mutatii metabolice ereditare

8/17/2019 MUTATII METABOLICE EREDITARE

1/10

MUTA II METABOLICE EREDITAREȚ

Mutatiile unor gene, la om, pot provoca tulburari grave alemetabolismului celular, si astfel determina aparitia unor maladii

metabolice ereditare.

Maladiile genetice de metabolism sunt de doua tipuri:

- autosomale, cand genele afectate se gasesc pe autosomi, caz

in care maladia prezinta o frecventa egala la cele doua sexe si

- heterosomale, cand genele afectate se gasesc pe heterosomi,in special pe cromozomul X; aceste maladii au o frecventa diferita

la cele doua sexe.

I. O prima categorie de mutatii genice ce pot genera

tulburari ale metabolismului sunt enzimopatiile.

Enzimele sunt biocatalizatori (fermenti care intervin in

reglarea complexelor procese metabolice celulare sau extracelulare

(tisulare; datorita actiunii lor sunt posibile transformarile biochimice din organismele vii, de asimilatie si dezasimilatie.

!ermentii sunt substante relativ complexe, alcatuite de obicei

din doua componente:

- una de natura proteica (apoenzima, apofermentul si

- cealalta, neproteica, de natura organica, cu masa moleculara

mica, denumita coenzima (cofermentul.

Enzimele se produc in celule in anumite structuri - organitele

celulare (reticulul endoplasmatic, aparatul "olgii, ribozomi etc..

#iosinteza lor, ca si a proteinelor, este diri$ata si controlata de catre

factorii ereditari - genele. %umarul exact de enzime din

&


2/10

organismul uman nu este cunoscut. 'e apreciaza insa - &., din

care cca ) pot prezenta defecte, deci enzimopatii. *n general ele

se transmit ereditar, ca recesive - autosomale si unele -

heterosomale (in special X-lin+ate.

*n functie de specificul activitatii metabolice, enzimele

cu defecte (sintetizate cu erori pot influenta metabolismul

aminoacizilor, proteic (exemplu: fenilalanin-hidroxilaza,

tirozinaza, lactaza, glucidic (exemplu: galactozo-& fosfat uridil

transferaza, glucozo- fosfataza, fructo+inaza, gluco+inaza etc.,

lipidic (lipoproteinolipaza, hexozaminidaza etc..

erapia enzimopatiilor se poate realiza prin:

- preparate enzimatice de origine umana, obtinute prin

extractii din culturi in masa de celule umane implicate in

biosinteza enzimatica;

- administrarea unor enzime sau proteine de substitutie; spre

exemplu, hemofilicii se trateaza cu proteine specifice -

concentrate cu factorul /*** de coagulare obtinut din sange uman

sau din culturi in masa de celule carora li s-a transferat, prininginerie genetica, gena responsabila a sintezei factorului /***;

- manipularea mediului, care se traduce prin inlaturarea din

regimul alimentar a unor produse care nu pot fi metabolizate; spre

exemplu, in cazul hipolactaziei (imposibilitatea consumului de

lapte datorita absentei enzimei lactaza, bolnavii respectivi elimina

laptele din hrana. semanator se trateaza fenilcetonuria, prin

eliminarea fenilalaninei din alimentatie.

)


3/10

II. Maladii genetice in metabolismul proteic

0roteinosinteza umana necesita prezenta a ) de aminoacizi,

dintre care noua sunt esentiali (histidina, izoleucina, leucina,metionina, fenilalanina, treonina, triptofanul si valina; ei trebuie

preluati din alimentatie, deoarece nu pot fi sintetizati de organism.

*n metabolizarea, spre exemplu, a fenilalaninei intervin mai

multe enzime care asigura includerea acestui aminoacid in

constitutia multor proteine plastice sau transformarea sa in diferite

substante intermediare necesare organismului, pana la degradarea

lor totala in 12) si 3)2.

*nactivarea acestor enzime sau absenta lor totala, datorata

unor mutatii genice, produce o serie de maladii in metabolizarea

fenilalaninei.

. !enilcetonuria este provocata de deficienta sau absenta

unei enzime hepatice - fenilalanin-hidroxilaza, care transforma

fenilalanina in tirozina. *n aceasta situatie, in organism se

acumuleaza acid fenil piruvic, care, datorita analogiei lui

structurale cu fenilalanina, se substituie acesteia, degradand

metabolismul proteic si afectand sistemul nervos; acidul fenil

piruvic fiind toxic pentru sistemul nervos, produce oligofrenia

fenil-piruvica (idiotii fenil-piruvici.

*ncidenta bolii este de &4)5 de nou-nascuti.

6etectarea bolii: prezenta acidului fenil-piruvic in urina, care

in reactie cu !e1l7 da o coloratie verde caracteristica.

"ena mutanta ce determina blocarea sintezei enzimei

hepatice este autosomala-recesiva; boala are o distributie egalala

cele doua sexe.

7


4/10

". Alcaptonuria este o maladie metabolica ereditara, provocata de

o mutatie a genei care blocheaza sinteza enzimei homogenizat-

oxidaza din ficat si rinichi. ceasta enzima metabolizeaza acidul

homo-gentizic (alcaptonul. *n lipsa enzimei, acidul se acumuleazain sange, trece in urina si, fiind un puternic reducator, alcaptonul se

oxideaza rapid, determinand o coloratie inchisa a urinei.

"ena afectata este autosomala-recesiva.

#. Albinismul este o maladie metabolica ereditara, provocata

de o gena autoosomala-recesiva; maladia apare in marea ma$oritate

a cazurilor la descendentii indivizilor heterozigoti, aparent

sanatosi. "ena mutanta sintetizeaza enzima tirozinaza caremetabolizeaza tirozina in melanina. #oala se caracterizeaza prin

absenta melaninei din piele, par, ochi - boala este asociata cu

tulburari de vedere si sensibilitate la lumina.

$. Tirozinoza est o maladie genetica a metabolismului

proteic, foarte rara, cauzata de deficienta enzimei p-hidroxipiruvat-

oxidaza, care induce acumularea tirozinei in sange si eliminarea ei

masiva prin urina. #oala nu este foarte grava, fiind caracterizatanumai printr-o slabiciune musculara.

%. Cretinismul sporadic cu gusa este o maladie ereditara

care se datoreste absentei unei enzime ce intervine in

transformarea tirozinei in tiroxina sau triiodotironina. cest bloca$

al hormogenezei tiroidei conduce la hipertrofia glandulara (aparitia

gusei si la intarziere mintala.

8n alt tip de maladii ereditare in metabolismul proteic suntcele care afecteaza sau blocheaza sinteza unor proteine specifice;

printre cele mai cunoscute sunt hemoglobinopatiile, care induc

sinteza unor hemoglobine anormale. *n prezent se cunosc peste 7

de hemoglobinopatii.

9


5/10

3emoglobina umana normala - de tipul (3b. este

constituita din patru catene polipeptidice: ) catene de tip α si )

catene de tip β . "ena catenei α este plasata pe cromozomul &, iar

gena catenei β, pe cromozomul &&. 6atorita unei mutatii genice se

provoaca inlocuirea (substituirea acidului glutamic (aminoacid din

pozitia a /*-a a catenei β) cu valina; rezulta transformarea 3b.

intr-o hemoglobina anormala - 3b.'.

0rezenta 3b.' determina aparitia unei hemoglobinopatii

numita anemia falciforma - maladie ereditara in care eritrocitul ia

forma de secera. Maladia este determinata de o gena recesiva-

autosomala (cromozomul &&, care, in stare homozigota, este

letala. Moartea survine ca urmare a particularitatii 3b.' de a polimeriza dupa eliberarea oxigenului din capilare; se produce

astfel blocarea circulatiei in anumite organe.

0ersoanele heterozigotate au o gena normala (3b.β si una

anormala (3b.β'; bolnavii au )5-9 3b.' si sunt aparent

normali, cu o durata de viata normala. ceste persoane se poate

spune ca au un anumit avanta$ selectiv, in sensul ca au o rezistenta

mai mare la parazitul malariei - Plasmodium falciparum(malariae). cest protozoar este adaptat la metabolismul celular

specific hematiei normale - in forma de disc, incat prezenta unor

hematii anormale in forma de secera micsoreaza dezvoltarea

parazitului. 6in aceasta cauza heterozigotii fac forme usoare de

malarie fata de indivizii normali. !recventa acestei gene mutante se

mentine mult mai mare in multe tari mediteraneene si africane (cca

) din populatie.

lte tipuri de hemoglobinopatii pot aparea in principal prin

deletia celor doua gene, α sau β; in functie de aceste modificari

sunt cunoscute:

5


6/10

- 3b. α thalassemia si

- 3b. δ−β thalassemia.

%umele acestor hemoglobinopatii provine de la grecescul

thalassa, care inseamna spatiul din zona Marii Mediterane, unde a

fost identificata maladia.

halassemiile sunt maladii ale sangelui, raspandite, in mod

deosebit, in regiunile tropicale si subtropicale, si isi datoreaza

persistenta in populatie prin rezistenta crescuta fata de malarie.

8nele thalassemii mai puternice necesita transfuzii sanguine si duc

la moarte in adolescenta sau chiar mai devreme, in situatia unor hemoragii accidentale sau fiziologice.

3eterozigotii nu necesita tratament medical special.

'e pare ca aparitia acestor maladii, care se intalnesc si la noi

in tara, are ca punct de plecare trei regiuni ale fricii ('enegal,

#enin si #antum, de unde s-au raspandit in restul lumii, dar mai

ales in zona mediteraneana.

III. Maladii genetice ale metabolismului acizilor nucleici

8na din cele mai cunoscute maladii ereditare determinate de

perturbari ale metabolismului bazelor azotate este asa-numita guta.

#oala consta in cresterea concentratiei de acid uric in sange; acest

acid este produsul final de degradare a bazelor purinice (.,"..

3iperuricemia se datoreaza unei supraproductii de acid uric si unei

insuficiente excretii. *n procesul de formare a acidului uric intervino serie de enzime, deci maladia este o enzimopatie. 6eterminismul

genetic al maladiei nu este inca bine cunoscut, insa se pare ca este

vorba de o gena autosomala dominanta.


7/10

2 alta enzimopatie ereditara este xantinuria; ea este

provocata de mutatia unei gene autosomale-recesive, si fenotipic se

caracterizeaza prin faptul ca in sange creste xantina care se va

elimina prin urina. Xantinuria se datoreste unei enzimenefunctionale - xantinoxiolaza - care intervine in calea metabolica

a purinelor, astfel ca in muschi se pot acumula cristale de xantina,

iar bolnavul resimte dureri si prezinta debilitate.

I&. Maladii genetice ale metabolismului glucidic

*n organismul uman glucidele se pot gasi ca zaharuri simple(glucoza, fructoza, galactoza etc. in sange sau in lichidul

extracelular, si ca zaharuri complexe (de exemplu glicogenul, care

este un lant poliglucozidic in celule, tesuturi sau organe.

stazi se cunosc numeroase maladii genetice metabolice care

pot genera aparitia unor bloca$e functionale ale metabolismului

glucidic in procesele de sinteza a glicogenului din diferite glucide

simple sau in procesele de hidroliza ale lui, urmate de eliberare de

energie.

. 'alactosemia este o maladie genetica autosomala-

recesiva, caracterizata prin incapacitatea de a metaboliza

monozaharidul galactoza. #oala este provocata de absenta unei

enzime, galactozoo-& fosfat-uridil-transferaza, astfel ca

monozaharidul galactozo-& fosfatul nu este metabolizat, el se

acumuleaza in organism avand efecte toxice; apar tulburari

gastrointestinale, deshidratare, retard mintal.

". !ructosuria este o maladie genetica foarte rara

(&4&7., provocata de o gena autosomala-recesiva. #oala se

manifesta prin acumularea fructozei in sange, respectiv in urina,


8/10

deoarece enzima hepatica - fructo+inaza - este ineficienta in

transformarea fructozei in fructozo-& fosfat.

#. Diabetul zaharat este o boala genetica metabolica,

caracterizata printr-o crestere exagerata a glucozei (hiperglicemiesi glicozurie, ca urmare a dereglarii metabolismulu


9/10

&. Maladii genetice ale metabolismului lipidic

8n exemplu in acest sens il constituie hiperlipidemia

idiopatica, provocata de o gena autosomala-recesiva, caredetermina sinteza enzimei lipoproteinlipaza. ceasta enzima are

rolul de a hidroliza grasimile neutre reprezentate de trigliceride

(=5-> si cantitati mici de colesterol, acizi grasi si liberi,

fosfatide etc. #olnavii prezinta cantitati sporite de trigliceride.

2 alta maladie este hipercolesterolemia familiala,

determinata de faptul ca lipoproteinele de densitate $oasa (lo?-

densit< lipoprotein, principalii carausi de colesterol, proveniti din

lipidele din alimente, nu sunt cuplate de receptorii celulari specificisi nu pot fi degradate intracelular.

6atorita unor mutatii ale genelor de sinteza a acestor

receptori, lipoproteinele de $oasa densitate (@.6.@. sunt depozitate

in peretele arterelor, inducand formarea placilor aterosclerotice si

aparitia unor maladii coronariene.

@ipoproteinele cu densitate $oasa (@.6.@. sunt particule

sferice lipoproteice care circula in sistemul sanguin, iar nivelul

ridicat al acestora este strans legat de maladiile vasculare,

coronariene.

0ana in prezent se cunosc cca 5 de mutatii ale genei

receptorului celular pentru @[email protected], din care )47 sunt

deletii, iar restul sunt insertii.

3ipercolesterolemia familiala este o maladie autosomala,dominanta, monogenica si este raspandita mai ales in tarile

dezvoltate.

>


10/10

ALTE MALADII DE METABOLI(M

Metabolismul mineral este de asemenea afectat de unele

maladii ereditare, cum este, de exemplu, hemocromatoza, careconsta in marirea cantitatii de fier de la 7,5 g, la )-9 g in epiteliul

tractului intestinal.

2 alta maladie metabolica ereditara de acelasi tip este

atransferinemia congenitala, prin care se reduce puternic

concentratia fierului din plasma, de la & Ag4ml la &9-) Ag4ml,

dar creste in ficat, miocard, rinichi, pancreas etc.

Mai sunt cunoscute de asemenea o seama de maladiimetabolice ereditare provocate de sensibilitatea marita a unor

persoane fata de diverse medicamente si aditivi alimentari.

6ezvoltarea cercetarilor de genetica moleculara la nivel de

populatie umana a aratat ca enzimopatiile pot determina la unele

persoane o reactie anormala la medicamente de uz curent. aparut

astfel o noua ramura a geneticii - farmacogenetica - disciplina care

isi propune sa evidentieze reactiile anormale ale unor persoane la

medicamente, reactii care au cauze genetice - mutatii care duc la

aparitia de enzimopatii.

6atorita faptului ca medicamentele reprezinta o mica parte

din influentele mediului, au fost extinse observatiile si asupra altor

factori: alimente, aditivi alimentari, alti agenti toxici; a aparut

astfel un nou domeniu - ecogenetica.

&

mutatii metabolice ereditare

Documents