proiec chinid
TRANSCRIPT
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Să se proiecteze procesul tehnologic de obtinere a 80 kg CHINIDINĂ SULFAT de
200mg, comprimate.
CAPITOLUL 1: SUBSTANŢA ACTIVĂ
Compoziţia: -un comprimat 200 mg conţine:
Substanţa activă este reprezentata de sulfatul de chinidină.
Excipienţi: amidon de porumb, lactoză monohidrat 200 mesh, stearat de magneziu, gelatină,
talc.
Produs oficinal prevăzut în FR. X (Chinidini sulfas).
1.1. METODA DE OBŢINERE A SULFATULUI DE CHINIDINĂ
Chinidina este un dextroizomer de chinină şi un alcaloid din scoarţa de Cinchonă.
Chinidina este un alcaloid natural care se gaseşte în coaja arborelui de China (Cinchona, din
familia Rubiaceae).
Formula sa chimica este:
1
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
1.2. PROPRIETĂŢI FIZICO-CHIMICE ALE SULFATULUI DE
CHINIDINĂ
Denumire: Chinidini sulfas, sulfat de chinidină
Formula moleculară: (C20H24N2O2)2 * H2SO4 * 2H2O
Masa molară: 783 g/mol
SULFAT DE CHINIDINĂ
Proprietăţi fizice:
-pulbere microcristalină albă sau cristale fine aciculare albe
- fără miros
-cu gust amar (toxic)
Proprietăţi chimice:
Sulfatul de chinidină este sulfat de (6-metoxi-4-chinolil) –[(2R,4S,5R)-5vinil-2-chinuclidinil]-
(S)-metanol cu două molecule de apă.
Solubilitate:
-este uşor solubil în alcool şi cloroform;
-foarte puţin solubil în apă;
-insolubil în acetonă şi eter.
Prin hidrogenarea legăturii vinilice rezultă hidrochinidină, care prezintă aceleaşi
proprietăţi antiaritmice.
2
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
1.3. METODE DE ANALIZĂ A SUBSTANŢEI ACTIVE
Impurităţi înrudite chimic: se procedează conform prevederilor de la “Cromatografie pe
strat subţire“:
- adsorbant: silicagel G
- developant: cloroform, acetonă, dietilamină
- soluţii de aplicat: sulfat de chinidină 2,5 mg în cloroform.
Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică într-un punct 10μl din soluţia de mai
sus ( 2,5 mg sulfat de chinidină ).
Placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant, se lasă până
când acesta a migrat pe o distanţa de aproximativ 15 cm de la linia de start, se scoate, se usucă
la aer şi apoi placa cromatografică se developează din nou pe aceeaşi distanţa şi se usucă în
etuva la 105oC timp de 10 min.
Placa cromatografică se pulverizează uniform cu acid sulfuric 150 g/l şi se examinează
în lumină ultravioletă la 366 nm.
Reziduu prin calcinare: cel mult 0,1%.
Metoda de lucru: 1g sulfat de chinidină se calcinează cu acid sulfuric.
Dezagregarea : comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în apă, în cel mult 15
minute, daca nu se prevede altfel.
Dozarea: 0,25g sulfat de chinidină fin pulverizată se dizolvă în 40 mL anhidridă
acetică, se adaugă 0,2 mL verde malachit în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric
0,1 mol/L în acid acetic anhidru, până la coloraţie galbenă.
Se pulverizează fin şi se omogenizează 20 de comprimate, cărora li se determină în prealabil
masa medie.
Conţinutul în substanţă activă pe comprimat se determină conform prevederilor din monografia
respectivă.
Faţă de continutul declarat în substanţa activă pe comprimat se admit abateri de 10%.
Uniformitatea masei : se cântaresc 20 de comprimate neacoperite şi se calculează masa
medie. Aceleaşi comprimate se cântăresc individual.
Faţă de masa medie calculată, masa individuală poate să prezinte abateri de + 10%.
3
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
1.4. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Farmacocinetica:
- p.o. absorbţie bună, cu biodisponibilitate mare (aprox, 80% ca sulfat);
-transportul în sânge: -legat de proteinele plasmatice în procent mare (peste 80%)
-legat de hemoglobina eritrocitară;
- acumulare în multe ţesuturi, inclusiv în miocard;
- biotransformare în ficat, prin hidroxilare;
- eliminare renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară, cu reabsorbţie tubulară);
PH-ul acid al urinei favorizează eliminarea (prin favorizarea disocierii şi defavorizarea
reabsorbţiei tubulare).
- T1/2 mediu (cca 6-7h);
Farmacodinamie:
a) Efect principal antiaritmic, cu urmatoarele acţiuni:
- prelungeşte repolarizarea şi creşte durata perioadei refractare şi durata PA;
- inhibă automatismul miocardic;
- efecte cronotrop, batmotrop şi inotrop negative.
b) Alte acţiuni:
- parasimpatolitic (vagolitică), cu stimulare cardiacă, ce poate să antagonizeze acţiunea
deprimantă cardiacă de tip antiaritmic şi în anumite conditii, să producă tahicardie sinusală şi
accelerarea conducerii A-V
- alfa-adrenolitică, ce poate potenţa acţiunea vasodilatatoare directă.
Farmacotoxicologie
Chinidina se absoarbe aproape complet din tractul gastrointestinal.
Sulfatul de chinidină, administrat oral, atinge concentraţia plasmatică maxima dupa 2-4 ore de
la ingestie.
Aproximativ 80% se gaseşte legată de proteinele plasmatice.
Concentraţia terapeutică optimă în plasmă este de 4-8 mg/litru, concentraţiile mai mari de 10
mg/litru generează fenomene toxice.
Chinidina difuzează din sânge în toate ţesuturile.
4
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Chinidina se fixează în concentraţia cea mai mare în plămâni şi rinichi, apoi ficat şi
splină. Chinidina se metabolizează la nivelul ficatului.
Chinidina se oxidează la 2-chinidinonă şi la 3-hidroxi-chinidina, ambii metaboliţi au
proprietaţi antiaritmice ca ale chinidinei. Metaboliţii minori sunt dihidroxichinidina, de
asemenea antiaritmic, şi chinidin-N-oxidul.
Chinidina se cumulează în organism, încât dupa 5-6 zile de tratament se realizează în
sânge concentraţii constante active.
Administrarea ei în continuare poate genera fenomene toxice.
Ea se elimină prin urină, ca atare, în proporţii de 10-50%, iar restul sub formă de
metaboliţi.
Aproximativ 25% din bolnavii trataţi cu chinidină prezintă reacţii adverse semnificative.
Reacţii adverse
Chinidina dă reactii adverse:
-digestive,
-cardiovasculare,
-alergice
-idiosincrazice.
Manifestările digestive: greţuri, anorexie, dureri epigastrice, vărsături, dureri abdominale
difuze sau colici abdominale şi diaree.
Manifestările cardiovasculare: extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, până la
fibrilaţie ventriculară, stop cardiac, decompensare cardiacă şi diferite accidente
tromboembolice.
Manifestările alergice: edem angioneurotic, edem al mucoasei bronşice, insoţit de
bronşiolospasm, erupţii cutanate (eritematoase, papuloase, urticariene).
Leucopenie şi trombocitopenie.
Acţiunea iritantă locală: Injectarea intramusculară produce dureri, tumefacţie locală,
induraţie.
5
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Interacţiuni
-cu blocante ale canalelor de calciu (verapamil).
Efectul fiind de potenţarea deprimării miocardului.
-cu vasodilatatoare crescând riscul de hTA severă;
-cu parasimpatolitice (anticolinergice) şi are loc potenţarea acţiunii parasimpatolitice a
chinidinei, cu apariţia tahicardiei;
-cu inhibitoare enzimatice (de ex. cimetidina, paracetamol) astfel crescând efectele şi toxicitatea
chinidinei;
-cu inductori enzimatici (de ex. fenobarbital, fenitoină, rifampicină) scăzând eficacitatea
chinidinei;
-cu carbonatul acid de sodiu (p.o. ca antiacid sau în perfuzie) sau acetazolamida .
Are loc alcalinizarea urinii, scade eliminarea chinidinei şi creşte durata de acţiune;
-cu digoxina → creşte concentraţia plasmatica a digoxinei şi toxicitatea digoxinei;
-cu anticoagulantele orale → risc de accidente hemoragice.
Farmacoterapie:
Indicaţie ca antiaritmic, cu spectru larg:
-aritmii atriale (extrasistole, flutter, fibrilaţie recentă);
-aritmii ventriculare (extrasistole, tahicardie, etc).
Farmacografie:
Sulfat de chinidină:
-p.o., 2oo -4oo mg la 4-8 ore;
-excepţional, i.v. în perfuzie (sub monitorizarea TA şi EKG).
Doze maxime:
-0,5 g o dată;
-2g pe 24h.
6
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
CAPITOLUL 2. FORMA FARMACEUTICĂ
Chinidina se gaseşte sub formă de comprimate de 200 mg sulfat de chinidină, firma
producătoare Arena Group SA.
2.1. FORMULA DE FABRICATIE
Un comprimat conţine:
-sulfat de chinidină 200 mg
-excipienţi: amidon de porumb, lactoza monohidrat (200 mesh), stearat de magneziu, gelatină,
talc.
Masa unui comprimat: 0,50 grame.
Conform FR X, amidonul reprezintă 20 % din masa comprimatului, lactoza 20-30 %,
talcul 3 %, stearatul de magneziu 1 %, celuloza 20 %.
Pentru 1 comprimat:
Substanţa activă (sulfat de chinidină)..................................0,2 grame
Amidonul ( 20 % )................................................................0,1 grame
Lactoză monohidrat (20-30%)............................................0,15 grame
Stearat de magneziu ( 1 % )..............................................0,005 grame
Gelatină ( 10 % )...................................................................0,2 grame
Talc ( 3 %)........................................................................0,015 grame
Se urmăreşte proiectarea a 80 kg echivalentul a 160000 comprimate.
Pentru 80 kg (160000 comprimate) vom folosi:
Substanţa activă..................................................32 kg
Amidon...............................................................16 kg
Lactoză monohidrat ...........................................24 kg
Stearat de magneziu...........................................0,8 kg
Gelatină.................................................................8 kg
Talc.....................................................................2,4 kg
7
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Amidonul (C21H28ClNO).
Pe lângă faptul că este agent de diluare, poate fi folosit în acelaşi timp şi ca aglutinant,
dezagregant, sau chiar lubrifiant.
Ca diluant se foloseşte în proporţie de până la 30% din greutatea comprimatelor.
Adaosul în proporţie mai mare duce la comprimate moi.
Are proprietăţi asemănătoare talcului, reglează curgerea, dar nu diminuează frecarea
dintre particule. Cel mai utilizat este amidonul de cartofi, care se adaugă granulatelor uscate
înainte de comprimare.
Lactoza (C12H22O11) este o pulbere cristalină cu gust uşor dulce, solubilă în apă,
insolubilă în alcool.
Are proprietăţi aglutinante (de aceea reclamă adaosul dezagreganţilor) care se prezintă
sub formă de pulbere granulară sau cristale.
Dacă se asociază lactoza cu amidonul, se mareşte porozitatea comprimatelor cu
formarea de pori şi capilare, ceea ce va favoriza penetrarea lichidului interstiţial.
Lactoza obişnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate, folosită în formulările la care
comprimarea se face prin granulare umedă, celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea
directă sau comprimarea prin granulare uscată.
Stearatul de magneziu are proprietăţi lubrifiante, fiind un bun agent antiadeziv.
Este, alături de talc, unul dintre lubrifianţii cei mai uzuali.
Se prezintă sub formă de pulberi foarte fine şi se recomandă adaugareă în concenţratie de până
la 1%.
Talcul
Este un silicat de magneziu hidratat natural care se prezintă sub formă de pulbere albă
onctuoasă la atingere, insolubil în apă şi inatacabil de acizi, cu reactivitate foarte scazută, dar
greu de obţinut în stare pură.
Este cea mai folosită substanţă având un bun efect antiaderent la scurgerea granulatelor
prin pâlnie.
Proporţia uzuală este 3%.
8
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
2.2. DESCRIEREA PROCESULUI TEHNOLOGIC ŞI A
ECHIPAMENTULUI FOLOSIT. SCHEME ŞI MOD DE
FUNCTIONARE
Procesul tehnologic de realizare al comprimatelor cuprinde mai multe etape: amestecare,
granularea, uscarea, comprimarea şi ambalarea.
Materialul de comprimat este supus unor operaţii preliminare:
- pulverizarea şi cernerea;
- amestecarea;
- granularea;
- uscarea substanţelor.
Pulverizarea şi cernerea
Materialul se va supune pulverizării în scopul de a obţine pulberi fine divizate uniform (pentru
prelucrarea uşoară a materialului).
Pulverizarea
Este operaţia de mărunţire a materialelor solide până la anumite dimensiuni.
Principiul metodei constă în învingerea coeziunii particulelor care formează corpul solid şi
crearea unei suprafeţe noi.
Scopurile pulverizării sunt:
• accelerarea operaţiilor fizice şi a reacţiilor chimice prin creşterea suprafeţei de contact
dintre fazele care participă la proces;
• obţinerea fineţei pentru folosirea optimă a materialului.
Se admite în general că reducerea mărimii particulelor mari până la dimensiuni de
aproximativ 1 mm se numeşte mărunţire, iar reducerea în continuare a mărimii particulelor se
numeşte pulverizare.
Operaţia de micşorare a măririi particulelor are de obicei mai multe etape:
• mărunţire grosieră (concasare);
• pulverizare sau măcinare, în care gradul de reducere a mărimii particulelor poate
merge până la 100 μm;
• dacă se doreşte obţinerea unui produs foarte fin se continuă operaţia cu o micronizare.
9
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Moara coloidală
Este alcătuită dintr-un stator şi un rotor între care există o distanţă reglabilă, dar foarte
mică, de dimensiuni micronice. Moara lucrează cu o suspensie, lichidul pătrunde între
cele două piese şi are loc o mărunţire până la dimensiuni micronice a particulelor în
suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare.
Cernerea
Este operaţia de separare a unui produs de o anumită dimensiune. Poate fi efectuată pe
baza diferenţei de volum a particulelor, numită clasare volumetrică sau poate fi realizată pe
baza diferenţei dintre vitezele limită de cădere în fluide a particulelor de diferite dimensiuni,
numită clasare gravimetrică.
Cernerea este de 3 tipuri :
• prin refuz;
• prin trecere;
• mixtă.
Cernerea volumetrică prin trecere se realizează cu ajutorul unei suprafeţe
perforate cu ochiuri a căror diametru este din ce în ce mai mare, materialul de clasat se aduce
pe suprafaţa cu ochiurile cele mai mici şi este deplasat până la suprafaţa cu ochiurile cele mai
mari. Clasele de substanţe obţinute sunt alcătuite din treceri cu excepţia ultimei care
reprezintă refuzul suprafeţei cu ochiurile cele mai mari.
Amestecarea
Aparatura pentru amestecare se va alege în funcţie de gradul de mărunţire al substanţelor, de
cantitatea şi de scopul în care se vor intrebuinţa.
Pentru aceasta se utilizează: malaxoare, tobe de amestecare sau chiar mori cu bile.
Amestecarea ca operaţie este intalnită şi în cadrul operaţiei de granulare.
Granularea
Este operaţia premergătoare comprimării şi constă în transformarea pulberilor în particule
(conglomerate) de dimensiuni mai mari, la mărimea şi forma care să permită umplerea cat mai
uniformă a matriţei şi aderarea cât mai bună a particulelor în timpul comprimării.
Granularea umedă
10
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Este un proces de creştere a mărimii particulelor prin aglomerarea şi aderarea unor
particule mai mici în agregate permanente mai mari, numite granule, în care particulele
originare încă mai pot fi identificate.
Granularea începe după amestecarea substanţei medicamentoase pulverizate cu
excipienţii necesari (diluanţi, dezagreganţi) pentru a obţine o distribuire uniformă a
componenţilor (omogenizarea). Granularea umedă este cea care se foloseşte la obţinerea
comprimatelor de sulfat de chinidină.
Etapele granulării umede sunt:
- distrugerea aglomerărilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere;
-amestecarea uscată a pulberilor materiilor prime
-adăugarea lichidului şi amestecarea sa cu pulberea în scopul umezirii;
- trecerea prin sită;
-uscarea;
- măcinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obţine distribuţia granulometrică dorită.
Toate aceste etape se realizează într-un singur aparat, numit granulator în pat fluidizat
(procedeul Wurster).
11
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Această este o metodă modernă, care se bazează pe formarea granulatelor prin pulverizarea
lichidului de granulare pe pulberea de granulat, menţinută în suspenie de un curent de aer cald.
Granulatorul în pat fluidizat
Acest aparat este constituit dintr-o cuvă de amestecare 1, care are la partea inferioară o
sită prin care se poate trece curentul de aer destinat să producă agitarea şi să mentină în
suspensie particulelele pulberii de granulat.
Aceasta cuvă este montată pe roţi, pentru a putea fi deplasată, incarcată şi descarcată usor.
In interiorul aparatului se gaseşte conul 3, pe care este montată duza de pulverizare a lichidului
de granulare 6.
La partea superioară se gaseşte montat un filtru nylon 9, fixat pe un suport 10-11, care
poate fi ridicat sau coborât.
Recipientul 7 conţine soluţia de granulare iar supapele 4 şi 5 reglează presiunea de
pulverizare a acestei soluţii.
Prin supapa 8 se reglează sistemul de incălzire a aerului necesar sa menţina în
suspensie pulberea.
La partea superioară se gaseşte un motor 2 care acţionează dispozitivul de aspirat a aerului.
Curentul de aer circulă de jos în sus, traversând cuva în care se gaseşte pulberea.
Aparatul a fost construit iniţial pentru uscarea pulberii sau granulatelor, iar prin
introducerea sistemului de pulverizare a lichidului se poate folosi pentru granulare sau
pentru acoperirea granulelor cu diferite pelicule.
In procedeul Wurster se foloseşte un aparat asemănător pentru granulare, insă în acest
aparat pulberea de granulat este introdusă lateral în aparat, iar granulatul format, nemaifiind
menţinut în suspensie datorită mărimii mai mari a particulelor, sedimentează în partea
inferioară a aparatului, de unde este evacuat automat.
Acest aparat are un ciclu de funcţionare continuu.
Uscarea substanţelor
12
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Această operaţiune preliminară este necesară pentru îndepartarea parţială sau totală a
umidităţii dintr-un material.
Uscarea poate fi realizată prin mai multe metode:
mecanice: prin presare, aspirare, filtrare şi centrifugare;
fizico-chimice: se bazează pe absorbţia umidităţii de către substanţele higroscopice;
termice: prin evaporare şi condensare.
Procesul de uscare se execută pentru fiecare substanţa în parte în funcţie de natura fizico-
chimică şi de temperatura pe care o pot suporta.
Uscarea se va face cu precauţie deoarece o perioadă prea lunga de uscare poate duce la
pierderea capacitatii de aglutinare prin presare şi la sfărâmarea comprimatului.
Obiectivele operaţiei de uscare sunt:
asigurarea conservării materialelor;
posibilitatea prelucrării în diferite forme (granule, comprimate etc);
obţinerea unor preparare farmaceutice (extracte uscate).
Uscător în pat fluidizat
Comprimarea
13
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Comprimarea se poate efectua fie direct asupra amestecului de pulberi alcătuit din substanţa
activă şi excipienţi, fie asupra granulelor obţinute din substanţa activă şi excipienţi, caz în care
se poate realiza o granulare umedă sau uscată.
Maşinile de comprimat sau presele sunt maşini cu o singură pereche de ponsoane şi maşini
rotative cu mai multe seturi de ponsoane.
Etapele comprimării sunt:
- alimentarea matriţei
- comprimarea
- eliminarea comprimatului
Maşina de comprimat rotativă.
Aceasta functionează prin rotirea continuă şi într-un sens a unei coroane
circulare, care cuprinde matriţele, ponsoanele de jos şi cele de sus. Pâlnia de distribuire este
fixă. Au un număr de 20—25 matriţe, cu unul, două sau patru orificii şi un număr corespunzător
de ponsoane.
14
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
In timp ce coroana execută rotaţia, ponsoanele de sus se apropie de cele de jos, astfel
încât să se poate efectua comprimarea materialului.
După această poziţie, ponsoanele de sus se ridică cu ajutorul unei rame circulare şi în
acelaşi timp se ridică şi ponsoanele de jos, expulzând comprimatele din matriţa.
Această fază are loc la aproximativ un sfert din drumul parcurs de coroană.
La jumătatea drumului, ponsoanele de jos au poziţia cea mai joasă, iar cele de sus,
poziţia cea mai inaltă, iar matriţa respectivă ajunge dedesubtul distribuitorului de material, care
umple spaţiul gol al matriţei.
Mai departe, ponsoanele de sus incep să coboare şi mişcarile se repetă.
Coroana face 6—10 turaţii pe minut .
Un tip superior de masină rotativă este cea cu două pâlnii de alimentare, la care
comprimarea se face în două poziţii în cursul unei rotaţii de 360°.
Un piston, după numărul de ponsoane pe care le are (1—5), va da în cursul unei
turaţii un număr dublu de comprimate faţă de maşinile rotative cu o singură pâlnie de
alimentare.
Maşinile rotative au un randament mare, de exemplu, o maşină cu 24 de matriţe cu
câte un ponson poate produce până la 20 000 de comprimate pe oră, iar una cu 24 de matriţe, cu
câte patru ponsoane, până la 80 000 de comprimate pe oră.
Acest timp de masină, pe lângă randamentul mare, are avantajul că funcţionează fără
zgomot, comprimarea are loc în mod continuu şi aerul dintre granulate poate fi evacuat treptat.
Din cauza pâlniei fixe nu se produce o separare a granulatelor de diferite mărimi astfel
comprimatele obţinute sunt mai regulate, omogene şi dozate exact.
Dezavantajul acestor maşini constă în faptul că au o construcţie mai complicată,
schimbarea ponsoanelor şi a matriţelor durează mult, reglarea este dificilă, astfel încât aceste
maşini sunt avantajoase numai pentru producţie în cantităţi mari.
Ambalarea
Metoda utilizată este cea a ambalării în benzi.
15
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Două folii de plastic care se derulează de pe două role vin una în faţa celeilalte, pe deasupra
unor cilindrii.
In acest moment din pâlnia de alimentare cu produsul cad comprimatele între cele două foi,
care se lipesc, la cald, prin presare cu ajutorul rolelor.
Fâşiile cu medicamentul ambalat sunt tăiate în benzi cu numărul dorit de comprimate, prin
trecerea între două cuţite iar blisterele rezultate împreună cu prospectele aferente sunt introduse
într-un ambalaj secundar. Toate acestea sunt introduse în cutii de capacitate mai mare, pe care
se va nota obligatoriu denumirea substanţei active, DCI, şarja şi numărul lotului, precum şi
sigla fabricii producatoare şi se vor înainta catre expeditie.
2.3. ANALIZA FIZICO-CHIMICĂ ŞI BIOLOGICĂ A
SULFATULUI DE CHINIDINĂ
16
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Impurităţi înrudite chimic: se procedează conform prevederilor de la “Cromatografie pe
strat subţire“:
- adsorbant: silicagel G
- developant: cloroform, acetonă, dietilamină
- soluţii de aplicat: sulfat de chinidină 2,5 mg în cloroform.
Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică într-un punct 10μl din soluţia de mai
sus ( 2,5 mg sulfat de chinidină ).
Placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant, se lasă până
când acesta a migrat pe o distanţa de aproximativ 15 cm de la linia de start, se scoate, se usucă
la aer şi apoi placa cromatografică se developează din nou pe aceeaşi distanţa şi se usucă în
etuva la 105oC timp de 10 min.
Placa cromatografică se pulverizează uniform cu acid sulfuric 150 g/l şi se examinează
în lumină ultravioletă la 366 nm.
Reziduu prin calcinare: cel mult 0,1%.
Metoda de lucru: 1g sulfat de chinidină se calcinează cu acid sulfuric.
Aspectul
Comprimatele neacoperite au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini
intacte, suprafaţă plană sau convexă, gustul, mirosul şi culoarea caracteristice substanţelor
folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele feţe diferite semne: şanturile şi inscripţionările.
Dimensiunea
La diametre şi greutăţi egale un comprimat subţire este presat mai puternic ca unul
gros. Diferenţele de grosime nu trebuie să depăşească 1-1,5% (altfel determină greutăţi de
calibrare şi ambalare).
Grosimea la margini are o importanţă deosebită, mai ales pentru cele care urmează a
fi acoperite.
Greutatea
Este un factor foarte important și este în corelaţie cu conţinutul în substanţe
17
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
medicamentoase. Greutatea depinde de o serie de factori legaţi de:
• granulate și mașina de comprimat;
• omogenitatea amestecului;
• curgerea și umplerea regulată a matriţei;
• aderenţa materialului de poansoane și matriţe;
• imperfecţiunile poansoanelor;
• viteza prea mare de lucru.
Rezistenţa mecanică
Farmacopeea prevede că comprimatele trebuie să aibă o rezistenţă mecanică
satisfăcătoare pentru a se asigura menținerea formei, fără însă a prevedea probe standardizate.
O metodă simplă pentru aprecierea rezistentei mecanice este ruperea între degete a unui
comprimat sau lăsarea în cădere liberă de la înălțimea de 1 m, urmărindu-se după câte căderi
se sparge.
În ultimul timp s-au propus și oficializat unele procedee mai exacte pentru controlul
rezistenţei și al gradului de pulverizare în urma manipulării marea majoritate exprimând
rezistenţa mecanică în kilograme.
Cele mai cunoscute dispozitive sunt: dispozitivul MONSANTO; dispozitivul
PERELMANN-BRODSKI ; aparatul ERWEKA; dispozitivul STRONG-COBB.
Indiferent cu ce dispozitiv se face determinarea rezultatele sunt reproductibile,
obiective, dar fiecare dispozitiv dă rezultate diferite din punct de vedere mecanic.
Conform Farmacopeei Române, greutatea medie pe comprimat se va stabili după
cântărirea a 30 de comprimate, acestea neavând voie să difere de greutatea declarată cu ± 2-
4%. Aceleași comprimate se cântăresc individual și se calculează abaterea procentuală
față de greutatea medie stabilită, doar la 3 comprimate din cele 30 admiţându-se o abatere de
50% faţă de valorile:
• comprimate cu greutate sub 0,15g 0-10%;
• comprimate cu greutate între 0,15-0,30g ± 7,5%;
• comprimate cu greutate peste 0,30g±5%.
Pe lângă rezistenţa mecanică (care se referă de fapt la rezistenţa la rupere) se mai
studiază şi pierderea în greutate prin agitare sau rostogolire, adică friabilitatea.
Aceasta poate fi determinată printr-o aparatură simplă: într-un agitator orizontal de
laborator se agită un număr de comprimate exact cântărite şi după un timp se cântăreşte
pulberea rezultată.
18
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
În industria farmaceutică friabilitatea se poate măsura cu ajutorul friabilatorului
Electrolab.
Dezagregarea : comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în apă, în cel mult 15
minute, daca nu se prevede altfel.
Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se înţelege dizolvarea totală
(comprimate solubile) sau dezagregarea în particule componente (granule, particule).
Determinarea se efectuează pe 6 comprimate. Se introduce câte un comprimat în fiecare din
cele 6 tuburi şi se aplică câte un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi
în vasul cilindric care conţine apă încălzită la 37º C.
După trecerea timpului prevăzut (15 min.) dispozitivul se scoate din apă. Proba
analizată este corespunzătoare dacă cele şase comprimate se dezagregă în timpul prevăzut,
dacă rezultatul este necorespunzător datorită aderenţei comprimatelor pe discuri, testul se
repetă încă pe şase comprimate, fără a folosi discurile.
Dozarea: 0,25g sulfat de chinidină fin pulverizată se dizolvă în 40 mL anhidridă
acetică, se adaugă 0,2 mL verde malachit în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric
0,1 mol/L în acid acetic anhidru, până la coloraţie galbenă.
Se pulverizează fin şi se omogenizează 20 de comprimate, cărora li se determină în
prealabil masa medie.
Conţinutul în substanţă activă pe comprimat se determină conform prevederilor din
monografia respectivă.
Faţă de continutul declarat în substanţa activă pe comprimat se admit abateri de 10%.
19
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Uniformitatea masei : se cântaresc 20 de comprimate neacoperite şi se calculează masa
medie. Aceleaşi comprimate se cântăresc individual.
Faţă de masa medie calculată, masa individuală poate să prezinte abateri de + 10%.
CAPITOLUL 3. CONTROLUL CALITĂŢII FORMEI
FARMACEUTICE
Comprimatele sunt supuse la numeroase încercări pentru a controla calitatea lor.
Aceste probe se pot grupa în:
— Controlul organoleptic, privitor la aspectul comprimatelor;
— Controlul fizic, care se referă la:
a) greutatea medie;
b) rezistenţa mecanică;
b) dezagregarea.
— Controlul tehnic, care se referă la:
a) calitatea şi cantitatea substanţelor active;
b) controlarea conţinutului în talc.
Controlul organoleptic
Cu privire la aspect, F.R. X prevede următoarele: comprimatele trebuie să aibă o formă
regulată, o culoare asemănătoare substanţelor pe care le conţin, aspect uniform la suprafaţă şi în
sectiune, iar marginile intregi.
In unele cazuri se admite folosirea de coloranţi.
Omogenitatea suprafeţei comprimatelor este o cerinţă de prima importanţă. Prezenţa de puncte
sau pete mai intense de diferite culori este un indiciu de amestecuri neuniforme ale
componentelor sau ale unor incompatibilităţi survenite între componente.
20
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Controlul aspectului comprimatelor, după un timp de la preparare, are o importanţă majoră în
ceea ce priveşte urmărirea gradului lor de conservare. Apariţia de schimbări ale aspectului poate
da indicaţii asupra unor eventuale modificări petrecute în timp.
Controlul fizic
a) Determinarea greutăţii medii a comprimatelor este importantă din punctul de vedere al
calităţii medicamentului, dând indicii în legătură cu conţinutul din substanţele active.
Greutatea medie se stabileşte în general în mod asemănător în diferitele farmacopei, prevederile
diferă numai în ceea ce priveşte numărul de comprimate luate pentru determinare şi procentul
diferenţelor admise.
Determinarea se face cîntărind un număr de comprimate şi impărţind greutatea obtinută cu
numărul comprimatelor.
F.R. prevede pentru determinare 30 de comprimate şi admite următoarele variaţii în greutate:
pentru comprimatele cu greutatea medie peste 0,30 g: +6%;
pentru comprimatele cu greutatea medie sub 0,30 g: + 10%.
90% din numărul comprimatelor analizate trebuie să corespundă acestor limite, cel mult 10%
pot prezenta diferenţe mai mari, care insă nu pot depăşi +10% în cazul comprimatelor cu
greutatea medie peste 0,3 g, respectiv +15%, la comprimatele cu o greutate peste 0,3 g.
Una dintre cauzele care provoaca diferenţe este scăderea greutăţii comprimatelor prin frecarea
marginilor şi a suprafeţei lor în urma manipulării, ambalării şi expedierii.
b) Rezistenţa mecanică.
Determinarea rezistenţei mecanice are importanţă din punct de vedere al ambalării şi
transportului comprimatelor.
Totuşi, un grad prea mare de soliditate nu este admis, deoarece este în detrimentul dezagregării.
F.R. X prevede: „Comprimatele trebuie să aibă o rezistenţă mecanică satisfăcătoare, spre a
asigura menţinerea formei la manipulare şi transport”, însâ nu precizează cu ce metodă se
controlează rezistenţa acestora.
Un dispozitiv simplu, uşor de manipulat este aparatul lui Monsanto.
Are aspectul unei seringi, în care există un arc care exercită o presiune asupra comprimatului
analizat. Presiunea se poate mări cu ajutorul unui surub manual, până la sfărâmarea
comprimatului. Presiunea este dată în kilograme de către un indicator fixat de arc.
21
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Dispozitivul Monsanto
Exprimarea rezistenţei se poate efectua şi cu ajutorul unui dinamometru cu cadran, presiunea
necesară sfărâmării comprimatului fiind indicată pe cadran în kilograme.
Comprimatele sunt corespunzătoare dacă se sfărâmă la 3,5—7 kg.
c) Dezagregarea.
Proba dezagregării este cea mai importantă metodă de control a comprimatelor, deoarece de
viteza de dezagregare a acestora depinde în mare masură absorbţia substanţei active.
Controlul dezagregării figurează în cele mai multe farmacopei, metodele de determinare
prezentând doar mici variaţii.
După F.R. X, proba se efectuează pe 6 comprimate, introduse în 300 ml apă, incalziă la
37°±2°C, agitând circular de câte 2 ori la fiecare 2 min. Comprimatele trebuie să se dizolve sau
să se dezagrege în cel mult 15 min. Se consideră dezagregate şi comprimatele care după acest
timp nu mai prezintă particule dure la presare uşoară.
Se pot efectua două tipuri de metode:
- Probe de dezagregare în vitro -principiul dispozitivelor folosite constă în menţinerea
comprimatului un timp determinat intr-un lichid asemănător celui din organism, la o
anumită temperatură şi eventual în condiţii de mişcare. FR prevede ca proba să se execute
într-un vas conic de 500ml în care se introduce 300mL apă incalzită la 35-39oC, cu 6
comprimate agitând circular de două ori pe minut. Dacă rezultatul este negativ, se repetă
22
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
incercarea de două ori cu câte 6 comprimate, iar produsul este considerat corespunzator
dacă media acestor două determinări nu depaşeşte timpul prevăzut cu mai mult de 20%.
- In industrie se folosesc dispozitivele cu sită, un astfel de dispozitiv este aparatul Erweka
VZ 4 cu mişcare pendulară. Avantajul acestui aparat faţă de alte metode este în asigurarea
unei mişcări normale care imită peristaltismul intestinal.
CAPITOLUL 4. ÎNCADRAREA FARMACOLOGICĂ
Antiaritmice clasa IA –prelungesc durata potenţialului de acţiune.
Indicaţii terapeutice
Profilaxia flutterului şi fibrilaţiei atriale, după conversia la ritm sinusal. Profilaxia recurenţelor
de tahicardie sau fibrilaţie ventriculară.
Tratamentul extrasistolelor atriale, fibrilaţiei atriale, extrasistolelor ventriculare izolate şi
tahicardiei ventriculare.
Menţinerea ritmului sinusal după defibrilare.
CAPITOLUL 5. REGULI DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE
Procesul de fabricaţie impune respectarea unor reguli care garantează că produsele sunt
fabricate şi controlate în mod consecvent după standarde de calitate adecvate utilizării lor şi
conform cerinţelor autorizaţiei de punere pe piaţă sau ale specificaţiei produsului.
Aceste reguli de bună practică se aplică atât producţiei cât şi controlului calităţii şi constau în:
-definirea clară a procesului de fabricaţie şi revizuirea lui sistematică în acord cu experienţa
dobandită, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor
medicamentoase de calitatea cerută şi în conformitate cu specificaţiile lor;
-validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbărilor semnificative ale
acestuia;
-asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. şi anume:
personal calificat şi instruit în mod corepunzător;
local şi spaţiu adecvate;
echipamente şi întreţinere corespunzătoare;
materiale, recipiente şi etichete corespunzătoare;
23
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
proceduri şi instrucţiuni aprobate;
depozitare şi transport corespunzătoare.
- redactarea clară şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi procedurilor, aplicabile în mod
specific facilităţilor respective;
- instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor;
- înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate
etapele procesului de fabricaţie, evidenţiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei
şi procedurii, astfel încât produsul obţinut să corespundă calitativ şi cantitativ specificaţiilor;
abaterile semnificative trebuie înregistrate şi analizate în detaliu;
- documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie să oglindească fidel istoricul complet al
unei serii; acestea trebuie să fie păstrate şi să fie exprimate într-o formă clară şi accesibilă;
- distribuţia produselor medicamentoase în condiţii care să nu prejudicieze calitatea acestora;
- existenţa unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs;
-examinarea reclamaţiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea
cauzelor defectelor de calitate şi luarea măsurilor corespunzătoare, atât în ceea ce priveşte
produsul necorespunzător reclamat, cât şi pentru prevenirea repetării deficienţei.
Generalităţi
Localurile trebuie să fie situate intr-un mediu care, impreună cu măsurile de protecţie a
fabricaţiei, să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor şi produselor.
Localurile trebuie să fie riguros intreţinute asigurându-se că operaţiile de întreţinere şi
reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curăţate
si unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.
Iluminatul, temperatura, umiditatea şi ventilaţia trebuie să fie corespunzătoare astfel încât să
nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricaţiei şi depozitării produselor
medicamentoase, fie asupra bunei funcţionări a echipamentului.
Localurile trebuie să fie proiectate şi dotate astfel încât să asigure protecţie maximă
împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.
Echipamente
Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat, instalat şi întreţinut în funcţie de
destinaţie. Operaţiile de reparare şi de întreţinere nu trebuie să prezinte risc pentru calitatea
produselor.
24
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat astfel încât să permită o curăţire
uşoară şi completă. Acesta trebuie să fie curăţat conform unor proceduri scrise, detaliate şi care
trebuie păstrate într-un loc uscat şi curat.
Echipamentul de spălat şi de curăţat trebuie să fie ales şi folosit astfel încât să nu constituie o
sursă de contaminare.
Echipamentul trebuie astfel instalat încât să se evite orice risc de eroare sau contaminare.
Echipamentul de producţie nu trebuie să prezinte nici un risc pentru produse. Suprafeţele de
contact ale echipamentului de producţie cu produsele, nu trebuie să reacţioneze cu acestea, nici
să le absoarbă, nici să elibereze impurităţi într-o asemenea măsură încât să afecteze calitatea
produselor.
Echipamentul de măsurat, de cântărit, de înregistrat şi de control trebuie să fie calibrat şi
verificat la intervale definite prin metode corespunzatoare. Înregistrările acestor controale
trebuie să fie păstrate.
Conductele şi robinetele fixe trebuie să fie clar etichetate indicându-se conţinutul lor şi unde
este cazul sensul de curgere.
Echipamentul defect trebuie să fie îndepărtat, dacă este posibil, din zonele de producţie şi de
control sau cel puţin să fie clar etichetat ca defect.
Producţia
Producţia trebuie să fie realizată cu respectarea bunelor practici de fabricaţie şi să fie conformă
cu instrucţiunile şi procedurile prestabilite. Diferenţele dintre procedura şi deficienţele
produsului trebuie să fie documentate şi să facă obiectul unor investigaţii.
Pentru a evita cu precădere contaminările încrucişate, trebuie să fie luate măsuri tehnice şi/sau
organizaţ ionale. În ceea ce priveşte medicamentele experimentale, trebuie avută în vedere în
mod deosebit manipularea produselor în timpul şi după efectuarea întregii operaţiuni din cadrul
procedurii în cauză.
În cazul produselor medicamentoase, procesele de fabricaţie noi sau modificările importante
aduse unui procedeu de fabricaţie pentru un produs medicamentos trebuie să fie omologate, iar
fazele critice ale procedeelor de fabricaţie trebuie să fie frecvent revalidate.
În ceea ce priveşte medicamentele experimentale, trebuie să se omologheze cel puţin etapele
esenţiale ale procedeului, precum sterilizarea şi, dacă este necesar, procedeul de fabricaţie în
ansamblu.
Documentaţie
25
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
Fabricantul trebuie să implementeze un sistem de documentaţie care să cuprindă diferitele
operaţiuni de fabricaţie efectuate. Aceste documente ţin evidenţa fiecărui lot produs şi a
modificărilor aduse în cursul dezvoltării unui medicament experimental.
Sistemele de prelucrare electronice sau de altă natură pot înlocui documentele scrise, în acest
caz, fabricantul trebuie să dovedească faptul că datele vor fi păstrate în mod adecvat pe durata
prevazută.
Controlul calitatii şi etichetarea
Fabricantul trebuie să implementeze un sistem de control al calităţii. Acest sistem se află sub
autoritatea unei persoane independente de producţie, care deţine calificările necesare. Această
persoană poate avea acces la laboratoare de control al calităţii pentru a efectua examinările
necesare asupra materiilor de bază şi a materialelor de ambalare, precum şi la testarea produselor
intermediare şi finite. Se poate autoriza recurgerea la laboratoare externe.
În cadrul controlului final al produsului finit, înainte de punerea sa în circulaţie, sistemul de
control al calităţii trebuie să ţină cont mai ales de condiţiile de producţie, rezultatele controalelor
din timpul fabricaţiei, examinarea documentelor de fabricaţie şi conformitatea produsului cu
specificaţiile.
Trebuie să se păstreze mostre prelevate din fiecare lot de produse medicamentoase finite cel
puţin un an după data expirării acestora. Cu privire la medicamentele experimentale, trebuie să
se păstreze mostre prelevate din fiecare lot de produse formulate în vrac şi din componentele
esenţiale de ambalare utilizate pentru fiecare lot de produse finite, cel puţin doi ani de la
finalizarea ultimului studiu clinic în cadrul căruia a fost utilizat lotul respectiv dacă termenul
este mai lung.
In plus, trebuie să se păstreze mostre prelevate din anumite materii de bază utilizate în procesul
de fabricaţie cel puţin doi ani după punerea în circulaţie a produsului, această perioadă putând fi
scurtată în anumite cazuri.
În cazul medicamentelor experimentale, etichetarea trebuie să asigure protecţia subiectului şi
trasabilitatea, să favorizeze utilizarea corespunzătoare a medicamentului experimental şi să
faciliteze identificarea produsului şi a testarii.
BIBLIOGRAFIE
1. Sorin Leucuţa : “ Tehnologie farmaceutică industrială “, Editura Dacia, 2001
26
Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg
2. Ionescu Stoian, Ciocănelea V. : “ Tehnică farmaceutică “, Editura didactică şi
pedagogică, Bucureşti, 1974
3. Dumitru Dobrescu: “Farmacoterapie”, Editura medicală, Bucureşti, 1981
4. Aurelia Nicoleta Cristea: “Tratat de Farmacologie”, Editura medicală, Bucureşti, 2006
5. FARMACOPEEA ROMÂNĂ EDIŢIA X, Editura medicală, Bucureşti, 1993
6. Elena Haţieganu, Denisa Dumitrescu, Camelia Stecoza, Laurenţiu Moruşceag, “Chimie
Terapeutică”, volumul I, Editura Medicală, Bucureşti 2010
7. GHID PRIVIND BUNA PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU MEDICAMENTE
DE UZ UMAN, www.anm.ro
8. Cursuri de Toxicologia medicamentelor, anul V, Prof. univ dr. farm. Chiriac Alexandru
9. Cursuri de Tehnică Farmaceutică, anul IV
27