Rate scazute de raspuns virusologic rapid la pacienti infectati cronic VHC naivi din punct de vedere terapeutic

Camelia Sultana, Gabriela Oprisan, Gratiela Tardei, Simona Ruta si Echipa Proiectului HEPGEN

UMF "Carol Davila" Bucuresti, Institutul de Virusologie "St S Nicolau", INCDMI "Cantacuzino", Spitalul de boli infectioase si tropicale "Victor Babes"

VIRUS

Viral loadHCV Genotype

Mutations

Environamental Factors

Alcohol / drugsCo-infections (HIV, HVB)

HOST

Genetic Factors (IL28B, IP-10, sCD26)

Sex, Age

Background

OBIECTIVEEvaluarea impactului replicarii virale si a

factorilor genetici ai gazdei asupra ratei de succes terapeutic.

Romania - standard terapeutic =Interferon alfa pegylat si ribavirina (48 de saptamani).

Genotipul 1b – prevalent (92.6%*, 93.46%**)

Rate inalte de raspuns virusologic sustinut (55-60%) in studii clinice din Romania

*Sultana, Oprişan, Szmal, Vagu, Temereanca, Dinu, Teleman, Ruta. Molecular Epidemiology of Hepatitis C Virus Strains from Romania. JGLD, 2011, 20(3) 261-266 **Grigorescu M. HCV genotype 1 is almost exclusively present in Romanian patients with chronic hepatitis C. J Gastrointestin Liver Dis 2009; 18(1): 45-50.

Studiu prospectiv

SNP IL28B (rs12979860, Custom TaqMan Single Nucleotide Polymorhism Genotyping Assays, Applied Biosystem)

Nivelul plasmatic al IP-10 (Interferon-gamma inducible protein 10) - Quantikine Human CXCL10/IP-10, R&DSystems

Replicare virala VHC la momentul 0 sapt 4 (RVR) si sapt 12 (EVR) de la

initierea tratamentului Cobas Ampliprep G/CTM HCV quant., vers

2.0,Roche; Fibroza hepatica (FIBROSCAN)

Materiale si metode73 de pacienti VHC cronicgenotip 1bnetratati anterior

Rezultate femei - 58.9%, varsta medie = 49.2 ± 10.9 ani, viremia VHC baseline - 2.4 ± 2.9 x 10 UI / ml (6.1 log UI/ml); 28.9% - viremie VHC initiala < 400.000 UI/ml.

Viremie VHC / varsta

0

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

7000000

0 10 20 30 40 50 60 70 80

age

VL HCV

400 000

6

VHC inductia interferonului tip III la nivelul hepatocitelor umane

corelat cu nivelul hepatic al expresiei genelor ISG (IFN-stimulated genes).

asocierea dintre SNP IL28, nivelul de ISG si procentul de raspuns virusologic din infectia VHC

SNP IL28B (rs12979860) este asociat cu RVS la regimul terapeutic standard

SNP IL28B (rs12979860) este asociat cu clearance si rate diferite de evolutie spre ciroza hepatica a pacientilor

SNP IL 28B

SNP IL28B

rs12979860

heterozigoti CT - 64.4%

homozigotismul - egal 17.8% CC si 17.8 % TT)

Adapted from Macmillan Publishers Ltd: Nature, Thomas, et al, 2009.15

• SNP rs12979860 variaza ca prevalenta in diferite populatii.

• Thomas et al, rs12979860 SNP pe 2371 subiecti din 51 populatii distincte .

• prevalenta CC (asociat cu clearance HCV) si TT (asociat cu persistenta infectiei).

Asia – (Est and Sud) –cea mai scazuta prevalenta de alele TT asociate cu persistenta infectiei,

Europa - prevalenta intermediara, Africa Sub-Sahariana- prevalenta inalta TT

Rezultate

12.3% - ating RVR 38,5% CC vs. 8,5% CT vs.

0% TT, p=0.005 Chi-squared test.

RVR la tineri, au incarcare virala

baseline mai mica grad de fibroza mai

scazut, nu difera din punct de

vedere al IP-10.

RVR-raspuns virusologic rapid(4 s tratament)

52.4% - ating EVR 90% CC vs. 39.1 CT% vs. 34% TT,

p=0.02, Chi-squared test

EVR-raspuns virusologic timpuriu(12 s de tratament)

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

90.00%

RVR 38.50% 8.50% 0%

EVR 90% 39.10% 34%

CC CT TT

Valoare medie IP-10 = 418.5 ±265 pg/mL (67.7-1379.2 pg/mL).

proteina inductibila de interferonul gama, chemokina cu activitate chemotactica pentru limfocite T, celule NK si monocite, rol imunomodulator complex, corelata cu inflamatia hepatica si caile imunomodulatoare in parenchimul hepatic.

IP-10 / CXCL10

IP 10 / ARN VHC la 12 S

IP 10 coreleaza negativ cu diferenta de viremie VHC dintre T0 si T12 (p=0.0017, r =-0.3639).

EVR au incarcare virala baseline mai mica grad de fibroza mai scazut, difera din punct de vedere al IP-10.

IP 10 / FibroScan

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

IP 10 / fibroza hepatica (FIBROSCAN)

pentru IP-10<400pg/ml - VM FIBROSCAN: 7.8 ± 3.4 (4-15)pentru IP-10>400pg/ml – VM FIBROSCAN : 9.5 ± 5.4 (4.4-35.3)

p=0.05, Unpaired t test, Graph Pad InStat

•normal - 5,5±1,6kPa. •F1< 7kPa•F2 > 7,1kPa •F3 > 9,5kPa •F4 (ciroza)>12,5kPa

O proportie importantă de pacienti infectati VHC din România prezinta factori de predictie negativa pentru evolutia infectiei VHC (genotipul 1, replicare inalta VHC, fibroza hepatica avansata, proportie scazuta de SNP IL28B homozigot CC si au obtinut o rata scazuta de RVR (sapt 4); totusi rata EVR este de 4 ori mai mare.

RVR si EVR sunt corelate semnificativ statistic cu genotipul homozigot CC al IL28B.

Concluzii

Datorita ratei scazute de RVR - considerat a fi un marker predictiv important pentru succesul tratamentului - este necesara urmarirea cineticii replicarii virale pe toata durata tratamentului, pentru definirea pacientilor cu sanse maxime de obtinere a raspunsului virusologic sustinut.

Desi necorelat cu RVR, un nivel inalt al IP-10 (>400 pg/mL) poate fi considerat un marker fiabil si ieftin pentru evaluarea severitatii bolii hepatice, dar si a ratei de EVR (sapt 12) la pacientii infectati VHC.

“People think focus means saying yes to the thing you’ve got to focus on.  But that’s not what it means; it means saying no to the hundred other good ideas…” Steve Jobs

PN-II-PT-PCCA-2011-3.2, Proiect nr. 88/2012:

Investigarea unor markeri virali şi de gazda corelati cu lipsa de raspuns la tratamentul anti-viral in hepatita cronica cu virus C (HepGen)