r1-2006

MEDICINAMEDICINA INTERNINTERN

Prof. Dr. Monica AcalovschiProf. Dr. Dan AndronescuProf. Dr. Eduard ApetreiProf. Dr. Aurel BabeProf. Dr. Ovidiu BjenaruConf. Dr. tefan BlajProf. Dr. Miron BogdanProf. Dr. Horaiu BoloiuProf. Dr. Emilian CaracaProf. Dr. Radu CplneanuProf. Dr. Dan CheaProf. Dr. Rodica ChiriacProf. Dr. Mircea CintezProf. Dr. Tudorel CiureaProf. Dr. Mihai CoculescuProf. Dr. Maria CovicProf. Dr. Radu CristodorescuProf. Dr. Georgeta DatcuProf. Dr. Mircea DeacProf. Dr. Mircea Diculescu

Prof. Dr. Maria DorobanuProf. Dr. tefan DrgulescuProf. Dr. D. D. DumitracuProf. Dr. George GeorgescuProf. Dr. Lia GeorgescuProf. Dr. Dan GeorgescuConf. Dr. Dan Andrei GheorgheProf. Dr. Carmen GinghinProf. Dr. Mircea GrigorescuProf. Dr. Nicolae HncuConf. Dr. Alexandru InczeProf. Dr. Constantin Ionescu-

TrgoviteProf. Dr. Cezar MacarieConf. Dr. Gabriel MircescuProf. Dr. Delia Mut-PopescuProf. Dr. Dan NemeProf. Dr. Nour OlinicProf. Dr. Dan OlteanuProf. Dr. Oliviu Pascu

Prof. Dr. Constantin PopaProf. Dr. Laureniu M. PopescuProf. Dr. Eugen PopescuProf. Dr. Maria RdoiProf. Dr. Carol StanciuProf. Dr. Victor StoicaProf. Dr. Ioan Paul StoicescuConf. Dr. Adrian Streinu-CercelConf. Dr. Maria uConf. Dr. tefni TnseanuProf. Dr. Coman TnsescuProf. Dr. Ioan intoiuProf. Dr. Gabriel UngureanuProf. Dr. Marius VintilConf. Dr. Ana Maria VldreanuProf. Dr. Mihai VoiculescuProf. Dr. Florea VoineaProf. Dr. Radu VoiosuProf. Dr. Ioana Zosin

RedactorRedactor-ef-efProf. Dr. Leonida Gherasim

RedactorRedactor executivexecutivProf. Dr. Ion Bruckner

SecrSecretaretar de rde redacieedacieConf. Dr. Dan Isacoff

Redactori:Redactori:Dr. Cristian Bicu

Dr. Corina HomentcovschiDr. Ciprian JurcuDr. Octavian Prnu

COMITETULCOMITETUL REDACIONALREDACIONAL

COMITETULCOMITETUL TIINIFICTIINIFIC

Toate drepturile asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2006

ISSN: 1220-5818

Editor: BENETT MEDICAL

Tehnoredactare computerizat:Ionu Ceap

Publicitate:Benett Medical - [email protected]

2 Medicina Intern, volumul III, nr. 1

3Medicina Intern, volumul III, nr. 1

MEDICINA INTERNVolumul III, nr. 1, aprilie 2006

CUPRINS

CUVNTUL PREEDINTELUI

I. EDITORIALEPoate fi diagnosticat sindromul Mirizzi prin ecografie?

D. Isacoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7

II. REFERATE GENERALEInfarctul miocardic la tineri cu coronare normale

Gabriela Bicescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11Aspecte etiopatogenice actuale n litiaza biliar colesterolic

Clementina Cojocaru, George Ioan Pandele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

III. CONTRIBUII ORIGINALESpecificity of splenic blood flow in liver cirrhosis

Mirjana D. Periic, Dj. M. Culafic, M. Kerkez, E. Vrzogic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23Hipertiroidismul latent la vrstnicii cu fibrilaie atrial persistent

Gabriela Silvia Gheorghe, Ioan Tiberiu Nanea, Irina Andrei, Camelia Nicolae, Sorin Vian . . . . . . .29Coagularea i agregarea plachetar la pacieni hipertensivi i diabetici: rolul factorului vonWillebrand i al trombocitelor activate

Ana-Maria Vintil, Minerva Muraru, Simona Avram, Horia Bumbea, Ioana Culea, Ion Bruckner . . .35Criterii diagnostice clinico-ecografice n sindromul Mirizzi

Z. Sprchez, S. Albu, M. Tanu, E. Fayyad, O. Anton, M. Grigorescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41

IV. ACTUALITI N TERAPEUTICActualiti n farmacoterapia hipolipemiant n prevenia secundar a cardiopatiei ischemicei modaliti de cretere a aplicrii ei n teren

Radu Cristodorescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49Noii inhibitori ai pompei de protoni n tratamentul patologiei asociate hiperaciditii gastrice

E. F. Georgescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

V. PREZENTARE DE CAZHistiocitom fibros malign traheal

Irina Calangea, Anca Mihilescu, Luminia Welt, Adriana Gurghean,D. Sptaru, D. Isacoff, I. Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67

Lista reclamelor din acest numr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72

Cuvntul Preedintelui

Trebuie s ncep acest cuvnt cu o mrturisire: nu cred c trebuie s mi se atribuie merite mai mari dect cele reale, dorescca cele de mai jos s exprime ct mai fidel opinia celor care conduc Societatea, cei cu care, la bine i la ru, am colaborat, ne-amsftuit i am acionat i mi doresc deci, ca acest cuvnt s fie al lor.

Anul 2006 este un an de bilan att pentru Societatea Romn de Medicin Intern, ct i pentru revista noastr.Din punctul de vedere al Societii, anul acesta este un an electoral. Se sfrete primul mandat acordat unei conduceri dup

reformarea Societii cu 4 ani n urm i trebuie aleas o nou conducere. n aceast perioad, opiunile Societii s-au cristalizat,s-au acceptat schimbri n statut (neeseniale, de adaptare la realitate), s-a ncercat o colaborare cu alte societi. Am reuit s orga-nizm n fiecare an cte un congres i aceste manifestri s-au bucurat de o larg participare (n jur de 1000 de colegi) i au fost bineapreciate de participani. Principala int a organizatorilor a fost asigurarea unui nivel tiinific corespunztor, dar nu am ignoratnici necesitatea unei accesibiliti ct mai largi att din punct de vedere financiar, ct i geografic. Dup ndelungi (i uneori fur-tunoase) dezbateri am optat pentru locaia Climneti-Cciulata pe care o utilizm a doua oar pornind de la condiiile oferite.Conducerea viitoare poate avea alte opiuni, dac se vor gsi condiii mai bune. Am ncercat s asigurm un coninut tiinific ctmai ridicat, cu vorbitori de o deosebit calitate i subiecte actuale din diferitele domenii ale medicinei interne. Dorim i pe aceastcale s mulumim tuturor celor care au rspuns apelului nostru i care au neles i rugmintea de a oferi mai multe subiecte, ceeace ne-a permis s selectm fr suprapuneri pe cele mai interesante. n congres am inclus prezentarea oral sau poster a celor maiinteresante lucrri de cercetare proprie, deoarece considerm c ntlnirea noastr trebuie s fie i un prilej de cunoatere reciproca preocuprilor i realizrilor. Comitetul tiinific a analizat toate lucrrile trimise, a refuzat pe cele care nu aduceau ceva nou i adecis prezentarea poster sau oral innd cont att de dorinele autorilor, ct i de coninut, reinnd pentru prezentare poster acelelucrri care se pretau, dup rezumatele trimise, mai uor unei astfel de prezentri. n acest sens, trebuie s spunem, cu oarecareneplcere, c unele rezumate nu au fost convingtoare i ne creaz dificulti n acceptarea lucrrilor i la unele lucrri acceptate npublicarea lor n volum.

Am extins edinele de prezentri de cazuri, dat fiind interesul i participarea deosebit pe care le-au suscitat la Congresul deanul trecut. Am organizat mai multe mese rotunde pe subiecte de interes general i am meninut simpozioanele i mesele rotundeorganizate de firme, manifestri care permit, ca i expoziia de standuri, cunoaterea activitii partenerilor notri din industriamedicamentului. Trebuie s le mulumim sincer acestora pentru susinerea pe care o ofer n activitate.

Desigur, sperm c la Congres s v putem oferi i unele surprize. Fiind surprize, desigur nu pot fi fcute cunoscute n momen-tul n care scriu acest cuvnt, dar este probabil c vor fi publice n momentul n care l vei citi, el fiind inclus n numrul revisteice se afl (s-a aflat) n mapa fiecarui participant.

Un domeniu de activitate n organizarea Societii n care nu s-au nregistrat progrese este organizarea de filiale. Ar trebui can fiecare jude s existe o filial cu care s putem coopera n realizarea unor aciuni de educaie continu pe teme de interes. CumColegiul Medicilor a emis norme stricte n ceea ce privete educaia continu, credem sincer c aceast activitate trebuie s revinn cea mai mare parte Societilor tiinifice i Universitilor i numai secundar manifestrilor de firm. n judeele care ne-au soli-citat, organizm conferine pe teme stabilite de comun acord cu colegii care ne solicit.

Bilanul revistei este evident pozitiv. De trei ani am reuit s publicm cu o periodicitate corect revista cu materiale pe care leapreciem ca de foarte bun calitate. Trebuie s mulumim att autorilor, ct i colectivului de redacie, n primul rnd redactoruluief, preedintele de onoare al Societii noastre. Cele mai mari eforturi n acest domeniu au fost cele de obinere a materialului edi-torial, datorate uneori unei proaste comunicri, dar deseori i lipsei interesului de a face cunoscute cercetrile personale. Indexarearevistei i includerea ntre cele acceptate de CNCSIS trebuie s creasc interesul publicistic, dar credem c mai important dectinteresul material imediat este cel de informare i cunoatere a activitii fiecrui cercettor sau colectiv.

Sperm n succesul acestui Congres, n sporirea activitii Societii, n favoarea medicilor interniti i a specialitilor ndomeniile nrudite, n continuarea creterii revistei pentru atingerea obiectivelor formative i de promovare a cercetrii i activitiimedicale.

Prof. Dr. Ion I. BrucknerPreedintele Societii Romne

de Medicin Intern

Spitalul Clinic Colea - Bucureti,Clinica MedicalLitiaza biliar are o prevalen de 10% n rile Uniunii Europene i SUA, dar numai20-30% din bolnavi sunt simptomatici. Cel mai frecvent simptom al litiazei biliare

este colica biliar. La bolnavii asimptomatici cu litiaz biliar complicaiile au prevalen deaproximativ 1% pe an. Cele mai frecvente complicaii ale litiazei biliare sunt: colecistitaacut, pancreatita acut, colangita ascendent i gangrena vezicii biliare. Complicaii maiputin frecvente ale litiazei biliare sunt reprezentate de sindromul Mirizzi, fistula colecisto-coledocian i ileusul biliar. Sindromul Mirizzi i fistula colecisto-coledocian sunt mani-festri ale inclavrii unui calcul n infundibulul vezicii biliare care determin obstruciacanalului hepatic comun cu apariia icterului.

Sindromul Mirizzi, dup numele chirurgului argentian Pablo Mirizzi care l-a descris n1948 ca sindrome del conducto hepatica la bolnavi cu colelitiaz i colecistit, reprezintobstrucia benign a canalului hepatic comun secundar inclavrii unui calcul n canalul cis-tic sau n infundibulul vezicii biliare, nsoit de inflamaia canalului cistic i a canaluluihepatic. n mod eronat, Mirizzi a considerat c inflamaia determin spasmul unui sfincterfiziologic i anatomic format din fibrele musculare circulare ale canalului hepatic comun.Astzi se tie c acest presupus sfincter nu exist, icterul din sindromul Mirizzi fiind rezul-tatul compresiei externe produse de calculul inclavat. Ceea ce astzi se cunoate ca sindromMirirzzi a fost descris cu mult nainte de ctre Kehr, Ruge i Levrant i Chayvialle1.

Sindromul Mirizzi este o complicaie rar a litiazei vezicii biliare cu o prevalen carevariaz de la 0,05% la 2,7%2,3.

McSherry i colab au propus n 1982 clasificarea sindromului Mirizzi n dou tipuri: 1) tipul I care reprezint compresia extern a canalului biliar comun de un calcul inclavat

n canalul cistic; 2) tipul II apare cnd este gsit o fistula colecisto-coledocian produs de migrarea cal-

culului n canalul hepatic comun4. n 1989 Csendes i colab.5 au sugerat o nou modificare, n care tipul II este o fistul

colecisto-coledocian care incrimineaz mai puin de o treime din circumferina canalului bi-liar, tipul III este o fistul care incrimineaz peste dou treimi din circumferina canalului itipul IV este obstrucia complet a canalului biliar.

Exist opinia potrivit creia sindromul Mirizzi i fistulele colecisto-coledociene suntdou stadii ale unui singur proces. Iniial, un calcul inclavat n infundibulul vezicii biliare,care comprim canalul hepatic comun, produce icter i episoade recurente de colecistit.Calculul poate eroda n drumul spre canalul hepatic comun i formeaz o fistul colecisto-coledocian.

Sindromul Mirizzi poate fi produs fie de ctre un calcul mare, fie de multipli calculi miciinclavai n punga Hartmann a vezicii biliare sau n canalul cistic.

Sunt considerai ca factori predispozani ai acestui sindrom un canal cistic lung i para-lel i/sau o inserie joas a acestuia n canalul hepatic comun6. Obstrucia recurent a canalu-

7

EDITEDITORIALEORIALE

Medicina Intern, volumul III, nr. 1

POATE FI DIAGNOSTICATSINDROMUL MIRIZZI PRIN

ECOGRAFIE?

D. Isacoff


lui cistic determin episoade repetate de colecistit,distensia vezicii biliare cu ngroarea i inflamaiapereilor acesteia. Dac inflamaia vezicii biliare esten vecintatea canalului hepatic i fuzeaz la acesta,obstrucia canalului hepatic poate apare secundaraderenelor. n timp, calculul produce necroza de pre-siune i erodeaz n canalul hepatic comun producndo fistul colecisto-biliar. Aceast ipotez se bazeazpe faptul c n marea majoritate a fistulelor colecisto-coledociene un calcul biliar mare este inclavat ladeschiderea fistulei i o poate ocupa7.

Bolnavii cu sindrom Mirizzi se prezint cel maifrecvent cu icter nsoit de durere i febr, foarte rarbolnavul este anicteric. Anamneza i examenul fizic nuconin caractere patognomonice, sindromul fiind ntl-nit mai frecvent la bolnavii cu simptome biliare delung durat.

Bolnavii cu sindrom Mirizzi se mai pot prezentacu tabloul clinic al unor complicaii acute ale litiazeibiliare: colecistita, colangita sau pancreatita. Vrstamedie a bolnavilor cu sindrom Mirizzi tipul III i IVeste mai mare, n jur de 62 ani, i a fost descris o pre-dominan feminin.

n afara hiperbilirubinemiei, probele biologiceevideniaz creterea aminotransferazelor i a fosfa-tazei alcaline serice, leucocitoza (n cazul prezeneicolecistitei acute, colangitei sau pancreatitei).

Diagnosticul diferenial cuprinde alte cauze deicter printre care carcinomul vezicii biliare, colangio-carcinomul, cancerul pancreatic, metastazele hepaticei colangita sclerozant8.

Diagnosticul preoperator de certitudine la mulipacieni este dificil, dar un diagnostic exact al sindro-mului Mirizzi are impact asupra tratamentului i nprevenirea complicaiilor6.

Ecografia este metoda de explorare diagnostic deprim linie. Ea poate evidenia o vezic biliar con-tractat cu calculi n care unul mare sau mai muli cal-culi mici sunt inclavai n canalul cistic. Diagnosticuleste confirmat de dilatarea cilor biliare intrahepaticecu coledoc de dimensiuni normale. Calitatea examenu-lui ecografic poate fi afectat de inflamaia regional ide aerocolie9. Valoarea examenului ecografic la bol-navii cu suspiciune de sindrom Mirizzi este evaluat nacest numr al revistei de ctre un colectiv al CliniciiMedicale III din Cluj Napoca. Z. Sprchez i colabprezint experiena lor cu sindromul Mirizzi diagnosti-cat ultrasonografic i confirmat prin colangiopancre-atografie retrograd endoscopic i/sau chirurgical.Dei este dificil i puin hazardat identificarea unorcriterii diagnostice ecografice la un lot mic de bolnavi,Sprchez i colab demonstreaz c un diagnostic ultra-sonografic corect se poate baza pe asocierea dilatriicilor biliare intrahepatice, dilatarea canalului hepaticcomun, existena modificrilor de colecistit acut iexistena unui calcul mare la jonciunea infundibulo-coledocian (toate acestea descrise totui de mai mult

vreme). Diagnosticul ecografic este stabilit de prezenasuprapunerii calculului peste calea biliar principal cungustarea lumenului la acest nivel i un coledoc distalde aspect normal.

Diagnosticul ecografic al fistulei colecisto-coledo-ciene nu este simplu, dar un medic experimentat iavizat, confruntat cu alte cazuri confirmate chirurgical,n prezena unor condiii favorizante (aa cum au bene-ficiat autorii), ca vizualizarea coledocului, dimensi-unea mare a calculului de la nivelul fistulei i astfel sfie uor evideniat ecografic, posibilitatea explorriijonciunii colecisto-coledociene (absena colecistuluin tensiune) poate diagnostica prezena fistulei.

Sensibilitatea ecografiei n diagnosticul sindromu-lui Mirizzi n lotul studiat de Sprchez i colab a fostde 70% i aceasta ar putea ajunge la 100% dac ar fidisponibile ecografe cu rezoluie foarte nalt.

Tomografia computerizata (CT) poate evideniasemne similare celor ecografice. Inflamaia periductalpoate fi greit interpretat drept carcinom al veziciibiliare. CT poate pune n eviden ngustarea brusc acanalului hepatic n absena unei tumori extrinseci. Seconsider c CT nu aduce informaii suplimentarecelor obinute la examenul ultrasonografic10, dar estede mare utilitate n excluderea cancerului n hilulhepatic sau a cancerului hepatic.

Colangiopancreatografia retrograd endoscopiceste metoda diagnostic preferat pentru confirmareadiagnosticului i pentru a determina prezena fistulei.Sindromul Mirizzi tipul I se prezint ca o compresieextrinsec a canalului hepatic comun de ctre o vezi-cul biliar destins cu dilatarea cilor biliare intra-hepatice. Colangiopancreatografia retrograd endosco-pic este indispensabil n determinarea preoperator aprezenei fistulei.

Colangiografia transhepatic percutanat poateaduce informaii similare, dar nu trebuie uitat c nuvizualizeaz poriunea distal a coledocului din cauzaobstruciei canalului hepatic comun.

Colangiopancreatografia retrograd endoscopicofer i oportuniti terapeutice (extracia calculului iplasarea unui stent)11,12.

Tratamentul trebuie individualizat i include cole-cistopancreatografia retrograd endoscopic, litotrip-sia endoscopic sau extracorporeal i interveniachirurgical.

Cel mai frecvent, tratamentul sindromului Mirizzieste chirurgical. Este foarte important diagnosticareapreoperatorie pentru a preveni complicaiile, deoareceun canal hepatic de calibru normal poate fi ligaturatdac este confundat cu canalul cistic care trece paralelcu acesta. Aceast complicaie sever are risc maimare de apariie n chirurgia laparoscopic11.

Tratamentul endoscopic este folosit din ce n cemai frecvent n sindromul Mirizzi. Colangiopancrea-tografia retrograd endoscopic poate fi folosit caterapie primar sau ca adjuvant al terapiei chirurgicale,

EDITORIALE


mai ales pentru bolnavii cu comorbiditi13. n cazulexistenei colangitei se va efectua drenaj preoperator.n general, tratamentul endoscopic include att drena-jul biliar, ct i ndeprtarea calculului. De obicei, sepractic drenajul coledocului, dar se poate asocia i cudrenaj biliar. Pentru extracia calculilor i facilitareaaltor intervenii se efectueaz frecvent papilo-sfinc-terotomie.

Litotripsia electrohidraulic cu folosirea colangio-scopiei retrograde dup eecul extraciei endoscopice a

calculului permite litotripsie sub vizualizare direct14. Este important de reinut c sindromul Mirizzi tre-

buie suspectat la orice bolnav cu icter i la care primaexplorare este cea ecografic. Experiena examinatoru-lui, precum i cunoaterea criteriilor ecografice fac dinecografie o metod diagnostic performant. Definireaexact a anatomiei locale, absolut necesar unei inter-venii chirurgicale sigure, se poate obine ulterior princolangiopancreatografie retrograd endoscopic.

POATE FI DIAGNOSTICAT SINDROMUL MIRIZZI PRIN ECOGRAFIE?

Bibliografie1 Starling JR, Matallana RM. Benign

mechanical obstruction of the commonhepatic duct (Mirizzis syndrome).Surgery 1980;88:737-740.

2 Johnson LW, Selon JK, Lee WC, ZiburiGH, McDonald JC. Mirirzzi syndrome:experience from a multi-institutionalreview. Am Surg 2001;67:11-14

3 Kankoyunlar O, Sivrel E, Koc O,Denecli AG. Mirizzi syndrome must beruled out in the differential diagnosis anypatients with obstructive jaundice. Hepa-togastroenterology 199;46:78-82

4 McSherry CK, Ferstenberg H, VirshupM. The Mirizzi syndrome: Suggestedclassification and surgical therapy. SurgGastroenterol 1982;1:219-225.

10 Becker CD, Hassler H, Terrier F. Preope-rative diagnosis of the Mirizzi syndrome:Limitation of sonography and computedtomography. Am J Roentgenol 1984;142:591-596.

11 Cozart CJ, Aliperti G. Endoscopic man-agement of Mirizzis syndrome. Gastro-intest Endosc 1997;46:290-292.

12 Toscano RL, Taylor PH Jr, Peters J, et al.Mirizzi syndrome. Am Surg 1994;60:889-891.

13 Delcenserie R, Joly JP, Dupas JL.Endoscopic diagnostic and treatment ofMirizzis syndrome. J Clin Gastroenterol1992;15:343-346.

14 Binmoeller KF, Thonke F, Soehendra N.Endoscopic treatment of Mirrizis syndro-me. Gastrointest Endosc 1993;39:532-536

5 Csendes A, Carlos Diaz J, Burdiles P, etal. Mirizzi syndrome and cholecystobil-iary fistula: A unifying classification. BrJ Surg 1989;76:1139-43.

6 Pemberton M, Wells AD. The Mirizzisyndrome. Postgrad Med J 1997;73:487-490.

7 Yip AWC, Chow WC, Chan J, et al.Mirizzi syndrome with cholecystochole-dochal fistula: Preoperative diagnosis andmanagement. Surgery 1992;111:335-338.

8 Curet MJ, Rosendale DE, Congilosi S.Mirizzi syndrome in a Native Americanpopulation. Am J Surg 1994;168:616-621.

9 Toursarkissian B, Holley DT, KearneyPA, et al. Mirizzis syndrome. South MedJ 1994;87:471-475.

REZUMAT

MINC (myocardial infarction with normal coronary arteries) este un subiect foartefrecvent abordat n literatura de specialitate. Sunt considerai a avea coronare normale ceifr neregulariti endoluminale detectabile. Factorii de risc principal incriminai sunt fuma-tul, istoricul familial pozitiv pentru boala coronarian, obezitatea de tip central i dislipi-demia. Condiia fiziopatologic cea mai frecvent implicat n geneza infarctului cu coronarenormale rmne vasospasmul asociat sau nu cu tromboz i avnd drept substrat disfunciaendotelial a coronarelor epicardice. Spasmul coronarian este frecvent asociat cu abuzul acutde alcool, folosirea de cocain, status protrombotic, administrarea de medicamente ce coninpseudoefedrin, alte condiii etiologice implicate fiind sindroamele de hipercoagulabilitate,disecia spontan de coronare, abuzul de contraceptive orale.

Prognosticul pe termen scurt i mediu este excelent, condiia principal fiind corectareafactorilor de risc.

Cuvinte cheie: infarct miocardic, factori de risc, prevenie, prognostic

11

REFERAREFERATE GENERALETE GENERALE


Spitalul Universitar de UrgenBucureti, Clinica Medical III - Cardio-logie

INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERICU CORONARE NORMALE

Gabriela Bicescu


INTRODUCEREMINC (myocardial infarction with normal coro-

nary arteries) este un subiect foarte atrgtor i incom-plet lmurit, dei mirajul acestui subiect a existat ncde mai bine de 50 ani, cnd Yates i colab. au publicatn 1948 n American Heart Journal un articol despreboala coronarian la brbaii cu vrsta ntre 18 i 39ani. De atunci, numeroase articole pe tema infarctuluimiocardic la tineri au ncercat s deslueasc attcauzele acestui fenomen, ct i evoluia pe termenscurt i lung.

Se tie c IMA (infarctul miocardic acut) la tineriare factori de risc principali fumatul i istoricul fami-lial pozitiv pentru boala coronarian, spre deosebire deIMA la vrstnici unde sunt prezeni factorii de risc cla-sici i, cel mai frecvent, hipertensiunea arterial i dia-betul.

Obezitatea de tip central i dislipidemia sunt la felde des incriminate ca factori de risc att la tineri, ct ila vrstnici.

50% din pacienii tineri cu IMA au unul sau doifactori de risc modificabili, n timp ce vrstnicii au treifactori de risc modificabili.

44% din tineri au dislipidemie, hipertrigliceride-mia izolat i/sau HDL sczut, dar adesea i valorinormale ale colesterolului.

Tinerii cu IMA au mai frecvent afectare monovas-cular sau chiar coronare normale, spre deosebire devrstnici care sunt majoritar trivasculari1. Prognosticulpe termen scurt si mediu este foarte bun, direct pro-porional cu numrul de coronare normale angiografic.Factorii de prognostic negativ sunt diabetul zaharat ifracia de ejecie sczut.

20% din tinerii cu infarct miocardic au coronarenormale angiografic2.

FACTORI DE RISCn acest caz, factorii etiologici implicai sunt, n

ordinea frecvenei: vaso-spasmul (15,5%), statusulprocoagulant (14%) secundar unei anomalii congeni-tale sau abuzului de contraceptive, boli de colagen cuafectarea coronarelor mici (2,2%), embolii coronare(2,2%)3.

De remarcat, c att infarctele Q, ct i cele non-Qpot fi ntlnite la tinerii cu coronare normale. Dei aucomplicaii mai rare i supravieuire excelent, potavea morbiditate crescut (insuficiena cardiac,stroke-ul, recurena IMA fiind citate la 20% dinacetia)4,5.

Cei doi factori predictivi negativi sunt i n acestcaz, diabetul i fracia de ejectie sczut.

Toate acestea se cunosc n sintez despre IMA latineri.

Ce nu se tie nc:1 La 2/3 din MINC nu se cunosc factorii etio-

logici.

2 Este prognosticul pe termen lung att de bun pect se crede, sau IMA la tineri este n faptexpresia aterosclerozei precoce i nedectabilclinic i paraclinic la momentul infarctului ?

Definirea noiunii de coronare normale esteesenial pentru studiul IMA la tineri.

Zimmerman publica n 1995 un articol referitor latinerii cu IMA i profilul lor angiografic, n carepacienii inclui n categoria zero vessel disease suntcei cu coronare normale angiografic sau cu leziuninonbstructive sau leziuni minime care nu pot fincadrate ca moderate.

La unii din aceti pacieni vasospasmul a fostdovedit sau teoretic posibil implicat. La alii, ecografiaintravascular (IVUS) a evideniat existena plciloraterosclerotice care nu au fost documentate angiogra-fic i care au suferit rupturi ce au dus la tromboz iulterior la liza trombusului (spontan sau medicamen-toas), lsnd lumenul intact.

i totui, rmn 2/3 de pacieni cu coronare nor-male angiografic i la care nu se gsete nici o etiolo-gie. Situaia se complic mai mult acolo unde nu segsete nici un factor de risc cunoscut.

Astfel, a aprut n literatur noiunea de noi fac-tori de risc, incluznd aici homocisteina, lipoproteinaA, small dense LDL, proteina C reactiv, sindroamelede hipercoagulabilitate. Pentru toate se ncearcgsirea de dovezi ale relaiei lor directe cu riscul deinfarct i ateroscleroz fr factori de risc clasici.

Condiia fiziopatologic cea mai frecvent impli-cat n geneza infarctului cu coronare normale rmnevasospasmul asociat sau nu cu tromboza2,6,7, avnddrept substrat disfuncia endotelial a coronarelor epi-cardice. Spasmul coronarian este frecvent asociat cuabuzul acut de alcool8, folosirea de cocain, status pro-trombotic9,10, administrarea de medicamente ce coninpseudoefedrin. Astfel, este citat cazul unui tnr de 19ani, fumtor, care folosea picturi nazale ce conineaupseudoefedrin pentru o infecie de ci respiratorii icare a suferit un infarct, dovedindu-se angiografic ulte-rior c avea coronare epicardice normale10.

La consumatorii de cocain s-a demonstrat rolulacesteia n declanarea spasmului coronarian, spasmulputnd conduce la un infarct de miocard, chiar ncondiii de coronare normale. Mecanismul includevasoconstricia coronarian, urmat de lezarea endote-liului i formarea trombusului. Este demonstrat dealtfel creterea agregrii plachetare i la tinerii fum-tori, fr eviden de boal coronarian8, ceea ce nateposibilitatea, ca la acetia, afectarea vascular n stadiulpreclinic s fie prezent, cu o susceptibilitate crescutla agenii vasospastici cum sunt alcoolul i cocaina.

Mecanismul cel mai comun al trombozei acutecoronare este ruptura unei plci de aterom, placa vul-nerabil putnd fi prezent n arterele care angiograficpar normale. Datele anatomice au artat c nu dimen-siunea plcii sau gradul stenozei lumenului coronardetermin vulnerabilitatea plcii. Cu ajutorul ecogra-fiei intravasculare s-a demonstrat existena segmen-

REFERATE GENERALE


telor de artere normale angiografic, dar care coninplci aterosclerotice la risc.

IVUS (ecografia intravascular) poate detectaplci coronariene vulnerabile, care nu au putut fiidentificate coronarografic, chiar pe coronareangiografic normale - permeabile11.

Avantajul IVUS const i n faptul c poate evi-denia obstrucia aterosclerotic, ocluzia tromboticsau disecia spontan de coronare. n cazul n care sedeceleaz doar tromboza luminal semnificativ frdetectarea plcii aterosclerotice, spasmul coronarianeste cea mai probabil cauz a ocluziei trombotice i ainfarctului. Testarea cu maleat de ergonovin poate fi ometod superioar folosirii hiperventilaiei pentrudemonstrarea spasmului arterial12.

Disecia spontan de coronare este o cauz rarde infarct sau moarte subit ntlnit cel mai frecventla femeile tinere13-18. Examenul histopatologic poateevidenia prezena unui hematom subadventicial careconduce la compresia lumenului adevrat i obstruciafluxului coronarian. Angiografia efectuat precocepoate demonstra existena unei linii radiotransparentereprezentnd canalul fals prin care se separ intima demedie, dar, odat cu resorbia hematomului, dacangiografia este efectuat tardiv, ea evideniaz oarter cu lumen aparent normal, hematomul organizatputnd fi detectat doar pe seciuni histologice.

La cazurile de IMA cu coronare permeabile au fostidentificate i alte condiii patologice posibil implicaten geneza infarctului: sindroame de hipercoagulabili-tate, anomalii anatomice coronariene (originea anor-mal a unei coronare din aort, hipoplazia coronari-an), puni miocardice19, vasculite (boala Kawasaki,lupusul eritematos diseminat)20,21.

n cadrul sindroamelor de hipercoagulabilitatesunt citate deficitele de AT III, protein C sau proteinS, prezena anticoagulantului lupic, deficitul de factorV Leiden. Deficitul de factor V, rezistena la proteinaC activat, deficitul de proteina C sunt gsite n litera-tur cu o prevalena cuprins ntre 11% i 18%5,22. Laaceti pacieni se observ mai frecvent dezvoltareaanevrismelor de ventricul stng, ceea ce le nrutaeteprognosticul, n pofida faptului c au coronare nor-male4.

Complicaiile postinfarct cum sunt: angina pre-coce, tulburrile de ritm, insuficiena cardiac, trom-boza intraventricular, embolii, sunt ntlnite ntr-unprocent similar cu al celor care au leziuni coronarienedovedite.

La pacienii cu sindroame de hipercoagulabilitatei anevrism de VS, tromboza intraventricular iemboliile periferice au o frecven crescut, la acetiaconstatndu-se i morbiditate mai mare postinfarct.

O metaanaliz publicat n octombrie 2001 a stu-diat asocierea dintre variaiile genetice ale proteinelorimplicate n coagulare i relaia lor cu infarctul de mio-card; s-a gsit astfel o asociere slab sau absent,motiv pentru care autorii nu au recomandat screening-ul pacienilor cu IMA pentru evidenierea acestora. Au

fost sudiate i analizate: factorul V Leiden, mutaiaprotrombinei 20210A, lanul fibrinogen-beta G455A ipolimorfismul PAI-1 4G/5G.

Factorul V Leiden determin un status procoagu-lant care duce la creterea riscului de tromboze ve-noase de cca 2-4 ori. Dei, conceptual ar crete risculde aterotromboz nu s-a demonstrat o asociere maifrecvent cu infarctul de miocard, cu excepia fumto-rilor sub 55 ani9,23.

PAI-1 este unul din factorii importani implicai nformarea i liza trombusului. Cea mai frecvent cauzde concentraii crescute de PAI-1 n populaia generaleste rezistena la insulin, care anuleaz efectulantitrombotic benefic al factorului XIII Val 34 Leu,prin inhibarea fibrinolizei. Factorul XII Val 34 Leuinterfer benefic cu formarea fibrinei i acest efect car-dioprotector este anulat n prezena unor nivele cres-cute de PAI-1, n spe la genotipului 4G/5G9,23.

Este un fapt acceptat c factorii de risc cunoscuiimplic un risc diferit la persoane diferite i c uniiindivizi rmn sntoi, fr a suferi un infarct n pofi-da hipercolesterolomiei, a hipertensiunii, a fumatuluietc., n timp ce alii dezvolt prematur boala cardio-vascular. Exist aici tentaia de a specula c infla-maia reprezint cheia acestui aparent paradox. Unargument n plus l constituie faptul c sunt descrii azicca 300 de factori de risc pentru boala cardiovascular,care pot conduce la progresia aterosclerozei i/sau laapariia trombozei. Toi ar putea avea un numitorcomun: inflamaia.

Determinarea proteinei C n valoare absolut artrebuie folosit ca marker de inflamaie24-26.

Exist studii care descoper n istoricul pacienilortineri cu infarct i coronare normale, infecii acute deci respiratorii, cu febr cu cca 2 sptmni nainteaproduceri infarctului. Aceasta ridic problema uneialte etologii posibile: o asociere a sindroamelor coro-nariene cu Chlamidia pneumoniae, Citomegalovirus,infecia cu Helicobacter pylori. Injuria endotelialconsecutiv endotoxinelor circulante, mecanismelorautoimune i antigenelor bacteriene, ar putea fi posibilmecanism implicat n tromboza i/sau ruptura uneiplci nedectabil angiografic i avnd drept triggerinflamaia23. Gsirea unor titruri crescute Ig A anti C.pneumoniae comparativ cu subiecii sntoi ar pledapentru rolul componentei inflamatorii n infarctul acutde miocard, dar titrurile de anticorpi nu difer la cei cuinfarct i coronare normale fa de cei cu leziuni coro-nariene dovedite6,12,26.

Episoadele febrile descoperite n istoricul recent albolnavilor cu MINC ridic ipoteza unei miocarditecare a mimat un infarct la unii din aceti pacieni. ndiagnosticul diferenial al acestor pacieni trebuie sexiste de altfel miocardita i emboliile coronare. Estecitat n literatur cazul unui tnr ce a suferit un infarctacut de miocard de cauz embolic, fiind infectat cuHIV i avnd cardiomiopatie dilatativ27.

INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI CU CORONARE NORMALE


Folosirea contraceptivelor orale, n special lafemeile fumtoare cu vrsta peste 35 ani creeaz unstatus procoagulant care poate explica apariia infarc-tului la acestea6.

Efortul fizic intens, expunerea la temperaturiextreme, au fost de asemenea ntlnite n istoricul bol-navilor tineri cu infarct i coronare normale, vasospas-mul i disecia de coronare fiind cele mai frecventemecanisme implicate2,18.

PROGNOSTICUL I EVOLUIAPACIENILOR CU MINC

Exist publicate puine (dou) studii mari privindanaliza pe termen lung a supravieuirii pacienilortineri cu infarct. Primul este un studiu retrospectiv allui Raymond et al. publicat n 1988 care gsete osupravieiure de 85% la 10 ani a celor cu coronare nor-male, versus 74% la cei cu leziuni coronariene. Deremarcat ns, numrul mic de cazuri: din 74 tineri cuinfarct, 40 aveau coronare normale5.

Al doilea este studiul lui Zimmerman, deja dereferin pentru acest subiect, publicat n 1995 i careanalizeaz 8839 pacieni cu infarct, din care 294 br-bai sub 35 ani, 210 femei sub 45 ani. Studiul a artatc pacienii tineri care sufer un infarct miocardic aumai frecvent coronare normale sau afectare coronari-an moderat (uni-, bi-vasculari, stenoze coronarienemoderate), iar n cazul unor stenoze semnificativeangiografic sunt mai puine vase afectate comparativcu vrstnicii. Supravieuirea la 3 ani a fost de 95,5% lacei cu MINC. Totui, n pofida acesteia, complicaiileincluznd reinfarctarea, insuficiena cardiac, stroke-ul, au fost observate n 20% din cazuri28,5.

S-au descris patru factori asociai cu prognosticulnefavorabil la pacienii cu MINC: fracia de ejeciesczut a VS, fumatul, vrsta, diabetul zaharat. Dinacetia, doi sunt factorii predictivi independeni deprognostic negativ: fracia de ejecie i diabetulzaharat.

Sunt semnalate n literatur particulariti alecaracteristicilor clinice i prognosticului infarctului lafemeile tinere n comparaie cu brbaii. Factorii derisc sunt similari n principal, adugndu-se folosirea

de contraceptive orale la femeile fumtoare i inci-dena crescut a diseciilor spontane de coronare lafemei.

Femeile au ns o prezentare mai tardiv la spital,de multe ori din cauza simptomatologiei atipice, motivpentru care beneficiz ntr-o proporie mai redus demetode de revascularizare (tromboliz sau angioplas-tie primar). De menionat c, dei au mai frecventcoronare normale dect brbaii tineri, dezvolt maifrecvent complicaii postinfarct: insuficien cardic,insuficien mitral, rupturi ventriculare, bradiaritmii,fibrilaie atrial, n timp ce la brbai se ntlnete oinciden mai mare a aritmiilor ventriculare maligne29.

Unele studii arat o rat crescut a reinfarctrilori deceselor la femei30, posibil explicate prin vrstamai mare, comorbiditile asociate (femeile sunt maifrecvent hipertensive, diabetice i dislipidemice), sta-tusul procoagulant (creterea activitii plachetare, ahipervscozitii i a nivelelor mai crescute de fibrino-gen)2,29. Acetia sunt probabil factorii implicai n evo-luia mai puin favorabil postinfarct a femeilor tinerecu coronare normale angiografic.

CONCLUZII

Tinerii cu MINC au un prognostic excelent pe ter-men scurt i pe termen mediu i par s-i meninprognosticul favorabil i pe termen lung. Ei trebuietratai corect cu Aspirin, beta-blocante, medicaiehipolipemiant (n special statine), vasodilatatoareunde sunt indicate (blocante ale canalelor de calciu,inhibitori ai enzimei de conversie), precum i cuurmrirea evoluiei i complicaiilor, i n primul rndcu corectarea factorilor de risc, acolo unde acetia segsesc sau sunt dovedii.

Rmn de cercetat n continuare factorii etiologiciimplicai n cele 2/3 de infarcte cu coronare normale icare rmn fr cauze. De asemenea, este de urmritprognosticul pe termen lung, unele studii semnalnd odeteriorare a prognosticului favorabil dup 9 ani31.Aceasta ar putea sprijini teoria conform creia infarc-tul la tineri chiar cu coronare normale este n faptdebutul clinic al aterosclerozei precoce, cu prognosticmai puin favorabil pe termen lung.

REFERATE GENERALE

Bibliografie1 Uddin SN, Begun F, Malik F, Rahman S.

Mymensingh.Coronary artery disease inyoung patients: clinical review and riskfactor analysis. Med J 2003;12(1):3-7

2 Chodhury, Lubna MD, James D. MD.Myocardial Infarction in Young Patients.Am. J. Med 1999;107(3):254-261

3 Alpert J S. Fascination with myocardialinfarction and normal coronary arteries.E Heart J 2001; 22:1364-1366

4 R. Apreotesei, C. Ginghina, M. Mari-

MD. Coronary heart disease and Myo-cardial infarction in young men andwomen. 2002 UpToDate

7 Case reports. Myocardial infarction withnormal or near normal coronary arteries:late outcome of seven patients. The Cana-dian J of Cardiology 2000;16(2):162-166

8 MJA Williams, NJ Restieaux, CJS Low.Myocardial infarction in young peoplewith normal coronary arteries. Heart21998:79:191-194

9 Matthigs Boekholdt MD, Nick RBojsterveld MD, Arno HM Moons, MD,

nescu, D. Dragomir, R. Ionacu, E. Apetrei.Anevrismul ventricular n infarctul cu coro-nare angiografic permeabile. Revista Ro-mna de Cardiologie 2003; XIII(1),33-36

5 A. Da Costa, K Isaaz, E. Faure, S.Mourot, A. Cerisier, M. Lamaud. Clinicalcharacteristics,aetiological factors andlong term prognosis of myocardial infar-ction with absolutely normal coronaryangiogram; a 3 year follow-up study of91 patients. E Heart J 2001;22:1459-1465

6 Rabih R. Azar MD, Msc, David Waters,


INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI CU CORONARE NORMALE

Marcel Levi MD, Ph D, Harry R BullerMD, Ph D, Ron J G Peters MD, PhD.Genetic variation in coagulation andfibrinolitic proteins and their relationwith acute myocardial infarction. Circu-lation 2001;104:3063-3068

10 Grzesk g, Polack G, GrabbczewiskaZ,Kubica J. Myocardial infarction withnormal coronary arteriogram; the role ofephedrine-like alkaloids. Med Sci Monit2004;10(4):CS15-CS 21

11 St Goar Fg, Pinto FJ, Alderman EL,Fitzgerald PJ, Stinsons Eb, BillinghamME et al. Detection of coronary athero-sclerosis in young adults hearts usingintravascular ultrasound. Circulation1992;86:756-763

12 Peter Amman, Sabine Marschall, MartinKraus, Lucius Schmid, Walter Angehrn,Reto Krapf, Hans Rickll. Characteristicsand Prognosis of Myocardial Infarctionin Patients with Normal CoronaryArteries. Chest 2000;117:333-338

13 RoigS, Gomez Ja, Fiol M, Giundo J,Perez J, Canillo A, Esplugas E, Bayes deLuna A. Spontaneous coronary arterydissection causing acute coronary syn-drome: an early diagnostic implies a goodprognostic. Am j Emerg Med 2003;21(7):549-551

14 Michalis I. Hamilos, George e Kochia-dakis, Emmanuel I. Skalidis, Nikolaos E.Igoumenidis, Stavros I. Chrysostomakis,Konstantinos E. Vardakis, Panos E. Var-das. Hellenic J cardiol 2003;44:348-351

15 Huikuri HV, Malton SM, Myerberg RJ.Cardiac arrest due to spontaneous coro-nary artery dissection in a patient withcoronary ectasia a case report. Angio-logy 1991; 42(2):148-151

16 Elming H, Kober L. Spontaneous coro-nary artery dissection. Case report and

sion 1999;12:925-95525 Ridker PM, Glyme RJ, Hennekens CH.

C-reactive protein adds to predictivevalue of total HDL cholesterol in deter-mining risk of first myocardial infarc-tion. Circulation 1998;97:2007-2011

26 Ridker PM, Glyme RJ, Henneken CH.Inflamation, infection and cardiovascularrisk: How good is clinical evidence ?Circulation 1998;97:1671-1674

27.Campbell JA, Higginson LA, Chan KL,Woulfe JM, Veinot JP. Acute myocardialinfarction in a young man with dilatedcardiomyopathy: clinicopathological co-rrelation. Can J Cardiol 2003;19(3):287-292

28 Zimmerman MD, FACC, Cameron AMD, FACC, Loyd D Fischer Ph D, FACC,Grace NG, BS. Myocardial Infarction inYoung Adults: Angiographic Characteri-zation, Risk Factors and Prognosis (Coro-nary Artery study Registry). JACC 1995;26:654-661

29 Ricardo Augusto Slaibi Conti MariaCecilia Solimente, Protasio Lemos daLuz et al. Comparision Between YoungMales anf Female with Acute MyocardialInfarction. Arq Bras Cardiol 2002;79(5):518-525

30 Hochman JS, Tamis JE, Thomson TD etal. Sex,clinical presentation and outcomein patients with acute coronary sin-dromes N Engl J Med 199; 341:226-231

31 Awad-Elkarim AA, Bagger JP, Albers CJ,et al. A prospective study long term prog-nosis in young myocardial infarction sur-vivors: The prognostic value of angiogra-phy and exercise testing. Heart 2003;89(8): 843-857

literature review Scand Cardiovasc J1999;33(3):175-179

17 Lewartowskal, Kratochwil D, SobkowichW, Sawa W, Wrabek K. Dissecting aorticaneurism complicated by ruptures of aright coronary and acute myocardial in-farction in a person treated with fibrinil-ysis. Kardiol Pol 1993;39(9):193-195

18 Ellis CJ, Haiwood JA, Monro JL. Sponta-neous coronary artery dissection in a youngwomen resulting from an intense gymnasi-um work-out. Int J Catdiol 1994;47(2):194

19 Ramayan Akdemir, Husezn Grendrey,Yunus Emiroglu and Cihangir Uzan. Myo-cardial bridging as a cause of acute myo-cardial infarction: a case report. BMCCardiovascular Disorders 2002;2:15

20 Cachier A, Aubart F, Schenble A, JuliardJM, Vahairian A, Himbert D. Myocardialinfarction and disseminate lupus erythe-matous. Arch Mal Coeur Vaiss 2004;97(2):125-131

21 Astorri E, Pattoneri P, Arisi A, GiuseppeA. Coronary artery disease in youngpatients with lupus erythematosus; twocase reports. Ital Heart J 2003;4(12):880-883

22 Da Costa, A Tardy BR, Issaz K et al.Prevalnce of factor V Leiden and otherinherited thrombophilias in youg patientswith myocardial infarction and normalcoronary arteries. Heart 1998;80:338-340

23 Luigi Giusto Spagnoli MD, ElenaBonanno MD, Alessandr Mauriello MD,Gianpiero Palmieri MD AntoniettaPartenzi MD, Giuseppe Sangiorgio MDand Filippo Crea MD. Multicentric infla-mation in epicardial coronary arteries ofpatients dyng of acute myocardial infarc-tion. JACC 2002;40(9):1579-1588

24 Poulter N. Coronary heart disease in amultifactorial disease. Am J Hyperten-

REZUMAT

Formarea calculilor colesterolici implic trei verigi etiopatogenice majore: formarea bileilitogene, nucleerea cristalelor de colesterol i alterarea funciilor veziculei biliare. Factoriietiologici acioneaz prin intermediul acestor mecanisme n mod individual sau conjugat.S-au fcut progrese n elucidarea componentei genetice a litiazei colesterolice, a anomaliilorbiochimice ale metabolismului colesterolului i n diversificarea factorilor dietetici implicai.Un interes deosebit l suscit complexitatea asocierii litiaz biliar obezitate, hiperinsuli-nism, diabet zaharat. n circuitul digestiv, colelitiaza se asociaz cu prelungirea timpului detranzit colonic, alterarea metabolismului acidului deoxicolic i prezena infeciei, inclusiv acelei cu Helicobacter pylori. Studii recente evalueaz efectele exerciiului fizic n litiaza bili-ar.

Cuvinte-cheie: litiaz biliar colesterolic, bil, patogenez, factori etiologici

17

REFERAREFERATE GENERALETE GENERALE


ASPECTE ETIOPATOGENICEACTUALE N LITIAZA BILIAR

COLESTEROLIC

Clementina Cojocaru, George Ioan Pandele

Universitatea de Medicin i FarmacieGr. T. Popa, IaiFacultatea de MedicinSpitalul Clinic de Recuperare, Iai -Clinica a VI-a Medical

Adres pentru coresponden:Dr. Clementina CojocaruClinica a VI-a Medical, Spitalul Clinicde RecuperareStr. Pantelimon Halipa, nr. 14, IaiTel.: 0232-220941E-mail: [email protected]


INTRODUCERE

Litiaza biliar este definit ca prezena calculilorla nivelul veziculei biliare i/sau cilor biliare. nRomnia, litiaza biliar are o prevalen de 8,4% lafemei i de 5% la brbai1. Colelitiaza poate fi conside-rat un subiect de actualitate prin numeroasele corelaiietiopatogenice, adesea fiind doar epifenomenul unordereglri metabolice majore.

n prezena calculilor ca element iritativ cronicapar consecine de tip inflamator sau degenerativ lanivelul mucoasei veziculare: colecistita acut, colecis-tita cronic i carcinomul vezicii biliare. Datele actualerelev c hipermetilarea genelor tumoral-supresoare(p16, p73, APC) poate contribui la progresia modi-ficrilor de colecistit cronic spre carcinom al vezi-culei biliare2; de asemenea, analizele imunohistochi-mice au artat c, n cancerul colecistului asociat culitiaza i inflamaia cronic, exist o supraexprimare aciclooxigenazelor COX-1 i COX-2.

Bila este un fluid compus n principal din ap(97%), electrolii anorganici (sodiu), responsabili deactivitatea osmotic a bilei, lipide (fosfolipide, coles-terol), anioni organici (acizi biliari, bilirubin) iprodui de metabolism ai alimentelor i medica-mentelor3.

Cei mai importani constitueni ai bilei, din punc-tul de vedere al patogeniei calculilor, sunt colesterolul,fosfolipidele i acizii biliari.

Colesterolul biliar este sub form liber,neesterificat, iar concentraia acestuia depindede mrimea pool-ului acizilor biliari i de ratasecreiei acestora.

Fosfolipidele biliare sunt insolubile n ap isunt reprezentate de lecitin (90%), mici can-titi de lizolecitin (3%) i fosfatidiletanola-min (1%). Fosfolipidele sunt hidrolizate nintestin i nu exist o circulaie enterohepatica acestora, excreia i stimularea secreiei lorfiind determinat de acizii biliari.

Acizii biliari primari sunt acidul colic (tri-hidroxi) i acidul chenodeoxicolic (dihidroxi).Acetia sunt conjugai cu glicin i taurin isunt convertii n colon, sub aciunea floreibacteriene, n acizi biliari secundari - aciduldeoxicolic i litocolic. Acizii colic, cheno- ideoxicolic sunt absorbii i intr n circuitulenterohepatic, care are loc de 6-10 ori n 24 deore. Acidul litocolic este absorbit n micmsur i este puin probabil s fie gsit n bil.Acizii biliari primari sunt sintetizai hepatic,din colesterol, prin intervenia unei enzimelimitante (colesterol-7-hidroxilaza - C7H), acrei activitate este controlat prin feed-backnegativ de ctre acizii biliari. Acizii biliari con-jugai sunt reabsorbii n circuitul enterohepaticla nivelul ileonului, proces reglat de ctresrurile biliare printr-un mecanism de feed-

back negativ. La nivel celular sunt implicatemai multe proteine-carrier specifice, printrecare transportorul membranar apical al acizilorbiliari sodiu-dependent (ASBT/IBAT apicalmembrane sodium dependent bile acid trans-porter) i proteina ileal de legare a acizilor bi-liari (IBABP ileal bile acid binding protein)4.

Cercetri recente au demonstrat c acizii biliarisunt liganzi fiziologici pentru un receptor nuclearorfan receptorul farnesoid X (FXR) determinndreprimarea transcripiei genei care codific C7H iactivarea genei care codific IBABP5. Aceste rezultateelucideaz parial mecanismul prin care acizii biliarii regleaz biosinteza i transportul enterohepatic,funcionnd ca nite hormoni.

n funcie de compoziie, exist trei tipuri majorede calculi biliari: colesterolici, pigmentari bruni i pig-mentari negri. Calculii colesterolici conin predomi-nant colesterol (51-99%) i, n proporii variabile, altecomponente: carbonat de calciu, fosfat, bilirubinat ipalmitat, fosfolipide, glicoproteine i mucopolizahari-de.

Formarea calculilor biliari colesterolici, care sunti cel mai frecvent ntlnii, implic trei verigi pato-genice majore6-8:

- alterarea compoziiei bilei hepatice, caredevine suprasaturat n colesterol (formareabilei litogene)

- nucleerea cristalelor de colesterol i creterean dimensiuni a calculilor

- alterarea funciilor vezicii biliare Bila litogen se formeaz prin dou mecanis-

me principale:1. hipersecreia de colesterol n bil, prin afec-

tarea mecanismelor implicate n secreia hepa-tic de colesterol

- activitatea receptorilor LDL, care mediaztransportul colesterolului din lipoproteineleplasmatice n ficat

- sinteza de novo a colesterolului datorit uneienzime limitante-hidroximetilglutaril-coenzi-ma A reductaza (HMGR), a crei activitate estecrescut la majoritatea suferinzilor de litiazbiliar

- conversia colesterolului n sruri biliare prinenzima C7H

- conversia colesterolului n esteri de colesterol,sub controlul enzimatic al colesterol acil-trans-ferazei (ACAT)

- excesul de colesterol din diet, caracteristiccivilizaiei occidentale

2. scderea secreiei biliare de acizi biliari i fos-folipide:

- prin reducerea activitii C7H, mai ales la per-soanele normoponderale

- perturbarea circuitului extrahepatic al celor doiconstitueni (boli intestinale inflamatorii, re-zecii ileale)

REFERATE GENERALE


Nucleerea cristalelor de colesterol i crete-rea dimensiunilor calculilor

Acest proces depinde de abilitatea bilei de a pro-mova sau de a inhiba nucleerea, n mai mare msurdect gradul de suprasaturare a bilei n colesterol.Timpul de nucleere este semnificativ mai scurt la ceicu litiaz comparativ cu cei fr calculi i la cei cu cal-culi multipli fa de cei cu calcul unic. Interaciuniledin care rezult nucleerea sunt complexe, unul dintrefactorii implicai fiind concentraia crescut a pro-teinelor n bila litogen. Proteinele care accelereaznucleerea sunt mucina, aminopeptidaza N, o 1-glico-protein acid, imunoglobulinele i fosfolipaza C, iarprintre factorii care ncetinesc acest proces sunt uneleglicoproteine, apolipoproteina A-I i A-II. Cercetri dedat recent relev c apo A-I din bil are un efectdirect asupra formrii cristalelor de colesterol, ct iunul de amplificare a ndeprtrii lipidelor din bilavezicular de ctre celulele epiteliale colecistice9.

Creterea n dimensiuni a calculilor pn la nivelmacroscopic se face prin apoziie de colesterol cristali-zat (monohidratat i/sau nonhidratat) pe cristalele dejanucleate, prin regruparea cristalelor sau prin depunereamorf de colesterol cristalizat. Procesul se desfoarn prezena hipersecreiei de mucus i a stazei biliareveziculare, asociate concentrrii intraveziculare abilei.

Alterarea funciilor vezicii biliare Se refer n principal la funcia de stocare con-

centrare a bilei i la funcia contractil. Coninutullipidic al bilei poate fi modificat de ctre epiteliulvezicii biliare, absorbia colesterolului fiind amplifi-cat de ctre apolipoproteina (apo) A-I. Aceasta esteun ligand pentru receptorul scavenger de clas B tip I(SR-BI), care este exprimat la nivelul marginii n periea intestinului subire i la nivelul domeniului apical alcelulelor epiteliale din vezica biliar uman i mu-rin10. Hipersecreia biliar de colesterol se asociazcu o scdere a expresiei SR-BI, dar acest receptor nueste esenial n controlul coninutului parietal de coles-terol al vezicii biliare i nici pentru geneza calculilorindus de diet, cel puin la oareci.

Pe de alt parte, relaia ntre evacuarea inadecvata vezicii biliare i incidena crescut a calculilor a su-gerat c staza biliar are un rol n geneza litiazei.Studiile funciei motorii a colecistului la pacienii culitiaz au artat c acetia au volume crescute ale cole-cistului, att preprandial, ct i postprandial. Fibrelemusculare netede ale colecistului, expuse la un coni-nut excesiv n colesterol, au un rspuns contractilredus la colecistochinin (CCK), legat i de scdereanumrului de receptori pentru CCK n muscularaperetelui vezicular. n plus, calculele din studiileecografice i scintigrafice sugereaz un turnover con-tinuu al bilei, datorat umplerii i golirii concomitente avezicii biliare, acest proces fiind mai lent la pacieniicu boal vezicular litiazic; ca urmare, se creeaz unmediu propice nucleerii i cristalizrii colesterolului11.

ETIOPATOGENIEn etiologia litiazei biliare cu calculi colesterolici

sunt incriminai factori multipli, de mediu i individu-ali, care favorizeaz litogeneza i care acioneazfrecvent conjugat.

1. Factorii geneticiImplicarea factorilor genetici n etiopatogenia liti-

azei este sugerat de incidena crescut a calculilor larudele pacienilor cu litiaz, indiferent de vrst, greu-tate corporal sau diet. Factorii genetici ar avea caefect modificarea coninutului colesterolic al bilei.Bazele genetice ale litiazei colesterolice sunt com-plexe, datorit numrului mare de gene interdepen-dente care regleaz homeostazia colesterolului biliar.

Analiza QTL (quantitative trait locus) este ometod robust pentru identificarea defectelor gene-tice primare i discriminarea lor pe baza efectelor lito-genice consecutive. A fost propus o cart a genelorcandidate pentru titulatura de gene Lith, gene care arputea determina susceptibilitatea pentru colelitiaz laoareci12. Pn n prezent s-au identificat 11 loci pen-tru colelitiaz: Lith1-Lith11. Studiile genetice, fizico-chimice i fiziopatologice ale genelor Lith n bil,ficat, vezic biliar i intestin ar putea fi cruciale pen-tru elucidarea mecanismelor genetice ale litiazei coles-terolice la oareci i la oameni. Prin omologiaexcepional ntre genomul murin i cel uman, geneleumane Lith pot fi recunoscute dup identificarea lor laoareci. Recent, s-a fcut un inventar al genelor umanelitogenice, fiind de subliniat mutaiile genei care codi-fic transportorul canalicular al fosfatidilcolinei, cuscderea consecutiv a concentraiei fosfolipidelor nbil i mutaiile genei transportorului ileal al srurilorbiliare13.

2. VrstaStudiile epidemiologice arat o corelaie ntre

vrst i frecvena litiazei biliare (inciden sczutsub 25 ani i maxim la persoanele cu vrsta de 70-80ani) datorit creterii eliminrilor biliare de colesterol.

3. Sexul feminin i sarcinaIncidena de 2-3 ori mai mare a litiazei la femei, la

toate grupele de vrst i n special nainte de 50 deani, se explic prin aciunea estrogenilor, care diminu-eaz pool-ul acizilor biliari i cresc sinteza hepatic decolesterol. Se pare c estrogenii amplific funciilereceptorilor estrogenici hepatici (ER), care recunoscdou subtipuri: i . Agonitii selectivi ai ER, darnu i cei ai ER cresc eliminarea de colesterol hepatic,rezultnd o bil suprasaturat i calculi, n timp ceantiestrogenicele pot bloca aciunea litogen14.

Sarcina reprezint un factor de risc ca urmare aefectului miorelaxant al progesteronului, reflectat nhipotonie vezicular i creterea volumului rezidual.Lindseth et al. (2004) au identificat istoricul de boalbiliar, indicele de mas corporal (IMC) crescut iactivitatea fizic prenatal ca fiind predictive pentruapariia colelitiazei n timpul sarcinii15. De asemenea,

ASPECTE ETIOPATOGENICE ACTUALE N LITIAZA BILIAR COLESTEROLIC


s-a studiat o potenial legtur ntre prezena alelelor4 pentru apolipoproteina E (apoE4) la gravide i inci-dena nisipului biliar sau a calculilor, fr a rezulta oasociere semnificativ16.

4. Factorii epidemiologicin lumea occidental prevalena litiazei este de

15,5-18,8% la brbai i de 23,8-30,2% la femei; negriiafricani i orientalii (3,6-4,3%) au o inciden sczuta litiazei. Prevalena crete pe msura schimbrii stilu-lui de via; n Japonia, nlocuirea dietei tradiionale cuuna de tip occidental a fost asociat cu o cretere afrecvenei litiazei colesterolice, n defavoarea celeipigmentare. Amerindienii au cea mai nalt prevalencunoscut, datorit suprasaturrii bilei cu colesterol.

5. Factorii dieteticiDieta de tip occidental, cu un coninut ridicat de

grsimi polinesaturate, zaharuri rafinate i srac nfibre vegetale este urmat de alterarea metabolismuluilipidic i de creterea litogenitii bilei. Nu exist dateepidemiologice suficient de convingtoare care s legeingestia de colesterol direct de formarea calculilor, maiimportant aprnd a fi colesterolul nou sintetizat.Carbohidraii rafinai cresc saturaia n colesterol abilei, n timp ce deficitul de fibre se asociaz cu untimp de tranzit intestinal prelungit i cu creterea con-centraiei de acid deoxicolic n bil, cu efect litogen.

O cantitate moderat de alcool pare a fi protec-toare fa de formarea calculilor, n timp ce consumulde cafea cu cofein pare s reduc incidena litiazeisimptomatice la sexul feminin17, dar nu se coreleaz cuprevalena bolii veziculare nici la brbai, nici la femei.

6. MedicaiaCel mai des sunt incriminate preparatele estro-

genice (prin implicarea receptorilor pentru estrogen iprogesteron din ficat i peretele vezicular), hipolipemi-antele (fie prin reducerea pool-ului acizilor biliari, fieprin creterea eliminrilor biliare de colesterol) iOctreotidul (acioneaz prin toate cele trei verigi pato-genice).

7. Anomaliile biochimice lipoproteicen hiperlipoproteinemiile tip IIb i IV litogeneza

este legat de creterea sintezei hepatice de colesteroli a secreiei sale biliare; perturbarea i reducerea sin-tezei hepatice de fosfolipide, respectiv acizi biliari,accentueaz acest efect litogen. Riscul cel mai naltpentru litiaza biliar l reprezint asocierea unui nivelsczut de HDL colesterol cu trigliceride serice cres-cute18.

Apolipoproteina E (apo E) este una dintre pro-teinele reglatoare-cheie ale metabolismului coles-terolului i lipoproteinelor, fiind implicat n formareacalculilor. Apo E are trei izoforme: E2, E3 i E4, caresunt codate de alelele 2, 3 i 4, definind asefenotipuri. Alelele 2 sunt asociate cu un nivel sczut,iar alelele 4 - cu un nivel crescut al colesterolului totali al LDL-colesterolului i, de asemenea, cu alterareametabolismului enterohepatic al colesterolului iacizilor biliari. n variate studii, s-a artat c procentulde colesterol al calculilor tinde s fie sczut la per-

soanele cu alelele 2 i crescut la cele cu alelele 4; s-asugerat astfel c izoforma apo E4 poate fi un factor derisc pentru colelitiaz19. Niemi i colab20 au evaluatrolul apo E comparativ cu factorii de risc convenionalipentru litiaz (sex, obezitate, vrst, apartenenetnic); apo E2 s-a demonstrat protectiv fa decolelitiaz, iar glicemia la dou ore, insulinemia itrigliceridele plasmatice s-au dovedit factori de risc.Studii ulterioare s-au concentrat asupra apolipopro-teinei E4, infirmndu-se o asociere clar a acesteia cucolelitiaza, n ciuda nivelului mai ridicat al coles-terolului biliar21,22.

8. Obezitatea Aceast condiie patologic se nsoete de

creterea sintezei hepatice de colesterol i, implicit, desuprasaturarea bilei n colesterol. Restabilirea treptata normoponderalitii la un obez duce la diminuareaconcentraiei biliare de colesterol, n schimb, reduce-rea rapid n greutate poate precipita formarea cal-culilor. Dei, obezitatea este un factor de risc bine sta-bilit s-a analizat i asocierea perimetrului abdominal ia indicelui abdomino-fesier cu riscul de litiaz. Pebaza unui studiu prospectiv, Chung-Jyi i Leitzmann(2004)23 au semnalat o asociere semnificativ ntreobezitatea abdominal i incidena bolii litiazice simp-tomatice la sexul masculin. Ca modaliti de aprecierea obezitii de tip abdominal, perimetrul abdominal iindicele abdomino-fesier realizeaz o predicie a riscu-lui de dezvoltare a calculilor independent de IMC(indicele de mas corporal).

9. Diabetul zaharatRolul diabetului zaharat n litogenez este contro-

versat; el acioneaz ca factor predispozant, posibilprin aciunea sinergic cu ali factori: obezitate, ali-mentaie hipercaloric, tratament insulinic i coexis-tena hiperlipoproteinemiei tip IIb. De asemenea, poateexista asocierea litiaz biliar pancreatit cronic diabet zaharat.

Pacienii diabetici au o vezicul biliar mai mare,contractilitate i capacitate de evacuare alterate24, pos-tulndu-se chiar existena unui sindrom de vezic bi-liar neurogen25.

10. Insulina Hiperinsulinemia a fost asociat cu bolile speci-

fice civilizaiei occidentale, cum ar fi boala cardiacischemic i cancerul de colon. Misciagna i Guerra(2000)26 au evaluat asocierea insulin calculi biliarintr-un studiu populaional i au artat c hiperinsu-linemia poate juca un rol important n etiologia coleli-tiazei, chiar i la indivizii fr diabet i cu un nivel nor-mal al glicemiei jeun. Din punct de vedere biologic,insulina poate fi legat de colelitiaz prin stimulareasintezei de colesterol. Bennion i Grundy, citai deautorii sus-menionai, au studiat metabolismul coles-terolului la indienii Pima cu diabet zaharat i au gsito bil semnificativ mai saturat n colesterol n timpultratamentului insulinic, dect n timpul hiperglicemieinecontrolate. O alt explicaie pentru asocierea hiper-insulinemie litiaz ar putea fi aceea c indivizii culitiaz sunt supraponderali sau au o distribuie diferit

REFERATE GENERALE


a adipozitii fa de grupul control, distribuie gene-ratoare de insulinorezisten i hiperinsulinism.

11. Afeciunile tubului digestiv i aleorganelor anexeRezeciile ileale, untul jejuno-ileal, boala Crohn,

gastrectomia i colectomiile duc la ntreruperea cir-cuitului enterohepatic al srurilor biliare avnd caefecte malabsorbia, reducerea pool-ului total alacizilor biliari i scderea concentraiei biliare a aces-tora. Ca efect, se realizeaz suprasaturarea bilei ncolesterol, efectul litogen fiind amplificat de apariia,n aceste condiii, a unor acizi biliari cu capacitatesczut de a forma micelii mixte stabile cu coles-terolul.

Este controversat asocierea litiazei biliare cu can-cerul colo-rectal i alte cancere digestive, cu excepiacancerului de vezic biliar i de ci biliare extrahe-patice. Acizii biliari fecali i metaboliii de colesterolpot promova oncogeneza colo-rectal. Colecistectomiapermite o expunere mai mare a acizilor biliari primariconjugai la bacteriile intestinale anaerobe i, astfel,genereaz o producie crescut de carcinogeni. Haighi Lee (2001) au raportat existena oxisterolilor(produi de oxidare a colesterolului), cu reputate efectecitotoxice, aterogenice i carcinogenice, n bil i cal-culii biliari de tip pigmentar, unde ADN-ul bacterianeste cel mai abundent. Aceste descoperiri sugereaz coxisterolii biliari sunt asociai cu prezena bacteriilor ic ar putea juca un rol n patogeneza calculilor i acancerelor tractului biliar27.

Este discutat i rolul tranzitului intestinal i alalterrii metabolismului acidului deoxicolic (DCA) ndezvoltarea colelitiazei8. Creterea proporiei aciduluideoxicolic pare a fi legat de prelungirea timpului detranzit colonic, aflat ntr-o relaie liniar cu procentulde DCA seric, mrimea pool-ului DCA i rata sintezeiacestui acid biliar. Aceste efecte s-ar putea explicaprintr-o cretere a colonizrii colice cu bacterii Gram+,o stimulare a enzimelor implicate n metabolizareaacizilor biliari i o cretere a pH-ului intracolonic.mpreun, aceste modificri conduc la stimularea for-mrii, solubilizrii i absorbiei DCA, reputat ca factorlitogen.

12. InfeciileFormarea litiazei colesterolice a fost considerat

independent de prezena bacteriilor, n specialdatorit eecului cultivrii acestora la momentul nde-prtrii chirurgicale a calculilor. Deoarece procesul deformare a calculilor este de durat i bacteriile ncrus-tate n calculi pot fi neviabile la momentul recoltrii,Swidsinski i colab.28 i-au propus s caute secvenebacteriene n calculii colesterolici cu culturi negative,folosind fragmente genice bacteriene amplificate invitro din extrasele ADN din calculi. Conform rezul-tatelor obinute, calculii cu un coninut de 70-90%colesterol adpostesc ADN bacterian, dar nu i cei cuun coninut peste 90% n colesterol. Au fost identifi-cate trei grupuri bacteriene tipice pentru colonizareacalculilor: propionibacteria, enterobacteriacee i o

colecie de secvene bacteriene heterogene (35%), nprincipal de tip Gram pozitiv. n concluzie, muli cal-culi colesterolici adpostesc i ADN bacterian, fr a fielucidat rolul real al acestor microorganisme n for-marea litiazei. Este posibil ca bacteriile s producdeconjugarea srurilor biliare, permindu-le absorbiai reducnd solubilitatea colesterolului.

Recent s-a stabilit existena unor specii deHelicobacter n bila uman i s-a emis ipoteza uneilegturi ntre infecia cu aceast bacterie i bolile trac-tului biliar29. Un studiu din 199830 a artat prezenasecvenelor de Helicobacter pylori n eantioane debil i o omologie ntre secvenele proteinei CagA icele ale aminopeptidazei N, o substan capabil sinduc agregarea cristalelor de colesterol. Dei H.pylori gastropatogen a fost identificat n arborele hepa-tobiliar al pacienilor cu litiaz colesterolic, un studiuprospectiv recent pe model murin a artat c aceastbacterie nu joac nici un rol n litogeneza colesterolic,cel puin la oarecii susceptibili, dei a produs modi-ficri de gastrit31.

13. Exerciiul fizic i vezica biliarLeitzmann i colab. au raportat, n dou studii

separate, o scdere a riscului de colecistectomie lafemeile i brbaii care beneficiaz de activitate fizicrecreaional. Ambele studii32,33 au gsit o relaieconvingtoare doz-rspuns ntre msura cantitativ aexerciiului i reducerea riscului de colecistectomie,ns autorii nu au examinat i prevalena real a cal-culilor biliari la sexul feminin. Cu toate acestea, eireuesc examinarea unor variabile ca vrsta, obezitateai modificrile ponderale recente, rezultatele rmnndaceleai, n ciuda ajustrii pentru aceti factori, cuexcepia femeilor obeze.

Se pare c exerciiul reduce timpul de tranzitcolonic, ceea ce conduce la reducerea dehidroxilriiacizilor biliari de ctre bacteriile intestinale i lascderea acidului deoxicolic litogen n bil i n ser34.Mai mult, reducerea timpului de tranzit colonic s-arputea dovedi veriga comun pentru efectele ipoteticeale exerciiului, fibrelor alimentare i ale cafelei nreducerea riscului de litiaz biliar. Dei, pare plauzi-bil un efect de stimulare exercitat de exerciiul fizicasupra contraciei colecistului, nu exist date laoameni sau animale care s l confirme. Este probabilca exerciiul fizic s reduc procentul calculilor caredevin simptomatici i incidena durerii miofasciale cuorigine la peretele abdominal sau alte dureri ce pot fieronat interpretate ca fiind datorate vezicii biliare. nceea ce privete tipul de efort care reduce riscul deboal litiazic i de colecistectomie, exerciiul aerobiceste acceptat ca fiind mai eficace dect cel izometric nmodificarea metabolismului plasmatic al lipopro-teinelor, dar nu exist o baz de afirmare a aceleiailegturi i pentru calculi (exist numai o relaie indi-rect ntre colesterolul plasmatic i riscul de litiaz)35.

Explicaiile propuse pentru efectul benefic al exer-ciiului fizic sunt scderea secreiei biliare de coles-terol i o cretere a motilitii veziculare i colonice36.

ASPECTE ETIOPATOGENICE ACTUALE N LITIAZA BILIAR COLESTEROLIC


n plus, muli factori care sunt n legtur cu un risccrescut pentru colelitiaz tolerana alterat la glu-coz, nivelul nalt al insulinemiei i trigliceridelor,nivelul sczut al HDL i variai hormoni reglatori aivezicii biliare, cum este CCK, sunt favorabil influ-enai de activitatea fizic.

CONCLUZII

Litiaza biliar este o boal cu prevalen ridicat io larg rspndire geografic, anumite categorii popu-laionale fiind preponderent afectate: vrstnicii,femeile, unele grupuri etnice (indienii americani).

Litiaza colesterolic este cea mai frecvent i areun substrat etiopatogenic complex, reflectat de studiipopulaionale, de cercetarea fundamental i de studi-ile pe modele animale.

Progresele din ultimii ani au ca substrat, n primulrnd, identificarea sistemelor transportoare de lanivelul membranei hepatocitare i epiteliului intestinali o nelegere mai complet a metabolismului coles-terolului i al acizilor biliari. Studierea mecanismelorgenetice ale colelitiazei a condus la descoperirea icartografierea genelor Lith la oareci i, mai recent,identificarea unor mutaii cu efect litogen la om.

Litiaza biliar colesterolic se asociaz cu tul-burri metabolice complexe, ca: obezitatea, sindromulmetabolic i hiperinsulinemia.

n circuitul digestiv, colelitiaza colesterolic seleag de timpul de tranzit colonic prelungit, de diferiteneoplazii i de prezena factorului infecios.

Aceste direcii de cercetare deschid noi perspec-tive etiopatogenice asupra unei vechi boli digestivecare pare s urmeze evoluia bolilor metabolice carac-teristice civilizaiei moderne.

REFERATE GENERALE

Bibliografie1 Stoica V. Litiaza biliar. n: Tratat de Medi-

cin Intern, sub redacia L Gherasim,vol. III, Bucureti, Ed. Medical 2001:1091-1117

2 House MG, Wistuba et al. Progression ofgene hypermethylation in gallstone dis-ease leading to gallbladder cancer. AnnSurg Oncol, 2003; 10: 882-889

3 Sheila Sherlock, Dooley J. Cholestasis.n: Diseases of the Liver and BiliarySystem, Blackwell Science Ltd, 1997:217-220

4 Walters JRF. Bile acids are physiologicalligand for a nuclear receptor. Gut, 2000;46: 308-309

5 Makashima M, Okamoto AY et al.Identification of a nuclear receptor forbile acids. Science, 1999; 284: 1362-1365

6 Monica Acalovschi. Cholesterol gall-stones: from epidemiology to prevention.Postgrad Med J, 2001; 77: 221-229

7 Sheila Sherlock, Dooley J. Gallstonesand inflammatory gallbladder disease.n: Diseases of the Liver and BiliarySystem, Blackwell Science Ltd, 1997:593-623

8 Dowling RH. Review: pathogenesis ofgallstones. Alim Pharmacol & Therap,2000; 14: 39-40

9 Secknus R, Darby G et al. Apolipo-protein A-I in bile inhibits cholesterolcrystallisation and modifies transcellularlipid transfer through cultured humangall-bladder epithelial cells. J Gastro-enterol Hepatol, 1999; 14: 446

10 Miquel JF, Moreno M et al. Expressionand regulation of scavenger receptorclass B type I (SR-BI) in gall bladderepithelium. Gut, 2003; 52: 1017-1024

11 Jazrawi RP, Pazzi P et al. Postprandialgallbladder motor function: refilling andturnover of bile in health and cholelitiasis.Gastroenterology, 1995; 109: 582 - 584

12 Wang DQ-H, Afdhal NH. Genetic analy-sis of cholesterol gallstone formation:

25 Dhiman R, Leishangthem A et al. Cisa-pride improves gallbladder emptying in pa-tients with type 2 diabetes mellitus. J Gas-troenterol Hepatol, 2001; 16(9): 1044-1050

26 Misciagna G, Guerra V et al. Insulin andgallstones: a population case control studyin southern Italy. Gut, 2000; 47: 144-147

27 Haigh G, Lee S. Identification of oxyste-rols in human bile and pigment gallsto-nes. Gastroenterology, 2001; 121: 118-123

28 Swindsinski A, Ludwig W et al. Molecu-lar genetic evidence of bacterial coloni-zation of cholesterol gallstones. Gastro-enterology, 1995; 108: 860-864

29 Maurer KJ, Ihrig MM, Rogers AB et al.Identification of cholelithogenic enterohe-patic helicobacter species and their role inmurine cholesterol gallstone formation.Gastroenterology, 2005; 128(4):1023-1033

30 Figura N, Cetta F, Angelico et al. Mosthelicobacter pylori-infected patients havespecific antibodies and some also haveH. pylori antigens and genomic materialin bile. Is it a risk factor for gallstone for-mation? Dig Dis Sci, 1998; 43: 854-862

31 Maurer KJ, Rogers AB, Ge Z et al. Heli-cobacter pylori and cholesterol gallstoneformation in C57L/J mice: a negativeprospective study. Am J Physiol Gastro-intest Liver Physiol, 2005; pS0193-1857

32 Leitzmann MF, Giovanucci EL et al. Therelation of physical activity to risk forsymptomatic gallstone disease in men.Ann Intern Med, 1998; 128: 417-425

33 Leitzmann MF, Rimm EB et al.Recreational physical activity and therisk of cholecystectomy in women. NEngl J Med, 1999; 341: 777-784

34 Vega K, Johnston D. Exercise and the gall-bladder. N Engl J Med, 1999; 341: 836-837

35 Peters HPF, De Vries WR. Potential ben-efits and hazards of physical activity andexercise on the gastrointestinal tract. Gut,2001; 48: 435-439

36 Utter AC, Whitcomb DC et al. Effects ofexercise training on gallbladder functionin an obese female population. Med SciSports Exerc, 2000; 32: 41- 45

searching for Lith (gallstone) genes. CurrGastroenterol Reports, 2004; 6: 140-150

13 Lammert F, Matern S. The genetic back-ground of cholesterol gallstone forma-tion: an inventory of human lithogenic ge-nes. Curr Drug Targets Immune EndocrMetabol Disord, 2005; 5(2): 163-170

14 Wang HH, Afdhal NH, Wang DQ.Estrogen receptor alpha, but not beta,plays a major role in 17-beta-estradiol-induced murine cholesterol gallstones.Gastroenterology, 2004; 127(1): 239-241

15 Lindseth G, Bird-Baker MY. Risk factorsfor cholelithiasis in pregnancy. Res NursHealth, 2004; 27: 382-391

16 Ko CW et al. Apolipoprotein e genotypeand the risk of gallbladder disease inpregnancy. Hepatology, 2000; 31: 18-23

17 Ruhl CE, Everhart JE. Association of co-ffee consumption with gallbladder disease.Am J Epidemiol, 2000; 152 (11): 1034-1038

18 Thijs C, Knipschild P, Brombacher P.Serum lipids and gallstones: a case-con-trol study. Gastroenterology, 1990; 99: 843

19 Bertomeu A, Ros E et al. ApolipoproteinE polymorphism and gallstones. Gastro-enterology, 1996; 111: 1603-1610

20 Niemi M, Kervinen K et al. The role ofapolipoprotein E and glucose intolerancein gallstone disease in middle aged sub-jects. Gut, 1999; 44: 557-562

21 Fischer S, Dolu et al. Apolipoprotein Epolymorphism and lithogenic factors ingallbladder bile. Eur J Clin Inv, 2001; 31:789

22 Hasegawa K et al. Effect of apolipopro-tein E polymorphism on bile lipid com-position and the formation of cholesterolgallstones. Am J Gastroenterol, 2003; 98:1605

23 Chung Jyi T, Leitzmann MF et al.Prospective study of abdominal adiposityand gallstone disease in US men. Am JClin Nutrition, 2004; 80:38-44

24 Chapman BA, Chapman TM et al.Gallbladder volume (Comparison of dia-betics and controls). Dig Dis Sci, 1998;43(2): 344-348

1 MD, PhD, Professor of InternalMedicine, gastroenterologist-hepatolo-gist, Department of Abdominal andDoppler ultrasound, 2 MD, PhD, Assistant of InternalMedicine, gastroenterologist-hepatolo-gist, Department of Hepatology, 3 MD, PhD, Assistant of SurgeryDepartment of Surgery4 MD internistInstitute of Digestive Diseases, ClinicalCenter of Serbia, Belgrade, Serbia andMontenegro

Corresponding author:Mirjana D. PeriicVojvode Milenka 4011000 BelgradeSerbia and MontenegroTel.: +381 11 30 66 360e-mail: [email protected]

SUMMARY

Aim: The association between portal hypertension, splenomegaly and splenic hemody-namics has not been clearly defined up to these days. Therefore, hemodynamics of splenicblood vessels and the role of spleen in portal hypertension were the aim of our study.

Methods: Study included 44 patients with liver cirrhosis and splenomegaly and 25healthy controls. Using colour Doppler duplex ultrasonography, morphological and hemody-namic parameters of portal hypertension were analysed: liver and spleen diameters, presenceof ascites, morphology of portal and splenic vein; portal and splenic vein flow velocity,hepatic and splenic artery velocity, arterial resistevity and pulsatile Doppler indices.

Results: In patients with liver cirrhosis, significant differences of venous flow in liverand spleen were found, compared to the control group (p0.05). In patients with livercirrhosis, mean systolic (51.0711.91 cm/sec) and mean diastolic velocity (18.37.9 cm/sec)in the splenic artery were significantly faster than mean systolic (42.5814.54 cm/sec) andmean diastolic (12.075.59 cm/sec) velocities in hepatic artery (p


INTRODUCTION

Portal hypertension has been increasingly regard-ed as multi-organ disease with complex blood flowchanges in systemic and splanchnic vascular network.The spleen has specific function and hemodynamics inportal venous system. Specific spleen vascularizationis a sort of congestive filter and hemodynamic modu-lator in portal hypertension1,2. Because splenic veinflows in the portal vein, portal hypertension wouldincrease splenic venous pressure and thus increaseintrasplenic microvascular pressure and fluid extrava-sation2. Kaufman and Levasseur in 2003. proposed theexistence of hepatic/splenic/intenstinal neurogenicreflex pathway and hypothesized that some of thechanges in cardiovascular homeostasis in portal hyper-tension arised not only from the liver, but also from thespleen. Splenic mechanisms are: the increase of lymphflow in the extrasplenic microvasculature circulation,altered tone of splenic arterioles, effects of vasoactivefactors on splenic vessels and their resistence2.

In portal hypertension, the splenic structure isfibrocongestive and its sinusoids are dilated. Thesplenic artery is usually dilated, tortuous, and a half ofpatients may have aneurysms of splenic arterioles andmajor artery. The splenic vein is dilated, while throm-bosis occurs rarely3. One of the most common and sig-nificant diagnostic parameters of portal hypertension issplenomegaly4,5. Some colour Doppler ultrasonogra-phy studies have reported that splenomegaly is not theconclusive sign of portal hypertension6,7.

In advanced portal hypertension, liver perfusion isdiminished, while blood flow volume entering the por-tal vein is considerably increased, leading to higherportal pressure, independently from changes of hepat-ic or portosystemic collateral blood flow resistence.Higher resistance and hyperkinetic circulation withincreased flow of splanchnic circulation contribute tomaintenance and further development of portal hyper-tension8. Systemic arteriolar resistance becomes lower,resulting in peripheral vasodilatation, including thesplanchnic, renal and intrapulmonary circulation9.However, the association between portal hypertension,splenomegaly and splenic hemodynamics has not beenclearly defined up to these days. Colour Dopplerduplex ultrasonography is crucial method in non-inva-sive study of hepatic and splenic circulation in portalhypertension, vascular hepatic malformations, and inliver tumor vascularization10.

Doppler ultrasonographic studies of splenic bloodflow are rare. Therefore, hemodynamics of splenicblood vessels and the role of spleen as hemodynamicmodulator in portal hypertension were the subjects inour study.

MATERIAL AND METHODS

In the period January-August, 2001, the prospec-tive study included 44 patients with liver cirrhosis andsplenomegaly and 25 healthy controls, examined at theInstitute of Digestive Diseases, Clinical Center ofSerbia, Belgrade. The aim of our study was the inves-tigation of left-side portal hemodynamics (in splenicblood vessels) in patients with splenomegaly and por-tal hypertension.

Hepatological examinations were based on: med-ical history, physical examination, laboratory tests andliver biopsy. Laboratory tests included: hepatocyteintegrity, cholestasis and synthetic liver function aswell as specific (etiological) tests. Puncture liver biop-sy was performed in some patients, using Menghinineedle of 1.4 mm.

Morphological and hemodynamic parameters ofportal hypertension were tested by non-invasive, high-sensitive coloir Doppler duplex ultrasonography(Toshiba Core Vision, with Doppler duplex convexprobe, 3.5 MHz) using standard procedure.

The following morphological parameters wereanalyzed: diameters of the right liver lobe and spleen,presence of ascites, morphology of portal and splenicblood vessels. Hemodynamic investigation included:blood flow velocity measurement in v.portae, splenicvein, hepatic artery and splenic artery. Resistive (RI)and pulsatile (PI) Doppler indices were defined byanalysis of arterial blood flow.

Resistive index (RI) and pulsatile index (PI) arequotients, given by formula, where Vmax is maximalsystolic velocity, Vmin is minimum (end) diastolicvelocity, Vmean is mean velocity.

Vmax - VminRI = _____________

Vmax

Vmax - VminPI = _____________

Vmean

Statistical data processing was carried out byStudents t-test for investigation of significance of dif-ference between mean values of the obtained numeri-cal parameters (p < 0.05).

RESULTS

The most common cause of liver cirrhosis wasalcohol (52.3%). The incidence of posthepatitic cirrho-sis was lower: HCV (13.6%), HBV (11.4%); autoim-mune diseases were quite rare (6.8%). Associated pres-ence of HBV and HCV was found in 2.3% patients,

CONTRIBUII ORIGINALE


while etiology was unknown in 13.6% of cases.Ascites was found in 25 (57%) patients.

In the group of patients with liver cirrhosis andsplenomegaly, ultrasonography verified statisticallysignificant differences of liver and splenic size, andrespective blood vessel diameters compared to thecontrols (t-test) (Table 1).

In patients with liver cirrhosis, colour duplexDoppler ultrasonography found significant differencesof venous flow in liver and spleen, compared to thecontrol group (t-test) (Figure 1).

In healthy controls, the splenic vein flow(18.675.34cm/sec) was significantly slower than inportal vein (23.288.2cm/sec) (p


(58.5013.31cm/sec), while diastolic velocity insplenic artery (18.37.9cm/sec) was similar to thevelocity in controls (19.765.58cm/sec) (p>0.05).

In patients with liver cirrhosis, systolic(51.0711.91cm/sec) and diastolic (18.37.9cm/sec)velocities in splenic artery were significantly fasterthan systolic (42.5814.54cm/sec) and diastolic(12.075.59cm/sec) velocities in hepatic artery(p0.05) (RI of hepatic artery 0.720.08 vs.0.740.08; p>0.05).

In patients with liver cirrhosis, RI of splenic arterywas significantly lower (0.640.11) than RI of hepaticartery (0.720.08) (p


guing are the cases of sinistral portal hypertension withtorsion or thrombosis of splenic vein and marked gas-tric varices, which often remain unrecognized duringthe upper endoscopy11,12.

In portal hypertension, anatomic changes ofspleen (pulp hyperplasia, congestion and fibrosis) andspecific vascularization affect the hemodynamics ofsplenic circulation2,13. The basic criterion of our studywas that all studied patients had splenomegaly (con-gestion).

Kaufman et al suggest that there are complexintrasplanchnic reflex pathways that mediate splenicvasculature tone. Under normal physiological condi-tions such a reflex would aid in clearing fluid from aplethoric splanchnic circulation. In portal hypertensionmany structural and metabolic changes also occur,influencing splanchnic circulation. Splenorenal reflexinfluences pressure in portal hypertension14.

In patients with liver cirrhosis we have foundvaluable blood flow changes in the left part of portalvenous system. The blood flow in splenic vein wasslower in comparison to healthy controls, probablybecause of splenic venous congestion, and compensa-tory hemodynamic mechanisms of the spleen.

Significant changes were also found in splenicarterial blood flow. In patients with liver cirrhosis, sys-tolic velocity was significantly lower in comparison tocontrols, while diastolic velocity was normal, influ-encing to the values of resistive and pulsatile indexes.Systolic and diastolic velocities in splenic artery weresignificantly faster than in hepatic artery.

We suppose that high diastolic velocity in splenicartery is a very specific phenomenon and might repre-sent a modulated response to slower venous flow inportal hypertension.

Also, in healthy subjects, diastolic velocity insplenic artery was considerably faster than in hepaticartery, what could be associated with specific arterialvascularization of the spleen.

In our patients with liver cirrhosis, RI of splenicartery was considerably lower than RI of hepaticartery. In healthy controls, RI of splenic artery was sig-nificantly lower than RI of hepatic artery, again due tohigher diastolic velocity in splenic artery and lowerresistance to arterial flow in the spleen. This finding ismathematically related to higher diastolic velocity insplenic artery, while hemodynamically represents acompensatory better flow in splenic than in hepaticartery.

In patients with and without ascites, in our study,there was no significant difference between RI and PIof splenic and hepatic arteries.

Bolognesi and associates in 199615 reported thatRI and PI of splenic artery were significantly higher inliver cirrhosis with hepatopetal portal blood flow, par-ticulary with portal venous thrombosis and largeesophageal varices.

There are few informations related to hemody-namics of hepatic artery in liver cirrhosis. Bolognesiand associates15 found no association of RI and PI ofhepatic artery with ascites in their large series ofpatients.

PI value of hepatic artery in liver cirrhosis in ourstudy was 1.560.4, very similar to the value in severeforms of cirrhosis in the study by Kleber and associ-ates16 (1.50.5). These authors revealed that pulsatileindex of hepatic artery progressively decreased inaccord with the severity of liver cirrhosis, estimated byChild-Pugh classification: 2.20.7 (stage A), 1.70.6(B stage), and 1.50.5 (stage C).

Hepatic vascular resistance in liver cirrhosisincreases simultaneously with portal venous pres-sure14,16.

In the study by Schneider and associates in 199917,50 patients with liver cirrhosis had significantly lowerPI of hepatic artery (0.920.1), suggesting theincreased vascular resistance in hepatic artery. It fol-lows that duplex ultrasonography of hepatic artery PIis beneficial for non-invasive evaluation of portalhypertension.

According to some authors, RI and PI of hepaticartery become increased in case of portal vein throm-bosis in liver cirrhosis15,18. Sacerdoti and associates in199519 found significantly higher pulsatile and resis-tive indexes of hepatic artery in patients with portalthrombosis, PI (1.860.39) and RI (0.810.06) in com-parison to the controls (p


CONCLUSION

We consider that high diastolic velocity in splenicartery is a specific phenomenon and may be a kind ofmodulated response to hypokinetic venous flow in por-tal hypertension.

In patients with liver cirrhosis we have foundvaluable blood flow changes in the left part of portalvenous system. The blood flow in splenic vein was

slower in comparison to healthy controls, probablybecause of splenic venous congestion, and compensa-tory hemodynamic mechanisms of the spleen.

In portal hypertension, splenic blood flow is lessvariable than hepatic blood flow, both venous and arte-rial, indicating that splenic congestive circulation has aspecific modulating hemodynamic role. High diastolicvelocity in splenic artery is a unique phenomenonamong visceral arteries.

CONTRIBUII ORIGINALE

References1 Bulanov K.I., Splenic blood circulation

in liver cirrhosis with portal hypertensionsyndrome. Klin. Khir., 1998, 8, 29.

2 Kaufman S., Levasseur J., Effect of por-tal hypertension and splenic blood flow,intrasplenic extravasation and systemicblood pressure. Am J Physiol RegulIntegr Comp Physiol 2003, 284, 1580.

3 Manenti F., Williams R., Injection stud-ies of the splenic vasculature in portalhypertension. Gut, 1966, 7, 175.

4 Haag K., Weimann A., Zeller O., SpamerC., Sellinger M., Rossle M., Splenic sizeand duplex sonography determination ofblood flow in the vena lienalis and venaportae in liver cirrhosis. Bildgebung,1992, 59, 80.

5 Shah S.H., Hayes P.C., Allan P.L., NicollJ., Finlayson N.D., Measurement ofspleen size and its relation to hyper-splenism and portal hemodynamics inportal hypertension due to hepatic cirrho-sis. Am. J.Gastroenterol., 1996, 91, 2580.

6 Gibson P.R., Gibson R.N., DitchfieldM.R., Donlan J.D., Splenomegaly - aninsensitive sign of portal hypertension.Aus

r1-2006

Documents