Protocolul Comisiei Multidisciplinare pentru Decizie Terapeutică (CDT) în Cancerul de Sân

Institutul Oncologic „Prof. Dr. Ion Chiricuţă”Alexandru Eniu1, Gabriela Morar-Bolba1, Carmen Lisencu1, Daniela Martin1, Mihaela

Galatâr1, Bogdan Fetica1, Alin Rancea1,2

1) Institutul Oncologic «Prof. Dr. I. Chiricuţă Cluj Napoca»; 2) Universitatea de Medicină şi Farmacie «Iuliu Haţieganu» Cluj Napoca

Comitetul de lucruDr. Alexandru Eniu – oncologie medicală, coordonatorDr. Radu Tănăsescu – radioterapie, oncologie medicală, coordonatorDr. Gabriela Morar-Bolba – oncologie medicalăDr. Carmen Lisencu – imagistică, radioterapieDr. Daniela Martin – radioterapieDr. Mihaela Galatâr – anatomie patologicăDr. Bogdan Fetica – anatomie patologicăDr. Alin Rancea – chirurgieDr. Daniela Grecea – radioterapie, oncologie medicalăDr. Carmen Popa – radioterapie

Scopul acestui articol este de a prezenta Protocolul pe care Comitetul Multidisciplinar pentru Decizie terapeutică al Institutului Oncologic „Prof. Dr. Ion Chiricuţă” l-a elaborat pentru a standardiza conduita diagnostică şi terapeutică propusă pacientelor cu cancer de sân ce se adresează Institutului. Membrii comitetului au alcătuit şi discutat aceste indicaţii, selectând dintre opţiunile terapeutice multiple oferite de ghidurile internaţionale actuale propuse de European Society for Medical Oncology (ESMO), St. Gallen Consensus Conference, Advanced Breast Cancer Consensus Conference (ABC), Societatea Germană (AGO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), cele considerate adecvate nivelului de resurse şi intervenţiilor terapeutice disponibile în Institut. Acest protocol a fost prezentat şi discutat în plen, în decursul ultimilor 3 ani, la conferinţele naţionale de oncologie din România, şi a fost supus procesului de peer-review extern de către 5 experţi internaţionali în domeniul cancerului mamar. Datorită evoluţiei continue, rapide, a cunoştinţelor în acest domeniu, după publicare, recomandările protocolului vor fi actualizate semestrial în varianta on-line publicată pe site.

Cuvinte cheie: protocol terapeutic, cancer mamar

Abrevieri: AGO – Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; AHC – antecedente heredo-colaterale; APP – antecedente personale patologice; CDIS – carcinom ductal in situ; CDT – comitet decizie terapeutică; CLI – carcinom lobular invaziv; CLIS – carcinom lobular in situ; CMI – carcinom mamar invaziv; CMO – cancer mamar operabil; DT – doză totală; GMI – ganglioni mamari interni; GSC – ganglioni supraclaviculari; IA – Inhibitor de Aromatază; ICV – ganglioni infraclaviculari; LA – limfadenectomie axilară; LVI – invazia spaţiului limfovascular; MRM – mastectomie radicală modificată; MS – mastectomie simplă; NCI – National Cancer Institute; PCT – polichimioterapie; PT – perete toracic; QA –asigurarea calităţii; R – margini piesă de excizie;R1 – margini microscopic pozitive; RE – receptori estrogenici; RPg – receptori progesteronici; RT – radioterapie; RTE – radioterapie externă; S+A – sectorectomie cu limfadectomie axilară.

Conţinut:I. PROTOCOL IMAGISTICĂ1. Screeningul oportunistic2. Imagistica de diagnostic3. Situaţii particulare4. Diagnostic histopatologic5. Reperaj pre-operator6. Evaluarea răspunsului imagistic la chimioterapie neoadjuvantă7. Evaluarea răspunsului imagistic la hormonoterapie neoadjuvantă8. Inserţie clip marcaj pat tumoral9. Urmărirea pacientei cu cancer de sân tratatII. TRATAMENT CHIRURGICAL1. Chirurgie cu intenţie curativă în prim timp2. Chirurgia după tratament sistemic neoadjuvant3. Chirurgia în boala metastatică

III. ANATOMIA PATOLOGICĂ1. Examinarea pieselor de biopsie tru-cut, mammotome, biopsia incizională2. Examinarea pieselor de sectorectomie sau mastectomie3. Examinarea limfoganglionilor axilari4. Examinare Imunohistochimică Standard5. Examinare – Carcinom ductal in situ6. Examinare – Carcinom microinvaziv7. Examinare – Neoplazia lobularăIV. TRATAMENT ADJUVANT SISTEMIC1. Bilanţ iniţial2. Indicaţii PET-CT3. Cerinţe examen histopatologic post chirurgie cu intenţie curativă4. Indicaţie tratament in funcţie de subtip5. Definiţie menopauza6. Hormonoterapie adjuvantă

original rePort

6 Eniu et al

I. PROTOCOL IMAGISTICĂ

Imagistica sânului în IOCN (Institutul Oncologic Cluj-Napoca)Urmează întotdeauna consultului clinic şi constă în

mamografie şi/sau ecografie.Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) pentru sân se face

doar la indicaţia CDT.Raportul imagistic este întocmit conform Lexiconul

BIRADS (Tabelul I), unic pentru toată imagistica (evaluează ambii sâni). Rezultatele eliberate în IOCN precizează doar scorul care clasifică leziunea (formaţiunea).

7. Indicaţie tratament adjuvant – Luminal A8. Indicaţie tratament adjuvant – Luminal B HER2 negativ9. Indicaţie tratament adjuvant – Luminal B HER2 pozitiv10.Indicatie tratament adjuvant – non luminal HER2 pozitiv11. Indicaţie tratament adjuvant – Triplu negativ12. Aprecierea riscului de transmitere genetică13. Urmărire post terapeuticăV. TRATAMENT NEOADJUVANT1. Indicaţie2. Motivaţie3. Bilanţ iniţial4. Selecţie tip tratament5. Hormonoterapie neoadjuvantă

6. Chimioterapie neoadjuvantă7. Carcinomul inflamatorVI. RADIOTERAPIA1. Carcinom ductal in situ2. CMO: categorii terapeutice3. Interval chirurgie-radioterapie4. Radioterapia şi tratamentul sistemic5. Radioterapia paliativăVII. BOALA METASTATICĂ1. Bilanţ la progresie2. Selecţia terapiei în boala metastatică3. Selecţia hormonoterapiei în boala metastatică4. Selecţia chimioterapiei în boala metastatică

Tabelul I.

Imagine (formaţiune) Densitate parenchimală

0 – aspect indeterminat, investigaţii imagistice suplimentare în momentul diagnosticului

1 – adipos omogen

1 – aspect normal (fără formaţiuni) 2 – adipos heterogen

2 – aspect benign 3 – dens heterogen

3 – aspect probabil benign 4 – dens omogen

4 – aspect suspect de malignitate

5 – aspect probabil malign

6 – malignitate confirmată

Atitudine – decizie imagistică:– BIRADS 0 – de elucidat şi convertit în altă categorie în acelaşi timp diagnostic;– BIRADS 3 – urmărire la 6 luni;– BIRADS 4 şi 5 – diagnostic histo-patologic

– Excepţie fibroadenomul palpabil care va beneficia de urmărire la 6 luni

1. Screeningul oportunistic

1.1. Pacienta fără semne obiective sugestive– include şi mastodinia ca unic simptom la prezentare< 40 de aniNu se investighează imagistic în IOCN≥ 40 ani– mamografie + ecografie dacă – Sân dens omogen

– Sân dens heterogen fără mamografie anterioară – Mamografie pozitivă1.2. Excepţii< 40 ani – Investigaţii imagistice după regulile de la >

40 ani în situaţiile:– Risc genetic crescut (BRCA+)– AHC (antecedente heredo-colaterale) pozitive – se începe cu 10 ani înainte de vârsta de apariţie la ruda de gradul I (>25 ani) sau după 40 de ani– APP (antecedente personale patologice) ce includ:

– Cancer mamar– CLIS (carcinom lobular in situ)– Radioterapie pe peretele toracic în antecedente (la 10 ani post radioterapie)

2. Imagistica de diagnosticSemne obiective:

Tumoră palpabilă;Modificări tegumentare sugestive pentru cancer mamar;Secreţia mamelonară spontană, unilaterală, unicanalară;Adenopatie axilară suspectă clinic;Metastaze viscerale cu punct de plecare neprecizat;Modificări de volum şi formă, unilaterale, ale glandei mamare recent apărute.

≤ 30 ani – Ecografie+ Mamografie la BIRADS 4 sau 5 la ecografie

≥ 30 ani – Mamografie + ecografie dacă – BIRADS 0;4;5 (sân şi axilă)

– Densitate parenchimală crescută (sân dens omogen, dens heterogen)

3. Situaţii particulare3.1. Bărbat simptomatic – se aplică regulile de la femei3.2. Pacientă simptomatică – excepţii≥ 30 ani, <40 ani – ecografia ca primă intenţie dacă:

– Sân cu implant(augumentare)– < nodul cunoscut şi documentat imagistic anterior ca probabil benign staţionar de cel puţin 6 luni/EHP (examen histopatologic) benign – sarcină – lactaţie

Protocolul CDT în cancerul de sân 7

4. Diagnostic histopatologic

4.1. BIRADS 4 sau 5 clinic manifest sau infraclinic:Confirmarea prin puncţie este prima indicaţie pentru

pacientele candidate la tratamentul neoadjuvant şi recomandabilă ca fiind premergătoare oricărei terapii (inclusiv chirurgie)

4.1.1. Puncţie biopsie (PB)– Pistolet automat;– Ac de maxim 14 G;– 2-5 fragmente;– Ghidaj imagistic recomandabil (ecografic de preferinţă)

Concordanţă histopatologie – BIRADS

Neconcordanţă histopatologie – BIRADS

↓ ↓

Atitudine în funcţie de histopatologie Repetare PB

↓

Neconcordanţă

↓

Biopsie chirurgicală

4.1.2.Biopsie asistată de vacuum (ghidată ecografic sau mamografic) recomandată pentru:

Focare de microcalcificări+/– Distorsiuni arhitecturale fără centru opac+/– Proliferate intrachistice+/– Proliferate intraductaleEste recomandată inserarea clipului de marcaj în

patul tumoral în momentul biopsiei şi este obligatorie la excizie imagistica completă

4.2. Leziuni cu potenţial malign B3– Hiperplazia ductală atipică HEDA– Neoplazia intraepitelială lobulară LIN– Adenoza sclerozantă complexă– Tumora phyllodes– Adenomioepiteliomul.

Decizie CDT4.3. Biopsia chirurgicală – indicaţii:– 2 puncţii biopsii neconcordante (ex-aspect sugestiv de malignitate, histologie benigna)– Puncţia-Biopsie nu poate fi efectuată din motive tehnice– Dacă biopsia asistată de vacuum nu este posibilă din motive ce ţin de localizarea leziunii sau din motive tehnice, în cazul leziunilor infraclinice reprezentate de:

– Focar de microcalcificări fără masă asociată vizibilă ecografic– Distorsiune arhitecturală fără centru opac– Proliferat intraductal– Proliferat intrachistic

– Dacă pacienta refuza puncţia biopsie.

4.4. Situaţii particulare4.4.1. Multifocalitatea – puncţie biopsie pentru una din

formaţiunile tumorale4.4.2. Multicentricitatea – puncţie biopsie pentru cel

puţin 2 tumori, cele mai îndepărtate4.4.3. Bilateral sincron – puncţie biopsie bilaterală4.4.4. Carcinomul inflamator:– cu tumoră evidenţiată imagistic – puncţie biopsie din

tumoră– tumoră neevidenţiabilă – biopsie tegumentară punch

– 1 repetare dacă histopatologie negativă, urmată de biopsie chirurgicală, dacă HP rămâne negativă

4.4.5. Adenopatie axilară cu punct de plecare neprecizat – puncţie biopsie sau biopsie chirurgicală din adenopatia

axilară4.4.6. Boala Paget– fără tumoră – Biopsie mamelonară/areolară (punch/

biopsie chirurgicală)– cu tumoră – puncţie biopsie din tumoră şi/sau punch

din mamelon/areolă

5. Reperaj preoperator – obligatoriu pentru tumori infraclinice

– Ghidat imagistic-eco, mamografic prin stereotaxie– Harpon metalic – Marcaj tegumentar dacă condiţiile locale ce ţin de volumul sânului, localizarea tumorii permit– Verificarea imagistică intra sau postoperatorie (imediată) a piesei de excizie este obligatorie

6. Evaluarea răspunsului la chimioterapia neoadjuvantă

Recomandată– după 2-4-6 cicluri (decizia trebuie luată după discuţie imagistician – oncolog medical) – dacă clinic – boala este în evoluţie– dacă clinic s-a obţinut răspunsul maxim– oricând se consideră de către oncologul medical de a fi contributivă la decizia terapeutică imediatăInvestigaţii: (decizie în funcţie de bilanţul iniţial şi

metoda aleasă în funcţie de vizibilitatea tumorii)± Mamografie ipsilaterală± Ecografie ţintită – Tumoră + Axilă

7. Evaluarea răspunsului la hormonoterapia neoadjuvantă

Recomandată:– după 4-6 luni de hormonoterapie – dacă clinic – boala este în evoluţie– dacă clinic – s-a obţinut răspunsul maxim Investigaţii: (decizie în funcţie de bilanţul iniţial)± Mamografie ipsilaterală± Ecografie ţintită – Tumoră + Axilă

8 Eniu et al

8. Inserţie clip marcaj pat tumoral– la pacientele în curs de terapie neoadjuvantă

(chimioterapie, hormonoterapie) când se preconizează o remisie completă (înainte de remisia clinic completă)

– numai în situaţia în care se recomandă conservarea sânului de către oncolog şi se doreşte acest lucru de către pacientă.

9. Urmărirea pacientei cu cancer de sân tratat

– Anual – mamografie bilaterală ± ecografie (conform recomandărilor din screening)

– Efectuarea unei mamografii ipsilaterale de „referinţă” la 6 luni de la încheierea radioterapiei în caz de tratament conservator.

II. TRATAMENT CHIRURGICAL

1. Chirurgie cu intenţie curativă în prim timp

1.1. Bilanţ preoperator:1. Examen clinic general;2. Examen senologic (clinic – inspecţie + palpare: sâni şi arii ganglionare axilare, supraclaviculare şi laterocervicale);3. Istoric medical (factori de risc pentru cancer mamar, comorbidităţi/apreciere risc genetic);4. Laborator: hemograma, probe hepatice (ALT, AST, bilirubina, fosfataza alcalina, LDH şi gama GT); calciu seric, creatinină serică, uree serică, glicemie, teste coagulare, ECG;5. Bilanţ imagistic sân – conform protocolului de imagistică; 6. Puncţie biopsie pentru confirmare malignităţii pentru toate leziunile suspecte clinic şi imagistic (tip histologic, grad, receptori estrogenici, receptori progesteronici, scor Her 2, Ki 67);7. Biopsie chirurgicală dacă 2 puncţii biopsie histologic negative (vezi protocol imagistică);8. Ecografie abdominală – dacă există suspiciune sau prezenţă de metastaze → Computer tomografie9. Radiografie toracică – dacă există suspiciune sau prezenţă de metastaze → Computer tomografie 10. Dacă este stadiul IIIA operabil – opţional scintigrafie osoasă

Examinări ghidate de simptome:– Computer tomografie torace – în caz de simptome şi/

sau semne respiratorii; – Computer tomografie abdomen-pelvis – în caz de

simptome şi/sau semne abdomino-pelvine, probe hepatice modificate;

– Scintigrafie osoasă – în caz de durere osoasă, fosfataza alcalină crescută.

PET/CT – Indicaţii rambursate în România: – evaluarea cazurilor de suspiciune de recidivă locală

sau la distanţă în cazul investigaţiilor imagistice standard (CT şi/sau RMN) neconcludente;

– evaluarea cazurilor cu leziuni metastatice considerate operabile, pe baza testelor standard imagistice (CT şi/sau RMN)

1.2. Contraindicaţiile chirurgiei cu intenţie curativă în prim timp– Absolute

– Tumoră cT4a-d– Axilă N2– Boală metastatică (M1)

– Relative – Tumoră cT31.3. Contraindicaţii absolute pentru sector + axilă– Imposibilitatea efectuării RTE post-operator;– 2 sau mai multe tu în cadrane diferite (multicentricitate);– Microcalcificările extinse, difuze (mai mult de 1 cadran), cu aspect malign;– Margini pozitive după excizii repetate; – Tumorile stadializate la diagnostic T4.1.4. Contraindicaţii relative sector + axilă– Vârstă < 35ani;– Mutaţie BRCA1 sau BRCA2;– Colagenoze;– Raportul Φ tumorii/Φ sânului nefavorabil pentru operaţie conservatoare;– Localizarea tumorii în cadranul central;– 2 sau mai multe tu în acelaşi cadran (multifocalitate);– Invazie vasculară extensivă;– Componenţă intraductală extensivă.1.5. Intervenţii chirurgicale– sectorectomie + limfadenectomie axilară de nivel I şi II

(S+A) sau mastectomie radicală modificată (MRM), în care limfadenectomia axilară este tot de nivel I şi II. Nivelul III se extirpă numai în cazul existenţei, aici, a unor adenopatii cu aspect intraoperator suspect de invazie

– pentru cazurile cT1, cT2; cN0 (clinic şi imagistic) stadializarea axilei se poate face prin tehnica ganglionului santinelă (GS).

1.6. Elemente de tehnică– sectorectomie + limfadenectomie axilară – elemente

de tehnică;– inciziile pentru sectorectomie şi limfadenectomie axilară – separate, arcuate, după liniile lui Langer în cadranele superioare sau arcuate/radiare în cele inferioare;– margine macroscopică de 1cm; – margine mai mare pentru a evita reexcizia în:

o tumoră > 2cmo tumoră palpabilăo tumoră cu CIE o tumoră cu histologie lobularăo cazurile N +

Protocolul CDT în cancerul de sân 9

1.7. Situaţii particulare1.7.1. Evitarea limfadenectomiei axilare– Limfadenectomia axilară poate fi evitată în caz de

cN0 şi:– CDIS (carcinom ductal in situ)– pT1a– pT1b, leziune nonpalpabilă, G1 nuclear, fără invazia spaţiului limfovascular– pT1a-b, carcinom tubular sau coloid– ganglion santinelă negativ– ganglion santinelă micrometastatic– 1-2 GS pozitivi, sectorectomie + iradiere externă sân – carcinom mamar invaziv (femei în vârstă, sectorectomie, risc anestezic crescut şi care vor primi hormonoterapie indiferent de N)

1.7.2. Carcinom inflamator – MRM după tratament neoadjuvant dacă este operabil

1.7.3. Debut axilar fără tumoră în sân: MRM sau radioterapie exclusivă – CDT

1.7.4. Boala Paget – CDIS: sectorectomie + radioterapie sau MS

(multicentric, extins)– CMI (carcinom mamar invaziv): sectorectomie +

limfadenectomie axilară şi radioterapie sau MRM.

1.7.5. Carcinom bilateral sincron sau metacron – chirurgie identică bilateral (dacă e posibil)

1.7.6. Recidivă locală (RL)– după S+A: MS– după MRM: excizie largă (eventual cu plastron de

perete toracic), dacă e posibilă şi bilanţul la distanţă este negativ

1.7.7. Carcinomul în timpul sarcinii şi alăptării – S+A sau MRM în funcţie de trimestru şi de situaţia locală

1.7.8. Carcinomul mamar la bărbat – MRM

2. Chirurgia după tratament sistemic neoadjuvant

– Dacă există clip de marcaj în patul tumoral:– reperaj imagistic al clipului înainte de operaţia conservatoare– verificarea imagistică a exciziei în timpul chirurgiei

– MRM – indicaţie conform stadiului iniţial – Marcarea intraoperatorie a patului tumoral

3. Chirurgia în boala metastatică– Mastectomia de „curăţire” – hemoragii necontrolabile– Alte indicaţii doar după discuţie în CDT

10 Eniu et al

III. ANATOMIE PATOLOGICĂ

1. Examinarea pieselor de biopsie tru-cut, mammotome, biopsia incizională

1.1. Examinare macroscopică pentru piesele de biopsie tru-cut, mammotome, biopsia incizională – numărul şi dimensiunea fragmentelor– detalii macroscopice – ex. culoarea, consistenţă

(biopsia incizională)– prezenţa tegumentului sau altui tip de ţesut în piesa

biopsică 1.2. Examen microscopic Biopsie Tru-cut, Mammatome, biopsie incizională– Numărul şi dimensiunea cumulată a fragmentelor

eşantionate (se va corela cu macroscopia) – Calitatea fragmentelor eşantionate (fixare, morfologie):

interpretabile, greu interpretabile, neinterpretabile– Tipul histologic (conform Clasificării OMS în

vigoare): se vor specifica dacă există mai multe tipuri histologice, procentul pe care îl ocupă fiecare şi se vor grada separat dacă este posibil

– Gradul Nottingham (Anexa1) (şi la cazurile tratate)– Procentul din suprafaţa examinată ocupat de tumoră– Celularitatea în patul tumoral– Leziuni epiteliale asociate– Prezenţa embolilor intralimfatici/intravenoşi (în

coloraţia uzuală HE sau în coloraţia IHC pentru: D2-40, CD34)– Prezenţa infiltratelor tumorale perineurale

– Carcinom „in situ” asociat: se va specifica, tipul acestuia şi cât reprezintă acesta din patul tumoral

– Necroză tumorală– Microcalcificări– Infiltrare inflamatorie peritumorală– Se va specifica dacă au fost făcute coloraţii IHC pentru

celulele mioepiteliale (CD10, p63, CK5/6, actină, S100) sau pentru tipuri speciale de carcinoma (Ex: e-caderina, cromogranina)

– Se va clasifica biopsia conform Sistemului de Raportare „UK National Health Service Screening Programme” (B1-B5) – Anexa 2

2. Examinarea pieselor de sectorectomie sau mastectomie

2.1. Descrierea piesei de excizie– Fixată/nefixată– Tipuri de ţesuturi prezente în piesă– Secţionată/nesecţionată intraoperator– Mărimea piesei (3 dimensiuni, dacă este excizată în bloc)– Descrierea tegumentului (ex. cicatrici) şi a dimensiunii acesteia dacă este prezentă– Dacă există elemente de orientare intraoperatorie (fire textile, harpon metalic, clip metalic, clip carbon) Dacă nu există repere piesa va fi declarată ca neorientabilă 2.2. Date despre Tumoră– Descrierea (unică/multiplă, formă, consistenţă, culoare etc)– Mărimea (cel puţin 2 dimensiuni)– Corelarea cu aspectul imagistic dacă acesta este disponibil

Protocolul CDT în cancerul de sân 11

– Relaţia cu marginile chirurgicale şi cu reperele intraoperatorii (dacă există)

2.3. Modificări macroscopice suplimentareEx: biopsii anterioare, chiste, implante2.4. Descrierea eşantioanelor prelevate pentru prelucrarea la parafină, bancă de ţesuturi, ţesut proaspăt pentru diagnostic molecular– tipul histologic (conform Clasificării OMS în vigoare):– se vor specifica dacă există mai multe tipuri histologice,

procentul pe care îl ocupă fiecare şi se vor grada separat dacă este posibil;

– gradul Nottingham (şi la cazurile tratate);– procentul din suprafaţa examinată ocupat de tumoră;– leziuni epiteliale asociate;– prezenţa embolilor intralimfatici/intravenoşi (în

coloraţia uzuală HE sau în coloraţia IHC pentru: D2-40, CD34);

– prezenţa infiltratelor tumorale perineurale;– carcinom „in situ” asociat: se va specifica, tipul

acestuia şi cât reprezintă din patul tumoral;– necroză tumorală;– microcalcificări;– infiltrate inflamatorii peritumorale;– distanţa faţă de margini (separat pentru componenta

invazivă şi pentru cea in situ);– se va specifica dacă au fost făcute coloraţii IHC pentru

celulele mioepiteliale (CD10, p63, CK5/6, actina, S100) sau pentru tipuri speciale de carcinoma (Ex: e-caderina, cromogranina);

– cazul va fi clasificat pTNM (Anexa 3).

Pentru cazurile cu terapie neoadjuvantă chemo-endocrină (care nu au fost diagnosticate prin biopsie incizională):

– se va calcula Scorul RCB şi clasa RCB (Residual Cancer Burden) (Anexa 5)

– opţional se va aprecia răspunsul la terapie folosind sistemul Miller-Payne

– cazul va fi clasificat ypTNM (Anexa 3)

3. Examinarea limfoganglionilor axilari– Număr– Localizare, dacă a fost specificată de chirurg– Dimensiunea maximă a metastazelor macroscopic vizibile– Numărul total de limfoggl. izolaţi – Numărul limfoggl. metastazaţi– Prezenţa efracţiei capsulară– Diametrul celei mai mari metastaze limfoggl.– Repartiţia limfoggl. metastazaţi pe etajele piesei (dacă există marcaj intraoperator)Limfoganglionul santinelă: protocol standard

4. Examinare Imunohistochimică Standard (IHC)

4.1.Aprecierea IHC a pozitivităţii tumorii pentru receptorii hormonali (estrogen RE, progesteron RPg)Se apreciază procentual numărul celulelor tumorale

(componenta invazivă) pozitiveSe apreciază intensitatea (slab, moderat, intens)Se va specifica dacă există martori (celule netumorale)

pozitiveSe calculează Scorul Allred (Anexa 4) şi se specifică

semnificaţia acestuiaSe va menţiona dacă există vicii de procesare tisulară ce

pot afecta calitatea examinării4.2.Aprecierea IHC indicelui de proliferare cu ajutorul lui Ki67Se apreciază procentual numărul celulelor tumorale

(componenta invazivă) pozitive (se numără 500 nuclei cu obiectiv de 40x)

Se va specifica dacă există martori (celule netumorale) pozitive (ex. limfocite)

Se va menţiona dacă există vicii de procesare tisulară ce pot afecta calitatea examinării

4.3. Testare IHC a supraexpresiei HER 2:– scor 0 : absenţa marcajului sau marcaj în <10% din

celule = absenţa supraexpresiei;– scor 1+ : marcaj membranar incomplet în >10% din

celule = absenţa supraexpresiei;– scor 2+ : marcaj membranar circumferenţial de

intensitate mică/medie în >10% din celulele tumorale = supraexpresie slabă, necesită confirmarea amplificării genice prin ISH;

– scor 3+ : marcaj membranar circumferenţial intens în 10% din celulele tumorale = supraexpresie puternică.

4.4.Indicaţiile determinării RE şi RPg :– la cazurile netratate de carcinom mamar invaziv; – la recidive/metastaze de carcinom mamar invaziv;– la cazurile tratate la indicaţia clinicienilor;– la cazurile de carcinom ductal in situ.4.5.Indicaţiile determinării Ki 67– la cazurile netratate de carcinom mamar invaziv.Indicaţiile determinării HER 2– la cazurile netratate de carcinom mamar invaziv; – la recidive/metastaze de carcinom mamar invaziv; – la cazurile tratate la indicaţia clinicienilor.

5. Examinare – Carcinom ductal in situ– dimensiuni (în cazul asocierii cu carcinomul invaziv

se va aprecia % din volumul tumoral)– tipul histologic (Clasificarea OMS in vigoare)

12 Eniu et al

– gradul nuclear– necroză– microcalcificări– leziuni asociate– distanţa faţă de marginile de rezecţie la piesele

de excizie chirurgicală (lumpectomie/sectorectomie, mastectomie)

– se va specifica dacă au fost făcute coloraţii IHC pentru celulele mioepiteliale (CD10, p63, CK5/6, actina, S100) sau pentru diagnosticul diferenţial (Ex: E-caderina)

vse va clasifica pTNM: pTis– evaluarea RE, RPg.

6. Examinare – Carcinom microinvaziv– Max. 1 mm diametru– Numărul focarelor– Distanţa faţă de marginile de rezecţie la piesele

de excizie chirurgicale (lumpectomie/sectorectomie, mastectomie)

– Se va specifica dacă au fost făcute coloraţii IHC pentru celulele mioepiteliale (CD10, p63, CK5/6, actina, S100) sau pentru tipuri speciale de carcinom(Ex: E-caderina)

vPosibil ca dimensiunile reduse să nu permită aprecierea gradului Nottingham şi a RE, RPg, KI 67 şi HER 2!

vClasificarea pTNM: pTmic

7. Examinare – Neoplazia lobulară– Tipul histologic:

– hiperplazie lobulară atipică– carcinom lobular in situ– carcinom lobular pleomorf in situ

– % lobulilor afectaţi– Se va preciza dacă au fost făcute coloraţii

imunohistochimice pentru celule mioepiteliale (CD10, p63, CK5/6, actina, S100) sau pentru diagnosticul diferenţial (E-cadherina).

IV. TRATAMENT ADJUVANT SISTEMIC

1.Bilanţ iniţial

1.1. Examen clinic general

1.2. Examen senologic (clinic – inspecţie + palpare sân şi arii ggl)

1.3. Istoric medical (comorbidităţi/apreciere risc genetic)

1.4. Laborator: hemograma, probe hepatice (ALT, AST, bilirubina, fosfataza alcalină); Calciu seric, creatinină serică

1.5. Bilanţ imagistic sân – conform protocolului de imagistică

1.6. Examen histologic complet (vezi cerinţe)

1.7. Discuţie prezervare fertilitate – adaptată la caz

1.8.Elucidarea statusului menopauzal (dacă există dubii, testare estradiol şi FSH)

1.9.Ecografie abdominală – dacă suspiciune sau prezenţa metastaze – computer tomograf (CT)

1.10.Radiografie torace – dacă suspiciune sau prezenţa metastaze – computer tomografDacă stadiu III – opţional scintigrafie osoasă1.2.Examinări ghidate de simptome:– computer tomograf (CT) torace – simptome respiratorii

sau suspiciune radiografie torace– computer tomograf (CT) abdomen pelvis – simptome,

probe hepatice modificate, examen clinic modificat– scintigrafie os – durere osoasă, fosfataza alcalină

crescută

1.3. PET/CT – (vezi indicaţii)

2. PET CT – Indicaţii rambursate în România:

– evaluarea cazurilor de suspiciune de recidivă locală sau la distanţă în cazul investigaţiilor imagistice standard (CT şi/sau RMN) neconcludente;

– evaluarea cazurilor cu leziuni metastatice considerate operabile, pe baza testelor standard imagistice (CT şi/sau RMN)

3.Cerinte pentru histopatologia post chirurgie definitivă:

– Număr (tumori multiple – histologie separată)– Status margini rezecţie (cu specificarea distanţei minime)– Număr de ganglioni excizaţi– Număr de ganglioni invadaţi– Grad SBR modificat Nottingham– Receptori Estrogenici (RE)– Receptori progesteronici (RPg)– Scor HER2– Ki 67– Invazia vasculară, invazia limfatică, perineurală.

Protocolul CDT în cancerul de sân 13

4. Indicaţie pentru tratamentul adjuvant în funcţie de subtip

5. Statusul Postmenopauzal

– Femei peste 60 de ani;– Ovariectomie bilaterală; – Femei peste 50 ani cu stoparea spontană a menstrelor

în urmă cu mai mult de 12 luni;– Femei peste 50 ani cu stoparea menstrelor de peste

Pre-menopauza Menopauza

1. Tamoxifen 5 ani 1. Tamoxifen 2 ani + IA 3 ani (anastrozol, exemestane)

→ menopauza→ IA 5 ani – CDT 2. IA 5 ani (anastrozol, letrozol, exemestan)

→ pre-menopauza → TAM până la 10 ani 3. IA 2-3 ani + Tamoxifen pana la 5 ani

Opţiune:

+ agonist LH-RH – 2-5 ani 4. Tamoxifen 4.5-6 ani + IA 5 ani ( letrozol, anastrozol)

DISCUŢIE CDTContraindicaţii Tamoxifen (tromboza venoasă profundă)

Agonist LH-RH + IAAgonist LH-RH

Continuarea HT peste 5 ani

5. Tamoxifen 5 ani daca contraindicaţii IA

12 luni secundar chimioterapiei sau histerectomiei şi nivele FSH (LH) şi estradiol în valorile corespunzătoare celor de postmenopauză.

6. Hormonoterapie adjuvantăPentru pacientele sub 45 ani, amenoreea post-

chimioterapie contraindică IA de primă intenţie! *

14 Eniu et al

7. Indicaţie tratament adjuvant Luminal A – hormonoterapie pentru toate pacientele, chimioterapie conform schemei

8. Indicaţie tratament adjuvant Luminal B, HER2 negativ – hormonoterapie pentru toate pacientele, chimioterapie conform schemei

Protocolul CDT în cancerul de sân 15

9. Indicaţie tratament adjuvant Luminal B HER2 pozitiv – hormonoterapie, chimioterapie, tratament anti HER2 – conform schemei

10. Indicaţie tratament adjuvant Luminal A – chimioterapie, tratament anti HER2 conform schemei

16 Eniu et al

11. Indicaţie tratament adjuvant triplu negativ – recomandat înrolarea pacientelor în trialuri clinice, chimioterapie conform schemei

12. Apreciere risc transmitere geneticăCalcul: PunctajMutaţie genetică cunoscută în familie 5Cancer de sân la o femeie înainte de 30 ani 4Cancer de sân la o femeie între 30-39 ani 3Cancer de sân la o femeie între 40-49 ani 2Cancer de sân la o femeie între 50-70 ani 1Cancer de sân la un bărbat 4Cancer de ovar 3

Se adună scorul fiecărei linii parentale separat (maternal/ paternal)

Indicaţie pentru testare genetică:Scor 5 – excelentă indicaţieScor 4 sau 3 – indicaţie posibilăScor 2 sau 1 – utilitate medicală redusă

13. Urmărire post terapeutică– controale periodice la 3-4 luni în primii 2 ani, la 6 luni

în următorii 3-5 ani, ulterior controale anuale;– anamneză şi examen obiectiv;– mamografie ipsilaterală (chirurgie conservatoare) şi

contralaterală la 1-2 ani;– RMN mamar poate fi indicat în cazul pacientelor tinere

cu sâni denşi şi predispoziţie genetică/familială- discuţie în CDT;

– pentru pacientele care urmează hormonoterapie cu Tamoxifen se recomandă consult ginecologic anual;

– pentru pacientele care urmează hormonoterapie cu

inhibitori de aromatază evaluarea periodică a densităţii osoase este recomandată;

– în cazul pacientelor simptomatice sau în cazul evidenţierii unor modificări patologice la examenul obiectiv sunt indicate examinări suplimentare ţintite.

Recomandări – stil de viaţă: exerciţii fizice regulate; creşterea în

greutate şi obezitatea influenţează negativ prognosticul pacientelor cu cancer mamar;

– terapia de substituţie hormonală trebuie descurajată (creşte riscul de recurenţă);

– fizioterapia este recomandată cu scopul prevenirii şi tratamentului limfedemului şi cu scopul prevenirii şi corectării defectelor de postură ca urmare a mastectomiei;

– este recomandată iniţierea promptă a antibioticoterapiei în cazul unor leziuni infectate la nivelul membrului superior la pacientele care au urmat limfadenectomie axilară

– evaluarea calităţii vieţii pacientelor după încheierea tratamentului.

V. TRATAMENT NEOADJUVANT

1. Indicaţie:1. Conversie la operabilitate a tumorilor iniţial inoperabile (LABC)2. Carcinomul Inflamator3. Conservarea sânului (carcinom mamar operabil)4. Testarea sensibilităţii la chimioterapie a tumorii primare

Protocolul CDT în cancerul de sân 17

2. Motivaţie:1. Obţinerea pCR (răspuns complet patologic) –

îmbunătăţire supravieţuire (Selecţie histologii cu rată mai mare de RC )2. Individualizarea tratamentului: beneficiu de

supravieţuire

3. Bilanţ iniţial

3.1. Examen clinic general

3.2. Examen senologic (clinic – inspecţie + palpare sân şi arii ggl)

3.3. Istoric medical (comorbidităţi/apreciere risc genetic)

3.4. Laborator: hemograma, probe hepatice (ALT, AST, bilirubina, fosfataza alcalina); Calciu seric, creatinină serică

3.5. Bilanţ imagistic sân – conform protocolului de imagistică

3.6. Examen histologic complet (vezi cerinţe)

3.7. Discuţie prezervare fertilitate – adaptată la caz

3.8. Elucidarea statusului menopauzal (dacă există dubii, testare estradiol şi FSH)

3.9.Ecografie abdominală – dacă suspiciune sau prezenţa metastaze – computer tomograf (CT)

3.10. Radiografi e torace – dacă suspiciune sau prezenţa metastaze – computer tomografDacă stadiu III – opţional scintigrafi e osoasă

3.2.Examinări ghidate de simptome:– computer tomograf (CT) torace – simptome respiratorii

sau suspiciune radiografi e torace– computer tomograf (CT) abdomen pelvis – simptome,

probe hepatice modifi cate, examen clinic modifi cat– scintigrafi e os – durere osoasă, fosfataza alcalină

crescută

4. Selecţie tip tratament (chimioterapie/hormonoterapie)

18 Eniu et al

5. Hormonoterapie neoadjuvantă

6. Chimioterapia neoadjuvantă

Protocolul CDT în cancerul de sân 19

7. Carcinom inflamator

VI. RADIOTERAPIA

1. CDIS – tratament

1.1. Chirurgia1.1.1. Tratament conservator: – excizie largă (margini ≥ 2 mm) fără evidare axilară + RT1.1.2. Mastectomie simplă ± SNB ± reconstrucţie

imediată– leziuni multicentrice▪ leziuni multifocale, margini pozitive după recupă▪ tumora > 3-5 cm + G3 + comedo + vârsta tânără? CDT1.2. Radioterapia adjuvantă1.2.1. Volume ţintă: sân ± pat tumoral– fracţionare standard– DT = 50Gy/25 fr/5 săptămâni ± 10 Gy/5 fr/supraimpresiune pat tumoral1.2.2. Hipofracţionare– paciente în vârstă, comorbidităţi, handicap motor 1.2.3. CDIS: radioterapie şi grupe de risc – discuţie în

comisia pentru decizie terapeutică– risc scăzut – fără RT? (>65 ani, T<10 mm, G1, subtip

Tratament adjuvant : HT dacă HR+, Her2 dacă Her2 +

clinging & micropapilar, RE+, RP+, R≥10 mm, biologie favorabilă

– risc crescut – boost? (vârsta tânără, tumoră mare, palpabilă, peste 3 cm, G3, receptori hormonali absenţi, margine profundă < 2mm)

1.3. Tratament sistemic– dacă receptorii hormonali sunt pozitivi se poate

administra tamoxifen profilactic

2. Cancer mamar operabil: categorii terapeutice

2.1. Chirurgia2.1.1. Tip chirurgie– sector + SNB/limfadenectomie axilară + RT– MRM ± RT2.1.2. Margini de rezecţie neinvadate (“ no tumor on ink”)– preferabil margini (R) ≥1mm pentru componenta

invazivă– R ≥ 2 mm pentru componenta CDIS– margini pozitive (CDI/ CDIS) → reexcizie– excp. CLIS, R focal microscopic pozitive2.1.3. LA: nr. ganglioni evidaţi nivel axilar I+II: 8-10

20 Eniu et al

2.2. Individualizarea tratamentului local vs. risc

2.3. Radioterapia şi tratamentul conservator 2.3.1. Volume ţintă

Tip chirurgie RT: vol. ţintă Tip fracţionare

sector+LA

pN0 sân ± pat tumoral* standard/ HF

pN+ sân ± pat tumoral* + GSC/ICV, nivel III/GMI

standard

* marcarea patului tumoral cu clipuri titan conform protocolului tehnic de radioterapie

2.3.2. Doză totală (DT), fracţionareFracţionare standard

DT= 50 Gy/ 25fr +/- boost 10-16 Gy/5-8 fr/5-7 săptHipofracţionare

DT= 42.5 Gy/16fr/ 3.2 săpt, D/fr= 2.66Gy (protocol Whelan)DT= 40 Gy/15 fr/ 3 săpt, D/fr= 2.67Gy (START B, Yarnold)

2.3.3. Supraimpresiunea patului tumoral: 10-16 GyCine beneficiază?

• vârstă < 51 ani• invazia spaţiului limfovascular (LVI)• R< 1mm/ focal pozitive

CDT: paciente > 50 ani, fără LVI• G3, T>2-3 cm• RE, RP neg., axilă +• tratament sistemic

Beneficiu mai modest la pacientele în vârstă, fără factori de risc; administrarea supraimpresiunii se va considera individual.

2.3.4. QA şi supraimpresiunea patului tumoralInformaţii preoperatorii:

• mamografie• ecografie• CT /RMN în poziţia de tratament → fuziune cu CT planning

Informaţii postoperatorii:• marcarea intraoperatorie a patului tumoral cu clipuri

de titan pentru a creşte acurateţea localizării (se plasarea 3-5 clipuri de titan în cavitatea de sector, înainte de reconstrucţia sânului: pe planul profund al rezecţiei/ m. pectoral, lateral pe pereţii cavităţii, la mijlocul patului tumoral, cardial şi caudal)

• protocol operator, orientarea şi marcarea marginilor specimenului chirurgical

• buletin HP, extinderea microscopică a marginilor libere

2.3.5. Regimuri fracţionare alternative: hipofracţionarea Cine beneficiază?

• paciente > 50 ani• pT1N0, pT2N0• G1,2• chirurgie conservatoare, margini negative (R0)

Standard minim acceptabil: planning 2D cu optimizarea omogenităţii D în ax central

Simulare CT, planning 3D, ameliorarea distribuţiei dozei, risc mai mic de toxicitate cutanată/ fibroză

2.3.6. Hipofracţionare + boost– factori de risc supraimpresiunea patului tumoral– regim optim de fracţionare când se preconizează

administrare boost? • Yarnold: 40 Gy/15 fr/ 22 zile• boost: 10-16 Gy, 2Gy/ fr

2.4. Radioterapia după MRM2.4.1. Indicaţiile RT post MRM

Tip chirurgie RT: vol. ţintă Tip fracţionare

MRM

pN+

1-3 PT±GSC/ICV Standard

> 4 PT+GSC/ICV

pN0

T3 PT Standard

R1 PT ± boost* Standard

R< 1mm PT Standard

* margine profundă marcată

2.4.2. CMO: RT post MRM, risc intermediar

Tip chirurgie Factori de risc CDT

MRM

pT2, pN0 LVI+ RT, dacă > 2 FR

RE, RP neg.

R< 1mm

< 50 ani

G3

CLI

CDT – comitet decizie terapeutică

2.4.3. Putem exclude RT post MRM?

Tip chirurgie Risc scăzut CDT

MRM

pT1, pT2 > 50 ani fără RT

pN1, 1 ggl.+, baza axilei R0

L0, V0

G1

RE+, RP +

CDT – comitet decizie terapeutică

Prognostic nefavorabil Prognostic favorabil

RH-, Her2+ Triplu negativ

RE+, RP+, Her2 = 0 postmenopauză

• risc crescut fără RT • Hipofracţionare

• risc f-cţie de vârstă, stadium • APBI

• risc f-cţie de răspuns la PCT

• RT: boost

Protocolul CDT în cancerul de sân 21

2.5. Managementul ariilor ganglionareCT-Sim recomandată la pacienţii la care este planificată

radioterapia regiunilor ganglionare pentru a încadra volumul ţintă ganglionar şi a reduce doza la nivelul organelor sănătoase.

2.5.1. RT axilei: indicaţii – disecţie standard nivel axilar I+II → fără RT axilei– disecţie axilară incompletă, N+– disecţie axilară incompletă, N0, tumori G2/ G32.5.2. RT GSC/ICV: indicaţii– >pN2a – pN3b: > 4N+/ nivel III axilar+/cGMI+ şi > 1N+– pN+, EEC> 2mm – disecţie axilară incompletă, N+– N3– pN1a → CDT (SUPREMO)2.5.3. RT şi GMI– (p)N2b: cGMI+– (p)N3b: cGMI+ şi N+– pN+, tumori mari centrale/ cadrane interne

3. Interval chirurgie-radioterapie3.1. Nu există un „prag” de siguranţă, debut RT cât mai devreme posibil în prezenţa factorilor de risc

3.2. Factori predictivi pentru recidivă locală:– vârsta – margini, LVI+– DT, tratament sistemic administrat3.3. Interval optim: 6-8 săptămâni, fără chimioterapie adjuvantă

3.4. Studii retrospective: RT timing vs. recidiva locală, supravieţuire (> 12-20 săpt. creşte rata recidivei locale)

4. RT şi tratamentul sistemic 4.1. Tamoxifen– secvenţial– dacă tratamentul a fost iniţiat postoperator, se continuă

concomitent cu RT 4.2. Inhibitori de aromatază (Anastrozol, Letrozol) – concomitent cu RT4.3. Transtuzumab– concomitent– sân, PT stg.: achiziţie de date + planning 3D, limitarea

includerii cordului în câmpuri, fără a compromite acoperirea volumului ţintă

5. Radioterapia paliativă

5.1. Metastaze osoase: DT= 8 Gy/ 1fr sau 20 Gy/5 fr/5 zile

5.2. Metastaze vertebrale, meningeale, ganglionare: DT= 20 Gy/ 5fr/ 5 zile

5.3. Metastaze cerebrale pentru pacienţii cu IP/IK bun: DT= 30 Gy/ 10 fr/ 2 săptămâni

5.4. Tumori inoperabile, avansate loco-regional: diferite scheme de hipofracţionare

5.5. Tumori inoperabile, avansate loco-regional, la pacienţi vârstnici, cu comorbidităţi: DT= 30 Gy/10 fr/2 săptămâni sau DT= 36 Gy/ 6 fr/6 săptămâni

VII. BOALA METASTATICĂ

1. Bilanţ la progresie:1. Ecografie abdominală ± CT (nu se efectuează CT

craniu de rutină)2. Rgr torace ± CT3. Scintigrafie os4. Mamografie 5. PET/CT

a. evaluarea cazurilor de suspiciune de recidivă locală sau la distanţă în cazul investigaţiilor imagistice standard (CT şi/sau RMN) neconcludente;b. evaluarea cazurilor cu leziuni metastatice considerate operabile, pe baza testelor standard imagistice (CT şi/sau RMN)

6. Laborator (+CA 15-3)7. Biopsie recidivă/metastază: RE, RP, Her28. Discutarea prognosticului (incurabil, dar tratabil)

2. Selecţia terapiei în boala metastaticăTerapie Factori

HT status RH (tu. primară, metastază)

răspuns anterior la terapie

ILB

Chimio necesitatea control rapid simptome

răspuns anterior la terapie

ILB

încărcătură tumorală

vârsta (nu contraindică absolut tratamentul)

comorbidităţi

Trastuzumab HER2 (tu primară/meta),

tratament anterior anti-Her2

Bifosfonaţi meta os (osteolitice sau simptomatice)

scop: reducere evenimente scheletale (fract, RTE, chir) reducere durere

• HT- preferată• Asocierea HT + CT este contraindicată

HER2

ER

B. endocrin responsivă (HR+, IL lung, ţesuturi moi/os, meta viscerale asimptomatice)

B. endocrin non-responsivă

HER2-negativ Hormonoterapie (HT) Chimioterapie (CT)

HER-pozitiv Anti-HER2 direct + HT Anti-HER2 + CT

22 Eniu et al

3. Selecţia hormonoterapiei în boala metastaticăPOSTMENOPAUZĂ

* Steroidal după non-steroidal IA; Non-steroidal după steroidal AI;

Protocolul CDT în cancerul de sân 23

4. Selecţia chimioterapiei în boala metastatică

4.1. Principii– Monoterapia secvenţială preferată faţă de polichimioterapie– Polichimioterapie:

– boală rapid progresivă – criză viscerală – necesitatea unui control rapid al simptomelor/bolii

– Linia I: antracicline sau taxani, monoterapie– Doxorubicin 60mg/mp, Farmorubicin 100mg/mp q3w– Docetaxel 75-100 mg/mp q3w– Paclitaxel 80-90 mg/mp q3w

– Reluare antracicline: dacă DFI>1 an, fără atingerea dozei cumulative toxice

– Reluare taxani: dacă DFI > 1 an– Opţiune: taxani + bevacizumab – După antra/taxani:

– Capecitabina– Vinorelbina– Doxorubicina liposomala– Gemcitabina– Platina (TNBC?)– Etoposid (po)– Ciclofosfamida (po) (TNBC?)

– Evaluarea terapiei: 2-3 cicluri (aprox.2 luni)– Clinic – Imagistic– Biologic

– Terapia: până la PD sau toxicitate inacceptabilă– Integrarea îngrijirilor suportive şi paleative– Regimuri de polichimioterapie:

– A60C, E100C, FE75C– A-T (Doxorubicin 50mg/mp, docetaxel 75mg/mp)– Paclitaxel 80mg/mp + carboplatin AUC 2 q1w– CMF– Docetaxel 75 mg/mp+ capecitabina 1250mg/mp– Gemcitabina 1250 mg/mp d1,8–Paclitaxel 175 mg/mp

Bibliografie 1. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart

M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2206-23. doi: 10.1093/annonc/mdt303. Epub 2013 Aug 4.

2. Senkus E, Kyriakides S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Thompson A, Zackrisson S, Cardoso F; ESMO Guidelines Working Group. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi7-23. doi: 10.1093/annonc/mdt284. Epub 2013 Aug 22

3. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, Kyriakides S, Senkus E; ESMO Guidelines Working Group. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii11-9

4. Cardoso F, Costa A, Norton L, Cameron D, Cufer T, Fallowfield L, Francis P, Gligorov J, Kyriakides S, Lin N, Pagani O, Senkus E, Thomssen C, Aapro M, Bergh J, Di Leo A, El Saghir N, Ganz PA, Gelmon K, Goldhirsch A, Harbeck N, Houssami N, Hudis C, Kaufman B, Leadbeater M, Mayer M, Rodger A, Rugo H, Sacchini V, Sledge G, van‘t Veer L, Viale G, Krop I, Winer E. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1). Breast. 2012 Jun;21(3):242-52. doi: 10.1016/j.breast.2012.03.003. Epub 2012 Mar 16.

5. Guidelines of the AGO Breast Committee, Breast Cancer Guidelines , update 8 Nov 2012, Accesed 20 Dec 2013, http://www.ago-online.de/en/guidelines-mamma/

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, V.1.2014, Accessed 20 Dec 2013, http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#breast

7. Daniel B.Kopans. Breast Imaging, 3rd edition,Lippincot -Williams;2007

8. Gh.Peltecu.Tratamentul Conservator al Cancerului Incipient,Editura Universitara Bucuresti;2003

9. Dupont WD, Parl FF, Hartmann WH, Brinton LA, Winfield AC, Worrell JA, Schuyler PA, Plummer WD, Breast cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyperplasia , Cancer. 1993 Feb 15;71(4):1258-65

10. American Cancer Society Breast Cancer Advisory Group. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography, CA Cancer J Clin. 2007 Mar-Apr;57(2):75-89.

11. Mann RM, Kuhl CK, Kinkel K, Boetes C.Breast MRI: guidelines from the European Society of Breast Imaging. Eur Radiol. 2008 Jul;18(7):1307-18. Epub 2008 Apr 4.

12. Levine P, Simsir A, Cangiarella J.Management issues in breast lesions diagnosed by fine-needle aspiration and percutaneous core breast biopsy. Am J Clin Pathol. 2006 Jun;125 Suppl:S124-34

13. Pijnappel RM, van den Donk M, Holland R, Mali WP, Peterse JL, Hendriks JH, Peeters PH.Diagnostic accuracy for different strategies of image-guided breast intervention in cases of nonpalpable breast lesions. Br J Cancer. 2004 Feb 9;90(3):595-600.

14. Fishman JE, Milikowski C, Ramsinghani R, Velasquez MV, Aviram G.US-guided core-needle biopsy of the breast: how many specimens are necessary?; Radiology. 2003 Mar;226(3):779-82. Epub 2003 Jan 15.

15. Yeow KM, Lo YF, Wang CS, Chang HK, Tsai CS, Hsueh C.Ultrasound-guided core needle biopsy as an initial diagnostic test for palpable breast masses. J Vasc Interv Radiol. 2001 Nov;12(11):1313-7.

16. Burbank F, Forcier N.Tissue marking clip for stereotactic breast biopsy: initial placement accuracy, long-term stability, and usefulness as a guide for wire localization. Radiology. 1997 Nov;205(2):407-15.

17. Egyed Z, Péntek Z, Járay B, Kulka J, Svastics E, Kas J, László Z.Radial scar-significant diagnostic challenge. Pathol Oncol Res. 2008 Jun;14(2):123-9. Epub 2008 Apr 12.

18. Parker SHBurbank FJackman RJAucreman CJCardenosa GCink TMCoscia JL Jr, et al.Percutaneous large-core breast biopsy: a multi-institutional study. Radiology. 1994 Nov;193(2):359-64.

19. Eniu A, Carlson RW, El Saghir NS, Bines J, Bese NS, Vorobiof D, Masetti R, Anderson BO, Breast Health Global Initiative Treatment Panel. Guideline Implementation For Breast Healthcare In Low- And Middle-Income Countries: Treatment Resource Allocation. Cancer. 2008 Oct 15;113(8 Suppl):2269-81

24 Eniu et al

20. Perry N, Broeders M, de Wolf C, et al., editors. 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities; 2006. European Commission. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis.

21. Lakhani S, R.; Ellis, I. O.; Schnitt, S. J.; Tan, P. H.; Van De Vijver, M. J. (Eds.). WHO Classification of Tumours of the breast. Lyon: IARC, 2012.

22. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, Dowsett M, McShane LM, Allison KH, Allred DC, Bartlett JM, Bilous M, Fitzgibbons P, Hanna W, Jenkins RB, Mangu PB, Paik S, Perez EA, Press MF, Spears PA, Vance GH, Viale G, Hayes DF; American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3997-4013. doi: 10.1200/JCO.2013.50.9984. Epub 2013 Oct

23. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, Allred DC, Hagerty KL, Badve S, Fitzgibbons PL, Francis G, Goldstein NS, Hayes M, Hicks DG, Lester S, Love R, Mangu PB, McShane L, Miller K, Osborne CK, Paik S, Perlmutter J, Rhodes A, Sasano H, Schwartz JN, Sweep FC, Taube S, Torlakovic EE, Valenstein P, Viale G, Visscher D, Wheeler T, Williams RB, Wittliff JL, Wolff AC. American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer.J Clin Oncol. 2010 Jun 1;28(16):2784-95. doi: 10.1200/JCO.2009.25.6529. Epub 2010 Apr 19. Review.

24. Sahoo S, Lester SC. Pathology of breast carcinomas after neoadjuvant chemotherapy: an overview with recommendations on specimen processing and reporting. Arch Pathol Lab Med. 2009;133(4):633–642.

25. Loprinzi CL, Thome SD. Understanding the utility of adjuvant systemic therapy for primary breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:972-979.

26. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000; 406: 747–752.

27. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 5367–5374.

28. Jeffrey SS, Lonning PE, Hillner BE. Genomics-based prognosis and therapeutic prediction in breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 2005; 3:291-300

29. Desmedt C, Haibe-Kains B, Wirapati P et al. Biological processes associated with breast cancer clinical outcome depend on the molecular subtypes. Clin Cancer Res 2008; 14: 5158–5165.

30. Cheang MCU, Chia SK, Voduc D et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 736–750.

31. Goldirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thurlimann B, Senn HJ, and Panel members Strategies for subtypes – Dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011, Annal of Oncology 22:1736-1747, 2011

32. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group

33. Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern R et al. Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. J Natl Cancer Inst.

34. Early Breast Cancer Trialist‘s Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005; 365:1687-1717

35. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. Journal National Cancer Inst; 1996; 88:1529-1542

36. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial. Lancet; 359:2131-9, 2002

37. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. New England Journal Medicine; 349:1793-802, 2003

38. Fisher B, Anderson S, Tai-Chiu E, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 2001;19:931-942.

39. Paik S, Shak S, Tang G, Kim C, Baker J, Cronin M, Baehner FL, Walker MG, Watson D, Park T, Hiller W, Fisher ER, Wickerham DL, Bryant J, Wolmark N. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004 Dec 30;351(27):2817-26.

40. International Breast Cancer Study Group. Colleoni M, Gelber S et al. Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph nodepositive breast cancer: international Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol 2006; 24: 1332–1341.

41. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005; 23:3686-3696.

42. Millikan RC, Newman B, Tse CK et al. Epidemiology of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; 109: 123–139.

43. Dignam JJ, Dukic V, Anderson SJ et al. Hazard of recurrence and adjuvant treatment effects over time in lymph node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009; 116: 595–602.

44. Aebi S, Sun Z, Braun D et al. Differential efficacy of three cycles of CMF followed by tamoxifen in patients with ER-positive and ER-negative tumors: long-term follow up on IBCSG Trial IX. Ann Oncol 2011 [epub ahead of print 31 January 2011] doi:10.1093/annonc/mdq754.

45. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21:976-983.

46. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 352:2302-2313.

47. Davidson ND, O’Neill AM, Vukov AM, et al. Chemoendocrine Therapy for Premenopausal Women With Axillary Lymph Node–Positive, Steroid Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: Results From INT 0101 (E5188). Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 25 (September 1), 2005: pp. 5973-5982

48. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1673-1684.

49. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.

50. Dennis Slamon, Wolfgang Eiermann, Nicholas Robert, Tadeusz

Protocolul CDT în cancerul de sân 25

Pienkowski, Miguel Martin, Michael Press, John Mackey, John Glaspy, Arlene Chan, Marek Pawlicki, Tamas Pinter,Vicente Valero, Mei-Ching Liu, Guido Sauter, Gunter von Minckwitz, Frances Visco, Valerie Bee, Marc Buyse, Belguendouz Bendahmane, Isabelle Tabah-Fisch, Mary-Ann Lindsay, Alessandro Riva, and John Crown, for the Breast Cancer International Research Group; Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer; New England Jurnal of Medicine. october 6, 2011, vol. 365 no. 14

51. Luca Gianni, Wolfgang Eiermann, Vladimir Semiglazov, Alexey Manikhas, Ana Lluch, Sergey Tjulandin, Milvia Zambetti, Federico Vazquez,Mikhail Byakhow, Mikhail Lichinitser, Miguel Angel Climent, Eva Ciruelos, Belén Ojeda, Mauro Mansutti, Alla Bozhok, Roberta Baronio,Andrea Feyereislova, Claire Barton, Pinuccia Valagussa, Jose Baselga; Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed byadjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010; 375: 377–84

52. Joensuu H, Bono P, Kataja V et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol 2009; 27: 5685–5692.

53. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2008; 371: 29–40

54. Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update. J Clin Oncol 2006; 24: 1940–1949.

55. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. Journal Clinical Oncology; 1997; 15:2483-2493

56. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol. 2001;12:1527-1532.

57. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol. 2001;19:3808-3816.

58. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined With Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol. 2005 Jul 5; [Epub ahead of print].

59. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005; 366:2087–106.

60. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). „Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials“. Lancet. 2011; 378: 1707–16

61. BIG 3-07/TROG 07.01 A randomized phase III study of radiation doses and fractionation schedules for DCIS of the breast

62. Omlin A, Amichetti M, Azria d, et al. Boost radiotherapy in young women with ductal carcinoma in situ: a multicentre, retrospective study of the Rare Cancer Network. The Lancet Oncology, Volume 7, Issue 8, Pages 652 – 656, August 2006

63. Rudloff U, Jacks LM, Goldberg JI, et al. (2010) Nomogram for predicting the risk of local recurrence after breast-conserving surgery for ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 28:3762–3769

64. Gauthier ML, Berman HK, Miller C, Kozakeiwicz K, Chew K, Moore D, Rabban J, Chen YY, Kerlikowske K, Tlsty TD. Abrogated response to cellular stress identifies DCIS associated with subsequent tumor events and defines basal-like breast tumors. Cancer Cell. 2007;12:479–491

65. Van den Broek N, Van der Sangen MJ, Van de Poll-Franse LV, van Beek MW,Nieuwenhuijzen GA, Voogd AC. Margin status and the risk of local recurrence after breast-conserving treatment of lobular breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2007, Sep;105(1):63-8

66. Arvold ND, Taghian G, Niemierko A l, Harris JR et al. Age, Breast Cancer Subtype Approximation, and Local Recurrence After Breast-Conserving Therapy. /JCO.2011.36.1105

67. Abdulkarim BS, Cuartero J, Hanson J et al. Increased risk of locoregional recurrence for women with T1-2N0 triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy without adjuvant radiation therapy compared with breast-conserving therapy. J Clin Oncol 2011 Jul 20;29(21):2852-8.

68. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 2001; 345:1378–87.

69. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of a randomized boost vs. no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol 2007; 25(22): 3259-65.

70. Ninja Antonini, Heather Jones, Jean Claude Horiot, Philip Poortmans, Henk Struikmans, et al. Effect of age and radiation dose on local control after breast conserving treatment: EORTC trial 22881-10882. Radiotherapy and Oncology 82 (2007) 265–271

71. Mannino M, Yarnold JR. Local relapse rates are falling after breast conserving surgery and systemic therapy for early breast cancer: can radiotherapy ever be safely withheld? Radiother Oncol.2009;90:14–22. doi: 10.1016/j.radonc.2008.05.002

72. Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, et al. Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 1997; 15:963–8.

73. Poortmans P, Collette L, Horiot J-C, et al. Impact of the boost dose on local control and survival in patients with early stage breast cancer after a microscopically incomplete lumpectomy: 10 years results of the randomised EORTC boost trial 22881/10882. Radiother Oncol 2006;81

74. Poortmans P, Collette L, Horiot J-C, et al. On behalf of the EORTC Radiation Oncology and Breast Cancer Groups. Impact of the boost dose of 10 Gy versus 26 Gy in patients with early stage breast cancer after a microscopically incomplete lumpectomy: 10-year results of the randomized EORTC boost trial

75. Poortmans P. Evidence based radiation oncology: Breast cancer. Radiotherapy and Oncology, 84 (2007) 84–101

76. (Van Werkhoven E et al. Nomogram to predict ipsilateral breast relapse based on pathology review from the EORTC 22881-10882 boost versus no boost trial. Radiother Oncol. 2011 Jul;100(1):101-7

77. Sanghani M et al. Validation of a web-based predictive nomogram for ipsilateral breast tumor recurrence after breast conserving therapy. J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):718-22

78. Jones HA et al. Impact of pathological characteristics on local relapse after breast-conserving therapy: a subgroup analysis of the EORTC boost versus no boost trial. J Clin Oncol. 2009 Oct 20;27(30):4939-47.

26 Eniu et al

79. Whelan T, MacKenzie R, Julian J. Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1143–1150. et al. J Natl Cancer Instl 2002, 94:1143-50

80. The START Trialists‘ Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet Oncol 2008 9(4) 331-341.

81. The START Trialists‘ Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet. 2008, 29; 371(9618): 1098–1107

82. . Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN et al. Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer. N Engl J Med 2010;362:513-20

83. Smith BD, Bentzen SM, Correa CR et al. Fractionation for whole breast irradiation: an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Sep 1;81(1):59-68

84. Hopwood P, Haviland JS, Yarnold JR et al. Comparison of patient-reported breast, arm, and shoulder symptoms and body image after radiotherapy for early breast cancer: 5-year follow-up in the randomised Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials. Lancet Oncol 2010 Mar;11(3):231-40

85. Smith BD et al.Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(4):987-1001

86. Polgar C et al. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: Recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence. Radiother Oncol 2010; 94(3):264-273

87. Rutgers E. Breast conservation in the very young. The breast (18) 2009; S11

88. Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J. Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with four or more positive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials. Radiother Oncol 2007 March;82(3):247-53.

89. Kunkler I et al. MRC SUPREMO (BIG 2-04) Selective Use of Postoperative Radiotherapy aftEr MastectOmy. Phase III randomised trial of chest wall RT in intermediate- risk breast cancer

90. Abi-Raad et al. Patterns and Risk Factors of Locoregional Recurrence in T1-T2 Node Negative Breast Cancer Patients Treated With Mastectomy: Implications for Postmastectomy Radiotherapy . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011, Nov 1;81(3):151-157

91. Wang J et al, Adjuvant chemotherapy and radiotherapy in triple-negative breast carcinoma: A prospective randomized controlled multi-center trial. Radiother Oncol 2011, Aug; 2: 200-204

92. Giuliano A, Morrow M. Should ACOSOG Z0011 change practice with respect to axillary lymph node dissection for a positive sentinel lymph node biopsy in breast cancer?Clin Exp Metastasis 2012 Oct;29(7):687-92

93. Giuliano A, Morrow M et al.Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node MetastasisA Randomized Clinical Trial .JAMA. 2011;305(6):569-575

94. Strom EA, Woodward WA, Katz A, et al. Clinical investigation: Regional nodal failure patterns in breast cancer patients treated with mastectomy without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1508–1513

95. Whelan TJ, Olivotto I, Ackerman I, et al. NCIC-CTG MA.20: an intergroup trial of regional nodal irradiation in early breast cancer. J Clin Oncol. 2011

96. Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for women following surgery for early breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4.

97. Hickey BE, Francis D, Lehman MH. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006;4

98. Tsoutsou PG, Koukourakis MI, Azria D, et al. Optimal timing for adjuvant radiation therapy in breast cancer: a comprehensive review and perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;71:102–116.

99. Punglia RS, Saito AM, Neville BA, et al. Impact of interval from breast conserving surgery to radiotherapy on local recurrence in older women with breast cancer: retrospective cohort analysis. BMJ.2010;340:c845

100. Harris EE, Christensen VJ, Hwang WT, et al. Impact of concurrent versus sequential tamoxifen with radiation therapy in early-stage breast cancer patients undergoing breast conservation treatment. J Clin Oncol. 2005;23:11–16

101. Azria D, Belkacemi Y, Romieu G, et al. Concurrent or sequential adjuvant letrozole and radiotherapy after conservative surgery for early-stage breast cancer (CO-HO-RT): a phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11:258–265. [PubMed]

102. Recht A. Radiotherapy, antihormonal therapy, and personalised medicine. Lancet Oncol.2010;11:215–216

103. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Adjuvant Breast Cancer Trial. J Clin Oncol. 2008;26:1231–38

104. Hurkmans CW, Borger JH et al. Cardiac and lung complication probabilities after breast cancer irradiation. Radiother Oncol 2000; 55: 145-51

105. Pitkanen MA, Holli KA, et al. Quality assurance in radiotherapy for breast cancer. Acta Oncol 2001; 40:50-5

106. Hurkmans CW, Remeijer P, et al. Set-up verification using portal imaging; review of current clinical practice. Radiother Oncol 2001; 58:105-20.

107. Bentel GC, Marks LB, et al. Variability of the location of internal mammary vessels and glandular breast tissue in breast cancer patients undergoing routine CT-based treatment planning. Int J Rad Oncol Biol Phys 1999; 44:1017-25

108. Dobbs J, Greener T, Driver D. Geometric uncertainties in radiotherapy of the breast. Geometric Uncertainties in Radiotherapy. Defining the Planning Target Volume. The British Institute of Radiology 2003:47-77

109. Buchalia A, Geismar D, Hinkelbein M, Schlenger L, Zinner K, Budach V. Virtual simulation in patients with breast cancer. Radiotherapy and Oncology 2001; 59: 267-272

110. Aird EGA, Conway J. CT simulation for radiotherapy treatment planning. The British Journal of Radiology 2002; 75: 937–949

111. White J, Tai A, Arthur D et al. Breast cancer atlas for radiation therapy planning: consensus definitions. www.rtog.org

112. Hanbeukers B, Borger J, P. van den Ende, et al. Customized Computed Tomography-Based Boost Volumes in Breast-Conserving Therapy: Use of Three-Dimensional Histologic Information for Clinical Target Volume Margins. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 75: 757-763

113. Martin D, Vitoc C, Tănăsescu R, et al. Evidence Based Radiation Oncology in Early Breast Cancer: a Brief Review. Journal of Radiotherapy & Medical Oncology 2009; 3: 170-175

Protocolul CDT în cancerul de sân 27

114. Martin D, Dordai D, Tănăsescu R, et al. CT Simulation for radiotherapy in breast cancer patients. Journal of Radiotherapy & Medical Oncology 2011, 17 (1): 13-22

115. Bentel GC, Marks LB, Hardenbergh PH, Prosnitz LR. Variability of the deph of supraclavicular and axillary limph nodes in patients with breast cancer: is a posterior axillary boost field necessary Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47:755-758

116. Bentel GC, Marks LB, Hardenbergh PH, Prosnitz LR. Variability of the location of the internal mammary vessels and glandular breast tissue in breast cancer patients undergoing routine CT-based treatment planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44:1017-1025

117. Scrimger RA, Gonnors SG, Halls SB, Starreveld AA. CT-targeted irradiation of the breast and internal mammary lymph nodes using a 5-field technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:983-989

118. Baglan KL, Sharpe MB, Jaffrey D, et al.Accelerated partial breast irradiation using 3D conformal (3D-CRT). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55: 302-311. Dobbs HJ, Greener AG, Driver DM. Geometric Uncertainties in Radiotherapy. Defining the Planning Target Volume. The British Institute of Radiology 2003: 47-77.

119. Olsen NK, Pfeiffer P, Johannsen L, Schroder H, Rose C. Radiation-induced brachial plexopathy: neurological follow-up in 161 recurrence free breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26:43-49

120. Marks LB, Yorke ED, Jackson AW et al. Use of Normal Tissue Complication Probability Models in the Clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76, Supplement: S10–S19

121. Feng M, Moran JM, Koelling T, et al. Development and validation of a heart atlas to study cardiac exposure to radiation following treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 79:10–18.

122. Li XA, Tai A, Arthur DW, et al. Variability of target and normal structure delineation for breast cancer radiotherapy: An RTOG multi-institutional and multiobserver study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 944–951.

123. The Royal College of Radiologists, Institutes of Physics and Engineering in Medicine, Society and College of Radiographers. On target: Insuring Geometric Accuracy in Radiotherapy 2008:48-49.

124. Holmes MD, Chen WY, Feskanich D et al. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis. JAMA 2005;293:2479-2486

125. Chlebowski RT, Aiello E, McTiernan A. Weight loss in breast cancer patient management. J Clin Oncol 2002;20:1128-1143

126. Ruiterkamp J, Ernst MF. The role of surgery in metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2011;47(Suppl. 3):S6-22.

127. Wilcken N, Hornbuckle J, Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003 (2): CD002747

128. Anderson BO, Cazap E, El Saghir NS, Yip CH, Khaled HM, Otero IV, et al. Optimisation of breast cancer management in low-resource and middleresource countries: executive summary of the breast health Global initiative consensus, 2010. Lancet Oncol 2011;12(4):387-98.

129. Van Poznak CH, Temin S, Yee GC, Janjan NA, Barlow WE, Biermann JS, et al. American Society of clinical oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011;20(29(9)):1221-7.

130. McQuay HJ, Collins S, Carroll D, Moore AR. Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases. Cochrane Library October 2008.

131. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, Coleman RE, Colomer R, Costa L, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008;19(3):420-32.

132. Serizawa T, Yamamoto M, Sato Y, Higuchi Y, Nagano O, Kawabe T, et al. Gamma Knife surgery as sole treatment for multiple brain metastases: 2-center retrospective review of 1508 cases meeting the inclusion criteria of the JLGK0901 multi-institutional prospective study. J Neurosurg 2010;113(Suppl.):48-52

133. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009; 27: 5529–5537.

134. Schwartzberg LS, Franco SX, Florance A et al. Lapatinib plus letrozole as firstline therapy for HER-2+ hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Oncologist 2010; 15: 122–129

135. O’Shaughnessy J, Dieras V, Glaspy J et al. Comparison of subgroup analyses of PFS from three phase III studies of bevacizumab in combination with chemotherapy in patients with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res 2009; 69: (Abstr 207, presented data—SABCS 2009). Brufsky A, Valero V, Tiangco B et al. Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): analysis of RIBBON-2. J Clin Oncol 2011; 29: (Abstr 1010, presented data—ASCO Annual Meeting 2011).

136. Cardoso F, Di Leo A, Lohrisch C, Bernard C, Ferreira F, Piccart MJ. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast cancer: what did we learn in the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.008;44(15):2218-25

137. Piccart-Gebhart Martine J, Burzykowski Tomasz, Buyse Marc, Sledge George, Carmichael James, Luck Hans-Joachim, et al. Taxanes alone or in combination with anthracyclines As first-line therapy of patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:1980-6.

138. Stockler MR, Harvey VJ, Francis PA, Byrne MJ, Ackland SP, Fitzharris B, et al. Capecitabine versus classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 2011;29:4498-504.

139. Jones D, Ghersi D, Wilcken N. Addition of drug/s to a chemotherapy regimen for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010 (11): CD003368.

140. Coates A, Gebski V, Bishop JF, Jeal PN, Woods RL, Snyder R, et al. Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer: Intermittent versus continuous chemotherapy for breast cancer. N Engl J Med 1987;317:1490-5.

141. Gennari Alessandra, Stockler Martin, Puntoni Matteo, Sormani Mariapia, Nanni Oriana, Amadori Dino, et al. Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.

142. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al. Phase Ill trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). Journal Clinical Oncology; 21:588-92, 2003.