referate generale remodelarea bron¿icå în...

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. I, NR. 1-2, AN 2006 23

Prof. Univ. Dr. M.L. NEAMºU, Dr. LUMINIºA DOBROTÅ,Dr. S. IURIAN, Dr. B. NEAMºU

Clinica de Pediatrie Sibiu, Spitalul Clinic de Pediatrie Sibiu

Remodelareabron¿icå în astm

REZUMATLucrarea î¿i propune abordarea astmului bron¿ic din perspectiva remodelårii bron¿ice, fåcând apel la defini¡ie,

la cele mai importante aspecte structurale tisulare (fiziologice ¿i patologice). Remodelarea bron¿icå presupunealterarea în dimensiuni, maså sau numår a componentelor structurale tisulare care survine în timpul cre¿terii(normal) sau ca råspuns la injurie/inflama¡ie cronicå (remodelare patologicå). Alterarea epiteliului bron¿ic,îngro¿area membranei bazale reticulare, cre¿terea cantitå¡ii de colagen intersti¡ial, vasodilata¡ia, hipertrofiamusculaturii netede bron¿ice, hipersecre¡ia de mucus; toate sunt cunoscute ca fiind cele mai importante modificåristructurale în astm la adult. Studiile bioptice efectuate la copiii cu astm demonstreazå prezen¡a infiltratuluilimfocitar ¿i mai pu¡in eozinofilic, iar hipertrofia musculaturii netede este mai pu¡in importantå. Dacå admitemcå plåmânii cresc rapid în primii ani, atunci impactul remodelårii normale este mai mare decât la adult.

Cuvinte cheie: Astm bron¿ic; remodelare fiziologicå; remodelare patologicå

ABSTRACTBronchial remodelling in the bronchial asthmaThe paper‘s aim is to present the bronchial asthma from bronchial remodeling perspective, using the definition,

the most important aspects of tissular structures (physiological and pathological aspects). Bronchial remodelingis defined as alteration of dimensions, masses or number of tissue structural components, normally foundduring growth (normal) or as an answer to the chronic injury or inflammation (pathological remodeling). Thebronchial epithelium alteration, the reticular basal membrane thickness, the increase of interstitial collagen, thevasodilatation, the bronchial smooth muscle mass enlargement, the mucus hypersecretion are well-known likethe most important adult asthma structural modifications. In children, the byoptic studies demonstrated thepresence more lymphocyte than eosinophilic infiltrates, and the bronchial smooth muscle mass enlargement isnot so important. If we admit that the lungs develop very quickly in the first years of life, then the normalremodeling impact is more important.

Key words: Bronchial asthma; normal remodeling; pathological remodeling

D e¿i termenul de reversibilitate aobstruc¡iei cåilor aeriene faceparte din defini¡ia astmului, va figreu de imaginat cå procesul va ficomplet; modificårile structurale

persistå în ciuda remisiunii clinice.Inflama¡ia ¿i remodelarea peretelui cåilor

aeriene joacå un rol important în fiziopatologiaastmului, cu atât mai mult cu cât cele douåprocese persistå prin expunerea repetatå la fac-torii determinan¡i/favorizan¡i.

Procesul de remodelare este diferit la adultulastmatic sau cu BPOC fa¡å de copilul astmatic, lacare studiile limitate de histopatologie nu permitprecizarea naturii ¿i magnitudinii modificårilorstructurale din peretele cåilor aeriene.

I. STRUCTURA NORMALÅ A CÅILORAERIENE

Peretele cåilor aeriene con¡ine glande mucoase,cartilagiu, musculaturå netedå, ¡esut conjunctiv.Epiteliul care mårgine¿te peretele cåilor aeriene

PRACTICA MEDICALÅ 5REFERATE GENERALE

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. I, NR. 1-2, AN 200624

REMODELAREA BRONªICÅ ÎN ASTM

mari (centrale) are formå columnarå, pseudostra-tificatå, cu celule goblet ¿i ciliate, în timp ce încåile aeriene distale epiteliul este cuboidal.

Glandele mucoase ocupå 12% din grosimeaperetelui în bronhiile mari; se diminueazå cåtrecåile aeriene distale. Cartilagiul ocupå 30% dingrosimea peretelui în bronhiile lobare; dispare lanivelul bronhiolelor. Deci, bronhiolele sunt lipsitede cartilagiu ¿i glande mucoase.

Musculatura netedå ocupå 5% din grosimeaperetelui bronhiilor mari ¿i 20% în bronhiole.

Re¡eaua vascularå bronhialå î¿i are origineaîn aortå ¿i arterele intercostale. Este formatådintr-un plex adventicial (format din vase de ca-libru mare ¿i situat pe suprafa¡a externå a pereteluicåilor aeriene) ¿i un plex submucos (format dinvase de calibru mic), unite prin vasele comuni-cante care stråbat stratul muscular. Sângele venostributar cåilor aeriene centrale dreneazå prinvenele bronhice în vena azygos ¿i hemiazygos.Sângele venos tributar cåilor aeriene distaledreneazå în venele pulmonare. Acest sistemvascular împarte, în mod conven¡ional, peretelecåilor aeriene în douå compartimente, adventicial¿i submucos, alimentate prin vase separate, faptce ar putea genera tipuri diferite de reac¡ii infla-matorii (24).

II. STRUCTURA CÅILOR AERIENELA ADULTUL ASTMATIC

În general, se admite cå alterarea musculaturiinetede ¿i remodelarea marcatå a peretelui cåiloraeriene joacå un rol important în fiziopatologiaastmului la adult. Studiile histopatologice la astma-ticii adul¡i aratå cå procesul de remodelare afec-teazå (prin îngro¿are) atât por¡iunea externå, cât¿i cea internå a peretelui cåilor aeriene.

Îngro¿area pere¡ilor cåilor aeriene produceurmåtoarele efecte:

• afecteazå lumenul îngustându-l ¿i limitândastfel fluxul de aer;

• schimbå proprietå¡ile mecanice ale pere-telui cu alterarea calibrului lumenal;

• explicå o mare parte din hiperreactivitateabron¿icå (18).

Remodelarea peretelui cåilor aeriene la adultulcu astm presupune:

• hiperplazia/hipertrofia musculaturii netede;• cre¿terea numårului ¿i dimensiunilor vase-

lor sanguine;• hiperplazia celulelor goblet;• edemul peretelui;• leziuni ale celulelor epiteliale;• îngro¿area stratului subepitelial de colagen

al membranei bazale.

Este evident cå astmul este o boalå infla-matorie, studiile aråtând cå pere¡ii cåilor aerieneprezintå infiltrat inflamator predominant eozi-nofilic, dar ¿i mastocitar, limfocitar ¿i neutrofilic.Procesul inflamator genereazå exsudat care con-¡ine fluid ¿i celule ce aranjeazå suprafa¡a epite-lialå a cåilor aeriene. Exsudatul este generat devasele din submucoaså sub controlul unui numårmare de mediatori ai inflama¡iei. Mucusul (pro-venit din glandele mucoase ¿i celulele secretoarede mucus) poate obstrua cåile aeriene (mucusplugging). Kuyper ¿i colab. (25) demonstreazå cåla adul¡ii astmatici ocluzia prin mucus se produceîntr-un procent de 37%, iar prin celule într-unprocent de 23%; diferen¡a este mare fa¡å de adul-¡ii neastmatici (6 ¿i respectiv, 3%).

III. STRUCTURA CÅILOR AERIENELA COPILUL ASTMATIC

Un studiu realizat în urmå cu 28 ani pe biopsiibron¿ice la doi copii cu astm a demonstrat ace-lea¿i modificåri structurale descrise în remode-larea la adultul astmatic: mucus plugging, hiper-plazie de celule goblet, îngro¿are de membranåbazalå, hipertrofie de musculaturå netedå ¿iinfiltrat eozinofilic (9).

Alte studii confirmå prezen¡a inflama¡iei bron-¿ice la doar 60% din copiii astmatici, iar infiltratulinflamator este mai mult limfocitar decât eozino-filic.

Diferen¡ele de structurå ale cåilor aeriene lacopilul astmatic fa¡å de adult se explicå în primulrând prin calibrul mult mai mic al cåilor aerienela copil; de¿i arborele bron¿ic este complet dez-voltat la na¿tere, alveolizarea continuå ¿i va ficompletå doar în al doilea an de via¡å (45). Atâtatimp cât alveolizarea continuå, calibrul cåiloraeriene este dinamic, cu efect semnificativ asuprafluxului de aer ¿i conductan¡ei periferice (15). Deaceea, îngro¿area peretelui bron¿ic ¿i/sau ocluzialumenului bron¿ic la copilul mai mic de doi anipoate modula sim¡itor cre¿terea plåmânului, cuscåderea semnificativå a fluxului de aer.

IV. REMODELAREA BRONªICÅ

DEFINIºIEAlterarea în dimensiuni, maså sau numår a componentelor

structurale tisulare care survin în timpul cre¿terii sau ca urmare ainjuriilor, inclusiv inflama¡ia. Remodelarea poate fi normalå, întimpul dezvoltårii pulmonare normale sau ca råspuns la injuriaacutå sau anormalå, atunci când injuria este cronicå (20).

În astm sau BPOC, remodelarea ¿i inflama¡iapersistå având ca ¿i consecin¡å dificultå¡i în men-¡inerea unei func¡ii normale a cåilor aeriene.



În astm, persisten¡a poate fi rezultatul inha-lårilor repetate de alergen sau expunerii la infec¡ii.Intrå în discu¡ie ¿i råspunsul inflamator anormalal gazdei sau un defect al procesului reparator,ambele condi¡ionate genetic. Cele mai afectatestructuri sunt cåile aeriene proximale (îngro¿area,hipertrofia musculaturii netede bron¿iolare).

În BPOC, injuria este reprezentatå de expu-nerea repetatå, activå sau pasivå, la fumul de¡igarå, poluan¡i din mediul ocupa¡ional, infec¡iacronicå sau latentå, interac¡iunea acestor factori.Cele mai afectate structuri sunt parenchimulpulmonar ¿i cåile aeriene mici-distale (îngro¿are,fibrozå, alterarea conexiunii alveolo-bron¿iolare,stenozå).

Alterarea epitelialåPresupune denudarea suprafa¡ei epiteliului,

cu eviden¡ierea corpilor Creola în sputå ¿i a celu-lelor epiteliale în numår crescut în lavajul bronho-alveolar. Mårimea pierderii de suprafa¡å epite-lialå este corelatå cu mårimea hiperreactivitå¡iicåilor aeriene, totu¿i, denudarea epitelialå nueste un reper sigur pentru evaluarea extensieiinjuriei sau råspunsului la tratament (21,32).

Råspunsul mitotic crescut în celulele indemneeste de cele mai multe ori un råspuns reparatoranormal (34) care reprezintå furnizorul cvasiper-manent de citokine proinflamatorii ¿i factori decre¿tere (FC): FC derivat epitelial, transformingFC-ß, endotelina, FC insulin like, FC derivatplachetar, FC fibroblastic. Câ¡iva dintre ace¿tiasunt capabili så inducå proliferarea fibrobla¿tilorsubepiteliali ¿i så stimuleze diferen¡ierea ¿iactivarea miofibrobla¿tilor (23).

Råspunsul reparator anormal ar putea fiimplicat ¿i în îngro¿area membranei bazalereticulare ¿i în inducerea alterårii musculaturiinetede bron¿ice, a glandelor secretoare de mu-cus ¿i a pere¡ilor vasculari.

Eliberarea acestor molecule ¿i a altora (IL-8,CXCL8, eotaxina, chemokinele, RANTES) pro-duc un gradient de chemoatrac¡ie atât pentrucelulele inflamatorii, cât ¿i pentru celulele struc-turale alterate fenotipic.

Îngro¿area membranei bazale reticulare (as-pectul hialin al laminei reticularis subepiteliale)este patognomonicå în astm (2,19). Este corelatåpozitiv cu hiperreactivitatea bron¿icå ¿i nu a fostdemonstratå la adul¡ii fumåtori cu BPOC.

Survine precoce în astm (34), chiar înaintede diagnosticarea clinicå (35), nu înainte înså devârsta de 24 luni (41).

Este similarå la adul¡ii ¿i copiii cu astm.

Poate fi reduså semnificativ (nu complet) princorticoterapie inhalatorie, dar numai dupå trata-ment pe termen lung (peste 1 an) (44, 49).

Studiile histologice efectuate (6,10,16,17,30)post-mortem (la pacien¡ii cu astm bron¿ic care audecedat prin astm bron¿ic) descriu lårgirea mem-branei bazale reticulare pe seama lamineireticularis (9,29,31), lamina rara ¿i densa fiindindemne.

Studiile imunohistochimice demonstreazå cåzona îngro¿atå ar con¡ine colagen de tip III ¿i V, înmai micå måsura colagen de tip I ¿i fibronectinå;nu suferå modificåri laminina ¿i colagenul de tipIV (38).

Colagenul intersti¡ialEste strâns legat de lamina reticularis subepi-

telialå. Fibrele reticulare sunt mai sub¡iri ¿i for-meazå o re¡ea de fibre paralele.

Cre¿terea cantitå¡ii de colagen intersti¡ial, în¡ele-gând prin aceasta fibroza pere¡ilor cåilor aeriene,este patognomonicå pentru adul¡ii fumåtori cuBPOC (5,8,43).

De¿i în parenchimul pulmonar al adultului cuemfizem consecutiv BPOC se excludea prezen¡aevidentå a fibrozei (5,8,27,43,46), identificareade fibroze focale în unele cazuri poate fi explicatåca ¿i råmå¿i¡å a unui proces reparator.

AngiogenezaEste evidentå în astmul sever corticodependent

(47). Vasodilata¡ia, congestia, edemul de peretece intereseazå vasele sanguine din mucoasa bron-¿icå contribuie la tumefac¡ia ¿i rigiditatea pereteluicåilor aeriene (7,24,26).

Dacå angiogeneza este corelat, de regulå, ¿i cubron¿iectazia ¿i survine ca urmare a infec¡iilor (cro-nice/latente virale, bacteriene sau cu Mycoplasma),ea nu a fost încå raportatå ca fiind o modificaretipicå asociatå BPOC (28).

Hipertrofia musculaturii netede bron¿iceMusculatura netedå bron¿icå este structuratå

dupå un model geodezic, încercuind ca douåspirale opuse cåile aeriene. De aceea, când mus-culatura se contractå nu se produce doar bronho-constric¡ie, ci ¿i scurtarea bronhiei respective. Acestlucru este important deoarece orice factor careac¡ioneazå asupra cåilor aeriene, crescându-ledensitatea, va întâmpina rezisten¡å la scurtareacåilor aeriene (26).

În astmul fatal, musculatura netedå ocupå unprocent de 12% din peretele bron¿ic, fa¡å denumai 5% la subiec¡ii normali.

În BPOC nu au fost observate alteråri pe supra-fe¡e mari în musculatura netedå bron¿icå (33). De

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. I, NR. 1-2, AN 200626


asemenea, nu s-au putut face corela¡ii între masamuscularå ¿i limitarea fluxului de aer. Totu¿i, studiiale cåilor aeriene mici în BPOC au demonstratreducerea FEV1 în cazul cre¿terii stratului musculardin peretele bron¿ic (39).

Sunt incriminate câteva mecanisme care contri-buie la cre¿terea masei musculare în astm:

• hiperplazia fibrelor musculare (3,4,22), lanivelul cåilor aeriene mari;

• hipertrofia fibrelor musculare (12,13), lanivelul cåilor aeriene mici; se datoreazåcre¿terii numårului de miocite ¿i mai pu¡ina cre¿terii dimensiunilor celulelor musculare(50).

În astm, råspunsul la alergen este de diferen-¡iere a miocitelor (fibromiocite) existente în muscu-latura netedå care migreazå în zonele subepitelialeunde formeazå noi structuri musculare anormale(20). Injuria epitelialå ¿i råspunsul musculaturiinetede sunt consecin¡e ale injuriei endoteliale.

Hipersecre¡iaMul¡i indivizi cu astm prezintå produc¡ie excesivå

de mucus, care împreunå cu exsudatul inflamatorformeazå dopuri ce obstrueazå cåile aeriene, obs-truc¡ii dificil de înlåturat prin tuse (1,48).

Celulele goblet epiteliale ¿i glandele submu-coase secretoare de mucus sunt sursele majoreale mucusului intralumenal. Hiperplazia celulelorgoblet este specificå pentru cåile aeriene mari înastm (11,42) ¿i bron¿ita cronicå (37); în cåile ae-riene mici din BPOC, celulele goblet cresc numericprintr-un proces de metaplazie a mucoasei (37,40).Este încå de discutat dacå metaplazia mucoaseise produce ¿i în astm. Unii cercetåtori sugereazåcå mucusul gåsit în cåile aeriene mici este mai degrabå produs în cåile aeriene mari de unde esteaspirat (11).

Hipertrofia glandelor submucoase este obser-vatå atât în astm, cât ¿i în BPOC. În astm, existåo propor¡ie normalå între acinii sero¿i ¿i muco¿idin glande, spre deosebire de bron¿ita cronicåîn care cre¿te propor¡ia de acini muco¿i în defa-voarea celor sero¿i (14). Cum acinii sero¿i con-tribuie cu o varietate de substan¡e antibacteriene(lizozim, lactoferin, IgA secretor), reducerea lornumericå în cursul remodelårii duce la colonizareabacterianå cronicå a cåilor aeriene.

V. CONSECINºE TERAPEUTICEModificårile structurale amintite pot fi sensibile

la corticoterapie fie direct, prin efectele asupraprocesului de remodelare, fie indirect, prinefectele steroizilor în inflama¡ia implicatå înremodelare.

VI. CONCLUZII

Inflama¡ia ¿i remodelarea peretelui cåilor aeriene joacå un rolimportant în fiziopatologia astmului la adult ¿i copil.

Remodelarea peretelui cåilor aeriene la adultul cu astm include:• hiperplazia/hipertrofia musculaturii netede;• cre¿terea numårului ¿i dimensiunilor vaselor sanguine;• hiperplazia celulelor goblet;• edemul peretelui;• leziuni ale celulelor epiteliale;• îngro¿area stratului subepitelial de colagen al membranei

bazale.Dacå admitem cå plåmânii cresc rapid în primii ani de via¡å,

atunci schimbårile în structura cåilor aeriene pot avea un impactfiziologic mult mai profund la copil.

Råmâne întrebarea: Sunt modificårile histopatologice din astmacelea¿i la copil ca ¿i la adult? Dificil de råspuns, în limitele etice ¿ipractice impuse de studiile de histopatologie la copilul mic.

BIBLIOGRAFIE

1. Aikawa T, Shimura S, Sasaki H etal – Marked goblet cell hyperplasiawith mucus accumulation in theairways of patients who died ofsevere acute asthma attack. Chest,1992, 101, 916-921.

2. Amin K, Lúdvíksdóttir D, Janson Cet al – Inflammation and structuralchanges in the airways of patientswith atopic and nonatopic asthma.Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162,2295-2301.

3. Black JL, Johnson PR, Armour CL –Factors controlling transductionsignalling and proliferation of airway

smooth muscle. Curr Allergy AsthmaRep, 2001, 1, 116-121.

4. Black JL, Roth M, Lee J et al –Mechanisms of airway remodeling:airway smooth muscle. Am J Respir CritCare Med, 2001, 164, S63-S66.

5. Bosken CH, Wiggs BR, Paré PD et al –Small airway dimensions in smokers withobstruction to airflow. Am Rev Respir Dis,1990, 142, 563-570.

6. Cardell BS, Pearson RSB – Death inasthmatics. Thorax, 1959, 14, 341-52.

7. Carroll NG, Cooke C, James AL –Bronchial blood vessel dimensions inasthma. Am J Respir Crit Care Med,1997, 155, 689-695.

8. Cosio M, Ghezzo H, Hogg JC et al –The relations between structuralchanges in small airways andpulmonary-function tests.N Engl J Med, 1977, 298, 1277-1281.

9. Cutz E, Levison H, Cooper DM –Ultrastructure of airways in childrenwith asthma. Histopathology, 1978, 2,407-421.

10. Dunnill MS – The pathology ofasthma, with special reference tochanges in the bronchial mucosa. JClin Pathol, 1960, 13, 27-33.

11. Dunnill M, Massarella GR, AndersonJA – A comparison of the quantitative



anatomy of the bronchi in normal subjects,in status asthmaticus, in chronicbronchitis and in emphysema. Thorax,1969, 24, 176-179.

12. Elbina M, Takahashi T, Chiba T,Motomiya M – Cellular hypertrophyand hyperplasia of airway smoothmuscle underlying bronchial asthma,a 3-D morphometric study. Am RevRespir Dis, 1993, 148, 720-726.

13. Ebina M, Yaegashi T, Motomiya M,Tanemura M – Distribution ofsmooth muscle along the bronchialtree, a morphometric study ofordinary autopsy lungs. Am RevRespir Dis, 1990, 141, 1322-1326.

14. Glynn AA, Michaels L – Bronchialbiopsy in chronic bronchitis andasthma. Istambul Tip Fak Mecmuasi,1960, 15, 142-153.

15. Hogg JC, Williams J, Richardson JBet al – Age as a factor in thedistribution of lower-airwayconductance and in the pathologicanatomy of obstructive lung disease.N Engl J Med, 1970, 282, 1283-1287.

16. Houston JC, de Navasquez S,Trounce JR – A clinical and patholo-gical study of fatal cases of statusasthmaticus. Thorax, 1953, 8, 207-13.

17. Huber HL, Koessler KK – Thepathology of bronchial asthma. ArchIntern Med, 1992, 30, 689-760.

18. James AL, Paré PD, Hogg JC – Themechanics of airways narrowing inasthma. Am Rev Respir Dis, 1989,139, 242-246.

19. Jeffery PK – Pathology of asthma. BrMed Bull, 1992, 48, 23-39.

20. Jeffery PK – Remodeling in asthmaand chronic obstructive lung disease.Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164,S28-S38.

21. Jeffery PK, Wardlaw AJ, Nelson FCet al – Bronchial biopsies in asthma,an ultrastructural, quantitativestudy and correlation withhyperrreactivity. Am Rev Respir Dis,1989, 140, 1745-1753.

22. Johnson PR, Roth M, Tamm M et al –Airway smooth muscle cellproliferation is increased in asthma.Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164,474-477.

23. Knight DA, Holgate ST – The airwayepithelium, structural and functionalproperties in health and disease.Respirology, 2003, 8, 432-446.

24. Kuwano K, Bosken CH, Paré PD etal – Small airways dimensions inasthma and chronic obstructive lungdisease. Am Rev Respir Dis, 1993,148, 1220-1225.

25. Kuyper IM, Paré PD, Hogg JC et al –Characterization of the lumenal

contents in fatal asthma (abstract).Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163,A757.

26. Lambert RK, Wiggs BR, Kuwano Ket al – Functional significance ofincreased airway smooth muscle inasthma and COPD. J Appl Physiol,1991, 74, 2771-2781.

27. Lang MR, Fiaux GW, Gilooly M etal – Collagen content of alveolar walltissue in emphysematous and non-emphysematous lungs. Thorax, 1994,49, 319-326.

28. Magee F, Wright JL, Wiggs BR et al –Pulmonary vascular structure andfunction in chronic obstructivepulmonary disease. Thorax, 1988, 43,183-189.

29. McCarter JH, Vazquez JJ – Thebronchial basement membrane inasthma. Arch Pathol, 1966, 82, 328-335.

30. Messer JW, Peters GA, Bennett WA –Causes of death and pathologicfindings in 304 cases of bronchialasthma. Dis Chest, 1960, 38, 616-624.

31. Molina C, Brun J, Coulet M, Betail G,Delage J – Immunopathology of thebronchial mucosa in „late-onset“ asthma.Clin Allergy, 1977, 7, 137-145.

32. Ordoñez C, Ferrando R, Hyde DM etal – Epithelial desquamation inasthma, artifact or pathology? Am JRespir Crit Care Med, 2000, 162, 2324-2329.

33. Paré PD, Wiggs BR, James A et al –The comparative mechanics andmorphology of airways in asthma andchronic obstructive pulmonarydisease. Am J Respir Crit Care Med,1991, 143, 1189-1193.

34. Payne DNR, Rogers AV, Ädelroth Eet al – Early thickening of thereticular basement membrane inchildren with difficult asthma.Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167,78-82.

35. Pohunek P, Roche WR, Turzikova Jet al – Eosinophilic inflammation inthe bronchial mucosa of children withbronchial asthma. Eur Respir J, 1997,11, 160s.

36. Puddicombe SM, Polosa R, RichterA et al – Involvement of theepidermal growth factor receptor inepithelial repair in asthma. FASEB J,2000, 14, 1362-1374.

37. Reid LM – Pathology of chronicbronchitis. Lancet, 1954, 266, 274-278.

38. Roche WR, Beasley R, Williams JHet al – Subepithelial fibrosis in thebronchi of asthmatics. Lancet, 1989, I,520-524.

39. Saetta M, Di Stefano A, Turato Get al – CD8+ T-lymphocytes in

peripheral airways of smokers withchronic obstructive pulmonarydisease. Am J Respir Crit Care Med,1998, 157, 822-826.

40. Saetta M, Turato G, Baraldo S et al –Goblet cell hyperplasia and epithelialinflammation in peripheral airwaysof smokers with both symptoms ofchronic bronchitis and chronic airflowlimitation.Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161,1016-1021.

41. Saglani S, Malmström K, PelkonenAS et al – Absence of reticularbasement membrane thickening insymptomatic infants with asthma.Am J Respir Crit Care Med, 2004, 169,A265.

42. Shimura S, Andoh Y, Haraguchi Met al – Continuity of airway gobletcells and intraluminal mucus in theairways of patients with bronchialasthma. Eur Respir J, 1996, 9, 1395-1401.

43. Snider GL – Chronic obstructivepulmonary disease-a continuingchallenge. Am Rev Respir Dis, 1986,133, 942-944.

44. Sont JK, Willems LN, Bel EH et al– Clinical control andhistopathologic outcome of asthmawhen using airwayhyperresponsiveness as an additionalguide to long-term treatment. Am JRespir Crit Care Med, 1999, 159, 1043-1051.

45. Thurlbeck WM – Postnatal human lunggrowth. Thorax, 1982, 37, 564-571.

46. Vlahovic G, Russell ML, MercerRR, Crapo JD – Cellular andconnective tissue changes in alveolarseptal walls in emphysema.Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160,2086-2092.

47. Vrugt B, Wilson S, Bron A et al –Bronchial angiogenesis in severeglucocorticoid-dependent asthma.Eur Respir J, 2000, 15, 1014-1021.

48. Wanner A – Airway mucus and themucociliary system. In: Middleton EJr, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF,Yunginger JW (editors): Allergy,principles and practice, St. Louis, MO,CV Mosby, 1988, 541-548.

49. Ward C, Pais M, Bish R et al –Airway inflammation, basementmembrane thickening and bronchialhyperresponsiveness in asthma.Thorax, 2002, 57, 309-316.

50. Woodruff PG, Dolganov GM,Ferrando RE et al – Hyperplasia ofsmooth muscle in mild to moderateasthma without changes in cell sizeor gene expression. Am J Respir CritCare Med, 2004, 169, 1001-1006.

Articolul a apårut în REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE, Vol. IV, Nr. 4, An 2005 ¿i este republicat cu permisiunea editorului.

referate generale remodelarea bron¿icå în...

Documents