gene distincte, insa cu actiune similara.

Prima actioneaza in timpul fazei de stabilire a destinului celular

A doua cand situatia celulara este deja decisa, dar celulele sunt inca nematurizate si capabile sa diferentieze tipurile celulare ale tesutului cardiac.

Gena GATA-3 –responsabila de transcriptia celulelor T.

Gene

TBX1TBX1este o gena umana care codifica pentru proteina numita T-

box1. Genele din familia T-box1 joaca un rol important in formarea tesuturilor si orgenelor in timpul dezvoltarii embrionare. Ea este necesara pentru dezvoltarea normala a vaselor cordului, muschilor si oaselor faciale si ale gitului, si glande ca timusul si paratiroida.

Sunt cunoscute trei tipuri de mutatii doua mutatii schimba un aminoacid in proteina T-box1. A treia mutatie inlatura un singur aminoacid din preoteina . Aceste mutatii intrerup abilitatea proteinei T-box1 sa se uneasca cu AND-ul si sa releze activitatea altor gene.

TBX1Locus - 22q11.21; de la 18,118,779pb pina la

18,145,669pbStructura – 30 geneFunctia:o La nivel molecular – expresia genei ce codfia

pentru sinteza polipeptidelui care participa la formarea celulelor tesutului cardiac

o La nivel celular – diferentierea celulelor musculare si cardiace in timpul dezvoltarii embrionare

o La nivel de organism – dezvoltarea normala a cordului si tesutului musclar

GATA3

Aceasta gena codifica proteina ce provine din familia GATA a factorilor transcriptionali. Este un important reglator in dezvoltarea celulelor-T si celulelor endoteliale. Defectul in aceasta gena este cauza hipoparatiroidismului si displaziei renale.

Functia: activator functional care se uneste cu enhanserul a receptorilor celulelor-T. Se uneste la secventa 5‘-AGATAG-3’.

GATA3Locus – 10p13Structura – 24 geneFunctii:• La nivel molecular – transcriptia

celulelor T• La nivel celular – expresia proteinei in

celulele endoteliale si celulele-T• La nivel de organism –imunitatea

normala, asigurata de limfocitele T.

Mutatii in gena TBX1del(22)(q11.2)La nivel molecular – nu are loc expresia genei

ce codifica pentru sinteza polipeptidelui care participa la formarea celulelor tesutului cardiac

La nivel celular – diferentiere anormala a celulelor tesutului muscular si cardiac

La nivel de organism - anomalii a cordului, Tetralogia Fallot, arcul aortic intrerupt, trunchi arterial comun

Mutatii in gena GATA3 del(10)(p13)• La nivel molecular – nu are loc expresia

genelor responsabile de transcriptia celulelor T

• La nivel celular – diviziunea si inmultirea anormala a celulelor T si endoteliale

• La nivel de organism – hipoparatiroidism, displazie renala si hipoplazia timica.

Introducerea tehnicilor de citogenetică moleculară a permis, în 1992, identificarea unei deleţii submicroscopice a regiunii 22q11.2 din braţul lung al cromozomului 22, la majoritatea pacienţilor cu SDG şi SVCF; astfel, cele două sindroame, definite fenotipic iniţial ca entităţi distincte, sunt considerate în prezent ca părţi diferite ale unui spectru fenotipic continuu, larg şi variabil, produs în majoritatea cazurilor prin micro-deleţia 22q11.S-a propus un nume mnemonic (acronim) CATCH-22 pe baza caracteristicilor clinice şii genetice (Cardiac anomalies, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22-cromozomal afected) care nu a fost însă acceptat.

Cauza

Sindromul Velo-cardio-facial se produce în majoritatea cazurilor prin microdeleţia 22q11.2

Anomalii CardiaceDespicătură Palatină Infecţii Respiratorii Dificultăţile De Alimentare(regurgitări Nazale Şi Refluxul Gastroesofagian)MicrocefaliaDismorfia Cranio-facială Hipocalcemia Neonatală (Convulsii, Tremor, Rigiditate)Aplazia Timusului Retard Mental

Tablou clinic

Retard mental

Tetralogia Fallot

Despicatura palatina

Microcefalee

Tipul de transmitere93% din pacienţi au o deleţie de novo, 7%

au moştenit-o de la un părinte.Riscul de recurenţă pentru părinţii unui

copil afectat depinde de statusul acestora.  Testul FISH negativ pentru del 22q11.2 conferă un risc de recurenţă scăzut.Testul FISH pozitiv conferă un risc de recurenţă de 50%.

Un individ afectat are un risc de 50% de a avea descendenţi afectaţi.

Riscul altor membrii din familie depinde de statusul părinţilor cazului index.

Metode de diagnostic

Testul FISH identifică deleţiile submicroscopice 22q11.2Teste de genotipare bazate pe metoda PCR, folosind markeri adnmicrosateliţi din regiunea deletată

Suspiciunea clinică trebuie urmată de investigaţia citogenetică şi de testul FISH cu probe pentru regiunea cromozomială a sindromului Digeorge (DGCR).

Diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal prin test FISH cu probe pentru regiunea 22q11.2 este posibil pentru sarcinile cu risc.

Identificarea ecografică a unui defect cardiac conotruncal sau a despicăturii palatine prin screening ecografic la un făt fără istoric familial pozitiv poate sugera diagnosticul şi necesită examinarea FISH.

Diagnosticarea prenatală în ultima parte a sarcinii trebuie urmată de instituirea precoce a unui program de management.

Evoluţie şi prognostic Evoluţia pacienţilor cu SVCF este influenţată de spectrul şi

severitatea anomaliilor prezente (în special cardiace şi imunologice care implică un risc vital).

Dezvoltarea psihomotorie este normală sau uşor întârziată (dificultăţi de învăţare) la 60% din pacienţi şi numai 15% au un retard mental sever.

Achizitionarea limbajului este întârziată, iar vorbirea este frecvent hipernazală.

La copii tulburările psiho-comportamentale sunt rare dar 65% din adulţi au un episodic psihotic.

Nu există nici un element predictiv valabil al expresiei şi evoluţiei clinice.

Unele semne/simptome  tind să se amelioreze cu vârsta. Există modalităţi eficace de intervenţie medicală, psihologică

sau educaţională care pot corecta unele anomalii.

Posibilităţi de tratamentMonitorizarea calcemiei- suplimentarea

dieteiNivelul limfocitelor T şi B- nu se vaccinează

antipolio -alte vaccinuri vii-consult imunologic

Examinare cardiacă management corespunzător

Examinare ecografică renalăEvaluare radiologică a anomaliilor

vertebraleCurba de creştere- evaluare endocrinologicăEvaluare gastroenterologică- tratamentul

refluxului gastroesofagian,  terapie de postură

Evaluare chirurgicală-corecţie a despicăturiiProgram educaţional-logoterapie de la

vârsta de 1 an

Situatii de caz

Clara Bergs are 10 ani si adora dansul, insa se confrunta cu mult mai multe dificultati decat balerinele obisnuite. Cand a fost nascuta, Clara a fost diagnosticata cu autism si cu sindromul DiGeorge, ceea ce inseamna ca invata foarte greu si traieste in lumea ei.

Parintii Clarei au observat la un moment dat ca fetita lor reusise sa invete mascarada Swanhildei din baletul "Coppélia".

Un filmulet cu dansul impresionant al micutei a fost postat pe Youtube, mii de persoane fiind impresionate de miscarile Clarei. "A reusit sa faca lumea un loc mai bun", a comentat o persoana.

Concluzie Moral – oamenii cu dezabilitati, fiind creatia

lui Dumnezeu, merita respectul datorita oricarei fiinte umane;

Social – este iresponsabil sa te interesezi de viitorul “rasei”, in loc sa ameliorezi starea prezenta a societatii;

Medical – pacientul in fata medicului, trebuie sa fie asemeni unui copil pentru care parintele va face tot posibilul pentru a-l vedea sanatos si fericit.

BibliografieGenecard.orgGenetica medica, editia II, Mircea Covic,Ionel

Sandovici, Dragos StefanescuBing.comCurs de genetica umanaBiogeum.com