Tetrodotoxina, frecvent abreviat ca TTX, este o neurotoxina puternica, cu nici un antidot. Nu au fost teste de succes ale unui antidot posibil la soareci, dar testele ulterioare trebuie să fie efectuate pentru a determina eficacitatea la om. Fampridine a demonstrat inversa toxicitatii tetrodotoxinei în experimentele pe animale. De legarea la voltaj-dependente, canalelor de sodiu rapide în membranele celulelor nervoase, prevenind în esenţă, toate celulele nervoase afectate de ardere prin blocarea canalelor utilizate în proces, site-ul obligatoriu al acestei toxinae este situat la deschiderea porilor de tensiune -dependente Na +.Numele său provine de la Tetraodontiformes, numele, pentru ca include pufferfish, porcupinefish, ocean sunfish sau mola, şi triggerfish, mai multe specii din care transporta toxina. Deşi tetrodotoxina a fost descoperita în acesti peşti şi a fost găsita în mai multe alte animale (de exemplu, caracatite cu inele albastre, pielea aspră-salamandra, şi Naticidae este de fapt produsa de anumite bacterii simbiotice, cum ar fi Pseudoalteromonas tetraodonis, anumite specii de Pseudomonas şi Vibrio, precum şi alte câteva, care locuiesc în aceste animale.Mecanismul său de acţiune, blocarea selectiva de canal de sodiu, a fost demonstrat definitiv în anul 1964 de catre Toshio Narahashi şi John W. Moore de la Universitatea Duke, cu ajutorul lui Moore de tensiune diferenţa de fixare tehnica de zaharoză.

Tetrodotoxina a fost izolata de la diferite specii de animale pe scară largă, inclusiv tritoni vestici ale Taricha genul (în cazul în care a fost anterior numit "tarichatoxin"), pufferfish, mormoloci de genul Atelopus, mai multe specii de caracatite cu inele albastre ale Hapalochlaena genul (în cazul în care se a fost numit "maculotoxin"), mai multe stele de mare, scalari sigur, o flatworm polyclad, mai multe specii de Chaetognatha (săgeată viermi), nemerteans mai multe (ribbonworms) şi mai multe specii de crabi xanthid.toxina este diferit folosit ca un biotoxin defensiv pentru a indeparta ruinare, sau ca atât o defensivă şi venin de ruinare (de caracatiţe, chaetognaths şi ribbonworms). Tarichatoxin şi maculotoxin s-au dovedit a fi identice cu tetrodotoxina în 1964 şi 1978, respectiv.Toxina este produsa de bacterii, în albastru-inelari caracatiţe.Cele mai comune bacterii asociate cu producţia de TTX sunt bacteriile Vibrio, cu Vibrio alginolyticus fiind cele mai comune specii. Pufferfish, chaetognaths, şi nemerteans s-au dovedit a conţine alginolyticus Vibrio şi TTX.Legătură între aceste fapte şi de producţie de TTX la animale nu a fost ferm stabilit, şi nu

1

rămâne mult în dezbatere literaturii de specialitate pentru a stabili dacă bacteriile sunt cu adevărat sursa de TTX la animale. [11]

BIOCHIMIE

Tetrodotoxina se leagă de ceea ce este cunoscut ca site-ul 1 al canalului rapid de sodiu voltaj-dependente. Site-ul 1 este situat la deschiderea porilor extracelulare din canalul de ioni.Obligatoriu de orice molecule la acest site se va dezactiva temporar funcţia de canal de ioni.Saxitoxinei şi mai multe de conotoxine obligati, de asemenea, acelaşi site.Utilizarea acestei toxine ca o sonda biochimica a elucidat două tipuri distincte ale canalelor de sodiu voltaj-dependente prezente în om: tetrodotoxin-sensibile voltaj-dependente canale de sodiu (TTX-e Na + canal), şi tetrodotoxin-rezistent voltaj-dependente canale de sodiu (TTX-R Na + canal). Tetrodotoxina se leagă de TTX-s canalele de Na +, cu o afinitate de 5-15 nanomolar, în timp ce TTX-R canalele de Na + se leaga cu afinitate TTX micromolar scăzut. Celulele nervoase care conţin TTX-r Na canale + sunt situate in principal in tesutul cardiac, in timp ce celulele nervoase care conţin TTX-s canalele de Na + domina restul corpului. Prevalenţa de TTX-s canalele de Na + în sistemul nervos central tetrodotoxin face un agent de valoros pentru reducerea la tăcere a activităţii neuronale într-o cultură de celule.Toxina blocheaza rapid Na + actual în myocytes umane (celulele contractile ale musculaturii), inhibând astfel de contracţie. Prin contrast, canalele de sodiu din celulele pacemaker ale inimii sunt de soi lent, astfel încât potenţialul de acţiune în nodurile cardiace nu sunt inhibate de compus. Cele myocytes în atrium, care înconjoară stimulator cardiac principal, nu exprima acest lucru rapid de Na + în curs şi, prin urmare, activitatea electrica este blocat şi nu reuşeşte să bată inima.Blocarea de rapid canalele de Na + are potenţial de utilizare medicală, în tratarea unor aritmii cardiace. Tetrodotoxina sa dovedit a fi utila în tratamentul durerii (folosit iniţial în Japonia, în 1930), de la astfel de probleme diverse, precum cancer în fază terminală, migrene, şi de retragere de heroină.

2

Sinteza

Yoshito Kishi et al. Universitatea Nagoya, Nagoya, Japonia, (acum la Universitatea Harvard) a raportat prima sinteză totală a D, L-tetrodotoxina în 1972. M. Isobe et al. de la Universitatea din Nagoya, Japonia şi J. Du Bois et al. de la Universitatea Stanford, SUA, a raportat sinteza asimetrică total de tetrodotoxin în 2003. Cele două sinteze 2003 utilizeza strategii foarte diferite, cu ruta Isobe este bazat pe o abordare Diels-Alder şi locul de muncă Du Bois utilizând CH activare obligaţiuni.

Intoxicaţii

Tetrodotoxina este de aproximativ de 10 ori mai toxica decat cianura de potasiu. Peştii otrăvirea de consumul de membri ai Tetraodontiformes de ordine este extrem de gravă.Organele (de exemplu, ficat), de pufferfish poate conţine niveluri de tetrodotoxin suficiente pentru a produce paralizia diafragmei şi moartea din cauza insuficienta respiratorie.Toxicitate variază între specii şi în diferite anotimpuri şi localităţi geografice, şi carnea de pufferfish multe pot să nu fie periculos de toxic. Aceasta nu este întotdeauna fatal, dar la aproape letale doze, se poate lăsa o persoană într-o stare de aproape de moarte de mai multe zile, în timp ce persoana rămâne conştientă. Din acest motiv, tetrodotoxin a fost invocat un ingredient în Haiti Vodou şi cel mai apropiat apropiere de zombieism, o idee popularizat de la Harvard-instruit ethnobotanist Wade Davis, într-un document de 1983, şi în cartea lui 1985, Serpent şi Rainbow. Această idee a fost respinsă de către comunitatea ştiinţifică în 1980, ca descrieri de zombi voodoo nu se potrivesc cu simptomele afisate de victime ale otrăvire tetrodotoxin, precum şi presupusele incidente de zombi create in acest mod nu a putut fi justificată.

3

Toxicitate

Fisa tehnica de siguranta pentru tetrodotoxin enumeră doza orală letală medie (DL50) pentru soareci, 334 g per kg. Presupunând că doza letală pentru om este similar, de 25 de miligrame (0.000881 oz) de tetrodotoxin ar fi de aşteptat să omori un 75 kg (170 lb) persoana. Suma necesară pentru a ajunge la o doză letală de injectare este mult mai mic, 8 micrograme per kg, sau un pic peste o jumătate de miligram (0.00002 oz) de a ucide un 75 kg (170 lb) persoane.

Istorie

Primele cazuri inregistrate de otrăvire tetrodotoxin au fost de la jurnalele de capitanul James Cook din 07 septembrie 1774, dată la care Cook a înregistrat echipa sa mananci un peste Tropic locală (pufferfish), alimentând apoi rămâne la porcinele ţinute la bord. Echipajului cu experienţă amorţeală şi dificultăţi de respiraţie, în timp ce porcii au fost toate a fost găsit mort în dimineaţa următoare. În retrospectiv, este clar că echipajul a primit o doza usoara de tetrodotoxin, în timp ce porcii au mâncat părţi ale corpului pufferfish care conţin cea mai mare de toxina, astfel fiind fatal otrăvit.Toxina a fost izolat şi numit în 1909 de către om de stiinta japonez dr. Yoshizumi Tahara. [Edit] Simptome şi tratamentSimptomele intoxicaţiei cu TTX încep la câteva minute după ingerarea substanţei. Încep să se manifeste prin mâncărimi şi amorţeală în buze şi limbă, care se extind şi asupra altor părţi ale feţei, apoi tot mai mulţi nervi şi muşchi ajung să devină paralizaţi. Victima, care poate rămâne complet conştientă, nu mai poate să se mişte şi, într-un final, moare prin asfixiere. Peştele care eliberează această toxină este însă mai norocos graţie mutaţiei unui singur aminoacid din organismul său şi, în ciuda riscurilor pe care le impune, este considerat o delicatesă japoneză.Pentru că molecula de tetrodotoxină este prea stabilă pentru a fi distrusă în timpul gătirii peştelui, bucătarul trebuie să înlăture cu grijă ficatul, ovarele şi intestinele, organe ce conţin concentraţii ridicate de TTX înainte de a-l prepara. Bucătarii care gătesc fugu trec printr-un training de trei ani, timp în care sunt obligaţi să prepare şi să mănânce

4

peştele cu pricina, apoi sunt supuşi unei examinări atât scrise, cât şi practice. Abia pe urmă li se permite să servească fugu publicului. Chiar şi aşa, în jur de 50 până la 100 de japonezi mor în fiecare an de intoxicaţie cu TTX (spre deosebire de Bond, pentru care există tot timpul un antidot), care este de 1.000 de ori mai toxică decât cianura de potasiu. O singură miime dintr-un gram poate fi fatală, precum şi o singură abatare de cuţit de bucătar.Cei mai buni dintre bucătari lasă o dâră de toxină în peştele preparat pentru ca oamenii care îl mănâncă să îmbine furnicăturile cu fiorul ruletei ruseşti, însă fără a fi supuşi riscurilor. În lumea lui Ian Fleming, personajul James Bond este vindecat cu curara – o substanţă răşinoasă de culoare neagră, cu gust amar şi miros plăcut, care se extrage din unele plante exotice şi are o acţiune toxică foarte puternică, fiind folosită de indigenii sud-americani la otrăvirea săgeţilor. În lumea reală nu există deocamdată nici un antidot. Deşi unul a fost testat cu succes pe şoareci, mai este nevoie de experimente ulterioare pentru a-i stabili eficienţa şi la oameni.

Diagnosticul otrăvirii pufferfish se bazează pe de simptomele observate şi istoria recentă dietetice.Simptomele apar de obicei în termen de 30 de minute de la ingestie, dar pot fi întârziate cu până la patru ore. Cu toate acestea, decesul a avut loc o dată în termen de 17 minute de la ingestie. Parestezie a buzelor şi a limbii este urmată de sialorrhea, transpiraţii, dureri de cap, slăbiciune, letargie, necoordonare, tremor, paralizie, cianoză, afonie, disfagie, convulsii, dispnee, bronchorrhea, bronhospasm, insuficienta respiratorie, comă, şi hipotensiune arterială. Simptome gastrointestinal sunt, adesea, severe şi includ greaţă, vărsături, diaree, si dureri abdominale. Aritmii cardiace poate preceda insuficienţă respiratorie completă şi colaps cardiovascular.Primul simptom de intoxicaţie este o amorţeală uşoară a buzelor şi a limbii, care apare între 20 de minute la trei ore dupa masa pufferfish otravitoare. Simptom următoare este în creştere parestezii în faţă şi extremităţi, care pot fi urmate de senzatii de luminozitate sau plutitoare. Dureri de cap, dureri epigastrice, greaţă, diaree, şi / sau vărsăturile pot să apară. Ocazional, unele bobinat sau dificultăţi de mers pe jos pot să apară. A doua etapă a ebrietate este în creştere paralizie. Multe victime nu sunt în măsură să se deplaseze, chiar şedinţei poate fi dificil. Nu există primejdie în creştere respiratorie.Vorbirii este afectată, iar victima prezintă, de obicei,

5

dispnee, cianoză, şi hipotensiune arterială. Creşteri paralizie şi convulsii, tulburări mintale, şi aritmie cardiacă poate să apară. Victimă, deşi complet paralizat, poate fi conştient şi, în unele cazuri, complet lucid până la scurt timp înainte de moarte. Moartea apare de obicei în decurs de 4 până la 6 ore, cu o gamă cunoscută de aproximativ 20 de minute la 8 ore.În cazul în care pacientul supravietuieste de 24 de ore, de recuperare, fără efecte reziduale vor avea loc, de obicei, peste câteva zile.Terapia este de susţinere şi pe baza simptomelor, cu un management agresiv cailor respiratorii timpurie. Dacă ingerate, tratamentul poate consta din golirea stomacului, alimentare carbune activat pentru a lega victima toxina, şi ţinând standard de viaţă măsuri de sprijin pentru a păstra victima în viaţă. pana la efectul de otravă a purtat off. [21] alfa adrenergici se recomandă, în plus faţă de lichide intravenos pentru a combate hipotensiunea arterială. Agenţi anticolinesterazici au fost folosite cu succes mixt. Nu există antidot a fost elaborat şi aprobat pentru uz uman, dar un anticorp monoclonal specific pentru tetrodotoxin a fost dezvoltat de USAMRIID şi sa dovedit a fi eficientă pentru reducerea mortalităţii în testele de murine .

Frecvenţa geografica de toxicitate

Intoxicatii din tetrodotoxin au fost aproape exclusiv asociat cu consumul de pufferfish din apele din regiunile indo-Oceanul Pacific. Mai multe cazuri raportate de intoxicaţii, inclusiv decese, pufferfish implicat de la Oceanul Atlantic, Golful Mexic, şi în Golful California. Nu au existat cazuri confirmate de tetrodotoxicity din pufferfish Atlantic, Sphoeroides maculatus, dar, în cele trei studii, extrase din peşte din această specie au fost extrem de toxice la soareci. Mai multe intoxicaţii recente din aceste pesti din Florida au fost cauzate de saxitoxinei, care provoacă intoxicaţie fructe de mare paralitic, cu simptome foarte similare şi semne. Trompetă coajă Charonia sauliae a fost implicat în intoxicaţii alimentare, precum şi dovezile sugerează aceasta conţine un derivat tetrodotoxin. Nu au fost raportate mai multe intoxicaţii din pufferfish mislabelled, şi cel puţin un raport al unui episod din Oregon fatale atunci când o persoană a înghiţit o dur-pielea newt Taricha granuloase. În 2009, un raid important în regiunea Auckland din Noua Zeelandă a fost declanşat după ce mai mulţi câini au murit mâncând Pleurobranchaea maculata (partea gri-branhii seaslug), pe plaje.Copii

6

şi proprietarii de animale de companie au fost rugati pentru a evita plaje, şi de pescuit de agrement a fost, de asemenea, întreruptă pentru un timp.După o analiză exhaustivă, sa constatat că melcii de mare trebuie să aibă tetrodotoxin ingerate.Factori statisticeDin 1974, prin 1983, au existat 646 de cazuri raportate de intoxicaţie pufferfish în Japonia, cu 179 de decese [necesită citare] Statistică de la Tokyo Biroului de Asistenţă Socială şi Sănătate Publică indică 20-44 de incidente de otrăvire Fugu pe an între 1996 şi 2006 în.întreaga ţară, ceea ce duce la 34-64 de spitalizari si 0-6 decese pe an, pentru o rata de fatalitate medie de 6,8% Dintre cele 23 de incidente înregistrate în Tokyo, între 1993 şi 2006., doar unul a avut loc într-un restaurant, în timp ce ceilalţi tuturor pescarilor implicate consumul de captura lor.Doar câteva cazuri au fost raportate în Statele Unite, şi de focare din ţările din afara zonei indo-Pacific sunt rare, cu excepţia cazului în Haiti, în cazul în care tetrodotoxin este considerat de unii credincioşi în mitologia voodoo , pentru a sprijini crearea de aşa-numitul zombie otravuri.Fondul genetic nu este un factor în susceptibilitatea la intoxicatii tetrodotoxin. Aceasta toxicoza pot fi evitate de către speciile de animale care nu sunt consumatoare de cunoscute pentru a conţine tetrodotoxin, în principal pufferfish; alte specii tetrodotoxic nu sunt de obicei consumate de oameni. Intoxicaţii de la tetrodotoxin este de interes deosebit pentru sănătatea publică, în Japonia, în cazul în care pufferfish "fugu" este o delicatesă tradiţională. Acesta este pregătit şi vândute în restaurante speciale, unde bucătari instruiţi şi licenţiat îndepărtaţi cu grijă viscerele pentru a reduce pericolul de otrăvire. Există potenţial pentru identificări eronate şi mislabelling, în special a produselor preparate, peşte congelat.

Analiza alimentare

Biologică mouse-ul dezvoltat pentru otravirea crustacee paralitica (PSP) poate fi folosit pentru a monitoriza tetrodotoxin în pufferfish şi este metoda actuală de alegere. O metoda HPLC cu post-coloană de reacţie cu alcalii şi fluorescenţă a fost dezvoltat pentru a determina tetrodotoxin şi toxine asociate. Produsele alcaline de degradare poate fi confirmat ca derivatele lor trimetilsilil prin cromatografie în fază gazoasă / spectrometrie de masă.[Edit] de detectare, în fluidele corporale

7

Tetrodotoxin poate fi cuantificată în sângele ser, integral sau urină pentru a confirma diagnosticul de intoxicaţie la pacientii spitalizati sau pentru a asista la ancheta medico-legală a unui caz de supradozaj fatale. Cele mai multe tehnici de analiză implică detectarea prin spectrometrie de masă după separarea cromatografică cu gaz sau lichid.

Regulamentul

În SUA, tetrodotoxin apare pe lista selectează agenţii de Departamentul de Sanatate si Servicii Umane, [33] şi oamenii de ştiinţă trebuie să se înregistreze cu HHS de a utiliza tetrodotoxin în cercetarea lor. Cu toate acestea, anchetatorii care deţin mai puţin de 100 mg sunt scutite de la regulament.

8