similaritatea Între condiŢiile pe frontierĂ Şi condiŢiile ... · - transportul radiativ de...

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

“CAROL DAVILA” BUCUREŞTI

REZUMAT

TEZĂ DE DOCTORAT

SIMILARITATEA ÎNTRE CONDIŢIILE

PE FRONTIERĂ ŞI CONDIŢIILE LA INTERFEŢE ÎN

ABORDAREA CANTITATIVĂ A FARMACOCINETICII

ŞI EFECTULUI FARMACODINAMIC

Conducător Ştiinţific,

Prof. Univ. Dr. Constantin MIRCIOIU

Doctorand,

Manuel Ovidiu AMZOIU

BUCUREŞTI

2016

2

CUPRINS

INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 3

CONTRIBUŢII ORIGINALE TEORETICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

4. Rezolvarea ecuaţiilor cu derivate parţiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

4.1 Rezolvarea ecuaţiilor eliptice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . 4

5. Rezolvarea efectivă a unor ecuaţii de transfer din sisteme farmaceutice . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 5

5.1 Metode matematice pentru rezolvarea ecuaţiei difuziei în condiţii iniţiale şi la limită speciale . 5

CONTRIBUŢII ORIGINALE EXPERIMENTALE . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

6. Descriptori moleculari pentru studiul proprieţaţilor fizico - chimice şi biologice ale compuşilor chimici

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

6.1 Descriptori moleculari pentru studiul lipofiliciţaţii în clasa catecolaminelor . . . . . . . . . . . . . . . 6

6.2 Studiile de corelare a activiţaţii antimicrobacteriene pentru un număr de derivaţi de 4-

carboxamidă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6.3 Activitatea inhibitoare a derivaţilor de tetrahidropiran asupra glicogenofosforilazei . . . . . . . . . 8

6.4 Studiul activiţaţii cardiotonice a unor derivaţi ai 2-piridonei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

6.5 Studiul coeficientului de partiţie al derivaţilor azolici ca agenţi antifungici . . . . . . . . . . . . . . . . 13

6.6 Studiul QSAR al derivaţilor azolici cu ajutorul descriptorilor moleculari pentru stările

cuantomoleculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

7. Evaluarea comparativă a cineticilor de cedare a captoprilului, din formulări disponibile pe piata

românească . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18

8. Studiul difuziei albastrului de metilen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

8.1 Generalităţi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

8.2 Difuzia albastrului de metilen din geluri de metilceluloză şi carbopol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

8.3 Transferul albastrului de metilen din soluţie în geluri de metilceluloză şi carbopol. . . . . . . . . . .21

8.4 Eliberarea albastrului de metilen din gelul de metilceluloză pentru diferite concentraţii . . . . . . 19

8.5 Concluzii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

CONCLUZII GENERALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Bibliografie selectivă. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3

INTRODUCERE- Coeficientul de partiţie, factor critic în transportul şi acţiunea terapeutică a

medicamentelor

Transportul prin membranele celulare reprezintă fenomenul fizico-chimic prin care

medicamentele sunt absorbite de către organism, mai ales prin procesul de difuzie. Acest proces este

condiţionat de solubilitatea medicamentelor în membranele biologice şi de coeficientul de partiţie al

acestora, care exprimă solubilitatea diferenţiată a substanţelor în solvenţi apoşi şi organici.

Fenomenele de difuzie sunt, în esenţă, implicate în toată cinetica de eliberare a substanţelor

bioactive din formulările farmaceutice. Soluţiile ecuaţiilor de difuzie au, în acest context, o mare

importanţă în orice model matematic care descrie şi estimează evoluţia concentraţiei medicamentului în

mediul de eliberare.

Scopul prezentei teze de doctorat este de a scoate în evidenţă importanţa ecuaţiilor matematice,

ecuaţii cu derivate parţiale de ordinul 2 şi ecuaţii regresionale multiliniare, în descrierea

comportamentului substanţelor bioactive în mediul biologic prin intermediul modelelor matematice.

In literatura de specialitate nematematizată sunt prezentate direct soluţiile acestor ecuaţii asociate

cu diferite condiţii fenomenologice fără specificarea condiţiilor iniţiale, la limită şi pe frontieră.

Modelele matematice au avantajul că pot fi cuplate cu modele compartimentale farmacocinetice,

pentru estimarea eliberării în vivo și absorbția substanțelor active.

Utilizarea modelelor matematice a avut un impact semnificativ în dezvoltarea medicamentelor în

ultimii 30 de ani. Beneficiile s-au manifestat în special în două domenii: înţelegerea mecanismului de

interacţiune la nivel molecular dintre medicament şi receptor, lucru care a permis explicarea unor

fenomene experimentale observate şi neînţelese până în acest moment şi prevederea activităţii biologice

pentru compuşi nesintetizaţi încă, orientând astfel raţional sinteza chimică cu optimizarea structurilor ghid

în drumul lor spre stadiul de medicament.

Lucrarea este structurată în 8 capitole, primele trei constituind stadiul actual al cunoaşterii, iar

capitole 4 - 8 reprezintă contribuţiile personale teoretice şi experimentale.

La finalizarea acestei teze vreau să mulţumesc Domnului Prof. Univ. Dr. Constantin Mircioiu

pentru faptul că m-a acceptat ca şi doctorand, pentru încrederea şi sprijinul acordate şi pentru susţinerea

continuă în realizarea acestei teze. De asemenea, mulţumesc Domnului Prof. Univ. Dr. Johny Neamţu –

Decanul Facultăţii de Farmacie din Craiova unde s-a realizat o parte din experimentele prezentate în

această teză de doctorat. Experimentele din cadrul acestei teze de doctorat nu ar fi fost posibile fără

ajutorul unor persoane speciale cărora le aduc mulţumiri pe această cale. Mulţumesc din suflet Doamnei

Conf. Univ. Dr. Ionela Belu, Doamnei Şef lucrări Ani Sevastre, Domnului Asistent Univ. Dr. Marius

Văruţ, precum şi colectivului disciplinei Tehnologie Farmaceutică pentru ajutorul şi disponibilitatea

arătate.

Nu în ultimul rând, mulţumesc familiei mele pentru sprijinul şi încrederea pe care mi le-au arătat

de-a lungul dezvoltării şi elaborării acestei teze de doctorat.

Cuvinte cheie: coeficient de partiţie, difuzie, modele matematice, QSAR.

4

CONTRIBUŢII ORIGINALE TEORETICE

Capitolul 4. Rezolvarea ecuaţiilor cu derivate parţiale

4.1 Rezolvarea ecuaţiilor eliptice

Soluţia ecuaţiei Poisson

1) Pentru n = 1, Ω = (a, b), unde − ∞ ≤ a < b ≤ ∞, ecuaţia Poisson devine [4]

u” = f (x),

cu soluţiile

x

x

t

xdtdssfcxcxu

0 0

)()( 21 ,

unde c1, c2 ∈ R şi x0 este un punct fix în intervalul (a, b).

Soluţii explozive la frontieră pentru ecuaţii anizotropice quasiliniare

Ne ocupă cu studiul ecuaţiilor ∆pu = m(x)f(u) şi f(u))(u)(u1

xmxqp

p

. Scopul nostru este

de a găsi condiţiile pentru f şi m în care ecuaţia are cel puţin o solutie pozitivă şi în ce caz soluţia este

explozivă.

Considerăm următoarele ecuaţii

în

înxmp

0, u

f(u),)(u

în

înxmxqp

p

0, u

f(u),)(u)(u1

Ecuaţiile au fost studiate pentru p = 2 caz în care o condiţie necesară şi suficientă pentru existenţa

unei soluţii clasice a fost descoperită şi conduce la concluzia că această soluţie este explozivă. Rezultatele

obţinute în acest articol extind rezultatele pentru p=2, dar în condiţii mai slabe.

Saltul la Δp nu este simplu, pentru că operatorul p-Laplacian nu este liniar şi cele mai multe

dintre demonstraţiile din cazul p = 2 sunt realizate cu ajutorul liniarităţii.

Capitolul 5. Rezolvarea efectivă a unor ecuaţii de transfer din sisteme farmaceutice

Introducere

Sistemele de medicamente supramoleculare (SMDS) reprezintă un concept foarte larg. Chimia

supramoleculară este definită ca şi "chimia dincolo de moleculă", cuprinzând pe entităţile de

complexitate mai mare care rezultă din asocierea a două sau mai multe specii chimice prin forţe

5

intermoleculare, entităţile polimoleculare care rezultă din asocierea spontană a unui număr mare nedefinit

de componente definind caracteristici microscopice şi macroscopice specifice.

Din punctul de vedere al tipului de transfer realizat aceste fenomene sunt clasificate în:

- fenomene de difuzie - în cazul în care particulele transportate sunt moleculele,

- transportul convectiv de curenți în lichide, descris de mecanica fluidelor şi

- transportul radiativ de particule elementare.

Pentru toate ecuaţiile matematice sunt, de fapt, comune aceste procese. În mecanica fluidelor

avem ecuaţia Navier - Stokes. În cazul transferului de căldură, avem ecuaţia Fourier - Kirchhoff.

5.1 Metode matematice pentru rezolvarea ecuației difuziei în condiții inițiale și la limită speciale

Ecuația difuziei

Evaluarea in vitro si in vivo a cineticii de eliberare de substanţe bioactive din sistemele de

medicamente joacă un rol important în prezicerea şi managementul atât al eficacităţii cât şi al siguranţei

medicamentului. Cinetica este mai mult decât un obiectiv ştiinţific, este un parametru de calitate esenţial

al acestui tip de medicamente.

Având în vedere diversitatea mare a sistemelor de medicamente supramoleculare şi numărul

aparent crescut de caracteristici locale fenomenologice, o clasificare de modelelor matematice pare a fi o

sarcină imposibil de rezolvat.

Pe de altă parte, practic, în toate aceste procese de eliberare este implicat fenomenul de difuzie

descris de ecuaţia difuziei

2

2

cD

t x

c

În această formă, ecuația are o inifinitate de soluții, inclusiv soluția banală .0),( txc

Ecuaţia are un sens, însă dacă problema se referă la o soluţie care îndeplineşte anumite "condiţii

iniţiale şi la limită". Problema Cauchy se referă la existenţa şi unicitatea soluţiilor pentru coeficienţii daţi

şi la ecuaţii diferenţiale care au condiţii limită. Această problemă nu este, de obicei, dicutată în

documentele nematematice, dar trebuie reţinut faptul că soluţiile ecuaţiei difuziei sunt conectate în acelaşi

timp cu ecuaţia şi cu condiţiile.

Din păcate, numărul de metode de rezolvare a ecuaţiei este foarte scăzut, iar soluţiile analitice (de

exemplu, soluţii descries în mod explicit de funcţii) pot fi obţinute numai în condiţiile iniţiale şi la limită

simple. Pe de altă parte, din fericire, pentru un mare număr de procese diferite de eliberare, se pot face

unele simplificări şi idealizări care corespund acestor "condiţii bune" de rezolvare. Din moment ce toate

soluţiile sunt legate de condiţiile iniţiale şi la limită modelarea cineticii de eliberare constă în mod esenţial

în identificarea condiţiile matematice adecvate corespunzătoare fenomenelor fizico-chimice implicate.

6

O clasificare a modelelor matematice în funcţie de condiţiile la limită şi iniţiale este utilă pentru cel

puţin două motive:

1. Diferitele combinaţii de condiţii fenomenologice pot duce la aceleaşi condiţii iniţiale şi la

limită şi, prin urmare la aceleaşi soluţii matematice. Se întâmplă frecvent ca cinetica de

eliberare determinată experimental să se potrivească cu aceleaşi legi teoretice deduse în

condiţii fenomenologice complet diferite.

2. Obţinerea soluţiilor presupune, în esenţă, cunoaşterea condiţiile iniţiale şi la limită altfel

spus analiza aprofundată a fenomenelor şi a posibilităţilor de predicţie sunt cel mai bine

realizate dacă sunt în legătură cu înţelegerea dovezilor matematice.

În următoarele modele clasificarea va începe de la condiţiile iniţiale şi la limită pentru "modele

matematice abstracte" spre evaluarea modelelor abstracte în condiţii fenomenologice compatibile cu

condiţiile matematice. Va fi examinat în toate cazurile gradul de similitudine între condiţiile matematice

reale şi ideale, precum şi modificările condiţiilor îurma evoluţiei în timp a fenomenelor.

CONTRIBUŢII ORIGINALE EXPERIMENTALE

Capitolul 6: Descriptori moleculari pentru studiul proprietăţilor fizico – chimice şi biologice

ale compuşilor chimici

6.1. Descriptori moleculari pentru studiul lipofilicității în clasa catecolaminelor

Introducere

Catecolaminele sunt compuși care apar în mod natural în corpul uman ca hormoni sau

neurotransmiţători pentru sistemul nervos simpatic [1-6]. Aceste substanțe pregătesc organismul pentru

temperaturi coborâte, oboseală și stare de șoc sau pentru desfăşurarea unei activități fizice. Aceste

substanţe au în organism următoarele efecte tipice: creşterea ritmului cardiac, creşterea nivelului glucozei

în sânge.

Deoarece activitatea catecolaminelor se desfăşoară atât în medii apoase cât şi în medii lipidice,

structurile chimice ale catecolaminelor reprezentate prin diferiţi descriptori sunt corelate cu solubilitatea

acestor substanțe, în speţă, cu coeficientul de partiție log P, unde P reprezintă partiția între două lichide

nemiscibile aflate în contact, una dintre ele apoasă și cealaltă lipidică.

Importanța coeficientului de partiție pentru medicamente este dată de legătura sa cu viteza de

transport printr-o membrană biologică care separă două compartimente apoase.

Pentru a înțelege mai bine modul în care aceşti descriptori moleculari contribuie la coeficientul de

partiţie, seria de catecolamine din Tabela 6.1 a fost împărțită în două grupe de substanţe care au un număr

variabil de grupări hidroxil, grupări care influenţează în mod evident valorile experimentale ale

proprietăţii analizate.

7

Figura 6.1. Distribuţia valorilor log P pentru grupa A de catecolamine.

Figura 6.2. Distribuţia valorilor log P pentru grupa B de catecolamine.

Concluzii

Se poate afirma, în concluzie, că interacția dintre un ligand (medicament) și un anumit receptor

biologic este condiționată de o serie redusă de descriptori: descriptori de formă moleculară (CMSA, MV,

având coeficienţi de corelare de ordinal R2 = 0,85 - 0,99); momente de inerție, proiecțiile lor pe diferite

planuri în spaţiu (adică, indicii de umbră) şi suprafeţe moleculare în care atomii încărcaţi electric negativ

sau pozitiv sunt aranjaţi în funcţie de tipul de legături chimice realizate între ei.

6.2. Studii de corelare a activităţii antimicrobacteriene pentru

un număr de derivați de 4-carboxamidă

Introducere

Creșterea rezistenței tuberculozei la tratamentele existente în prezent a determinat dezvoltarea

unei direcţii de cercetare de medicamente antituberculoase.

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

Feniletilamină Tiramină Dopamină Noradrenalină

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

Feniletilamină Fenilefrină Sinefrină Adrenalină

8

Un studiu publicat în acest context pentru o serie de derivați de carboxamidă indică faptul că

aceşti compuşi au activitate anti-microbacteriană împotriva tulpinilor microbacteriene atipice. Mai mult,

ei sunt inhibitori ai procesului de fotosinteză, lucru care poate determina inițierea unor cercetări în

vederea realizării de ierbicide selective.

Structurile chimice ale substanțelor studiate sunt prezentate în Figura 6.3.

R2 R1

Figure 6.3. Derivaţi de carboxamidă.

Concluzii

Identificarea acestor descriptori "interni" se bazează, de fapt, pe obţinerea de informații cu privire

la schimbările induse de prezența și natura diferitelor grupări chimice din moleculă.

Astfel, vom identifica acei atomi sau acele legături chimice (legături C-C și C-H) la care se referă

descriptorii "interni". In acest fel, se poate înțelege influența grupărilor chimice asupra acestor descriptori

și se poate optimiza activitatea biologică, lucru care permite obținerea de noi compuși cu potențială

activitate anti-micobacteriană.

6.3. Activitatea inhibitoare a derivaţilor de tetrahidropiran asupra glicogenofosforilazei

Introducere

Este cunoscut faptul că glicogenofosforilaza joacă un rol important în reglarea metabolismului

glicogenului în mușchi și ficat. Studiile privind inhibarea acestui metabolism sunt foarte importante în

tratarea diabetului care nu depinde de insulină şi care este un tip obişnuit de diabet. În literatură, sunt

publicate asemenea studii de tip QSAR în care se corelează activitatea inhibitorie a unor compuşi cu

diferiţi descriptori moleculari, cum ar fi: momente de dipol, aria suprafeţei accesibile solventului şi

energii de solvatare (apă şi 1-octanol)

Corelarea descriptorilor moleculari cu activitatea biologică este de tip regresională. Energiile de

solvatare (TFES) şi descriptorii Connolly privind forma moleculară şi de acces a solventului la solut au

9

fost estimate din calculele cuantomoleculare ab initio (GAMESS) în aproximaţia PCM (Polarization

Continuum Model). Conform acestei aproximaţii, solventul este stimulat printr-un câmp electric cu o

anumită constantă dielectrică, care interacţionează cu molecula de solut (Figura 6.6).

Figura 6.6. Cavitate moleculară creată prin introducerea unui solut într-un solvent.

Concluzii

In concluzie, descriptorii structurali sunt priviţi ca interfaţă între structura şi activitatea biologică,

recunoaşterea moleculară fiind bazată pe forma moleculară, pe descriptorii informaţionali şi pe

descriptorii energetici care descriu interacţiile slabe ligand - receptor.

Descriptorii de formă moleculară, de tipul CSAA şi CSEV, precum şi energiile de solvatare au o

contribuţie majoră la valorile activităţii inhibitorie a glicogenofosforilazei. Adică, corelarea acestei

activităţi cu descriptorii de formă moleculară (CSAA, CSEV) şi cu energia de interacţie (TFES) conduce

la rezultate foarte bune.

Pe de altă parte, identificarea descriptorilor “interni” conţine, de fapt, informaţii privind

modificările induse de prezenţa şi natura diferitelor grupări chimice în moleculă.

Se identifică, astfel, acei atomi sau acele legături chimice (de exemplu, legături C-C sau C-H) la

care se referă descriptorii “interni”. În acest fel, se poate înţelege influenţa grupărilor chimice asupra

acestor descriptori şi se poate optimiza activitatea biologică, lucru care permite obţinerea de noi compuşi

cu potenţială activitate antimicobacteriană.

În acest fel, prin modulare chimică, poate fi optimizată activitatea biologică, lucru foarte util în

proiectarea medicamentelor.

6.4. Studiul activităţii cardiotonice a unor derivaţi ai 2-piridonei

Introducere

Una din cele mai frecvente boli în ţările industrializate este astăzi infarctul miocardic [1]. Pentru

această afecţiune cronică se cunosc doar câteva medicamente „de primă linie” administrabile bolnavilor cu

insuficienţă cardiacă [2]. Dintre acestea face parte milrinona, care este utilizată în tratamentul

insuficienţei cardiace severe, boală ce nu răspunde la terapia standard.

10

În ultimele două decenii, folosind milrinona ca prototip, au fost sintetizate şi testate mai multe

serii de 2-piridone pentru a verifica capacitatea lor de a induce un răspuns cardiotonic. Aceşti compuşi

au fost, de asemenea, investigaţi din punct de vedere QSAR

Intr-adevăr, procesul de trecere a substanţelor chimice din faza apoasă care descrie mediul

exterior celulelor biologice în faza lipidică sau proteică care descrie membranele celulare şi chiar

interacţia între aceste substanţe (liganzi) şi receptorii biologici poate fi considerată ca un proces de partiţie

între o fază apoasă şi faza proteică (lipidică), aşa după cum se poate vedea în Figura 6.8:

Figura 6.8. Interacţia Ligand-Receptor privită ca un proces de partiţie.

Astfel, este binecunoscut faptul că interacţia unei molecule cu un receptor biologic sau cu o altă

moleculă are loc prin transferul de electroni pe unele stări moleculare ocupate cu electroni, OMO

(Occupied Molecular Orbital) sau neocupate cu electroni, UMO (Unoccupied Molecular Orbital), aşa

după cum se poate vedea în Figura 6.10.

O

O

NH

NH

OMO

UMO Biological Receptor

Figura 6.10. Interacţia ligand – receptor prin transfer de electroni.

Cu ajutorul acestor descriptori definiţi pentru stările moleculare, descriptorii electronegativitate,

molecula ar interacţiona cu receptorul biologic.

Faza apoasa Faza lipidica Faza lipidica

11

Figura 6.11. Reprezentarea comparativă a valorilor coeficienţilor de corelare

Pentru stările moleculare OMO - UMO, adică cele mai înalte 3 stări ocupate cu electroni (O-MO)

şi cele mai joase 3 stări neocupate (U-MO), coeficientul R2(%) este indicat în Tabela 6.18.


Pentru aceste stări moleculare se observă posibilitatea de interacţie solut – solvent prin transfer de

densităţi electronice de la solut solvent (Figura 6.8). Acest lucru este dovedit de faptul că pentru stările

O-MO, avem următorii coeficienţi de corelare: R2(O-EL) = 27.8%, dar R2(U-EL) = 0.9% pentru stările U-

MO neocupate cu electroni, ceea ce ar prevedea un transfer de electroni solvent solut

0

2

4

6

8

10

12

14

HEL HELAT HELH HEC HEO HEN LEL LELAT LELH LEC LEO

0

5

10

15

20

25

30

35

12


Concluzii

Studiile QSAR efectuate asupra unei clase de 19 derivaţi ai 2-piridonei, având proprietăţi

cardiotonice, au urmărit corelarea coeficientului de partiţie log P (1-octanol/apă) cu proprietăţile fizico-

chimice şi structurale ale substanţelor studiate.

Rezultatele originale care au fost obţinute sunt următoarele:

a) Descriptorii implementaţi în programul CODESSA au arătat că atomii care pot fi implicaţi în aceste

interacţii par să fie atomii de carbon şi de oxigen.

Existenţa descriptorilor de sarcină Zefirov arată faptul că mecanismul prin care se realizează

procesul de trecere a substanţelor chimice din faza apoasă în faza proteică (1-octanol) este de natură

electrostatică.

b) Fazele apoasă/lipidică prin care trece solutul (medicamentul) au fost simulate cu ajutorul unor

solvenţi: faza apoasă => apă şi faza lipidică => 1-octanol. Se poate considera în cadrul acestui model că

molecula de medicament (solut) care se stabileşte într-un situs activ al receptorului biologic poate fi

considerată ca fiind imersată într-o cavitate moleculară.

c) Descriptorii Zefirov definiţi ca repartizarea spaţială a sarcinilor electrice ale atomilor din moleculă,

ca funcţie de coordonatele acestora pot fi consideraţi în egală măsură ca descriptori ce conţin informaţii

privind forma moleculară.

Această ipoteza este demonstrată de faptul că descriptorii de formă moleculară Connolly joacă un

rol apreciabil în formarea coeficientului de partiţie log P, având coeficienţi de corelare apreciabili R2 =

45%.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

13

d) Aceste rezultate au fost confirmate cu ajutorul descriptorilor electronegativitate pentru stările

moleculare ale structurilor chimice.

Localizarea atomilor cu ajutorul acestor descriptori deschide o nouă cale de identificare a

grupărilor sau fragmentelor moleculare care contribuie la formarea răspunsului biologic sau

medicamentos.

6.5. STUDIUL COEFICIENTULUI DE PARTIŢIE AL DERIVAŢILOR AZOLICI CA

AGENŢI ANTIFUNGICI

Introducere

În ultimii ani, patologia fungică a apărut cu o frecvenţă foarte crescută. Din nevoia de a combate

aceste infecţii cauzate de fungi, studiere substanţelor antifungice este într-o continuă dezvoltare.

Substanţele cu activitate antifungică, cele mai cunoscute şi cele mai utilizate, sunt derivaţii azolici. Ei

sunt utilizaţi cu succes în mai toate terapiile antifungice.

Azolii sunt produşi de sinteză şi dintre ei fac parte imidazolii și triazolii. Pentru obţinerea unui

răspuns biologic favorabil este important să se cunoască modul în care aceşti compuşi pătrund în piele.

Lucrarea de față analizează descriptorii de formă moleculară şi electronici, care contribuie la

formarea coeficientului de partiție al unui număr de 16 substanțe chimice de tipul derivaţilor azolici,

indicaţi în Tabela 6.20.


Utilizând Mecanica Moleculară MM+ au fost obţinute, preliminar, geometriile moleculelor

derivaţilor azolici, după care a fost realizată optimizarea folosind parametrizarea PM3 din programul

HyperChem [5].

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

14

Forma moleculară a compuşilor chimici studiaţi este descrisă de mărimile Connolly, CMSA şi

CSEV (Figura 6.15), calculate pentru solventul apă (raza probei = 1.385 Å) [2,7].

Din categoria descriptorilor electronici, calculaţi cu ajutorul programului HyperChem, fac parte

orbitalii moleculari de frontieră HOMO şi LUMO (HOMO = Highest Occupied Molecular Orbital energy

şi LUMO = Lowest Unoccupied Molecular Orbital energy), descrişi în Figura 6.16 [1].

a

b

Figura 6.16. Orbitalii moleculari de frontieră HOMO (a) şi LUMO (b) ai clotrimazolului.

Studiile QSPR (Quantitative Structure – Property Relationship) presupun, de fapt, corelarea unei

proprietăţi chimice caracteristică compuşilor analizaţi (în cazul acesta, a coeficientului de partiție, log P)

cu parametrii fizico-chimice denumiţi descriptori, care definesc structura chimică. Descriptorii reprezintă

"interfața" prin care proprietatea fizico-chimică sau activitatea biologică este legată de structura chimică a

compuşilor studiaţi.

Figura 6.15. Suprafaţa Connolly a moleculei de clotrimazol.

15


pentru stările HOMO


pentru stările LUMO

Aceste rezultate indică faptul că, pentru compuşii studiaţi, atomii de oxigen sunt cei care au o

contribuţie semnificativă la lipofilicitate, ecuaţiile regresionale având următorii coeficienţi de corelare

0.235 (HOMO) şi 0.257 (LUMO).

Concluzii

Analiza efectuată indică faptul că forma moleculară a compuşilor chimici are o contribuţie majoră

la formarea răspunsului biologic exprimat sub forma coeficientului de partiţie log P, lucru care este în

concordanţă cu principiul cheie – lacăt elaborat de Paul Erlich.

Rezultatele obţinute în acest caz indică, de asemenea, faptul că stările HOMO –LUMO, care sunt

cele mai reactive stări moleculare ale compuşilor chimici, sunt implicate în interacţia ligand – receptor

biologic printr-un transfer de electroni de la receptor la atomii de oxigen şi azot prezenţi în molecule.

Stabilirea atomilor sau grupărilor de atomi care contribuie la dezvoltarea unei anumite proprietăţi

fizico-chimice sau activităţi biologice deschide o cale nouă pentru optimizarea transportului (difuziei)

prin membrana biologică, adică pentru obţinerea de substanţe medicamentoase având activitate

antifungică mai bună.

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

H C O N X

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

H C O N X

16

6.6. Studiul QSAR al derivaţilor de azol cu ajutorul

descriptorilor moleculari pentru stările cuantomoleculare

Introducere

Micozelor se întâlnesc, de obicei, în practica medicală și frecvența lor este crescută, în principal,

ca urmare a tratamentului cu antibiotice cu spectru larg. Compuşii azolici sunt principalii agenți

antifungici utilizaţi în prezent în terapia sistemică și a micozelor locale. Ei sunt compuși sintetici care

includ imidazoli și triazoli.

Pentru a înțelege modul în care acești compuși pot penetra pielea au fost propuse mai multe

modele matematice. Rata de penetrare a pielii depinde de diferiţi factori, inclusiv de coeficientul de

partiție între vehicul și piele, log P.

Spre deosebire de un atom, "stratul de valență" al unei molecule este privit ca un strat ocupat cu

electroni (OMO) sau ca unul neocupat cu electroni (UMO). Interacția unei molecule cu un receptor

biologic sau cu altă moleculă poate avea loc prin transfer de electroni între nivele moleculare UMO sau

OMO

Substanţele chimice care au fost studiate în această lucrare sunt 16 derivați de azol pentru care

coeficientul de partiție octanol / apă a fost determinat


pentru fiecare structură chimică din clasa substanțelor studiate în această lucrare, speciile de

atomi contribuie diferit la stările cuantice moleculare.

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

17


pentru starea HOMO


pentru starea LUMO

Dintre speciile de atomi implicate, ies în evidenţă atomii de oxigen din stările HOMO [ LUMO

care contribuie cu aproximativ 23.5% (HEO) sau 25.7% (LEO) la coeficientul de partiție log P. De

asemenea, atomii de azot iau parte considerabil la formarea log P şi sunt implicaţi în transferul de

electroni de la receptor la atomii de azot (LEN 22.5%) și mai puțin în cedarea de electroni (HEN 0.4%).

Concluzii

Cu descriptorii amprentă se poate analiza mai bine contribuția și rolul fiecărei specii de atomi din

moleculă la formarea răspunsului biologic. Utilizarea electronegativităţii moleculare ca descriptori

amprentă sugerează participarea atomilor de oxigen la activitatea antifungică. Rezultatele indică faptul că,

în stările moleculare mai reactive, cum ar fi stările HOMO și LUMO, atomii de oxigen sunt de fapt

implicaţi în interacția ligandului cu receptorul biologic prin transferul electronilor de la receptor la atomii

de oxigen ai ligandului.

Localizarea atomilor folosind aceşti descriptori deschide un nou mod de a identifica grupările de

atomi sau fragmentele moleculare care contribuie la răspunsul biologic sau medical.

0

5

10

15

20

25

H C O N

0

5

10

15

20

25

30

H C O N

18

Capitolul 7. Evaluarea comparativă a cineticilor de cedare a captoprilului, din formulări

disponibile pe piaţa romanească

Compararea formulărilor de captopril existente pe piaţa românească cu formularea de referinţă

Capoten Bristol Myers Squibb, se referă la cinetica de eliberare in vitro. Au fost efectuate studii de

dizolvare in cadrul a patru studii de bioechivalenţă, iar profilele de dizolvare având aceeaşi formă şi fiind

mult apropiate la fiecare punct de dizolvare. Profilele de dizolvare ale formulărilor testate au demonstrat

un comportament similar faţă de referinţe. Toate formulările studiate au realizat dizolvare mai mult de 85

% după 15 minute, ceea ce înseamnă că, indiferent de valorile f2, formulările se comportă ca o soluţie şi,

în general, nu ar trebui să existe probleme de biodisponibilitate.

Chimic captopril este -(2S)-l-[(2S)-2-Metil-3-sulfanilpropanoil] -2-carboxil pirolidină

Figura 7.1. Structura chimică a captoprilului

Sistemul de clasificare biofarmaceutică (BCS) a fost dezvoltat pentru prezicerea performanței

farmacocinetice in vivo a produselor medicamentoase din măsurători de solubilitate și de permeabilitate.

În această clasificare, Captoprilul este raportat ca fiind un medicament de clasă I (solubilitate și

permeabilitate ridicată).

Profilele au fost testate în ceea ce privește similitudinea sau non-similitudinea folosind metrici f1

şi f2

i

ii

R

TRf1

şi

1001log50

21

1

2

2P

xx

f

p

i

riti

19

Ri şi Ti - reprezintă valorile de dizolvare procentuale experimentale obținute pentru referință și

pentru medicamentele testate; P- numărul de date măsurate.

Concluzii

Eliberarea de Captopril la toate produsele se află în limitele cerute pentru produsele cu eliberare

imediată.

Formulările de referință din diferite loturi au realizat profiluri de dizolvare mult apropiate care

dau calitate produselor.

Formulările generice TI și TIV au avut o eliberare lentă la punctele de dizolvare de început, ca

urmare a legii date de Higuchi.

Formulările generice TII și TIII au profile de eliberare foarte apropiate, ceea ce poate fi cauzat

de aceleași locații de producție sau excipienți similari și de echipamentele de formulare.

Toate formulările studiate ating o dizolvare peste 85% după 15 minute care înseamnă că,

indiferent de valorile parametrului f2, formulările se comportă ca o soluție și, în general, nu ar trebui să

aibă probleme de biodisponibilitate.

Dizolvarea in vitro a Captopril a fost rapidă și completă, toate substanță activă a fost eliberat și

solubilizată în 15 minute în mediul de dizolvare testat.

Calitatea formulărilor captopril disponibile în România este în limitele impuse lucru dovedit de

evaluarea in vitro și, de asemenea, susținută de datele farmacocinetice din studiile clinice care au urmat.

CAPITOLUL 8. STUDIUL DIFUZIEI ALBASTRULUI DE METILEN

8.1. Generalități

Albastrul de metilen are multiple utilizări în medicină și chimie. De exemplu, el poate fi folosit ca

şi colorant sau ca un medicament.

Albastru de metilen a fost preparat pentru prima dată în 1876 de chimistul german Heinrich Caro

(1834-1910). Organizația Mondială a Sănătății a plasat acest compus pe lista de medicamente esențiale, o

listă a celor mai importante medicamente necesare într-un sistem de sănătate de bază.

Din punct de vedere structural, este un compus chimic heterociclic aromatic cu formula chimică

C16H18N3S+Cl- și este solubil în apă. Denumirea ştiinţifică a albastrului de metilen este clorură de 3,7-

bis(dimetilamino)-fenothiazin-5-ium (Figura 8.1).

Figura 8.1. Structura chimică a albastrului de metilen.

20

Primele aplicații topice ale albastrului de metilen au fost în tratamentul malariei. Este prescris

frecvent ca analgezic, antiinfecţios, antispastic în infecţiile urinare. De asemenea, este folosit şi în tratarea

bolilor de piele, precum psoriazisul.

În ultimul deceniu, s-a studiat utilizarea albastrului de metilen la tratarea bolii neurodegenerative

Alzheimer, acţiunea sa constând în inhibarea proteinei . O altă utilizare importantă a compusului este în

tratarea fotodinamică a cancerului.

Importanţa acestei substanţe din punct de vedere medical a determinat efectuarea studiului nostru,

de eliberare din geluri - baze de unguent şi de trecere a compusului în sens invers, din soluţie în gel.

8.2. Difuzia albastrului de metilen din geluri de metilceluloză şi carbopol

Materiale şi metode

Substanţele şi soluţiile folosite au fost: albastru de metilen, Carbopol 990 (Sigma Aldrich),

metilceluloză, Glicerină (SC Chimreactiv SRL), Hidroxid de sodiu (Merck).

Soluţia de albastru de metilen 0,05M a fost folosită ca bază pentru gelurile de carbopol şi

metilceluloză (Figura 8.2). Prepararea gelurilor a respectat normele FR X.

Timpul 0 este considerat momentul în care gelul a intrat în contact cu soluţia în care albastrul de

metilen difuzează. La intervale de timp constante s-au prelevat 3 ml soluţie. Probele au fost citite la

spectofotometru UV-VIS JASCO V530 la lungimea de undă 664 nm.

Rezultate şi discuții

La intervale de 1h, 2h, 3h, 4h şi 5h am prelevat soluţia apoasă de deasupra gelurilor şi am

determinat spectrofotometric concentraţia în albastru de metilen a acestor soluţii.

După realizarea curbei de calibrare, au fost măsurate absorbanţele soluţiilor prelevate la

intervalele de timp stabilite. Cu ajutorul acestora au fost calculate concentraţiile soluţiilor. Rezultatele

obţinute sunt indicate în Tabela 8.1.

Tabela 8.1. Absorbanţele şi concentraţiile de albastru de metilen transferate din geluri în apă

timp (h) ABS Carbopol (u.a.) Conc. Carbopol (0.05M) ABS Metilceluloza (u.a.) Conc. Metilceluloza (0.05M)

1 2,50E-01 4,50E-06 0,7601 1,40375E-05

2 3,00E-01 5,43E-06 1,9321 3,59588E-05

3 4,70E-01 8,61E-06 2,2108 4,11716E-05

4 7,00E-01 1,29E-05 2,5412 4,73515E-05

5 6,00E-01 1,10E-05 3,2325 6,02817E-05

Evoluţia concentraţiei soluţiilor în timp este aproape liniară, ceea ce indică o eliberare

aproximativ constantă a albastrului de metilen din gel în soluţia de deasupra (Figura 8.5).

21

Figura 8.5. Dependenţa concentraţie funcţie de timp.

Comparând cele două dependenţe conc. = f(timp) pentru cele două geluri utilizate în studiu, se

observă o eliberare mai pronunţată a albastrului de metilen din hidrogelul de metilceluloză faţă de gelul

de carbopol

8.3. Transferul albastrului de metilen din soluţie în geluri de metilceluloză şi carbopol




Soluţia de albastru de metilen 0,05M a fost pusă în contact cu gelurile incolore de carbopol şi

metilceluloză (Figura 8.7). Prepararea gelurilor a respectat normele FR X.

Timpul 0 este considerat momentul în care soluţia a intrat în contact cu gelul. La intervale de timp

s-au prelevat 3 ml soluţie. Probele au fost citite la spectofotometru UV-VIS JASCO V530 la lungimea de

undă 664 nm.

Rezultate şi discuții

La intervale de 2h, 4h, 6h, 8h, 12h şi 24h am prelevat soluţia apoasă de deasupra gelurilor si am

determinat spectrofotometric concentraţia în albastru de metilen rămasă în soluţii (Tabela 8.2).

Tabelul 8.2. Concentraţiile de albastru de metilen rămase în soluţie

timp (h) Conc. realizată Carbopol (M) Conc. realizată Metilceluloza (M)

2 0,003178 0,004187

4 0,003113 0,004113

6 0,003101 0,003919

8 0,002017 0,003656

12 0,000262 0,003593

24 0,003005 0,003615

y = 2E-06x + 2E-06R² = 0.8236

y = 1E-05x + 9E-06R² = 0.9328

0.00E+00

1.00E-05

2.00E-05

3.00E-05

4.00E-05

5.00E-05

6.00E-05

7.00E-05

0 1 2 3 4 5 6

Conc. Carbopol (0.05M)

Conc. Metilceluloza(0.05M)

22

Se observă faptul că într-un interval de timp mai mare evoluţia concentraţiei nu mai este liniară

aceasta scăzând în primele 12 ore în ritm accelerat, mai ales în intervalul de timp 6-12. În următoarele 12

ore se constată o scădere a transferului de albastru de metilen şi o creştere a absorbţiei de apă în geluri

astfel încât la timpul 24h avem o concentraţie de albastru de metilen aproape egală cu concentraţia initială

(Figura 8.8).

Figura 8.8. Evoluţia concentraţiei în timp.

8.4. Eliberarea albastrului de metilen din gelul de metilceluloză pentru diferite concentraţii




Soluţia de albastru de metilen de diferite concentraţii a fost folosită ca bază pentru gelul de

metilceluloză. Prepararea gelului a respectat normele FR X.

Timpul 0 este considerat momentul în care gelul a intrat în contact cu soluţia în care albastru de

metilen difuzează. La intervale de timp constante s-au prelevat 3 ml soluţie. Probele au fost citite la

spectofotometru UV – VIS JASCO V530 la lungimea de undă 664 nm.

După prelevare a fost măsurată concentraţia la intervale de timp constante, rezultatele fiind

prezentate în Tabela 8.3.

Tabela 8.3. Evoluţia concentraţiilor

timp (h) Conc. Metilceluloza 0.062(M) Conc. Metilceluloza 0.125 (M) Conc. Metilceluloza 0.25 (M) Conc. Metilceluloza 0.5(M)

1 1,08596E-05 1,15985E-05 1,2659E-05 1,40356E-05

2 1,61043E-05 2,21719E-05 2,64458E-05 3,59569E-05

3 1,87135E-05 3,04092E-05 3,6649E-05 4,11716E-05

4 2,27181E-05 3,26257E-05 4,48975E-05 4,7329E-05

5 2,48429E-05 4,16935E-05 4,66463E-05 6,02349E-05

Evoluţia concentraţiilor soluţiilor de albastru de metilen în timp este prezentată în Figurile 8.10.

0.000000

0.001000

0.002000

0.003000

0.004000

0.005000

0.006000

0.007000

0.008000

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Conc. realizatăMetilceluloza (M)

23

Figura 8.10 Transferul din geluri cu diferite concentraţii de albastru de metilen

Se observă tendinţa de eliberare aproape constantă la interval de timp constant, ceea ce indică un

comportament asemănător al transferului pentru concentraţii diferite.

8.5 Concluzii

În prima secvenţă a experimentului, cedarea albastrului de metilen din geluri de carbopol şi

metilceluloză, se observă faptul că trecerea din gel în soluţie este aproximativ constantă. De asemenea, se

observă că se realizează un transfer mai mare de substanţă medicamentoasă din gelul de metilceluloză

decât din cel de carbopol. Acest lucru este determinat de faptul că la prepararea gelului carbopol se

utilizează glicerina care determină ocreştere a vâscozităţii sistemului.

În a două secvenţă a experimentului se observă faptul că trecerea din soluţie în gel într-un interval

de timp mai mare urmează un alt tipar. În primele 6h se observă o difuzie a albastrului de metilen din

soluţie în gel aproape constantă. În următoarele 6h trecerea este accelerată atingându-se un minim de

concentraţie de albastru de metilen la 12h. În următoarele 12h se intensifică absorbţia de către gel a apei

din soluţia de deasupra lui astfel încât după 24 de ore concentraţia de albastru de metilen din soluţie nu

diferă mult de concentraţia iniţială. De asemenea se observă trecerea mai accelerată a albastrului de

metilen din soluţie în gelul de metilceluloză, acest lucru fiind explicatde vâscozitatea lui mai mică.

Ultima secvenţă a experimentului urmăreşte eliberarea albastrului de metilen din geluri de

metilceluloză având diferite concentraţii de substanţă medicamentoasă. Se constată faptul că, deşi avem

concentraţii diferite, profilele de cedare sunt asemănătoare, iar cantitatea cedată este aproximativ

constantă. După cum se poate observa pantele dreptelor care urmăresc eliberarea sunt aproape egale, ceea

ce semnifică faptul că dreptele sunt aproximativ paralele.

0

0.00001

0.00002

0.00003

0.00004

0.00005

0.00006

0.00007

1 2 3 4 5

Conc. Metilceluloza0.062(M)

Conc. Metilceluloza0.125 (M)

Conc. Metilceluloza0.25 (M)

Conc. Metilceluloza0.5(M)

24

CONCLUZII GENERALE

Soluţiile ecuaţiilor difuziei şi ale ecuaţiilor mecanicii cuantice sunt definite în esenţă de condiţiile

pe frontieră. In mod similar şi natural cinetica fenomenelor de transport a substanţelor active şi cinetica

interacţiunii cu receptorul depind esenţial de condiţiile la interfeţele membranare. Stabilirea

coespondenţei între cele două tipuri de condiţii permite o abordare cantitativă atât a fenomenelor

farmacocinetice cât şi a celor farmacodinamice.

Yotsuyanagy şi Higuchi pe de o parte, Friedman şi Benita pe de altă parte au introdus în ecuaţiile

cineticilor de transfer la interfaţă sau prin membrane în cazul emulsiior, coeficienţii de partiţie, pentru a

lua în considerare stingerea fluxului net la atingerea echilibrului, raportul concentraţiilor atingând

coeficientul de partiţie. Această implicare a coeficietului de partiţie atât în transportul cât şi în

mecanismul de acţiune a medicamentului explică dependenţa critică a activităţii biologice de coeficientul

de partiţie relevată de Hansch, pornind se pare, tot de la lucrarile lui Higuchi. Faptul că cele două

domenii s-au dezvoltat separat şi rădăcinile comune au fost uitate a dus la dublarea eforturilor de

stabilire a relaţiilor cantitative între structura şi acţiunea farmacodinamică.

Rezultatele cercetarilor efectuate în cadrul tezei au pus în evidenţă , ca factor determinant în

transport şi în interacţiuni moleculare a coeficientului de partiţie apă octanol . In plus , interacţiunea

xenobiotic – receptor asociată unor reacţii chimice este determinată de transferul de sarcină la interfeţele

moleculare.

Bibliografie selectivă

1. Precup R. Lecţii de ecuaţii cu derivate parţiale, Cluj Napoca: Presa Universitară Clujeană, 2004.

2. Ley E, Goodyer C, Bunge AL. Mathematical models of diffusion through membranes from

spatially distributed sources. Journal of Membrane Science. 2006; 283(1–2): 399–410.

3. Pan G, Tang L. Solvability for Schrödinger equations with discontinuous coefficients. Journal of

Functional Analysis, 2016; 270: 88-133.

4. Sanders CR. Biomolecular ligand-receptor binding studies: theory, practice, and analysis.

Tenessee: Departement of biochemistry of the Vanderbilt university, 2010.

5. Tropsha Q. Best practices for QSAR development, validation and exploitation. Molecular

Informatics. 2010; 29(6-7): 476-488.

6. Hansch C, Fujita T. A method for the correlation of biological activity and chemical structure. J.

Amer. Chem. Soc. 1964; 86: 1616-1626.

7. Hansch C. Structure of medicinal chemistry. J. Med. Chem. 1976; 19: 1-6.

8. Higuchi T, Davis SS. Thermodynamic analysis of structure-activity relationships of drugs:

Prediction of optimal structure. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1970; 59(10): 1376–1383.

9. McFarland JW. On the parabolic relationship between drug potency and hydrophobicity. J. Med.

Chem. 1970; 13(6): 1192-6.

10. Crank J, Poulos TL, Finzel BC, Howard AJ. The mathematics of diffusion (2 ed.), Oxford:

Clarendon Press, 1975.

11. Carslaw HS, Jaeger JC. Conduction of Heat in Solids (2 ed.), Oxford: University Press, 1986.

25

12. Voicu VA, Mircioiu C, Karelson M, Lobanov VS. Mecanisme farmacologice la interfeţe

membranare (Farmacological mechanisms at membranar interfaces), Bucharest: Ed. Academiei,

1994

13. Mircioiu C, Voicu AV, Ionescu M, Miron SD, Radulescu SF, Nicolescu CA. Evaluation of in vitro

absorption, decontamination and desorption of organophosphorous compounds from skin and

synthetic membranes. Toxicology Letters. 2013; 219: 99- 106.

14. Mircioiu C, Perju A, Neagu A. Pharmacokinetics of progesterone in postmenopausal women: 1.

Pharmacokinetics following intravaginal administration. European Journal of Drug Metabolism

and Pharmacokinetics. 1998; 23(3): 391-396.

15. Tvrdonova M, Dedik L, Mircioiu C. Physiologically motivated time-delay model to account for

mechanisms underlying enterohepatic circulation of piroxicam in human beings. Basic & Clinical

Pharmacology & Toxicology. 2009; 104(1): 35-42.

16. Amzoiu M. Blow-up boundary solutions for quasilinear anisotropic equations , An. St. Univ.

Ovidius Constanta. 2010; 18 : 35-48.

17. Covei D. Existence and uniqueness of positive solutions to a quasilinear elliptic problem in RN.

Electronic Journal of Differential Equations. 2005; 139: 1-15.

18. Thongmoon M, McKibbin R. A comparison of some numerical methods for the advection-

diffusion equation. Res. Lett. Inf. Math. Sci. 2006; 10: 49-62.

19. Amzoiu E. Modelare moleculară. Descriptori moleculari pentru studiul proprietăţilor fizico-

chimice şi biologice ale compuşilor chimici, Craiova: Ed. Sitech, 2014.

20. Lepădatu C, Amzoiu E, Anoaica PG. The hierarchy of the molecular descriptors and the

pharmaceutical response. Revue Roumaine de Chimie. 2007; 52(8-9): 587-592

21. Amzoiu E, Averis LE, Bejenaru C, Amzoiu MO, Anoaica PG. The correlation studies of

antimycobacterial activity for a number of derivatives of 4-carboxamide. Analele Universităţii din

Craiova, Seria Biologie. 2014; XLIV: 6-13.

22. Anoaica PG, Lepădatu CI. QSAR study for classes with a broad range of biological activity using

electronegativity descriptors for OMO – UMO quantum states. Clotrimazole imidazole derivatives

with antifungal activity. Revue Roumaine de Chimie. 2007; 52(3): 293–297.

23. Yotsuyanagy T, Higuchi WI, Ghanem AH. Theoretical treatment of difusional transport into and

through an oil-water emulsion with an interfacial barrier at the oil-water interface. J. Pharm. Sci.

1973; 62: 40-49.

24. Friedman D, Benita S. A mathematical model for drug release from O/W emulsions. Drug Dev.

Ind. Pharm. 1987; 13: 2067-76.

similaritatea Între condiŢiile pe frontierĂ Şi condiŢiile ... · - transportul radiativ de...

Documents