PATOLOGIE

CELULARĂ

Azi vorbim despre

1. Celula normala2. Leziuni celulare3. Leziuni celulare ireversibile =Necroza4 . Apoptoza5. Adaptari celulare

Celula normala - Tesut interstitial

1. Membrana plasmatica

2. Citoplasma : • hialoplasma• citoscheletul• organite

3. Nucleul conține AND, ARN, Histone → fără nucleu:- Hematii, Plachete - Cel. apoptotice

• membrana nucleara• cromatina cu ADN

4. Organitele celulare

Componente celulare

Celula normalaCitoscheletul

Microtubuli (13 protofilamente formate din heterodimeri de tubulina alfa si beta)

Microfilamente (actina, miozina)

Filamente intermediare: • citokeratina (in celulele epiteliale; 20 de tipuri)• vimentina (in celulele mezenchimale)• desmina (in celulele musculare striate)• neurofilamente (in neuroni)

• filamente gliale (in nevroglii) • Ac. anti Fi sunt folositi in clasificarea si Dg IHC al tumorilor

6. Plasmalema - Lipidele membranare complexe: • fosfolipide (fosfogliceride, sfingomielina)• glicolipide (gangliozide, cerebrozide)• colesterol

Matricea extracelulara: integrine / albastru, m.b. / gri: laminina / rosu, colagen IV si V, si

fibronectina / verde

Organitele celulare MITOCONDRII – fosforilare oxidativa; principalii generatori de energie AP. GOLGI-- glicozilarea proteinelor; din

periferia veziculelor => lizozomi primari RER-- sint. prot. de export (albumina din hep,

Ig.plasmocite ribozomi liberi REN-- sinteza/catabolism hormoni, metaboliti

intermediari, toxine si medicamente LIZOZOMI (L) -- enz hidrolitice active la ph acid

(fosfataza acida) L I L II = heterofagozomi / autofagozomi exocitoza---reziduurile care nu sunt nici digerate nici exocitate = corpi reziduali (lipofuscina, pgment brun, in timp si arata varsta celulei)

.

Lipofuscina hepatica fara importanta patologica

CITOSCHELETUL

---Mentine forma celulei

---Pseudopode

---Fagocitoza

---Miscarea organitelor in citoplasma

---Fusul de diviziune---microtubuli

MEMBRANA CELULARA

---functioneaza cu un aport energetic

---Pompa Na/K e ATP dependnta

Azi vorbim despre

1. Celula normala2. Leziuni celulare3. Leziuni celulare ireversibile = Necroza4 . Apoptoza5. Adaptari celulare

Leziunea celulară=pierderea homeostaziei

• Biochimica si / sau morfologica

• Reversibila sau nu

• Mecanisme care determină apariția leziunii celulare:

1. Stimularea prelungită sau excesivă a unor căi

2. Toxine sau alte subst. ce inhibă funcțiile vitale: fosforilarea oxidativa, sinteza proteica, etc.

3. Deficiența de O2, metaboliți sau nutrienți

Sisteme intracelulare sensibile la agresiune

• Respiratia aeroba (fosf. oxid, sinteza ATP

• Integritatea membranei

• Sinteza de Pt. enzimatice si structurale

• Integritatea aparatului genetic al celulei

Cauzele leziunii celulare

1. Hipoxia

2. Substanțe chimice, toxice și medicamente

3. Ag. Fizici

4. Ag. Microbiologici

5. Reacții imunologice

6. Erori genetice

7. Cauze nutriționale

8. Vârsta (senescența)

Leziuni prin hipoxie (ischemie)= Hipoxie (hipo=) anoxie (ana=fără); disproportie intre necesarul ( poate ) si aportul (poate ) de O2

– Aport insuf. O2: % O2 la altitudine – Obstructia cai respiratorii: ștrangulare, înnecare– O2-are inadecvata a sg. in pulmoni: boli pulm. +

cardiace – Transport inadecvat a O2 în sânge: anemie– Insuficienta perfuzie a tesuturilor: ischemia din

insuf. cardiacă– Inhibarea respiratiei celulare (blocarea utilizarii O2

– intoxicații- - cianidele blocheaza enz. resp.)

Modificari hidropice / vacuolare / reversibile celulare• O2 => in mitocondrii: fosforilarea oxidativa

=> productia ATP => semipermeabilitatea membr. cel. și activit. pompei enzimatice Na + /K + ATP-aza => din

lichidul interst.: Na+ si apa intră în celulă => celula se umflă = intumescență clară= K + iese din celulă

• ↓ pH - ↑ glicolizei anaerobe (amplificată de lipsa ATP) → gruparea cromatinei nucleare → detașarea ribozomilor de pe RER și disocierea Pt in monosomi

• = procese reversibile dacă se reia oxigenarea

Hepatita virala acuta de etiologie cu VHB

Aspecte reversibile spre ireversibile

• Destinde hialoplasma, invaginatiile membr. plasm. =>vacuole hipoxice

• Destinde invaginarile membranei mitoc. => prod energie

• Destinde invaginarile RER =>compromite sinteza proteica

• Ca+ hialoplasmic (din ext., RER, mitoc.) => activeaza enzime: ATP-aze fosforilaze, proteaze (leziuni citoschelet)

Leziuni hidropice / vacuole hipoxice (intum. granulara=rev. intum vacuolara=irev)

ATP↓ => ↑AMP → activeaza glicoliza (respiratie anaerobă), care golește depozitele glicogen. => pH (acumulare de ac. lactic din glicoliza +fosfati din ATP si fosfolipide ) => Mediul acid inhibă toate enzimele in afara de cele lizozomale => Elib. hidrolaze lizozomale=> autoliza celulei = ireversibilitate Leziune ireversibilă = incapacitatea de reversie a funcției mitocondriale (lipsa fosforilării oxidative și a generării ATP) + alterări profunde ale funcției membranare

Leziunile reversibile se pot ameliora prin reoxigenare DAR

• Reoxigenarea brutala (restabilirea circulatiei print-un vas ocuzat)leziuni de reperfuzie date de radicali liberi de O2

• Radicalii liberi (ROS):• sunt atomi sau molecule instabile, cu e-

nepereche pe stratul ext. care se autopropagă prin reacții autocatalitice;

• se formează normal, în cantitati mici, în timpul respirației celulare

• sunt inactivați de enzime care, in condițiile leziunii pot sa nu fie destul de eficiente

Mecanismele leziunii celulare induse de radicalii liberi de O2

Distrug celulele prin:• peroxidarea lipidelor - mai ales a

membranelor plasmatice, a RE, mitoc.

• Alterarea oxidativă a proteinelor + ”cross-linking” – legarea incrucișată mediată de sulfhidril a unor a.a. labili (metionna, cisteina, lizina)

• Leziuni ale ADN blochează transcripția și generează mutații genetice (interacțiunea cu timina – desfacerea dublei elice a acizilor nucleici)

-

Mecanismele leziunii celulare - ROS• Specii reactive de O2, : O2

-, H2O2, OH-

• Specii reactive ale NO: ONOO- NO2 NO3

• Specii reactive ale CCl4• Factori liberi ai secvențelor proteice sau adenozinei• Asigură calea finală pentru:

– Leziunea chimică și radiantă

– Toxicitatea O2 și a altor subst. gazoase

– Imbătrânirea celulară– Distrugerea microbiană de către celulele fagocitante– Inflamație și ATS– Distrucția tumorală de către macrofage

• Necesită prezența de Fe3+ (catalitic) – r. Fenton

Superoxid dismutazaCatalazaGlutation

peroxidazaVit.CVit.E

Superoxid O--------------

Hydrogen peroxidHO—

Hidroxil OH

Radicalul Enzima . . inactivanta

2

__

2 2.

Azi vorbim despre

1. Celula normala2. Leziuni celulare3. Leziuni celulare ireversibile = Necroza4 . Apoptoza5. Adaptari celulare

• = 2 procese concurențiale =

digestia enzimatică a celulei + denaturarea Pt– Enzimele proprii (autoliză) sau din alte celule (heteroliză)– Predomină digestia enzimatică → Necroza de lichefiere– Predomină denaturarea Pt → Necroza de coagulare

• Leziunea e ireversibila când se rupe membrana plasmatica și apar shimbări nucleare : • (Kario)picnoza-condensarea cromatinei (granularea și

marginalizarea)• Kariolisis- liza cromatinei prin endo–nucleaze

(fragmentarea Ac. Nucleici)• Kariorhexis - fragmentarea nucleului

3. NECROZA / necros

Leziuni celulare ireversibile

• Semne clinice de lez. cel. irev.

• Pierderea functiei celulare:

• Ex: Miocardpierderea contractiei cardiace

Neuron motorparalizie musculara

Insule Langerhansdiabet

• Semne de laborator ale lez. cel.

• Eliberarea enz. din citoplasma in exterior (le putem gasi in sange)

• Ex: Muschi (cardiac, scheletal)CK

(creatin kinaza)

FicatAST(aspartat aminotransferaza)

ALT(alanin aminotransferaza)

Hematii, si alteleLDH(lactat dehidrogenaza)

Necroza = moarte celulara

• De coagulare• De lichefiere

–Cazeoasa

–Grasoasa / citosteatonecroza

–Fibrinoidă

Necroza de coagulare

Caracteristici

• Cea mai obisnuita, in org. cu circulatie terminala (cu excepția creierului)

• Denaturarea Pt str.+enzimatice →Incetarea subită a fcț. bazale cel.

• Datorita blocarii enzimelor, inclusiv a celor hidrolitice nu apar disolutii tisulare =>Se păstreaza contururile celulare, cu distrugeri nucleare si aspect tulbure al citoplasmei

• Macro: Aspect PALID central / Hemie perifer.

Necroza de coagulare / organe cu circulatie de tip terminalExemple

• Infarctul miocardic (prin ocluzia arterelor coronare)

• Infarctul parenchimelor solide (rinichi, splină)

• Necroza corticalei renale (intoxicatia cu Hg)

Infarct miocardic recent de 24 de ore

Necroza de coagulare / infarct miocardic foarte recent 12-24ore

Necroza de lichefiere

• Caracteristici → rezultă în urma auro(hetero) lizei

• Datorată țes. bogat în enzime hidrolitice:– din cel. moarte (infarct cerebral) – sau din lizozomii leucocitelor (infecție de focar

bacteriană – leucocite migrate (pt a digera cel moarte → flegmon sau abces)

Necroza de lichefiere

• Abcesul infectie localizata, purulenta– Prezinta o cavitate cu puroi, (tesut lichefiat

și neutrofile moarte sau lezate)

• Gangrena umeda a extremitatilor - tipica la pacientii cu diabet - o forma de necroza de coagulare cu suprainfectie bacteriana - Se lichefiaza din cauza enzimelor litice bacteriene

Necroza uscata (de coagulare ) si necroza umeda (de colicvatie)

• Flegmatia alba dolens • Flegmatia ceruleea dolens

Necroza cazeoasa • Caracteristici• Cazeum(lat)=brânza • M. aspect alb - gri, moale, grasos• Țes. își pierde structura , e amorf și fin

granular

• Exemple• tipica pentru tuberculoza • Granuloame fungice

Necroza grasoasa / citosteatonecroza

• Caracteristici:

• Necroza grasimii peripancreatice, omentale sau a peretelui abdominal

• Lipoliza cu lipaze din cel. pancr. exo. lezate

• T gras=>moale, gelatinos

• Se transforma in mase albe de sapunuri de Ca

• M.O. Cel. Isi pierd limitele si devin indistincte, cu o tenta albastrie de la depozitele de Ca

• Exemple: Pancreatita acuta hemoragica

Citosteatonecroza / pancreatita hemoragica (M si )

Necroza fibrinoida

• Caracteristici • Apare pe arterele mici, (glom. renali-HTA

maligna) • Peretii vaselor necrozate sunt impregnati cu

fibrinoid si apar rosu omogen la HE• Depozitele de fibrinoid apar prin tumefiere,

clivare si omogenizare a fibrelor conjunctive; contin si alte proteine plasmatice

Exemple • Vase afectate in b. autoimune (LES) sau HTA

Necroza fibrinoida cutanata (sclerodermie) si renala (HTA maligna)

Modificări post-necrotice

• 1. Restituirea completa: in organe cu celule mitotice facultative—ficat, rinichi (macrofage și țes. de granulație)– Repararea cu cicatrice fibroasa : In miocard,

cel.moarte sunt fagocitate si inlocuite de tes conjuncitv

• 2. Calcificarea distrofică: țes.necrotic impregnat cu săruri de Ca (în absența hiperglicemiei)

• 3. Gangrena (complicație + suprainfecția necrozei de lichefiere)

Răspunsul subcelular la agresiune• Lizozomii

– heterofagie (PMN, macrofag – fagolizozom),

autofagie = îndepărtarea organitelor lezate (atrofia indusă de carențe nutriționale, involuția hormonală)

- stocaj lizozomal ca urmare a unor deficite de metabolism (feritina=hemocromatoză, cupru=b. Wilson, pigment lipoproteic – lipofuscinoze)

• REN – poate fi hipertrofiat (consum de barbiturice), acum. de LP (intox. cu alcool); RER – detașări de ribozomi (CCL4)

• Mitocondriile – alterări de nr, mărime și formă (megamitocondriile –c. Mallory -ficat alcoolic, ↓nr atrofii, ↑nr in hipertrofii, incluzii LP (hepatita virală, DZ),pp Ca in osteocite

• Citoscheletul – defecte în locomoție -sdr. Cili imobili = bronțiectazie, b. Chediac-Higashi, anomalii ale neurofibrileleo = b. Altzheimer

Acumulări intracelulare• Tranzitorii/permanente• Se pot localiza în citoplasma/Nucleu• Mecanisme de acumulare intracelulară

– Prod. N ↓sau – dar rata de metab. ↓ (steatoza hepatică)– Acum unei subst. endogene ca urmare a unei

deficiențe enzimatice– Acum unei subst. exogene ca urmare a lipsei

echipamentului de metabolizare (ex. Silicoza)

• Se pot acumula: TG, proteine, glicogen, Fe, amiloid, pigmenți, particole din mediu

Azi vorbim despre

1. Celula normala2. Leziuni celulare3. Leziuni celulare ireversibile =Necroza4 . Apoptoza5. Adaptari celulare

APOPTOZA• Apoptein (gr) = Caderea petalelor (frunzelor),

toamna, etc.• E o forma fiziologica de moarte celulara, cu

activarea secvențială a unor gene ale morții celulare și a unor căi enzimatice de ”suicid”

• Este o moarte celulara genetic programata, trăsături morfologice și biochimice opuse mitozei

• Morfologic • Condesarea cromatinei cu fragmentarea ADN-ului• + balonizarea mitocondriilor

• ≠ Moartea celulară programată ≠ Oncoză

Initierea Apoptozei• Prin semnale

Ex: TNF semnal pt. limfocite –TNFR

Glucocorticoizi pt cel. timice • Prin retragerea factorilor de crestere si

supravietuire

Ex: Castrarea (↓testosteron)—apoptoza

cel.prostatice• Semnalul de pe membrana→se transm. către

Caspaze (enzimele efectoare) printr-o cascada ce:• Activeaza promotorii apoptozei• Inactiveaza inhibitorii apoptozei

Desfășurarea apoptozei

• Nucleul devine picnotic sau fragmentat

• Fragmente nucleare si citoplasmatice sunt impachetate in vezicule mici = ”corpi apoptotici ”– Care ajung in spatiul interstitial – Si sunt fagocitate de (prin intermediul R pt.

Vibtonectină = β3 integrină)» macrofage» celule din jur

Apoptoza Necroza

1. Câte o celulă

2. Activare enzimaticăcontrolată genetic

3. Nucleul si citoplasma se fragmenteaza in corpi apoptotici

1.Grupuri celulare mari

2.Fără activitate genetica sau enzimatică

3.Celula se tumefiază

Apoptoza Necroza

4. Corpii apoptotici sunt fagocitati de fagocite neprofesionale (macrofage, celule vecine)

4. Cel. necrozate . stimuleaza un raspuns inflamator si sunt fragmentate de neutrofile (PMN) si apoi sunt fagocitate de sist. macrofagic

Apoptoza

• Apoptoza este esentială in dezv. norm. a multor organe

• Ex : Mediaza disparitia pliurilor interdigitale ale membrelor fetale, coada, alte rudimente din ontogeneza

• In lipsa apoptozei degetele nu se dezvolta =>sindactilie, etc.

Virusurile pot induce apoptoza

• In hepatita virala• Hepatocitele apoptotice apar ca si corpi

rotunzi, anucleari, eozinofilici• Observate de Councilman in timpul febrei

galbene => Corpi Councilman

• HIV are afinitate pentru LTH CD4+• Se leaga de receptori membranari ai LTH• Si induce apoptoza lor

Apoptoza in hepatita virala

Proteina antiapoptotica Bcl-2

• Se numeste Bcl deoarece a fost identificata in celule din limfomul cu celule B (B Cell Limphoma)

• codata de o gena care se supraexprima

• BCL-2 suprima apoptoza

• celulele B devin perene, se acumuleaza in ganglioni, si epuizeaza gazda care devine coplesita de celulele tumorale

Proteina antiapoptotica Bcl-2 in limfoggl. reactiv si tumoral (LNH)

Azi vorbim despre

1. Celula normala2. Leziuni celulare3. Leziuni celulare ireversibile =Necroza4 . Apoptoza5. Adaptari celulare

Adaptarea• Schimbari ale celulelor• Ca urmare a stimularii prelungite• Sau a afectiunilor cronice Atrofie Hipertrofie / Hiperplazia Metaplazie Displazie Acumulare intracel. de substanta

Atrofia• Reducerea dimensiunilor (activității celulei) prin

pierdere de sunbstanță ca adaptare la:• ↓ activității (imobilizarea gipsată)• Abolirea inervației (poliomelită)• ↓ vascularizației (ATS)• ↓ stimulării endocrine (castrare)• Imbătrânire

→ celula are activitate redusă (↓mitoc, RE,microfliamentele, sint. Pt, ↑catab. Pt) → ”vacuole autofagice” – autofagoliza –pot rezulta ”corpi reziduali” – lipofuscina = ”Atrofia maro”

→ aceleași mecanisme pot induce și moartea prin apoptoză, fenomen care coexistă cu atrofia în organele supuse condițiilor patologice de mai sus

Atrofia

• Reducerea in dimensiuni a celulelor, organelor

• Involutie=atrofia legata de varsta• Fiziologica: Uterul dupa o sarcina Timusul in adolescenta Uterul atrofic isi poate reveni cu terapie

hormonală, atrofia timica e ireversibila.

Atrofia patologica:

• Atrofia musculara din lipsă de folosire• Denervarea mm scheletali• Lipsa de hormoni trofici (atrofie de tiroida,

adrenale,gonade, dupa rezectia hipofizei)• Ischemia (atrofie renala sau cerebrala)• Malnutritia (deficitul de proteine/energie=>

marasm—atrofie mm scheletali si organe parenchimatoase)

Hipertrofia Hiperplazia

Creste solicitarea unui organ

Cresc dimensiunile celulelor din acel organ

Creste numarul de celule

Hipertrofia= creșterea dimensiunilor și/sau funcției celulare + ↑

volumului organului fără mitoze (nu crește nr. De celule)

Fiziologic – uterul în sarcina (+hiperplazie)

Patologic – hipertrofia musculară la sportivi (↑ sinteza Pt. + nr. microfilamente

- Adaptativ – HVS – (HTA, FC – Angiotensina II)

- !+ lez hipoxica in IC

- Mecanism = + genelor de creștere - ↑ sintezei Pt

- Deși nu crește nr. Celulelor cantitatea de ADN > normal – blocarea celulelor în faza G2 a ciclului celular

Hipertrofia

• Celulele terminal diferentiate nu se pot divide (hiperplazia) ci doar hipertrofia (cord, mm scheletic)

• Mm scheletic contine celule nediferentiate, care ar putea contribui la masei musculare, dar ele nu se divid in conditii normale)

Hipertrofia

• Miocardocitul hipertrofiat• Achizitioneaza citoplasma,cu multe

filamente contractile, isi mareste nucleii, AND, ARN proportionale cu masa celulei

• Exprima gene ce nu apar in cel. norm. cu rol necunoscut– Oncogene:c-fos, c-jun– Gene pentu proteine exprimate doar in viata fetala:

Lanturi grele de miozina, Factorul natriuretic atrial

Hiperplazia

= creșterea nr. de celule, cu creșterea dimensiunilor organului, include sinteza de ADN și mitoze

- Fiziologica:– Dezvoltarea uterului in sarcina, glanda mamară in

lactație– Hiperplazia maduvei eritroide la altitudine– Hepatectomii - + oncogene c-myc, c-fos, c-jun de

cătrea TGFα, HGF

HiperplaziaPatologică• Asocierea hipertrofie+hiperplazie frecvent• Stimularea hormonală excesivă pe celula țintă

– Hiperplazia endometrului (↓ estrogenii, ↓hiperplazia)– Cicatrizarea prin + fibroblastelor – cicatrici

hipertrofice (+EGF, FGF)– Ingrosarea V.U. Obstruată– Dezvoltarea uterului in sarcina– Papiloma V. – hiperplazie epitelială cu

hiperkeratoză = veruci– BPH = Benign Prostatic Hypertrophia / Hyperplasia

Hipertrofie miocardica si hiperplazie de endometru / prostata

Metaplazia (Meta(gr) = după)• Este răspunsul adaptativ prin care un tip de celulă

matură, se inlocuiește cu alt tip de celulă matură, mai rezistentă

• Ex: • La fumatori se inlocuie epiteliul bronsic columnar cu unul

scuamos• Metaplazie intestinala a esofagului (esofag Barrett)• Metaplazia ep. Glandular (salivar, bancretic, biliar) cu

epiteliu scuamos în inflamațiile cronice

• E reversibila la indepărtarea stimulului iritant! Factorii care determină metaplazia, dacă persistă pot

induce apariția cancerului (reprogramarea genetică a celulei stem)

Displazia • Este răspunsul adaptativ prin care un tip de celulă

matură de suprafață se inlocuiește cu celule ”de rezervă! Aflate in repaus în stratul profund (+ ↓ capacității de maturare a acestora)

• Factori favorizanți: inflamațiile cronice + F. De creștere• Ex:

• Ep. Pluristratificat din exocervix

• Ep. De tranziție a căilor urinare

• Focare de metaplazie epidermoidă (bronhii, endocol)

• D.p.d.v. Anat pat• Simplă

• Moderată

• Severă = leziune precanceroasă

METAPLZIE A COLULUI UTERIN, A LARINGELUI SI A ESOFAGULUI