cursul 3 - ereditatea si mecanismele bolilor ereditare

7/23/2019 Cursul 3 - Ereditatea Si Mecanismele Bolilor Ereditare

1/31

Ereditatea i

mecanismelebolilor ereditare
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c2/ADN_static.png


2/31

OBIECTIVE

Introducere n studiul ereditiiRepere istorice n dezvoltarea geneticii

CONSIDERAIIGENERALE

PRIVIND ROLUL EREDITIIDefiniiiiterminologie utilizat

Mutaiilegenice punctiformeMutaiigenomiceMutaiicromozomialeMutaiigenice punctiformeClasificarea bolilor genetice sau ereditare

Bolile genice cu transmitere mendelianTransmiterea autosomal dominantTransmiterea autosomal recesivTransmiterea X-linkata trsturilorTransiterea X-linkatdominantTransmiterea X-linkatrecesiv

FIZIOPATOLOGIA TULBURRILORPRODUSE PRIN MUTAIIGENICETulburrileenzimatice iefectelelor asupra metabolismului celularBoli ereditare asociate cu tulburriale metabolismului aminoacizilorFenilcetonuriaBoli ereditare asociate cu tulburri

n metabolismul carbohidrailor (glucidelor)Glicogenozele sau bolile de stocaj

Boli ereditare asociate cu tulburrin metabolismul sfingolipidelorBoala GaucherBoala Tay SachsTulburriereditare exprimateprin pierderea proteinelor plasmatice

AnalbuminemiaTulburriereditare asociate cu defecteale proteinelor implicate n ciclul celularNeurofibromatoza de tip I iII

BOLILE GENETICE REZULTATEPRINABERAIICROMOZOMIALEAberaiilecromozomiale numerice

Aneuploidia iPoliploidiaTrisomia 21 sau sindromul DownAberaiilecromozomiale structuraleDeleiaDuplicaiaInversiaTranslocaia(translocaiaRobertsonian)Cromozomii inelariIsocromozomii

Aberaiilecromozomilor sexualiSindromul TurnerSindromul Klinefelter

BOLILE MULTIFACTORIALEACIUNEA TERATOGENA FACTORILOR DE MEDIUEREDITATEA IREZISTENALA BOLI

CONCLUZII


3/31

Bolile ereditare tind s capete n patologia animalimportana pe care o au de mult vreme n clinica uman.

Bolile genetice sau ereditare veritabile ntlnite n practica medicalsunt doar vrful aisberg-ului, adic acelea tulburri provocate demai puine erori genotipice extreme, permind astfel dezvoltareaembrionar complet i naterea n via a ftului.

Se estimeaz c50% din avorturile spontaneproduse n primelelunii de gestaie sunt rezultatul unor aberaii cromozomiale, iar 1% dinnou nscuii la specia uman posed o tulburare cromozomal major,i aproximativ 5% din indivizii sub 25 de ani dezvolt o boalsistemic grav cu o important component genetic.

Boli cum sunt cancerul, diabetul sau bolile cardiovasculare auo important component genetic - tulburri de tipulaterosclerozei, hipertensiunii arteriale sau diabetuluiapar pefondul unor complexe interaciuni ale genelor cu factorii de mediu.

Biologie molecular Sinteza - Terapie genic - Diagnostic


4/31

CONSIDERAIIGENERALEPRIVINDROLULEREDITII

Genele controleaz funcia celulei prin controlul exercitat asupraproteinelor sintetizate la nivel celular, fiind responsabile pentrutransmiterea caracterelor ereditare de la o generaie la alta.

- apariia bolilor genetice se bazeaz pe principiile transmiteriimendeliene a caracterelor experimentele lui Gregor Mendel

Studiile de biochimie molecular au evideniat c unitateafundamental a ereditii o constituie gena, care const dintr-osecven particular de nucleotide din structura ADN-ului nuclear.

-genele sunt dispuse liniar in structura fiecrui cromozom, iaransanblul cromozomilor unei celule constituie cariotipul.

n seria animal, cele mai utilizate celule pentru studiulcromozomilor (cariotipului)sunt limfociteleobinute dintr-oprob de snge i crescute ntr-un mediu cu nutrieni speciali.


5/31


6/31

MUTAIILE GENICE PUNCTIFORME

1)Mutaii genomice -implic pierderea sau achiziionarea unorcromozomi ntregi, determinnd apariia unor tulburri de tipulmonosomiei sau trisomiei;

2)Mutaii cromozomiale- rezult din rearanjamente ale

materialului genetic nuclear - modificri structurale ale cromozomilor;

3)Mutaii genice punctiforme - prin deleia parial sau total aunei gene sau a unei singure baze din secvena de nucleotide, aflndu-sela originea celor mai multe boli ereditare asociate unei mutaii.

-o singur baz nucleotidic poate fi substituit

printr-o alt baz total diferit, rezultnd

o mutaie punctiform, cu efecte letale.
http://www.google.ro/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=J_PtGIj0xu-F8M&tbnid=3zn5NjN2XLlIwM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fcaribbeantvnetwork.net%2Fcategory%2Flatest-movies%2F&ei=9cloUt32L4200QXIz4DQAw&bvm=bv.55123115,d.bGE&psig=AFQjCNFRShw_Xa3S3FQBVndLQvjIKuG72g&ust=1382685538857043


7/31

Ilustrarea schematic a unei mutaii genice punctiformerezultat printr-o singur modificare ntr-o pereche de baze a ADN-ului.O schimbare a codonului CTC n CAC altereaz sensul codului genetic (GAG devineGUG), determinndnlocuirea Acidului glutamic prin Valina n lanul polipeptidic, aceast modificare, afectnd al 6-lea AA allanului globinei B normal (A), duce la convertirea acesteia n globina B n form de secer.


8/31

Factorii mutageni clasificai dup

mecanismul de aciune la nivel celular i molecular

Categoria Reprezentani

Factori care blocheazformarea precursoriloracizilor nucleici

Benzimidazolul, Cafeina, Teobromina, Teofilina, Azaserina,ultimul fiind i cel mai puternic factor chimic mutagen,acionndprin blocarea sintezei bazelor azotate purinice.

Factori mutageni caredetermin includereaunor analogi ai bazelorazotate n molecula ADN

Analogi ai bazelor azotate purinice ipirimidinice, cum sunt: 5-bromuracilul, 5-bromdezoxipuridina sau 5-cloruracilul pot fiincorporai n macromolecula acizilor nucleici n locul bazelorazotate naturale, avnd ca rezultat apariiaunor mutante.

Factori mutageni chimicicare acioneaz diferit

asupra acizilor nucleici

Acidul nitros, hidroxilamina, hidrazina, colorani, ageniialchilani (ex: formaldehida, fenolul etc.), unele metale grele,

diferiialcaloizi. Mecanismul de aciuneeste, n cele mai multecazuri, necunoscut.Erori de replicaie amoleculelor ADN i ARN

Factori mutageni intracelulari sau provenind din mediul deviaal organismelor, n mare msurncnecunoscui.

Factori mutageni fizici Radiaiile ionizante ineionizante (ultravioletele), variaiiledetemperatur,care acioneazdiferit asupra acizilor nucleici.


9/31

1)Boli genice (single gene) - rezult prin afectarea (mutaia) unei

singure gene - gena mutant poate fi prezent pe una sau pe ambeleperechi de cromozomi, n acest ultim caz gena pereche (alela) de pecromozomul partener fiind normal.

2)Boli cromozomiale- sunt produse prin afectarea numrului saustructurii cromozomilor - structura i dispoziia genelor n cromozomiiafectai poate fi normal, ns genele sunt mult amplificate (suntprezente copii multiple) sau sunt situate n alte locusuri din cromozomdect n mod normal (ex: sindromul Down rezult din prezena unuicromozom 21 suplimentar, determinnd trisomia 21).

3)Boli genetice multifactoriale- rezult din combinaia unorvariaii genice minore care, asociate cu aciunea unor factori de mediunocivi, produc tulburri somatice severe.

Un alt grup de boli cu o important component geneticsunt tulburrile n dezvoltarea fetal sau embrionar,

cauzat de expunerea la diferii factori de mediu cu efect patogen.

Clasificarea bolilor genetice sau ereditare


10/31

Maladiile genetice cu transmitere mendelian sunt rezultatulmanifestrii unei mutaii care afecteaz o singur gen, a creifuncie este ns crucial pentru funcionarea celulei.

Unele mutaii genice autosomale se exprim parial n condiii deheterozigoie i complet n condiii de homozigoie.

- ex: anemia cu celule n form de secer este determinat desubstituia hemoglobinei normale (HbA) cu tipul de hb. S (HbS).

Transmiterea ereditar a trsturilor este influenat de locaiagenei pe cromozomul autosomal - sau pe cromozomul X, respectiv depoziia dominant sau recesiv a genei n cauz.

- Rezult 4 tipuri principale de transmitere genic (ereditar)a trsturilor fenotipice: 1) autosomal dominant; 2) autosomalrecesiv; 3) dominant X-linkat i 4) recesiv X-linkat.

Bolile genice cu transmitere mendelian


11/31

n transmiterea autosomal dominant a unei boli genetice, aleladominant este anormal, iar alela normal este recesiv.

- indivizii afectai au de regul un printe bolnav;- indivizii afectai mperecheai cu indivizi normali au anse egale dea produce descendeni afectai sau normali;- descendenii nscui din prini afectai vor avea produi sntoi;- masculii i femelele au anse egale s fie afectai.

Transmiterea autosomal dominant

Categorii de boli sistemice cu transmitere autosomal dominant

SISTEMUL AFECTAT BOALANervos Boala Huntington

NeurofibromatozaDistrofia miotonicScleroza tuberculat

Urinar Boala rinichiului polichisticGastrointestinal Polipoza colic familialHematopoietic Sferocitoza ereditar

Boala von WillebrandScheletal Sindromul Marfan

Sindromul Ehlers-Danlos (unele variante)Osteogenez imperfectAchondroplazia

Metabolic Hipercolesterolemia familialPorfiria acut intermitent


12/31

Transmiterea autosomal recesiv definete cea mai largcategorie de boli cu transmitere mendelian.

- alela anormal este recesiv iar alela normal este dominant.Caracteristicile transmiterii autosomale recesive:

- masculii i femelele au anse egale s fie afectai;-pentru prinii unui descendent afectat riscul recurent de a face boala este de 1:4(25%) pentru fiecare posibil viitoare natere;

- ambii prini ai unui descendent afectat poart alela recesiv;-prinii unui descendent afectat pot fi consanguini.

Transmiterea autosomal recesiv

Categorii de boli sistemice cu transmitere autosomal recesiv

SISTEMUL AFECTAT BOALAMetabolic Fibroza chistic

Fenilcetonuria, Galactosemia, Homocistinuria

Boala de stocare lizozomal,Deficiena de Alfa-tripsinBoala Wilson, HemocromatozaBoala stocrii de glicogen

Hematopoietic Anemia falciform, TalasemiaEndocrin Hiperplazia suprarenal congenitalScheletal Sindromul Ehlers-Danlos (unele variante)

AlcaptonuriaNervos Atrofia muscular neurogenic

Ataxia FriedreichAtrofia muscular spinal


13/31

Transmitereagenelor aflate pe cromozomii sexuali se

face n baza acelorai principii ca i transmiterea celorsituate pe cromozomii autosomali(autosomi).

Diferena n modelul de transmitere a caracterelor rezultdin diferenele de morfologie i de coninut (complement)genic dintre cei doi cromozomi sexuali.

Transmiterea X-linkat dominant

- bolile cauzate de gene dominante X-linkate sunt rare.

Transmiterea X-linkat recesiv

- aproape toate tulburrile X-linkate sunt recesive, modelul detransmitere al acestor afeciuni fiind determinat de diferenelemorfologice dintre cromozomul X i Y.

Transmiterea X-linkat a trsturilor


14/31

Boli genetice cu transmiterea X-linkat


15/31

FIZIOPATOLOGIA TULBURRILORPRODUSE PRIN MUTAII GENICE

Principalele manifestri clinice ale bolilor produse prin mutaiigenice sunt cauzate de alterrile n sinteza proteinelor celulare.

- proteina afectat este o enzim, constituind astfel o parte sau o etap

n cursul unui proces metabolic de sintez sau de degradare.

- proteina alterat este o protein constitutiv, cum ar fi hemoglobinasau o structur biochimic din membrana celular ex: receptorul uneiproteine de transport sau cu rol funcional suportiv (ex: colagenul).

Orice tip de proteincelularpoate fi afectatn urma uneimutaiigenice prin mecanisme dintre cele mai variate.

Detalii in Capitolul de fiziopatologia Metabolismului


16/31

Mecanismele implicaten tulburrile produse demutaiile genice punctiforme se clasifica n 4 categorii

1) Defecte enzmatice si consecintele acestora;

2) Defecte ale receptorilor membranari i alesistemelor de transport transmembranar;

3)Alterri n structura funcia i cantitatea unor

proteine celulare nonenzimatice;

4) Mutaii produce ca rspunsuri anormale laaciunea unor medicamente.


17/31

MECANISMULUNEIPOSIBILECIMETABOLICEPRINCAREUNSUBSTRATENZIMATICESTECONVERTITLAUNPRODUSFINAL

PRINTR-OSUCCESIUNEDEREACIIENZIMATICE.M1 IM2 PRODUSIREZULTATIINTR-OCALEMETABOLICMINOR


18/31

Schematic diagram of the pathogenesis of lysosomal storage diseases.- a complex substrate is normally degraded by a series of lysosomal enzymes(A, B and C) into soluble end products.-if there is a deficiency or malfunctionof one of the enzymes (B), catabolismis incomplete and insoluble intermediates accumulate in the lysosomes.


19/31


20/31

BOLILE GENETICE REZULTATEPRIN ABERAII CROMOZOMIALE

Tulburrile care afecteaz complementul cromozomial pot finumericesau structuralei pot afecta att autosomii ct icromozomii sexuali, rareori fiind afectai ambii concomitent.

Aberaiile cromozomiale numerice

- Deviaiile sau tulburrile care afecteaz numrul total alcromozomilor rezult prin pierderea sau ctigarea de noicromozomi sau seturi cromozomiale.

- poliploidia - desemneaz situaia n care numrul total al

cromozomilor celulari reprezint exact multiplul numrului Nspecific unei specii, fiind ns totdeauna mai mare dect 2N.

- aneuploidia- situaia n care un complement cromozomial esteanormal ca numr, ns nu cu un multiplu exact al lui N.


21/31

Un exemplu de boal care rezult prin afectarea numruluitotal de cromozomi este trisomia 21 sau sindromul Down.

- se produce nondisjuncia cromozomului 21n timpul meiozei - rezult un gamet cu uncromozom suplimentar i un gamet cu un cromozom lips.

-Din unirea unui gamet cu 24 de cromozomi cu un gamet normal avnd 23 cromozomirezult un zigot cu 47 cromozomi, respectiv t r isom ia 21sau s indromul Down.


22/31

Sunt rezultatul unor reasamblri a materialuluiereditar din cromozomi ntr-un aranjament anormal.

Deleia sau pierderea unei poriuni din cromozom - segmentul pierdut poatefi o poriune terminal a cromozomului, rezultat dintr-o ruptur, sau o

seciune intern rezultat prin producerea a 2 rupturi pe acelai segment. Duplicaia - prezena unei gene sau secvene genice repetitive(ex: segmentul

afectat dintr-un cromozom este ncorporat n cromozomul omolog).

Inversia - inversarea ordinii genelor n cromozom(ex: aranja-mentul liniar al

genelor n cromozom este alterat, iar ordinea unei poriuni din complementulgenic cromozomial este inversat n procesul de rearanjare genic).

Translocaia - transferul unui segment dintr-un cromozom pe un altcromozom nonomolog - atunci cnd 2 cromozomi se fragmenteaz, iarsegmentele rezultate sunt realipite ntr-un aranjament anormal

Aberaiile cromozomiale structurale


23/31


24/31


25/31

Un model important al translocaieil constituie translocaiarobertsonian,saufuziunea centric, care const ntr-un schimb de fragmente cromozomiale ntre doicromozomi acrocentrici. n mod normal, rupturile se produc aproape de centromerul fiecruicromozom, astfel nct transferul segmentelor duce la apariiaunui cromozom foartemare i al unuia extrem de mic. De regul, acesta se pierde, fr s producns

consecinefenotipice grave, ntruct este constituit numai din gene redundante (ex: ARNr).


26/31

B

OLI

C UZ TE

DE

MUT TII

PUNCTIFORME

CU

TR NSMITERE

NONCL SIC

Transmiterea anumitor boli ereditare provocate

de mutatii genice punctiforme nu respecta

principiile transmiterii mendeleiene clasice

Aceste tulburri pot fi clasificate n 4 categorii:

boli cauzate de mutaiile repetitive ale unor triplete;

boli cauzate de mutaii ale genelor mitocondriale;

tulburri asociate cu defecte de codificare genomic;

tulburri asociate cu mozaicismul gonadal.


27/31

BOLILE MULTIFACTORIALE SAU MULTICAUZALE

Bolile multifactoriale rezult din combinarea aciunii unor factori

de mediu patogeni cu 2 sau mai multe mutaii genetice cu efect aditiv.

- La ora actual nu exist practic o metod de stabilire exact afactorilor de mediu respectiv a efectelor aditive ale genelor ndeterminarea manifestrii unei trsturi alterate.

Trsturile multifactoriale tind s se grupeze intrafamilial, nspattern-ullor genetic nu este clar predictibil, aa cum se ntmpl, deexemplu, n cazul mutaiilor genice sau al aberaiilor cromozomiale.

- exist o seam de trsturi fenotipice care sunt guvernate de trans-miterea multifactorial: culoarea prului, ochilor sau a pielii.

Ex. de boli multifactoriale:boala cardiac congenital, boala coronarian,

hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, guta sau stenoza piloric.


28/31

ACIUNEA TERATOGEN A FACTORILOR DE MEDIU

Agentul teratogen este un factor ambiental care acioneaz la nivel

fetal (fetotoxic), cauznd anomalii de form i de funcie la fetus.- Thalidomida n anii 60 ai sec. XX.

Efectele teratogene pot fi determinate de o gam extrem dediversificat de factori: ageni chimici, microorganisme patogene,medicamente, radiaii ionizante, anomalii ale mediului maternal.

Expunerea la aciunea unor factori teratogeni determin un spectruextrem de larg de consecine - de la nici un efect manifest clinic pnla tulburri de cretere fetal, dezvoltare anormal a unuia sau a maimultor sisteme , anomalii congenitale, cancer sau moarte embrionar.

- expunerea mamei n primele 2 sptmni dup fertilizare nuproduce nici un efect asupra fetusului dac implantarea nu a avut loc.-n primul trimestru de sarcin agenii teratogeni sunt n msur sprovoace anomalii structurale majore, dat fiind faptul c n acest timp sedesfoar procesul de organogenez, pentru ca dup primul trimestru de

gestaie, doar sistemul nervos s continue s se mai diferenieze.

A lii it l l i l


29/31

Anomalii congenitale la animale,asociate cu consumul unor plante teratogene

LeziuneaSpecia

animal Plante

Deformarea craniului,

membrelor i rahisului,contracturi musculare, etc.

Oaie

Bovine, porcPorcBovineBovine, porcPorc

Astragalus + oxytropis spp.Conium maculatumDatura stramoniumLupinus laxiforusNicotiana (N.glanca, N.tabacum)Prunus serotina

Ciclopie, fantepalatine, hidrocefalie RumegtoareCine, Gin Veratrum californicum

Degenerescene testiculare Rumegtoare Astragalus lentiginosusGu tiroidian congenital Rumegtoare Brassica spp.

Trifolium spp

Virusurile rspunztoare de producerea anomaliilor congenitale ajung lafetus pe cale transplacentar i se localizeaz ntr-un anume tip de celule.

n Japonia i n Australia, virusul Akabane provoac anomalii nervoase iosoase la viei, manifestate prin hidrocefalie, hipoplazia cerebeloas i artrogripoz.

Agenii chimici i toxici vegetali provoac anomalii constnd n alterarea esuturilorembrionilor ex: ciclopia i sinoftalmia (fuziunea parial a orbitelor) poate fi reprodus

experimental la miel, hrnind oile spre a 15 zi de gestaie cuVeratrum californicum.


30/31

EREDITATEAIREZISTENALAMBOLNVIRE

Aberaiile cromozomiale sexuale provoac disgenezii gonadale,

ntlnite la animale i care se nsoesc de tulburri de fecundaie.- gena patologic este cuplat cu o alt gen caredetermin o anumit pigmentaie a prului sau a pielii.

- ex: corelaia ntre culoarea alb i sterilitate la bovinele Shorthon.

- la oile Karakul culoarea cenuie depinde de un factor letal.

A fost descris i rezistena genetic determinat a unor rase saulinii fa de anumite boli infecioase, parazitare, careniale etc.

- la psri - linii rezistente la Salmonella pullorum i la leucoze

- la taurine - rezistena unor rase la TBC i mamite.

- rase de suine cu o rezisten crescut la rujet i pest.

- rase de ovine rezistente la strongiloz.

- ginileLeghorn - rezistente la perozis, rahitism i hipovitaminozele B1i B2.


31/31

cursul 3 - ereditatea si mecanismele bolilor ereditare

Documents