MORFOPATOLOGIE

Conf. Dr. Doina Butcovan

Editura UNIVERITAS XXI

Iasi 2010

CUPRINS

PREFA

CUPRINS

ABREVIERI

Partea I MORFOPATOLOGIE GENERAL

INTRODUCERE 1

1. LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE 6

2. INFLAMAIA 23

3. NEOPLAZIA 41

4. TULBURRI HEMODINAMICE 69

Partea a II-a MORFOPATOLOGIE SPECIALA

5. PATOLOGIA SISTEMULUI CARDIO-VASCULAR 80

6. PATOLOGIA SISTEMULUI RESPIRATOR 107

7. PATOLOGIA SISTEMULUI URINAR 122

8. PATOLOGIA SISTEMULUI DIGESTIV 139

9. PATOLOGIA SISTEMULUI HEMATOPOIETIC I LIMFOID 173

10. PATOLOGIA SISTEMULUI GENITAL FEMININ 184

11. PATOLOGIA ODONIULUI 199

12. PATOLOGIA PERIODONIULUI 209

13. PATOLOGIA CAVITATII ORALE 216

14. PATOLOGIA GLANDELOR SALIVARE 223

15. MORFOPATOLOGIA MAXILARELOR 232

Atlas de microscopie 239 Bibliografie 320

ABREVIERI

AA - aminoacizi AB astm bronic Ac anticorpi ACD artera coronar dreapt ACS artera coronar stng ADC adenocarcinom Ag - antigen AH anemie hemolitic AI autoimun AP - abces pulmonar AR artrit reumatoid ARDS - sindrom de distress respirator acut AT - atelectazia pulmonar BAI boli autoimune BAV bloc atrioventricular BC - bronita cronic BCO - bronit cronic obstructiv BD bine difereniat BGN bacterie gram negativ BGP bacterie gram pozitiv BE broniectazie Bg - benign BH boala Hodgkin BMH - boala membranelor hialine BP - bronhopneumonie BPOC boala pulmonar obstructiv cronic BRD bloc de ramur dreapt CA colecistita acut CAS cale aerian superioar CBP - carcinom bronhopulmonar CC- colecistita cronic CCR - carcinom colo-rectal CE celule epitelioide CG celule gigante CH ciroz hepatic CHC carcinom hepatocelular CI cardiopatia ischemic CID coagulare intravascular diseminat CIN neoplazia intraepitelial cervical CIS carcinom in situ CMD cardiomiopatie dilatativ CMH cardiomiopatie hipertrofic CMN celul muscular neted CMP - cardiomiopatie

CMR cardiomiopatie restrictiv CMV virus citomegalic CO oxid de carbon CPC cord pulmonar cronic CR - cardita reumatismal CRZ - cromozom CSC carcinom scuamocelular CSN - citosteatonecroz CT colesterol CV - cardiovascular CVB - carcinomul veziculei biliare DAS dilatare atrial stng DH degenerescena hidropic DP displazie DT - dilatare DZ diabet zaharat EBM endobiopsie miocardic EGF factor de cretere pentru eozinofile EI endocardit infecioas Eoz - eozinofile EP - emfizem pulmonar F fibroz fa fibrilaie atrial Fb - fibroblaste FC- factori de cretere FD - factori determinani Fe fier FI factor intrinsec FF- factori favorizani FR factor de risc GN - glomerulonefrita GNC glomerulonefrita cronic GP - glicoproteine GS glomeruloscleroz H - hemoragie HA hepatit acut Hb - hemoglobin HC hepatit cronic HDS hemoragie digestiv superioar HE hematoxilin eozin HFM histiocitom fibros malign HIV virusul imunodeficienei umane HH - Hernia hiatal HHV - virus herpes human HP - hiperplazie HPV virus papilloma uman HT - hipertrofie

HTA hipertensiune arterial HTP hipertensiune pulmonar HS hipersensibilizare HSV virus herpes simplu ICD - insuficien cardiac dreapt ICS - insuficien cardiac stng ID - imunodeficien Ig - imunoglobuline IMA - infarct miocardic acut IMF - imunofluorescen IMH - imunohistochimie IO icter obstructiv IS intestin subire IR - imunoreactivitate IRA - insuficiena renal IRC - insuficiena renal LA leucemii acute LAP - limfoadenopatie LB litiaza biliar LC - leucemii cronice LEC - lipide extracelulare LES lupus eritematos sistemic LIC lipide intracelulare LLA leucemie limfoblastic acut LLC eucemie limfocitic cronic LMA leucemie mieloblastic acut LM limfom LMC leucemie mieloid cronic LMS - leiomiosarcom LNH limfom non-Hodgkin LP - lipoproteine Ly limfocite MA - molecule de adeziune MB - membran bazal MBG membran bazal glomerular MD moderat difereniat Mf - macrofage ME - microscopie electronic MEC matrice extracelular Mg - malign M.O. - microscopie optic m.o. mduv osoas MM melanom malign MMP- metaloproteinaze MNI mononucleoza infecioas MP - metaplazie MPC moarte programat celular MS moarte subit MSC moarte subit cardiac N - necroz

NI necroz ischemic n.n. nou nscut NP nefropatii NR noduli de regenerare NTA - necroza tubular acut NTI - nefropatii tubulo-interstiiale OM - osteomielit OS osteosarcom PA pancreatita acut PAN- panarterita nodoas PBH puncie bioptic hepatic PC pancreatita cronic PCO presiune coloid osmotic PCR proteina C reactiv PD puin difereniat PG - prostaglandine PH presiune hidrostatic Pl plasmocite PMN polimorfonucleare neutrofile PNA - pielonefrit acut PNC - pielonefrit cronic PVM prolaps de valv mitral R - receptor RCUH rectocolita ulcerohemoragic RE - reticul endoplasmatic RI rspuns imun RIMC - reacieimun mediat celular RIMU reacie imun mediat umoral RS rata de supravieuire SA spondilit ankilopoetic SAR stenoza arterei renale SD - sclerodermie SDR - sindrom SI sistem imun SIV sept interventricular SK - sarcom Kaposi Sn sindrom nefritic SN sindrom nefrotic SNC sistem nervos central SNP sistem nervos periferic SPB spaii portobiliare SR Sternberg Reed TB tumor benign TBC - tuberculoza pulmonar TEB tumor epitelial benign TEM - tumor epitelial malign TCB tumor conjunctiv benign TCM - tumor conjunctiv malign TG - trigliceride TGI tract gastrointestinal

TM tumor malign TRS tract respirator superior TRI tract respirator inferior TUI tract urinar inferior .c.v.n. esut conjunctiv vascular de neoformaie UD ulcer duodenal UG ulcer gastric UPC ulcer peptic cronic VB vezicul biliar VC vasoconstricie VD - vasodilataie VCL vena centrolobular VEB - virusul Ebstein Barr VHA, B, C, D virus hepatitic A, B, C, D VP vena port Zn - zinc

PREFA

Am scris aceast carte la solicitarea studenilor, a unor colegi de breasl i din

necesitatea de a reactualiza lucrrile practice la disciplina Morfopatologie, Facultatea de Medicin si Medicin dentar.

Aceast carte este un ghid si atlas de microscopie adresat nu numai studenilor n medicin, dar i medicilor rezideni de anatomie patologic, nsuirea noiunilor de

morfopatologie fiind o component esenial n studiul medicinii. Morfopatologia, tiin fundamental n nvmntul medical, are ca obiectiv

principal evidenierea modificrilor morfologice ale principalelor procese patologice. Cartea este structurat n 2 pri, ce corespund morfopatologiei generale i speciale. n morfopatologia general sunt prezentate leziunile morfologice elementare, necesare n

nelegerea diferitelor procese ale bolii, iar n morfopatologia special este relevat substratul

morfologic al bolilor, grupate pe aparate i sisteme. n primele 4 capitole de morfopatologie general sunt prezentate procesele de baz

privind leziunile celulare i extracelulare, morfologia tulburrilor hemodinamice i morfologia inflamaiei i neoplasmelor. n urmtoarele 11 capitole de morfopatologie special sunt prezentate modificrile morfologice ale principalelor afeciuni, grupate pe aparate i sisteme, n care am urmrit corelarea substratului morfologic al bolii cu etiopatogenia i

factorii prognostici, elemete eseniale n stabilirea diagnosticului i conduitei terapeutice. Cartea constituie un ghid n stabilirea diagnosticului pe baze morfologice,

morfopatologia fiind astzi un instrument indispensabil clinicianului, mai ales n stabilirea unei conduite terapeutice corecte. O carte pe care o recomand cu cldur att studenilor,

rezidenilor, morfopatologilor, ct i medicilor clinicieni interesai de domeniul vast al patologiei.

Autorul

INTRODUCERE

Obiectul de studiu al morfopatologiei Metode de studiu

Necropsia anatomoclinic

Diagnosticul histopatologic Citodiagnosticul Tehnici speciale de diagnostic

MORFOPATOLOGIA

Pentru nelegerea procesului de boal este esenial ca medicii s recunoasc, s diagnosticheze i s trateze bolile cu acuratee i competen. Morfopatologia are ca obiect studiul leziunilor care se produc n organism n cadrul bolilor, cauzele i mecanismele de producere, precum i evoluia leziunilor. Morfopatologia este astfel o component vital a educaiei medicale pentru toii medicii, asistenii i toi participanii la ngrijirea nedical.

Morfopatologia utilizeaz metode specifice de lucru pentru evidenierea leziunilor, cum ar fi necropsia anatomo-clinic, diagnosticul histopatologic, citodiagnosticul, precum i tehnici speciale de diagnostic.

I. NECROPSIA ANATOMOCLINIC Investigarea bolii nu se termin cu decesul pacientului. Examenul morfologic trebuie

continuat post-mortem pentru a confirma i stabili substratul morfologic al bolii, a nota efectul sau insuficiena oricrui tratament instituit n timpul vieii, i de a stabili ceea ce este mai important, cauza morii i nregistrarea cu acuratee a tuturor condiiior prezente n momentul decesului. Astfel, studiul post mortem este o component vital de control clinic, dar care din nefericire este neglijat n multe servicii rezultnd o inadecvat nregistrare a incidenei bolii i a cauzei de deces. Deci, necropsia anatomoclinic, este investigarea postmortem, care presupune cercetarea direct a modificrilor patologice macro i microscopice, n diferite esuturi i organe, permite recoltarea de produse pentru diagnosticul citologic i histopatologic. Necropsia anatomoclinic stabilete diagnosticul de boal n cazuri incerte, verific corectidunea diagnosticului clinic, i cerceteaz cauzele i mecanismele bolii (cercetarea tiinific medical).

II. CITODIAGNOSTICUL Citodiagnosticul reprezint diagnosticul stabilit prin studiul microscopic al modificrilor

morfologice ale celulelor izolate pe frotiuri obinute din diferite produse patologice etalate pe lame. Examenul celulelor izolate n frotiuri este baza citologiei diagnosticului modern. Produsul patologic necesar obinerii frotiurilor poate fi obinut n diferite moduri:

Tabel 1.1. Metode de obinere a celulelor pentru examen citologic 1. Celulele pot fi recoltate din arii unde ele exfoliaz normal (ex. vagin i col uterin). Celulele scuamoase pot prezenta modificri reactive inflamatorii, grade variate de displazie, sau carcinom. 2. Celulele pot fi obinute din arii unde ele descuameaz normal dar unde rmn mult timp (ex, sput i urin). 3. Celulele pot fi exfoliate prin metode de splare (ex. splare bronhic i a vezicii urinare). 4. Celulele pot fi obinute din leziuni prin periaj, fie direct (ex. din leziuni orale) sau prin mijloace endoscopice (ex. din leziuni bronhice) 5. Celulele pot fi aspirate din leziuni proliferative, cum ar fi glanda mamar, noduli

tiroidieni, i ganglioni mrii. 6. Celulele pot fi aspirate din revrsate (ex. revrsate pleurale ce nsoesc pneumonii i tumori pulmonare primare i secundare). 7. Puncia aspiraie cu ac fin este o metod de a recolta celulele prin utilizarea unui ac fin cu presiune negativ asigurat prin sering ataat. Este larg utilizat n: (a) aspirarea tumorilor mamare superficiale; (b) n timpul laparatomiei, pentru explorarea pancreasului sau nodulilor hepatici superficiali; (c) organele profunde pot fi explorate prin biopsie cutanat.

Produsul patologic ce conine celule va fi nsoit de o fi ce cuprinde date despre bolnav, diagnosticul clinic, precizarea produsului din care s-au efectuat frotiurile i numrul de frotiuri.

Serviciul medical n care s-a efectuat recoltarea ................................. Data recoltrii.................

Ctre Laboratorul de citodiagnostic

Numele i prenumele pacientului ..... Vrsta ..............Profesia ................... Domiciliul ........................................................ Diagnostic clinic .......................... Antecedente fiziologice i patologice .................. Tratamente efectuate............................................ Felul produsului din care s-au efectuat frotiurile ......................................................... Numrul frotiurilor ...............................................

Semntura i parafa medicului care a afectuat recoltarea

Examenul citologic este indicat n diagnosticul unor boli benigne sau maligne: (a) Citologia frotiurilor cervicale poate identifica boli virale cum ar fi herpes. La pacienii cu AIDS, citologia sputei este o metod rapid i de acuratee n diagnosticul pneumoniei cu pneumocystis carinii i scutete bolnavul de biopsii costisitoare i riscante. (b) Diagnosticul citologic n detecia modern a cancerului prin examenul microscopic al frotiurilor obinute din leziuni minim invazive (grataj, periaj) permite un diagnostic precoce al cancerului bronhic, esofagian, gastric, colic i cu alte localizri.

Aceast metod este larg utilizat n aciunile de screening ale unor localizri tumorale, deoarece: (1) nu este traumatizant, (2) este puin costisitoare, i (3) poate fi repetat.

Examenul citologic va fi concluzionat ntr-un buletin ce va cuprinde descrierea modificrilor citologice observate, un diagnostic sintetic i recomandrile medicului citologist.

Laboratorul care a efectuat citodiagnosticul................................. Numrul de nregistrare .............................. Data examinrii.................

Ctre (Unitatea care a solicitat citodiagnosticul)

Numele i prenumele pacientului ....................... Vrsta .............. Diagnostic clinic .......................... Diagnostic citologic (descrierea modificrilor gsite la examenul microscopic) .............................................................................................................................

Concluzii (Diagnostic sintetic)............................................ Recomandri.........................................................

Semntura i parafa medicului citolog

Dup diagnosticul citopatologic de suspiciune, diagnosticul de certitudine va fi obinut prin biopsie i examen histopatologic.

III. DIAGNOSTICUL HISTOPATOLOGIC Diagnosticul histopatologic reprezint identificarea substratului morfologic al bolilor

prin studiul microscopic al modificarilor tisulare. Materialul histologic poate fi obinut n mai multe moduri: (1) fragmente biopsice, (2) piese de exerez chirurgical, i (3) esuturi sau organe recoltate n timpul efecturii necropsiei.

Tabel 1.2. Metode pentru obinerea eantioanelor biopsice 1. Biopsia cu ac fin. Puncia biopsie este efectuat n leziuni profunde. Prin puncionarea organului afectat se extrage un miez mic de esut, care este trimis pentru examnul histologic. 2. Endobiopsia. Endobiopsia este executat n cursul endoscopiei, prin utilizarea de forcepsuri fine, care sunt trecute prin canalul endoscopului. Examenul se utilizeaz pentru explorarea TGI superior i inferior, ct i TRS i TRI, i TU inferior. 3. Biopsia incizional. Biopsia prin incizie, este recomandat, atunci cnd este neadecvat sau imposibil de a exciza ntreaga arie lezional. Prin incizie este ndeprtat un fragment, care reprezint o cantitate substanial de esut destinat examenului microscopic. 4. Biopsia excizional. Biopsia prin excizie, se aplic cnd o ntreag arie lezional este excizat i supus examenului microscopic. Acest procedeu are scop diagnostic i curativ. Ex., excizia unui polip neoplazic colic.

Piesele pentru prelucrare histologic vor fi trimise la laborator nsoite de o fi care cuprinde: date generale de identificare a pacientului, tipul de biopsie, fixatorul utilizat, date clinice i paraclinice importante, diagnostic clinic.

Dup examinarea microscopic a materialului histologic biopsic, medicul patologist va redacta un buletin ce va cuprinde descrierea n detaliu a modificrilor constatate i diagnosticul histopatologic sintetic.

Unitatea (Laboratorulde anatomie patologic).............................. Numrul curent.............................. Data.................

BULETIN ANATOMO-PATOLOGIC

Numele i prenumele pacientului ....................... Vrsta .............. Unitatea la care este internat bolnavul ........................................... Diagnostic clinic ............................................................................ Diagnostic histopatologic (descrierea modificrilor constate la examenul microscopic) .........................................................................................................................................

Concluzii finale (Diagnostic sintetic)............................................ Recomandri..................................................................................

Semntura i parafa medicului anatomo-patolog

IV. TEHNICI SPECIALE DE DIAGNOSTIC Tehnicile speciale, utilizate n diagnostic sau n cercetare, sunt numeroase, din care

amintim histoenzimologia, microscopia electronic, imunohistochimia, tehnici de biologie molecular (citometria n flux pentru analiza ADN, hibridizare in situ-HIS i studii ADN de rearanjare a genelor).

Citogenetic. Sunt efectuate culturi de celule pentru analiza cromozomial. n felul acesta pot fi detectate anomalii de numr i structur utile n analiza anomaliilor congenitale ia anumitor tumori.

Microscopie elctronic. ME este utilizat ca o analiz suplimentar la MO, permind studiul ultrastructural al leziunilor celulare i tisulare. Este valabil n special n evaluarea biopsiilor renale n caz de GN pentru detectarea localizrii complexelor imune. Este utilizat n diagnosticul tumorilor prin cercetarea detaliilor fine ale diferenierii celulare. Deasemeni este necasar n studiul miopatiilor pe biopsii musculare. i afeciunile virale pot fi diagnosticate prin ME prin analiza particulelor virale caracteristice. n acest scop, fragmentele foarte mici de esut (1-2 mm) recoltate sunt puse imediat n glutaraldehid pentru a fi fixate adecvat.

Histoenzimologia. Aceast tehnic este utilizat pentru a demonstra localizarea unor enzime specifice n anumite structuri tisulare (evidenierea enzimelor tisulare). Este utilizat n particular pentru analiza biopsiilor musculare scheletice.

Imunofluorescena. Tehnica de imunofluorescen (IMF) este utilizat pentru colorarea seciunilor histologice (SH) cu scopul de a detecta prezena de proteine specifice sau Ag tisulare. Astfel, un Ac, direcionat ctre un Ag tisular, este aplicat pe SH i detectat printr-un

colorant fluorescent. SH trebuie s fie vizualizate la un microscop special cu fluorescen. IMF este utilizat n diagnosticul bolilor renale i cutanate care sunt determinate de reacii autoimune sau complexe imune.

Imunohistochimia. Iimunohistochimia (IMH) reprezint combinaia dintre 2 tiine: imunologia i histochimia, avnd ca scop identificarea unor markeri celulari (substane Ag) ntr-un esut utiliznd Ac primari mono i policlonali (seruri polireactive). Vizualizarea substantelor antigenice se poate face att la nivel tisular, ct i la nivel celular i subcelular, pe preparate la ghea sau parafin, prin reacie de culoare. n reacia cu imunoperoxidaz, rezult o reacie brun, generat prin detectarea de enzime marker. Aceast tehnic este utilizat de rutin, n anumite laboratoare, i permite identificarea specific de tipuri celulare i marker tumorali.

Tabel 1.3. Panelul minim de Ac necesar

Citokeratina Vimentina Desmina / actina Neurofilamente Gliofibrile (GFAP)

CLA - L26 / UCHL1 S-100 F VIII, CD31, CD34 TB-01 Ki-67 / PCNA/ p53

CAPITOLUL I - LEZIUNI CELULARE I EXTRACELULARE Leziuni celulare Reversibile acute: degenerescena hidropic Ireversibile: necroza i apoptoza Reversibile cronice:

o Adaptri celulare ale creterii i diferenierii: HP, HT, AT, MP o Acumulri intracelulare: de lipide, proteine, glicogen o Acumulri intracelulare de pigmeni o Calcificarea patologic: distrofic i metastatic

Leziuni extracelulare Hialinoza Amiloidoza

NOIUNEA DE LEZIUNE Leziunea reprezint ansamblul modificrilor din esuturi sau organe determinate de aciunea unor variai ageni etiologici: fizici, chimici sau biotici. Leziunile pot interesa organismul n totalitate, organe, esuturi, un singur tip celular sau un singur constituent celular sau molecular. Din acest punct de vedere leziunile pot fi divizate n leziuni tisulare, celulare, ultrastructurale i moleculare.

Leziuni celulare Leziunea celular se caracterizeaz prin modificri celulare morfologice i funcionale determinate de aciunea unor ageni patogeni variai.

Tipuri de ageni patogeni:

Genetici: defecte genetice Nutriionali: deficit sau exces de substane nutritive (Fe, vitamine) Imuni: alterri ale sistemului imun - boli autoimune Endocrini: activitate hormonal n exces sau redus Ageni fizici: traume mecanice, modificri termice, iradiere Ageni chimici: intoxicaii cu metale grele, medicamente Ageni infecioi: infecii virale, bacteriene, parazitare, fungice Anoxici: funcie respiratorie i circulatorie anormal

Rspunsul celular la aciunea agenilor patogeni depinde de: (a) tipul de esut, i (b) durata i intensitatea agentului patogen. a) tipuri celulare n raport cu capacitatea de diviziune a celulelor:

celule labile: celule cu capacitate de diviziune mare; diviziunea se face pe seama celulelor su i celulelor de rezerv. Ex. epiderm (celula bazal), esut hematopoietic (celula stem).

celule stabile: celule cu capacitate de regenerare lent; se pot multiplica n diferite condiii. Ex. toate glandele i parenchimele glandulare (ficat, rinichi), esutul osos n anumite condiii (fractur).

celule permanente: celule nalt specializate, fr capacitate de diviziune; ex. muchi scheletic i cardiac, celule nervoase.

b) n raport cu intensitatea agentului patogen se produc rspunsuri celulare variate: agent de intensitate uoar: rspuns celular mediat de proteine de stress agent de intensitate medie (subletal, persistent cronic): determin un rspuns variat n

funcie de tipul de esut: hipertrofia, hiperplazia, atrofia, involuia i metaplazia. agent de intensitate sever: duce la moarte celular instantanee (necroz).

Deci, rspunsul celular la stimuli lezionali depinde att de tipul agentului patogen, ct i de durata i severitatea lui.

TIPURI DE LEZIUNI CELULARE Din punct de vedere al intensitii agentului patogen se produc leziuni celulare variate, grupate ca leziuni celulare reversibile acute, leziuni celulare ireversibile i leziuni celulare cronice reversibile. Sunt recunoscute 2 tipuri de leziuni reversibile: tumefierea celular i transformarea gras sau steatoza.

2.1. LEZIUNILE CELULARE REVERSIBILE ACUTE

Degenerescena hidropic Degenerescena hidropic sau tumefierea celular, este o leziune celular reversibil, care reprezint prima manifestare lezional care apare aproape n toate tipurile de agresiune celular, de intensitate mic. Degenerescena hidropic (DH) sau edemul celular este o leziune celular caracterizat prin hiperhidratare celular ce survine sub aciunea unor ageni patogeni variai (anoxie, toxine, virusuri). DH se produce cnd celula nu mai poate menine echilibrul hidro-ionic, prin alterarea pompei de Na-K de la nivelul membranei celulare, care va avea ca efect ptrunderea Na i apei n celul i ieirea K. DH este evident n organe parenchimatoase, respectiv, n ficat, rinichi, miocard etc. Macroscopic, organul afectat este mrit de volum, palid, de consisten friabil i cu aspect de carne fiart.

Microscopic, hiperhidratarea celular determin balonizarea i mrirea de volum a celulei, iar aspectul citoplasmei variaz de la o vacuolizare fin (degenerescen vacuolar) pn la grade extreme, n care citoplasma este complet necolorat pe seciune microscopic (degenerescen clar). Nucleul celulei are aspect normal i i pstrez poziia central.

n microscopia electronic se evideniaz la nivel celular modificri ultrastructurale variate: (1) alterri ale membranei plasmatice, cum ar fi extensii de suprafa sau depresiuni, distorsiuni ale microvililor i pierderea ataamentelor intercelulare; (2) modificri mitocondriale, caracterizate prin tumefiere, rarefacie, i apariia de densiti mici amorfe bogate n fosfolipide; (3) dilatarea cisternelor RER cu detaarea ribozomilor; i (4) alterri nucleare.

2.2. LEZIUNI CELULARE IREVERSIBILE - NECROZA Necroza este un spectru de modificri morfologice celulare care duc la moartea unui grup de celule ntr-un organism viu sub aciunea unor ageni de intensitate mare i de etiologie variat (toxic, virali, anoxie). Morfologia necrozei. Aspectul morfologic al necrozei este rezultatul a 2 procese concurente eseniale, denaturarea proteinelor i digestia enzimatic a celulei. Manifestarea cea mai obinuit a morii celulare corespunde necrozei de coagulare, caracterizat microscopic prin denaturarea proteinelor citoplasmatice, fragmentarea organitelor celulare i tumefierea celulei. Enzimele litice sunt derivate fie din lizozomii celulelor moarte, n care digestia enzimatic duce la autoliz, sau din lizozomii leucocitelor imigrante, ce determin heteroliz. Pentru evidenierea acestor procese sunt necesare ore. Astfel, cel mai devreme IMA devine evident la 4-12 ore, dar pierderea enzimelor specifice cordului poate fi detectat n snge n primele 2 ore dup infarct. a. Alterri precoce celulare Modificri citoplasmatice n microscopia electronic, celulele necrozate prezint discontinuiti ale membranei plasmatice i ale membranelor organitelor, dilatarea marcat a mitocondriilor, cu aspect de densiti mari amorfe, figuri mielinice intracitoplasmatice i agregate de material ce reprezint proteine denaturate. n microscopia optic, celulele necrozate sunt intens eozinofile, prin pierderea bazofiliei normale dat de ARN citoplasmatic i n parte de legarea crescut la eozin a proteinelor intracitoplasmatice denaturate. Celula poate avea un aspect mai omogen, sticlos fa de celulele normale, n principal ca urmare a pierderii particulelor de glicogen. Cnd enzimele au digerat organitele citoplasmatice, citoplasma devine vacuolat i apare ca mncat de molii. n final, se poate produce calcificarea celulelor moarte. Modificri nucleare Modificrile nucleare apar sub 3 forme: Picnoza este caracterizat prin zbrcire nuclear i bazofilie crescut prin condensarea

ADN. Prin retracia nucleului i aglutinarea cromatinei, nucleul devine punctiform, dens i hipercromatic (aspect similar n apoptoz).

Kariorexis const n fragmentarea nucleului picnotic n particule fine. Karioloza reflect liza nucleului (nucleul dispare n 1-2 zile). b. Tipuri de necroz Dup modificrile precoce descrise, masa celulelor necrozate poate prezenta tipuri morfologice variate n raport cu tipul de esut afectat i cu agentul etiologic: Necroza de coagulare

Necroza de coagulare presupune prezervarea arhitecturii tisulare n general i se caracterizeaz prin predominana fenomenului de coagulare a proteinelor plasmatice, fiind cauzat de ischemia acut brusc i anoxia n teritoriu. Infarctul de miocard este exemplul tipic, n care celulele anucleate, coagulate, acidofile persist cteva sptmani. Macroscopic, teritoriul de necroz este palid, ferm i cu limite distincte. Microscopic, citoplasma are aspect omogen, este intens eozinofil, nucleul este picnotic sau fragmentat i limitele celulare sunt pstrate mult timp. n final, celulele miocardice necrozate sunt ndeprtate prin fragmentarea i fagocitoza resturilor celulare de ctre leucocite i macrofage, prin aciunea enzimelor lizozomale proteolitice aduse de fagocitele imigrante.

Necroza de lichefiere Necroza de lichefiere se caracterizeaz prin predominana fenomenului de liz a celulelor, cu digestie enzimatic prin enzime lizozomale proprii celulare (autoliz), sau prin enzime lizozomale leucocitare (heteroliz). Necroza de lichefiere este caracteristic infarctului cerebral i necrozei proteolitice din inflamaia purulent (abces).

Necroza hemoragic Necroza hemoragic este o form de necroz ischemic care se produce n organe cu structur lax i dubl circulaie (ex. pulmon), ca urmare a infiltrrii teritoriului necrozat cu snge, care determin culoarea roie a acestuia (ex. infarct rou pulmonar).

Necroza cazeoas Necroza cazeoas este o form distinct de necroz de coagulare, ce se produce prin mecanism imun, ntlnit n infecia tuberculoas. Termenul de cazeos este derivat din aspectul macroscopic al ariei de necroz (alb i brnzos). La examenul microscopic, focarul de necroz conine resturi granulare amorfe compuse din celule fragmentate delimitate de o margine distinct cunoscut ca reacie granulomatoas. Spre deosebire de necroza de coagulare, arhitectura tisular este complet alterat. Fig

Necroza gras Necroza gras este o necroza de tip enzimatic ce survine in arii focale de distrucie a esutului adipos, ce se produc ca rezultat al eliberrii lipazelor pancreatice activate n interstiiul pancreasului i cavitatea peritoneal. Necroza gras are loc n pancreatita acut, care este o urgen abdominal. Enzimele pancreatice activate scap din celule acinare i ducte. Ele cliveaz trigliceridele coninute n celulele adipoase. Acizii grai eliberai se combin cu sarurile de calciu cu producerea de arii alb-cretoase (saponificarea grsimilor), evideniabile macroscopic. La examenul histologic, focarele de necroz au aspect de umbre de celule grase necrozate, delimitate de membrane, cu depozite de calciu bazofile, i nconjurate de o reacie inflamatorie.

Necroza gangrenoas Dei necroza gangrenoas nu este un tip distinct de moarte celular, termenul este obinuit utilizat n practica clinic chirurgical. El este aplicat necrozei de coagulare de la membrele inferioare, care au pierdut circulaia sanguin (gangren uscat). Cnd se supraadaug infecia bacterian, necroza de coagulare este modificat de aciunea de lichefiere a bacteriilor i leucocitelor (gangren umed).

2.3. LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE CRONICE 2.3.1. REACII DE ADAPTARE CELULAR Reaciile de adaptare celular sunt adaptri ale creterii celulare la diferite condiii fiziologice i patologice. Ele reprezint un status celular intermediar ntre celula normal i cea lezat. Celulele expuse la stimuli fiziologici sau patologici se adapteaz prin, (a) modificri n metabolismul celular sau (b) modificri n tipul de cretere celular: a) modificri n metabolismul fiziologic celular: lipsa relativ de calciu prin mobilizarea

calciului din matricea osoas sub aciunea parathormonului nu reflect modificri structurale detectabile.

b) modificri n tipul normal de cretere: se reflect prin modificri structurale uor detectabile:

activitate celular crescut: creterea n numr i mrime a celulelor (suprasolicitare funcional i stimulare hormonal)

activitate celular redus: reducerea n numr i mrime a celulelor (reducerea funciei i stimulrii hormonale)

alterri morfologice celulare sau modificri ale diferenierii celulare Modificri n tipul creterii celulare: a. modificri n mrimea celulelor: - atrofia celulelor micorarea mrimii celulei - hipertrofia celulelor creterea mrimii celulei b. modificri n numrul celulelor: - involuia reducerea numrului celulelor - hiperplazia creterea numrului celulelor c. modificri n diferenierea celular - metaplazia transformarea unui tip celular matur n alt tip celular matur Tipuri de reacie de adaptare celular: hipertrofia, hiperplazia, atrofia i metaplazia. A. Modificri ce determin creterea masei tisulare: hiperplazia i hipertrofia 2.3.1.1. Hiperplazia Hiperplazia (HP) este o reacie de adaptare celular caracterizat prin mrirea de volum a unui esut sau organ prin multiplicarea numrului de celule componente. Dei hiperplazia i hipertrofia sunt 2 procese distincte, adesea ele se produc mpreun, i pot fi declanate de acelai mecanism. Astfel, creterea indus de estrogeni n uter implic att sinteza ADN crescut ct i mrirea CMN. Hiperplazia intereseaz celulele labile (capabile de multiplicare permanent) i stabile. n celulele care nu se divid (ex. fibrele miocardice) se produce numai hipertrofie. Hiperplazia se produce sub aciunea: a) factorului de cretere (FC) n excess; b) stimulului hormonal (endocrin) n excess; Tipuri de hiperplazie: 1. fiziologic:

hiperplazia celular se produce cnd o poriune de ficat este ndeprtat

(hepatoctomie parial). hiperplazia esutului conjunctiv n repararea plgilor, implic proliferarea

fibroblastelor i vaselor de snge. hiperplazia endometrului i miometrului sub aciunea stimulului hormonal n sarcin.

2. patologic: cele mai multe forme de HP patologic sunt cauzate de stimularea hormonal excesiv sau efectul factorilor de cretere pe celula int.

hiperplazia epidermului n infecii cu virusul papilloma este responsabil de apariia verucilor cutanate i a leziunilor mucoase compuse din mase de epiteliu hiperplazic;

hiperplazia endometrului sub aciunea unui stimul estrogenic excesiv (n tumori ovariene prin mecanism de receptor).

hiperplazia nodular de prostat este o hiperplazie neuniform, cu formare de noduli, prin creteri excesive celulare separate de arii normale; se produc ca rspuns la stimul hormonal n exces.

Morfologie Hiperplazia nodular de prostat este cauzat de un dezechilibru n raportul androgeni/estrogeni cu producerea unei hiperstimulri estrogenice a prostatei. Prostata mrit de volum determin un obstacol n calea eliminrii urinii prin comprimarea uretrei prostatice. Pe msur ce obstacolul n calea eliminrii urinii devine progresiv, hiperplazia de prostat produce 2 modificri morfologice succesive la nivelul vezicii urinare. Macroscopic, cnd obstacol urinar este incomplet, se constat hipertrofia musculaturii vezicii urinare, pereii vezicali sunt ngroai iar colonetele musculare sunt relifate. n obstacolul vezical complet (glob vezical), vezica urinar este mult dilatat (acumularea i retenia urinii n cavitatea vezicii urinare), iar pereii vezicali sunt subiai (atrofiai prin compresiune).

2.3.1.2. Hipertrofia Hipertrofia este o reacie de adaptare celular caracterizat prin mrirea de volum a esutului sau organului determinat de o cretere n mrime a celulelor componente, prin sinteza de mai multe elemente structurale. Sunt interesate celulele permanente (care nu se pot multiplica). Ex.: muchi scheletic, muchi cardiac (activitate metabolic crescut, creterea sintezei proteice). Hipertrofia se produce n condiii de: (a) suprasolicitare funcional; (b) stimul hormonal intens (endocrin). Tipuri de hipertrofie:

1) hipertrofia fiziologic: activitate celular crescut. Ex.: hipertrofia musculaturii scheletice i cardiace la sportivii

de performan, ca rspuns la exerciiu susinut i cerere metabolic crescut. stimul hormonal intens. Ex. hipertrofia musculaturii uterine n sarcin; hipertrofia celular

este stimulat de hormoni estrogenici prin receptori estrogeni ai celulelor musculare netede, care permit interaciuni ale hormonilor cu ADN-ul nuclear, ce are ca efect o sintez crescut de proteine ale celulei musculare netede (CMN). Similar, estrogenul i prolactina determin hipertrofia snilor n timpul lacaiei.

2) hipertrofia patologic: se produce n organe cavitare cu perete muscular n condiiile unui obstacol patologic. Celulele musculare se adapteaz prin hipertrofie i creterea activitii funcionale. Ex.: hipertrofia concentric a ventriculului stng n hipertensiunea arterial esenial (se produce ca rspuns la suprasolicitarea funcional a muchiului cardiac ca urmare a unui obstacol n ejecia sngelui din VS.

Morfologie - Hipertrofia concentric a ventriculului stng Macroscopic, cordul este mrit de volum, iar greutatea poate atinge 800 g (normal, 350 g). Pe seciune transversal, grosimea peretelui ventriculului stng este mult crescut, concentric, depind 2 2,5 cm (normal = 1,5 cm), iar cavitatea ventriculului stng este micorat. Microscopic, pe seciune transversal prin miocard, se constat hipertrofia fibrelor miocardice:

diametrul transversal al fibrelor miocardice este mrit; nucleu are aspect caracteristic: mrit, hipercromatic, i cu margini neregulate;

Ultrastructural, fibra muscular cardiac hipertrofiat prezint un numr crescut de miofibrile, mitocondrii gigante i un reticul endosplamatic proieminent. B. Modificri ce determin reducerea masei tisulare:

atrofia: scderea volumului celular, prin reducerea metabolismului celular i sintez proteic sczut.

apoptoza (moarte celular programat genetic): un proces fiziologic ce poate fi indus i patologic, prin activare de gene specifice ce determin disoluie i reducere numeric celular. Involuia este o form de atrofie fiziologic ce implic apoptoza celular. Cauze ce determin reducerea masei tisulare:

solicitare funcional redus (inactivitate, compresiune): reducerea mrimii celulare redus (atrofie);

aport nutritiv redus (mbtrnire, compresiune): reducerea mrimii celulare redus (atrofie);

stimul hormonal insuficient: reducerea numrului de celule (involuie); tulburri neurotrofice (influx nervos blocat): atrofie i involuie; circulaie sanguin redus: atrofie i involuie; mbtranire celular: atrofie i involuie;

2.3.1.3.Atrofia Atrofia este o reacie de a adaptare celular caracterizat prin micorarea de volum a unui esut sau organ prin scderea de volum a celulelor componente, prin scderea activitii metabolice. Trebuie difereniat de hipoplazie, care este insuficiena parial a dezvoltrii unui organ. Atrofia apare n organe dezvoltate anterior normal. ME: Atrofia celular i autofagia: prin reducerea metabolismului celular rman organite celulare n surplus, care formeaz corpi autofagici, nvelii n membrane provenii din RE; corpii autofagici fuzioneaz cu veziculele ce conin hidrolaze lizozomale, cu formarea de vacuole autofagice, n care are loc degradarea organitelor sub aciunea hidrolazelor. Corpii reziduali astfel formai, de aspect tubular sau vezicular (corpi tubulo-veziculari), pot conine un material celular lamelar bogat n lipide (lipofuscin sau material de uzur), ce rezult din fragmentarea membranei celulare i a organitelor. MO: Celula atrofiat are volum redus, organite mai puine i numeroi corpi reziduali. Ex.: atrofia cordului la caectici. Tipuri de atrofie: (1) fiziologic se produce n cursul dezvoltrii precoce

fetal: unele structuri embrionare sufer atrofie n timpul dezvoltrii fetale (involuia canalului tireoglos).

postnatal: involuia timusului. adult: (a) uterul scade n mrime dup sarcin (secreie endocrin redus); (b) atrofia

senil generalizat la vrstnici: prin activitate funcional i secreie endocrin insuficient.

(2) patologic are cauze variate i poate fi localizat sau generalizat: atrofia ischemic se produce prin reducerea circulaiei arteriale ntr-un esut

(ischemie cronic) cu pierdere celular consecutiv. Ex.: atrofia parenchimului renal n HTA.

atrofia de inactivitate rezult prin suprimarea activitii funcionale a unui esut. Ex.: atrofia musculaturii unui segment imobilizat n aparat gipsat. n imobilizarea de lung durat se produce nu numai reducerea mrimii celulare, dar i reducerea numeric a fibrelor musculare scheletale, acompaniat de rezorbie osoas crescut, ce duce la osteoporoz de inactivitate.

nutriia inadecvat, prin malnutriie protein-caloric semnificativ, poate duce la utilizarea rezervelor adipoase i a masei musculare scheletice ca surs de energie cu pierderea marcat a masei musculare.

atrofia neurogen sau de denervare (trofic) rezult prin ntreruperea influxului nervos trofic la muchi. Ex.: atrofia musculaturii membrelor inferioare n poliomielit, deservit de rdcin nervoas medular distrus postinfecios.

atrofia endocrin se produce ca urmare a pierderii a stimulului endocrin. Ex. atrofia glandei suprarenale prin ablaia chirurgical a hipofizei cu lipsa stimului ACTH. Similar, pierderea stimulrii estrogenice dup menopauz duce la atrofie endometrial i mamar.

atrofia prin compresiune este o form de atrofie ischemic ce rezult prin compresiunea patologic a unui organ asupra esuturilor vecine. Ex.: hidronefroza i hidrocefalia (se manifestat prin pseudohipertrofie).

Morfologie Hidronefroza. Hidronefroza este dilatarea sistemului pielocaliceal prin acumularea urinii cauzat de un obstacol n calea drenajului urinar. Macroscopic, pe o seciune sagital prin rinichi se pot evidenia calicele i pelvisul renal mult dilatate. Pelvisul renal poate conine un calcul coraliform, care este cel mai frecvent obstacol n calea eliminarii urinii. Hidrocefalia. Hidrocefalia este acumularea de LCR n sistemul ventricular cerebral determinat de un obstacol n calea denajului LCR. Macroscopic, pe o seciune longitudinal sau transversal prin creier se evideniaz ventriculul IV mult dilatat i parenchimul cerebral atrofiat, subiat, prin compresiunea exercitat de acumularea semnificativ de LCR.

2.3.1.4. Metaplazia Metaplazia este o reacie de adaptare celular caracterizat prin transformarea unui tip de esut matur n alt tip de esut matur sub aciunea unui stimul de lung durat ce acioneaz pe celule specializate, determinnd difereniere celular spre un alt tip de esut adult care este capabil s reziste la stressul cronic. Tipuri de metaplazie

1. Metaplazie epitelial: Metaplazie epidermoid

o n bronsii, sub influiena iritaiei cronice (fum de igar), epiteliul cilindric ciliat bronsic este nlocuit printr-un epiteliu scuamocelular.

o n epiteliul cervical, sub influiena iritaiei cronice (inflamaie cronic), epiteliul cilindric normal este nlocuit printr-un epiteliu scuamocelular.

o n vezica urinar, sub influiena iritaiei cronice (calcul, inflamaie cronic), epiteliul tranziional normal este nlocuit printr-un epiteliu scuamocelular.

Metaplazie intestinal o n stomac, mucoasa gastric sub influiena iritaiei cronice (inflamaia cronic

din gastrita cronic atrofic), epiteliul gastric mucosecretor este nlocuit printr-un epiteliu intestinal cu celule caliciforme (risc de ADC).

o n esofag, sub influiena iritaiei cronice (reflux gastric), epiteliul scuamocelular esofagian este nlocuit printr-un epiteliu intestinal - esofag Barrett (risc de producere a ADC-lui).

2. Metaplazie conjunctiv se produce la vrstnici datorit circulaiei insuficiente (nu este o stare precanceroas) prin formarea de esut cartilaginos, osos i adipos n esuturi fibroase normale care nu conin aceste elemente. Sub aciunea unor factori de mediu fibroblastele se difereniaz n:

o osteoblaste ce secret osein (metaplazie osoas). Ex. formarea posttraumatic n muchi de arii osoase (miozita osifiant).

o condroblaste ce secret condrin (metaplazie cartilaginoas). Ex metaplazia cartilaginoas valvular.

Metaplazia se consider c rezult prin reprogramarea celulelor stem, care exist n multe esuturi epiteliale (numite celule de rezerv), sau a celulelor mezenchimale nedifereniate prezente n esutul conjunctiv. n transformarea metaplazic, aceste celule precursoare se difereniaz de-a lungul a noi ci.

2.3.2. ACUMULRI INTRACELULARE DE METABOLII CELULARI Acumulrile intracelulare, de cantiti variate de substane diferite, reflect tulburri ale metabolismului celular. Substanele care intr n aceast categorie sunt de 3 tipuri:

- acumulri n exces de constituieni celulari normali (lipide, proteine i carbohidrai). Ex.: acumulri intracelulare de TG, rebsorbie de picturi proteice n tubii renali.

- acumulri de pigmeni exogeni (carbon, Si) i endogeni (Hb). - acumulri ale unor substane anormale, fie exogene (substane minerale sau produi

ale unor ageni infecioi), fie endogene (produi de sintez anormal sau de metabolism).

Aceste substane se pot acumula fie tranzitor sau permanent, i ele pot fi n general inofensive celulei, dar uneori, ele pot fi sever toxice.

2.3.2.1. Acumulri intracelulare de lipide (tulburri n metabolismul lipidic) Lipidele n organism sunt de trei categorii: trigliceride sau lipide neutre (steatoz, obezitate, adipozitate), colesterol sau esteri de colesterol, i fosfolipide. Pe lng acestea, se acumuleaz intracelular diferite complexe anormale de lipide i carbohidrate ducnd la boli de stocaj lizozomal. a) Trigliceride. Trigliceridele sunt elemente energetice eseniale ale metabolismului celular. Steatoza

Steatoza reprezint acumularea excesiv de trigliceride n celulele parenchimale, ce conin n mod normal acest metabolit sub form mascat. Steatoza se produce frecvent n ficat, care este organul major implicat n metabolismul lipidic, dar i, n rinichi, cord i muchi. Cauzele transformrii grase sunt variate: hipoxia cronic, substanele toxice (alcool, CHCl3), malnutriia, supra-alimentaia, i diabetul zaharat etc. Mecanismele producerii steatozei sunt diferite. (1) Normal, acizii grai liberi din alimentele ingerate sau din depozite sunt transportai n hepatocite. Unii acizi grai liberi sunt sintetizai din acetat. (2) n ficat, acizii grai sunt esterificai la TG, care sunt convertite la colesterol sau fosfolipide, sau oxidate la corpi cetonici. (3) Eliberarea de TG din hepatocite necesit asocierea cu apoproteine pentru a forma LP, care pot traversa circulaia. Acumularea n exces de TG n hepatocite poate rezulta din defecte ale fiecrei secvene matabolice menionate, de la preluarea acizilor grai de ctre ficat pn la eliberarea LP din ficat:

Anoxia inhib oxidarea acizilor grai Substanele toxice (alcoolul) altereaz funciile mitocondriale i microzomale. CC4 i malnutriia proteic acioneaz prin scderea sintezei de apoproteine nfometarea crete mobilizarea acizilor grai din depozite periferice DZ acioneaz prin alterarea metabolismului carbohidrailor i eliberarea excesiv de

acizi grai din depozite Morfologie. Steatoza se produce cel mai adesea n ficat. Semnificaia steatozei depinde de cauza i severitatea acumulrii TG. Acumulrile uoare pot s nu afecteze funciile celulare. Acumulrile mai severe pot afecta funcia celular, dac nu i unele procese vitale intracelulare care pot fi ireversibil afectate (ex. CCl4, otrvuri). Steatoza hepatic. Macroscopic, n funcie de gradul acumulrii lipidice se produc aspecte diferite: steatoza uoar nu afecteaz aspectul macroscopic al ficatului. Dac acumularea este progresiv, ficatul devine mare i galben, iar n cazuri extreme, ficatul poate ajunge la 3-6 kg, avnd aspect galben-strlucitor, moale, i unsuros. Microscopic, iniial, citoplasma hepatocitelor conine vacuole optic goale mici cu limite distincte, situate n jurul nucleului (microvezicule). Dac procesul progreseaz, vacuolele fuzioneaz, rezultnd spaii clare (macrovezicule) care ocup toat celula (aspect de adipocit). Ocazional, prin ruptura membranelor celulare adiacente i fuzionarea coninutului lor lipidic se formeaz chisturi lipidice. Aspectul vacuolar citoplasmatic este un aspect ntlnit i n acumulrile intracelulare de ap i polizaharide (ex. glicogen). Pentru distincie, sunt necesare tehnici histologice speciale. Pentru identificarea grsimilor, este necesar utilizarea de coloraii speciale (ex.: Sudan Negru) pe seciuni obinute la criostat, n care lipidele se coloreaz n negru. Reacia PAS este folosit pentru a evidenia glicogenul. Dac nu pot fi demonstrate, nici acumulrile de lipide i nici cele de polizaharide, se presupune existena unui coninut apos al vacuolelor clare intracitoplasmatice. b) Colesterolul i esterii de colesterol. Multe celule utilizeaz colesterolul pentru sinteza membranelor celulare fr s se produc o acumulare intracelular de colesterol sau esteri de colesteroli. Acumulrile intracelulare de CT sunt prezente n unele procese patologice, fiind manifestate histologic prin vacuole intracitoplasmatice (aspect spumos). Ateroscleroza. n plcile aterosclerotice, celulele musculare netede i macrofagele din intima aortei i arterelor mari conin vacuole de lipide, n majoritate colesterol i esteri de colesterol. Aceste celule au un aspect spumos (celule spumoase), i agregatele de celule spumoase intimale produc ateroame de culoare galben. Colesteroloza. Colesteroloza se refer la acumulrile focale de macrofage ncrcate cu colesterol (celule xantice) n lamina propria a veziculei biliare. Acestor agregate de celule

xantice le corespund macroscopic nite granulaii numeroase de culoare galben, denumite achene, care contrasteaz cu fondul rou congestiv al mucoasei, aspect asemntor fragilor (vezicula frag). 2.3.2.2 . Acumulri intracelulare de proteine Excesul de proteine din celule, de diferite cauze, determin acumulri vizibile morfologic. Ele apar sub form de picturi rotunde eozinofile, sau agregate n citoplasm. Cauzele acumulrii intracelulare de proteine, depozite care depesc capacitatea de metabolizare rapid, sunt variate:

Picturi proteice reabsorbite n tubii renali proximali. Aceastea se produc n boli renale asociate cu proteinurie masiv, i reabsorbie crescut de proteine. Aceste vezicule de pinocitoz fuzioneaz cu lizozomii, cu producerea de fagolizozomi, care apar ca picturi hialine eozinofile n citoplasma celulelor tubulare. Procesul este reversibil i dac proteinuria diminu, picturile de proteine sunt metabolizate i dispar.

Acumularea de proteine, care rezult din degradarea citoscheletului hepatocitelor, apare sub form de agregate eozinofile neregulate perinucleare, numite corpi hialini alcoolici, n hepatita alcoolic. 2.3.2.3. Acumulri intracelulare de glicogen Glicogenul este rezerva energetic imediat care este prezent n citoplasm. Depozite intracelulare excesive de glicogen sunt vzute la pacieni cu anomalii n metabolismul glucozei sau glicogenului. Microscopic, masele de glicogen apar ca vacuole clare intracitoplasmatice. Glicogenul este cel mai bine conservat n fixativi ne-apoi i pentru identificarea lui esuturile sunt fixate n alcool absolut i colorate cu Best carmin sau PAS (glicogenul apare colorat n nuane de roz la violet). Diabetul este o boal caracterizat prin afectarea metabolismului glucozei. n DZ, glicogenul este prezent n celulele epiteliale ale tubilor contori proximali, n hepatocite, n celulele beta ale insulelor Langerhans, i miocitele cardiace.

2.3.3. ACUMULRI INTRACELULARE DE PIGMENI Pigmenii sunt substane colorate, endogene (sintetizate n organism) sau exogene (prezente n afara organismului). Pigmenii exogeni. Cel mai obinuit pigment exogen este carbonul, care este ubiquitar n aerul poluant. Cnd este inhalat, el este preluat de macrofagele din alveole i apoi transportat prin vasele limfatice n ganglionii regionali din regiunea traheobronsic. Acumulrile acestui pigment nnegresc pulmonii (antracoz) i ganglionii limfatici implicai. n minele de crbuni, agregatele macrofagice ncrcate cu particule de carbon pot induce reacie fibroblastic i determin o boal pulmonar, numit pneumoconioza din minele de crbuni. Pigmenii endogeni sunt substane colorate de origine endogen. a.Hemosiderina Hemosiderina este un pigment endogen ce conine fier, ce rezult din degradarea hemoglobinei (Hb). Hemosiderina este o form de stocare a fierului n celulele sistemului fagocitelor mononucleare din esuturi. Microscopic, n coloraia HE, hemosiderina apare ca un pigment granular galben brun. Utiliznd reacii speciale de identificare a fierului, coloraia albastru de Prusia (reacia Perls), hemosiderina se coloreaz n albastru. Acumulrile intracelulare n exces de hemosiderin duc la alterare celular prin efectul toxic al Fe asupra celulei. Celulele lezate elibereaz pigmentul

extracelular, de unde este captat de macrofage, care sintetizeaz citokine ce stimuleaz fibroza, prin proliferarea fibroblastelor. Macroscopic, organele n care se acumuleaz hemosiderina n exces au tent brun. Hemosideroza este acumularea n exces a hemosiderinei n esuturi i organe, i apare sub 2 forme, localizat i generalizat:

hemosideroza localizat o se evideniaz la periferia focarului hemoragic o se constituie n organele de staz venoas cronic (ex. congestie pasiv

pulmonar); hemosideroza generalizat se produce n circumstane variate:

o absorbie crescut de fier prin diet; o transfuzii repetate; o n anemia hemolitic, cnd hemosiderina se acumuleaz n splin, ficat, splin,

ganglion, mduv osoas etc. n hemosideroza localizat din congestia pasiv pulmonar cronic, macroscopic, pulmonul este de culoare brun-nchis i de consisten crescut. Microscopic, peretele alveolar este ngroat prin dilatarea capilarelor parieto-alveolare, iar n lumenul alveolar sunt prezente hematii i siderofage (Mf ncrcate cu hemosiderin). n hemosideroza sistemic, pigmentul nu altereaz celulele parenchimale i funcia organului. Totui, cnd acumularea de hemosiderit este marcat, se produce lezarea celulelor. Astfel, acumularea cea mai sever de Fe are loc n hemocromatoz. Hemocromatoza este o boal cu caracter familial caracterizat prin absorbia crescut a Fe la nivel intestinal, care va duce n timp la alterare hepatic i pancreatic, urmat de fibroz hepatic, insuficien cardiac i diabet zaharat. b.Bilirubina Bilirubina este un pigment endogen fr fier care rezult din degradarea hemoglobinei (Hb). Normal, distrugerea hematiilor mbtrnite are loc n sistemul fagocitelor mononucleate, din splin, ficat i mduva osoas. Bilirubina format n afara ficatului este legat la albuminele serice, i este solubil n plasm, iar o mic parte, ne-legat de proteinele din plasm, este insolubil n plasm. Bilirubina este procesat la nivelul ficatului, unde are loc conjugarea cu acid glucuronic, iar bilirubina conjugat (solubil n plasm) este excretat n bil. Ambele forme de bilirubin, neconjugat (bilirubin indirect sau pre-hepatic) i conjugat (bilirubin direct sau hepatic), produse n exces pot s determine sdr. icterice.

Tabel 1.1. Tipuri de icter Icter cu predominana bilirubinei neconjugate

distrucie crescut de hematii (ex., anemie hemolitic, eritropoiez ineficient);

aport hepatic redus (ex.. interferen medicamentoas cu sistemele membranare-rimfampicina);

afectarea conjugrii bilirubinei (ex. icter fiziologic al nou-nscutului i afeciuni hepatocelulare difuze, cum ar fi hepatit viral i medicamentoas).

Icter cu predominana bilirubinei nconjugate

excreia sczut hepatic a bilirubinei conjugate (leziuni hepatocitare: hepatita viral sau indus medicamentos);

flux biliar intrahepatic sczut (disfuncia inflamatorie a canalulelor biliare intrahepatice: ciroz biliar primar,);

obstrucia cilor biliare extrahepatice (prin calculi, carcinom de cap de pancreas etc.)

Icterul reprezint acumularea n exces de pigment biliar n celule i esuturi i survine cnd nivelul bilirubinei serice crete peste 2-2,5 mg/dl. ntre cele 2 tipuri de bilirubin exist diferene structurale i fiziopatologice: bilirubina neconjugat este insolubil n plasm i nu poate fi excretat prin urin, n timp ce bilirubina conjugat este solubil n plasm i poate fi excretat prin urin, aspect reflectat de tabloul clinic al sdr. icterice. Dup tipul de bilirubin care predomin n plasm, se descriu 2 tipuri majore de icter: cu predominana bilirubinei neconjugate sau predominana bilirubinei conjugate (tabel 1.1.). Morfologie. n icter, tegumentele, sclerele i viscerele sunt galben-verzui (icterice). Culoarea icteric vireaz n verde datorit oxidrii bilirubinei n biliverdin; rmn necolorate esutul elastic, cartilajul i encefalul. Microscopic, n toate tipurile de icter, bilirubina n exces apare sub form de pigment intrahepatocitar (citoplasma hepatocitelor conine granule mici brun-verzui de bilirubin). n cazul icterului obstructiv, bilirubina n exces apare sub form trombi biliari (canale biliare mici, destinse, conin mase condensate de bil, de culoare brun-verzuie). Macroscopic, ficatul icteric este colorat difuz, galben-verzui.

2.3. 4. LEZIUNI PRIN TULBURRI N METABOLISMUL CALCIULUI Calcificarea patologic Calcificarea patologic implic depozitarea anormal de sruri de calciu, mpreun cu mici cantiti de Fe, Mg. i alte sruri minerale. Aceste procese se produc n diverse condiii patologice. Exist 2 forme de calcificare patologic:

calcificarea distrofic, care se produce cnd depozitarea calciului are loc n organe neviabile sau moarte, n condiii de concentraii serice normale de calciului i n absena tulburrilor n metabolismul calciului. calcificarea metastatic, care const n depozitarea calciului n organe viabile, n condiii de concentraii serice crescute de calciului i n prezena tulburrilor n metabolismul calciului. a) Calcificare distrofic Calcificarea distrofic este ntalnit n arii de necroz de diferite tipuri: necroz de coagulare, cazeoas, sau lichefiere, i n focare de necroz gras. Calcificarea este aproape inevitabil n ateroamele din ateroscleroza avansat. Se produce de asemeni n valve cardiace alterate sau senile. Uneori, ganglionul tuberculos eeste convertit n piatr. Macroscopic, oricare ar fi locul de depozitare, srurile de calciu apar sub form de granule albe, fine, adesea cu aspect nisipos. Histologic, n coloraie HE, srurile de calciu au un aspect granular amorf bazofilic, uneori cu aspect grunjos. Ele pot fi localizate intracelular, extracelular, sau n ambele locuri. Patogenie. n calcificarea distrofic calea final comun este formarea de cristale de fosfat de calciu sub forma apatitei similare hidroxiapatitei osului. Procesul are 2 faze majore: iniierea (nuclearea) i propagarea; ambele evenimente se pot produce intracelular sau extracelular. Iniierea calcificrii intracelulare se produce n mitocondrii sau celulele moarte care acumuleaz calciu. Propagarea formrii cristalelor depinde de concentraia de calciu i fosfat. Dei calcificarea distrofic poate sugera o leziune celular anterioar, ea este adesea o cauz de disfuncie organic, cum ar fi cazul bolilor valvulare calcificate i aterosclerozei. b) Calcificare metastatic Calcificarea metastatic se produce n esuturi normale n condiii de hipercalcemie. Sunt 4 cauze principale de hipercalcemie:

secreia crescut de hormon paratiroidian, cu rezorbia consecutiv a osului (ex. hiperparatiroidismul cauzat de tumori paratiroidiene).

distrucia esutului osos, care se produce n tumori primare ale mduvii osoase (ex., mielom multiplu) sau metastaze scheletice difuze (ex., cancer de sn).

dezordini legate de vitamina D (ex. intoxicaii cu vitamina D). insuficiena renal, ce cauzeaz retenia de fosfat, ce duce la hiperparatiroidism

secundar. Calcificarea metastatic se produce oriunde n organism, dar afecteaz n principal esuturile interstiiale ale mucoasei gastrice, rinichilor, pulmonilor, arterelor sistemice i venelor pulmonare. Toate aceste esuturi, cu localizare diferit, au pierdut acid i astfel au devenit un compartiment alcalin care predispune la calcificri metastatice. Morfologic, n toate aceste localizri, depozitele de sruri de calciu se aseamn cu acelea descrise la calcificarea distrofic. Astfel, ele apar ca depozite amorfe ne-cristaline, sau sub form de cristale de hidroxiapatit. n general, srurile minerale nu cauzeaz disfuncii clinice, dar, ocazional, implicarea masiv a pulmonilor produce disfuncii respiratorii. Depozitele masive n rinichi (nefrocalcinoz) pot cauza n timp alterarea funciei renale. LEZIUNI EXTRACELULARE 1. HIALINOZA Hialinoza este depozitarea tisular de hialin. Hialinul este un termen histologic descriptiv, care descrie fie o leziune intracelular sau o alterare a spaiului extracelular, care are un aspect omogen, roz, sticlos pe seciuni histologice colorate cu hematoxilin eozin (HE). Hialinoza intracelular (HIC) a fost menionat cnd am discutat despre acumulrile intracelulare de proteine. Exemple de depozite intracelulare hialine:

Corpii Russell: sunt Ig acumulate n RE al plasmocitelor, care apar intracelular sub form de structuri rotunde, omogene eozinofile sau hialine.

Corpii Mallory (hialin alcoolic): sunt structuri eozinofile neregulate, situate perinuclear n hepatocite; ele au rezultat prin alterarea filamentelor intermediare de citokeratin sub aciunea toxic a metaboliilor alcoolului.

Hialinoza extracelular (HEC). Hialinul extracelular este mai dificil de analizat, i se produce n diferite condiii:

n HTA de lung durat i DZ, pereii arteriolelor, n special n rinichi, devin hialinizai permind depozitarea proteinelor plasmatice, extravazate din lumen, n pereii arteriolari sau membranele bazale; ulterior i glomerulii devin hialinizai (hialinarterioloscleroza i nefroangioscleroza).

esutul fibros colagenic n cicatrici vechi poate apare hialinizat. Transformarea hialin a diferitelor structuri la persoanele vrstnice: foliculi ovarieni

hialini (corpii progestativi devin corpi atrezici hialinizai). n procese inflamatorii cronice n splin se produce hialinizarea capsulei splenice:

splina are aspect glazurat (capsul groas fibroas, alb, ca o glazur). n coloraie HE, i grupul de proteine de tip amiloid are acelai aspect. Totui, amiloidul are o structur fibrilar specific cu o compoziie biochimic caracteristic. De asemenea, amiloidul poate fi identificat prin coloraii speciale, tip rou de Congo, n care apare rou n microscopia optic i d birefringen verde n lumina polarizat.

2. AMILOIDOZA Amiloidoza este o boal caracterizat printr-o acumulare extracelular de amiloid (proteine fibrilare anormale) n esuturi i organe ntr-o varietate de condiii patologice.

Amiloidul (derivat din precursori peptidici) este o substan proteinacee cu structur fibrilar, plisat. Depozitele de amiloid dau reacie cu amidonul, de unde numele de amiloid. Macroscopic, depozitele de amiloid se evideniaz prin reacia Virchoff, care const n badijonarea suprafeei organului afectat cu soluie Lugol (depozitele de amiloid se coloreaz n brun-rocat; la aplicarea de acid clorhideic diluat, culoarea vireaz n verde-albastru murdar). Microscopic, pe coloraii tisulare standard, amiloidul apare ca o substan extracelular, amorf, eozinofil, hialin, care n acumulrile progresive, produce atrofia prin compresiune a celulelor adiacente. Pentru a diferenia amiloidul de alte depozite hialine (ex., colagen, fibrin) sunt utilizate o varietate de tehnici histochimice, cea mai utilizat fiind coloraia rou de Congo, n care amiloidul se coloreaz n rou-crmiziu i d birefringen verde la microscopul cu polarizare (dicroism). Alte coloraii speciale utilizate sunt coloraiile cu violet de metil, violet de crezol, i albastru de tolouidin. n aceste coloraii nuana de fond este ortocromat sau violet i amiloidul este rou (metacromazie). Structura fizic a amiloidului: n ME, amiloidul apare sub form de filamente de proteine sau fibrile groase neramificate, de lungimi indefinite i cu un diametru de aproximativ 7,5 la 10 nm, dispuse n fascicule n planuri paralele (aspect de reea). Aceast configuraie fibrilar, plisat este responsabil pentru colorarea distinctiv i birefringena amiloidului colorat cu Rou de Congo, n lumina polarizat. Natura chimic a amiloidului:

- aproximativ 95% din materialul amiloid const din proteine fibrilare - restul de 5% este reprezentat de componenta P (glicoproteine: amiloid seric,

proteoglicani i glicozaminoglicani sulfatai). 1. Proteine fibrilare amiloid Din cele 15 forme distincte biochimic de proteine amiloid, 3 proteine fibrilare sunt mai comune:

Amiloid AL (amyloid light chain) este derivat din plasmocite (imunocite) i conine lanuri uoare de Ig.

Amiloid AA (associate amyloid protein) este o protein unic non-Ig sintetizat de ficat.

Amiloid A este gsit n leziunile cerebrale ale bolii Alzheimer. Alte proteine, distincte biochimic, care au fost gsite n depozitele amiloid sunt:

- Transthyretin (TTR) este o protein seric normal care leag i transport tiroxina i retinolul, (trans-thy-retin). O form mutant de TTR este identificat n polineuropatiile familiale. De asemenea, amiloidul tip TTR este depozitat n cord la vrstnici, n amiloidoza sistemic senil. - 2-microglobulin, o protein seric normal, a fost identificat n amiloidoza care complic hemodializa de lung durat. - - amiloid protein (A ), constituie miezul plcii cerebrale din boala Alzheimer, ca i amiloidul depozitat n pereii vaselor cerebrale n Alzheimer. Proteina amiloid este derivat dintr-o glicoprotein transmembranar mai mare, numit amyloid precursor protein (APP). - amiloid derivat din precursori diveri, cum ar fi: hormoni (procalcitonin) i keratin. 2. Componenta P Componenta P este o glicoprotein, distinct de fibrilele de amiloid, care este strns asociat cu ele n toate formele de amiloidoz. Ea are o structur omolog cu proteina C reactiv, un bine cunoscut reactant de faz activ. Componenta P seric (PAS+) are afinitate pentru

fibrilele amiloid, i poate fi necesar pentru depozitarea tisular. Componenta P amiloid este util n detectarea IMH a amiloidului n esuturi. Amiloidoza poate fi o boal sistemic sau generalizat i localizat cnd depozitele sunt limitate la un singur organ. Morfologie Rinichi Macroscopic, n boala avansat, rinichiul este de consisten elastic, de cauciuc, mrit de volum i palid (ischemie prin ngustarea vascular indus de depozitarea de amiloid n pereii arteriali i arteriolari), neted i translucid. Histologic, amiloidul este depozitat: (a) pe membrana bazala (MB) a capilarelor glomerulare i n mezangiul glomerular, rezultnd noduli ce cresc progresiv n mrime, cu obliterarea glomerulilor; (b) pe MB a endoteliului arteriolelor renale; (c) pe MB a tubilor renali. Tabloul clinic depinde de magnitutidinea depozitelor. Amiloidoza renal se prezint cu proteinurie sau sdr. nefrotic i este o cauz major de moarte. n stadiile avansate se manifest cu insuficien renal i uremie. Ficat n ficat, depozitele de amiloid pot fi inaparente macroscopic sau pot cauza hepatomegalie moderat spre marcat. Ficatul este neted i palid. Histologic, amiloidul se depune pe MB a sinusoidelor i comprim hepatocitele care devin atrofiate. Funcia hepatic este obinuit pstrat n ciuda implicrii severe a ficatului. Splina Amiloidoza splenic poate fi inaparent macroscopic, sau poate cauza splenomegalie moderat sau marcat (peste 800 mg). Histologic, depozitele de amiloid n splin pot fi de tip nodular sau difuz:

n tipul nodular, depozitele sunt limitate la foliculii limfoizi splenici, i dau un aspect granular la inspecia macroscopic, aspect denumit splin sago.

n tipul difuz, amiloidul implic pereii sinusoidelor splenice de la nivelul pulpei roii. Fuziunea depozitelor de amiloid d un aspect albicios, slninos, difuz, aspect denumit splina lardacee.

Inima Amiloidoza cardiac se poate produce n orice form de amiloidoz sistemic, fiind mult mai obinuit n bolile imunocitului. Cordul, este deasemeni organul major implicat n amiloidoza sistemic senil. Inima poate fi mrit i ferm, dar cel mai adesea nu arat modificri semnificative pe suprafaa de seciune a miocardului. Histologic, depozitele ncep ca acumulri subendocardice i ntre fibrele miocardice. n cele mai multe cazuri, depozitele sunt separate i larg distribuite. Depozitele subendocardice afecteaz sistemul de conducere rezultnd anomalii electrocardiografice. Amiloidoza cardiac se poate manifesta ca IC congestiv insidioas sau poate determina tulburri de conducere i aritmii fatale. Ocazional, amiloidoza cardiac poate produce un tip restrictiv de CMP, ce se poate manifesta ca pericardit constrictiv cronic.

Diagnosticul de amiloidoz depinde de demonstrarea amiloidului n esuturi. Biopsiile sunt obinuit executate n rinichi (manifestri renale prezente), ficat, rectal sau gingival la pacieni suspectai de amiloidoz sistemic. Locul obinuit pentru biopsie este mucoasa rectal, n care amiloidul este detectat n vasele submucoasei n 60-70% din cazurile de amiloidoz generalizat.

CAPITOLUL II. INFLAMAIA

I. Inflamaia II. Inflamaia acut exudativ

1. Modificri n focarul inflamator 2. Tipuri de inflamaii acute

III. Inflamaia cronic 1. Caracteristicile histologice ale focarului inflamator cronic 2. Tipuri de inflamaie cronic 3. Clasificarea etiologic a granuloamelor

IV. Vindecarea leziunilor din focarul inflamator 1. Regenerarea 2. Repararea conjunctiv 3. Organizarea i ncapsularea

I.INFLAMAIA Inflamaia este rspunsul complex al esuturilor vii la aciunea unor diveri ageni patogeni (fizici, chimici, biologici) i implic modificri vasculare, umorale i celulare. Inflamaia se poate produce ca reacie la orice agent ce altereaz esuturile:

Ageni fizici: traume, electricitate, iradiere Ageni chimici: toxici Microorganisme i produsele lor biologice Rspunsuri imune (HS), complexe imune, sau reacii AI

n focarul inflamator, rspunsurile vasculare i celulare sunt mediate de factori chimici derivai din plasm sau celule i declanate de agentul inflamator, care frecvent este de natur infecioas. Astfel de mediatori ce acioneaz individual, n combinaie sau secvenial, amplific rspunsul inflamator i influieneaz evoluia lui. i celulele necrozate pot declana elaborarea de mediatori inflamatori. Inflamaia se termin cnd agentul alterativ este ndeprtat i mediatorii sunt dispersai sau inhibai. Caracteristicile proceselor inflamatorii:

inflamaia acut (IA): stadiul iniial al oricrei inflamaii; durat scurt de aciune (minute, ore, zile, maxim 2 sptmni); se caracterizeaz prin rspuns rapid tisular (vascular, exudativ (extravazare plasmatic) i celular: PMN, Mf;) vindecarea se face frecvent cu restabilirea complet a esutului.

inflamaia cronic (IC): survine n evoluia unei inflamaii acute sau este cronic de la nceput; durat lung de aciune: sptmni sau luni; se caracterizeaz morfologic prin: rspuns celular (Mf, Ly), formare de noi capilare, formare de esut conjunctiv nou i distrucii tisulare semnificative; vindecarea se face prin organizare conjunctiv (sechele).

II. INFLAMAIA ACUT EXUDATIV Inflamaia acut este rspunsul inflamator imediat i precoce la aciunea unui agent patogen. Tabloul morfoclinic n inflamaia acut include semnele de rubor, tumor, calor, dolor i funcio laesa. Aceste semne sunt explicate de modificrile vasculare, circulatorii i celulare ce se produc n focarul inflamator, n teritoriul microcirculaiei i a esutului conjunctiv adiacent. 1. Modificri n focarul inflamator Inflamaia acut are 3 componente majore:

Modificri ale calibrului vascular ce duce la creterea fluxului sanguin Modificri circulatorii care permit exudarea de proteine plasmatice Modificri celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculaie n focarul inflamator

a. Modificri vasculo-circulatorii Modificrile vasculare n focarul lezional ncep aproape imediat dup aciunea agentului cauzal. Vasoconstricia (VC) este reacia iniial de rspuns a vaselor de snge mici. Aceast reacie este de scurt durat (dureaz de la secunde la minute) i se produce prin mecanism neurogen. Vasodilataia arteriolar i capilar (VD) semnificativ urmeaz vasoconstriciei n aria lezat. Se produce VD venulelor postcapilare ce permite un flux sanguin crescut (hiperemie), care este reflactat clinic prin cldur local i eritem. Dac presiunea hidrostatic depete presiunea tisular a patului capilar, rezult micarea fluidului n esut rezultnd edemul. Lichidul extravazat este un transudat caracterizat prin coninutul sczut n proteine plasmatice cu GM mic. Creterea permeabilitii vasculare are loc prin contracia celulelor endoteliale sub aciunea mediatorilor vasoactivi, cu lrgirea jonciunilor intercelulare, i cu trecerea plasmei n esut. Aceste evenimente conduc n continuare la edem i staz vascular. Creterea permiabilitii vasculare are ca efect formarea exudatului, care este un lichid extravazat cu o greutate specific mai mare (prin coninutul n proteine plasmatice cu GM mare i leucocite) dect transudatul, format anterior n focarul inflamator. Exudarea lichidului din capilare n aria lezat ajut la diluia toxicului sau agentului iritant i aduce anticorpi, complement, leucocite, i substane chemotactice n focarul inflamator. ncetinirea circulaiei sngelui, rezultat prin pierderea plasmei prin permiabilitate vascular crescut, duce la staz vascular i la deplasarea ncetinit a hematiilor n microcirculaie. Un

alt efect al ncetinirii circulaiei sanguine este redistribuia celulelor sanguine i marginaia leucocitar (pavimentarea). b. Modificri celulare Modificrile celulare duc la migrarea din microcirculaie a leucocitelor i monocitelor sub aciunea unui factor chemotactic din focarul inflamator (ex.: produi bacterieni). Elementele celulare ale inflamaiei acute sunt neutrofilele (PMN) i macrofagele (Mf), care au funcie fagocitar. Secvena evenimentelor n cursul extravazrii celulare parcurge urmtorii pai:

n lumen: marginaia, rularea i adeziunea leucocitelor la endoteliu Migrarea transendotelial a leucocitelor (diapedeza) Migrarea interstiial a leucocitelor dictat de stimulul inflamator

Migrarea interstiial a leucocitelor n focarul inflamator este dictat de factori chemotactici. Factorii chemotactici pot fi substante exogene (produi bacterieni) i substane endogene (componente ale sistemului complement, n special C5a, produi ai cii lipooxigenazei, mai ales leucotrienele B4, i citokine, n particular IL-8). Factorii chemotactici sunt implicai nu numai n micarea direcionat a leucocitelor dar i activarea lor. Fagocitoza Fagocitoza este procesul prin care fagocitele recunosc, inger i degradeaz un material strin. Fagocitoza are 3 etape: (a) recunoaterea i ataarea leucocitului la particula strin; (b) ingestia particulei strine cu formarea vacuolei fagocitice; i (c) degradarea materialului ingerat. - Recunoaterea i ataarea particulei strine se face pe baza receptorilor de suprafa leucocitari care se ataeaz la opsoninele care nvelesc particula strin. - Ingestia particulei se face prin emiterea de pseudopode n jurul materialului strin (proces de internalizare), cu formarea unui fagozom, vacuol intracelular digestiv care va fuziona cu lizozomul, din care se descarc coninutul lizozomal (enzime digestive-hidrolaze acide). n cursul acestui proces neutrofilul este degranulat progresiv. - Degradarea materialului ingerat este ultima etap a fagocitozei, care implic mecanisme oxigen dependente i mecanisme oxigen independente. Neutrofilul (PMN) este elementul celular caracteristic n inflamaia acut. Are nucleul polilobat (multisegmentat) i granule neutre n citoplasm. PMN-le reprezint primele elemente celulare care apar n focarul inflamator, au o durat de via de 1-3 zile i se distrug prin eliberarea enzimelor lizozomale. Macrofagul (Mf) este o celul mare cu cu nucleu reniform i numeroase granule secretorii n citoplasm, care conin enzime lizozomale mai active metabolic i cu abilitate mai mare de a fagocita i distruge microbi. Macrofagul succede PMN-lui n focarul inflamator i are o durat de via mai mare, de cteva luni, i nu se distruge prin eliberarea enzimelor lizozomale. n focarul inflamator se constituie un exudat inflamator Macroscopic, exudatul inflamator este un lichid glbui (se aseamn cu serul sanguin) bogat n proteine cu densitatea > 1018 (reacia Rivalta pozitiv). Microscopic, exudatul inflamator este un lichid colorat intens eozinofil (cantitate crescut de proteine). Compoziia exudatului inflamator:

lichid plasmatic, care este bogat n proteine, albumine, globuline i fibrinogen; celule: PMN, Mf; detritus tisular; agent cauzal;

n funcie de severitatea i durata de aciune a agentului cauzal exist variaii n compoziia exudatului cu producerea de tipuri variate de exudate inflamatorii care reprezint substratul morfologic n diferite tipuri de inflamaie acut. Varieti de exudate inflamatorii:

seros: se produce n inflamaia acut seroas; fibrinos: este caracteristic inflamaiei acute fibrinoase; purulent: se constituie n inflamaia acut purulent; cataral sau mucos: este caracteristic inflamaiei catarale hemoragic: se produce n inflamaia hemoragic

2. Tipuri de inflamaii acute (IA): 1. Inflamaia seroas

agentul cauzal este frecvent viral; exudatul seros are o component lichidian crescut i un coninut bogat n proteine

(albumine, globuline); localizri:

o la nivelul tegumentelor i mucoaselor; ex.: arsuri de gr.II; herpes; o caviti seroase; ex.: pleurezia seroas viral; o microcaviti; ex.: alveolit seroas

2. Inflamaia fibrinoas agentul cauzal cel mai frecvent implicat este micobacterium tuberculosis; exudatul fibrinos este bogat n fibrin i srac n plasm i PMN; localizri:

o suprafee mucoase: laringita pseudo-membranoas (difterie); colita pseudo-membranoas (dizenterie);

o caviti seroase: pleurezia fibrinoas (tuberculoas); pericardita fibrinoas (IMA, reumatism, uremie, tuberculoas);

o microcaviti; ex. alveolita fibrinoas (stadiul II din pneumonia lobar - faza dehepatizaie roie);

a. Pericardita fibrinoas Macroscopic: pericard opac, ngroat, acoperit cu depozite galben-cenuii, cu aspect de tartin cu unt. Microscopic: (a) suprafaa epicardului este acoperit cu un exudat fibrinos eozinofil cu aspect vilos sau n reea n care se gsesc PMN i Mf; (b) n esutul epicardic se constat congestie capilar i infiltrat inflamator cu PMN. b. Colita pseudomembranoas

Macroscopic: mucoasa intestinal este ngroat prin edem, congestie i este acoperit de plci albe (pseudomembrane); prin detaarea lor rmn ulceraii sngernde. Microscopic: membranele sunt alctuite din epiteliu superficial necrozat i exudat fibrino-leucocitar. 3. Inflamaia purulent

agentul cauzal este reprezentat de variate bacterii piogene; exudatul purulent este constituit din :

o PMN integre i alterate; flor microbian; o Component lichidian i fibrin o Detritus tisular

clasificare (2 forme): o localizat - abcesul; o difuz - leptomeningita purulent;

a. Abcesul. Abcesul este inflamaia purulent localizat. Tipuri de abces:

n funcie de vechime: o acut: abcesul recent este o arie localizat de exudat purulent delimitat de o

reea de fibrin; o cronic: abcesul cronic este o cavitate purulent care este delimitat de esut

conjunctiv vascular de neoformaie (membran piogen) care este infiltrat cu PMN.

n funcie de mrime: o Abcese mici: diametru de 2-3 mm; ex. abcese pioemice n septicemii o Abcese mari: diametru de 10 cm; ex. abces pulmonar

n funcie de localizare: o Abcese hepatice:

Abces colangitic infecie a cilor biliare ce se extinde la ficat cu formarea de abcese neregulate ce conin exudat purulent i bil

Abces pileflebitic inflamaia VP ce se extinde la ficat (abces hepatic post apendicit purulent)

o Abcese renale Descendente (pioemice) colecii purulente cu diametru de 2-3 mm,

delimitate de o arie congestiv i coninut purulent n tensiune; rezult prin diseminarea hematogen a infeciei

Ascendente (PNA) inflamaia purulent a mucoasei pielocaliceale, colecii purulente radiare n medular i colecii purulente corticale cu aspect neregulat; rezult prin diseminarea ascendent a infecieie de la nivelul cilor urinare inferioare

o Abcese pulmonare: recente i cronice Abcesul pulmonar recent i cronic

Aspectul macroscopic al abceselor difer dup cum acestea sunt recente sau cronice. Abcesul recent apare sub forma unei ramoliri focale (10-15 cm), ru delimitat, de culoare glbuie, de consisten scazut datorit coninutului purulent; peretele este anfractuos i delimiteaz o cavitate cu coninut purulent. Complic o pneumonie lobar sau bronhopneumonie. Abcesul cronic este constituit dintr-un perete i un coninut purulent. Peretele abcesului este gros, de culoare alb cenuie, rezultatul organizrii conjunctive a membranei piogene ce se formeaz la periferia leziunii. Peretele, iniial anfractuos, devine ulterior neted datorit fibrozei. Prin eliminarea prin bronhie a coninutului purulent se constituie o cavitate. b. Inflamaia purulent difuz: leptomeningita purulent Leptomeningita purulent este infecia determinat de meningococ, haemophilus cu localizare n spaiul subarahnoidian. Macroscopie: meninge ngroat difuz, opac prin exudat purulent cremos dispus de-a lungul vaselor meningiene. Microscopie:

leptomeninge ngroat prin congestie vascular i dispersia exudatului purulent n spaiul subarahnoidian; vasele meningiene sunt dilatate;

exudatul purulent este constituit din numeroase PMN, lichid de edem, reea de fibrin; 4.Inflamaia cataral Inflamaia cataral este inflamaia acut ce se dezvolt pe membrane mucoase, cu producerea unui exudat mucos (bogat n mucus); ex.: rinita cataral;

5. Inflamaia hemoragic n inflamaia hemoragic agentul cauzal acioneaz asupra vasului i determin microhemoragii, cu producerea unui exudat inflamator bogat n eritrocite; ex.: gripa. Evoluia inflamaiei acute:

rezoluia urmeaz dup distrugerea bacteriei; vindecarea se face cu restaurarea complet a esutului;

supuraia este produs de bacterii piogene; organizarea conjunctiv cu producerea de fibroz; inflamaia cronic (prin persistena agentului cauzal);

IV. INFLAMAIA CRONIC Inflamaia cronic (IC) este o inflamaie prelungit (sptmni, luni), n care are loc simultan inflamaie activ, distrucie tisular i ncercare de reparare. IC poate urma unei IA, dar frecvent, IC ncepe insidios. Se produce n urmtoarele circumstane:

Infecii persistente: Inflamaia cronic (IC) este determinat de persistena agentului patogen n focarul inflamator. Ex.: Myc. tbc., treponema palidum, anumii fungi (aceti ageni determin o RI de HS ntrziat la care rspunsul inflamator este o reacie granulomatoas).

Expunere prelungit la anumii ageni poteniali toxici, exogeni (particule de siliciu, material negedradabil care atunci cnd este inhalat mult timp determin o boal pulmonar cronic numit silicoz) sau endogeni (ateroscleroza este un proces inflamator cronic al peretelui arterial indus de componente lipidice plasmatice toxice endogene).

Autoimunitatea (BAI): n anumite condiii se produc reacii imune ndreptate asupra unor esuturi proprii, n care auto Ag determin o reacie imun perpetu cu produerea unei boli inflamatorii cronice, cum ar fi AR, LES, etc.

1. Caracteristicile histologice ale focarului inflamator cronic n contrast cu IA, manifestat prin modificri vasculare, edem, i infiltrat neutrofilic extensiv, IC este caracterizat prin: (a) Infiltrat inflamator mononuclear constituit din monocite-macrofage, limfocite i plasmocite, care reflect o reacie persistent cronic. (b) Distrucii tisulare importante (necroz) produse sub aciunea celulelor inflamatorii. (c) Repararea leziunilor se face prin organizare conjunctiv (angiogenez i fibroz). esutul de granulaie se formeaz din muguri capilari i este nsoit de o proliferare de fibroblaste cu formarea de grade variate depozite de colagen. n inflamaia cronic de lung durat, esutul fibros nou format tinde s nlocuiasc esutul funcional. (d) Vindecarea i cicatrizarea tisular pot fi concurente. (e) IC poate coexista cu IA, ca n episoadele repetate de colecistit acut, osteomielit, etc. Infiltratul mononuclear Elementele celulare caracteristice inflamaiei conice sunt: (a) macrofagul; (b) limfocitul; (c) plasmocitul; (d) eozinofilul, care predomin n inflamaii parazitare. Macrofagul (Mf). Mf este elementul celular caracteristic n inflamaia cronic, derivat din monocitul sanguin. Monocitul are ca precursor celula stem din mduva osoas. n focarul inflamator, monocitele ncep s migreze precoce, i dup 48 de ore, ele devin tipul celular predominant. Cnd monocitele ajung n esutul extravascular, ele devin macrofage, care sunt celule fagocitice mai mari. Pe lng fagocitoz, macrofagele au potenial de a fi activate, un proces care duce la mrirea celulei, ce are un numr crescut de enzime lizozomale, metabolism mai activ, i abilitate mai mare de a fagocita i distruge microbii

ingerai. Dup activare, macrofagele secret o varietate mare de produi activi biologici, care pot duce la leziuni tisulare i fibroz caracteristic IC. Leziunile tisulare sunt produse prin aciunea: metaboliilor oxigen toxici, proteazelor, factorilor chemotactici pentru neutrofile, etc. Fibroza este indus sub aciunea factorilor de cretere (PDGF, FGF, TGF), a citokinelor fibrogenice, factorilor angiogenezici (FGF), colagenazelor de remodelare. n IC de scurt durat, dac agentul iritativ este eliminat, Mf dispar pe cale limfatic sau mor. n IC de lung durat, acumularea de Mf persist, i este mediat de 3 mecanisme diferite, fiecare predominnd n diferite tipuri de reacii:

1. Recrutarea continu de monocite din circulaie are la baz expresia ferm de molecule de adeziune i factori chemotactici. Aceasta este sursa cea mai important pentru Mf.

2. Proliferarea local de Mf dup migrarea lor din snge. Dei considerat a fi un eveniment neobinuit, proliferarea de Mf se produce proieminant n plcile ateromatoase.

3. Imobilizarea de Mf la locul inflamaiei: anumite citokine (factor de inhibare a Mf) pot cauza imobilizarea.

Mf reprezint precursorul celulelor epitelioide (CE) i celulelor gigante multinucleate (CG) din inflamaia granulomatoas. Mf este figura central n IC datorit numrului mare de substane pe care Mf activat le poate produce. Unele sunt toxice pentru celule (ex. O2 i metabolii NO) i matricea extracelular (proteaze), altele atrag unele tipuri celulare (ex. citokine, factori chemotactici), i altele determin proliferarea fibroblastelor, depozitarea de colagen, i angiogenez (ex. factori de cretere). Astfel, macrofagul este cel mai puternic aliat mpotriva microbilor, dar el poate induce i distrucie tisular considerabil, care este una din mrcile IC. Alte celule implicate n IC sunt: limfocitul, plasmocitul, mastocitul i eozinofilul, care predomin n inflamaii parazitare. Dei neutrofilele sunt marca inflamaiei acute, multe forme de IC persistente continu s prezinte un numr mare de neutrofile, induse fie de bacterii persistente sau de mediatori produi de macrofage sau celule necrozate. 2. Tipuri de inflamaie cronic: a. Inflamaia cronic nespecific se caracterizeaz printr-un infiltrat difuz sau focal alctuit din celule mononucleate, cum este inflamaia de la baza ulcerului. Un ulcer este un defect local al suprafeei unui esut sau organ produs prin eliminarea esutului necrozat infiltrat cu celule inflamatorii. El este adesea ntlnit n:. UPC gastric sau duodenal sau ulcerul varicos.

n timpul stadiului acut, exist un infiltrat intens cu PMN i congestie vascular la marginile defectului. Prin cronicizare, la baza i marginile ulcerului se acumuleaz Ly, Mf i plasmocite i se dezvolt o proliferare fibroblastic, cu formarea unei cicatrici fibroase care tipic nlocuiete esutul funcional normal. b. Inflamaia cronic specific: inflamaia cronic granulomatoas (ICG)

Inflamaia cronic granulomatoas este un tip distinct de reacie IC n care tipul predominant celular este Mf activat cu aspect epitelioid. Geneza ICG este strns legat de dezvoltarea unei reacii imune. ICG are ca substrat morfologic granulomul. Granulomul este o leziune micronodular constituit dintr-un agregat de Mf modificate (CE i CG) nconjurat de celule mononucleare, n principal limfocite (Ly) i ocazional plasmocite. Granuloamele mai vechi dezvolt o margine de fibroblaste i esut conjunctiv fibros. n coloraia HE, CE au o citoplasm palid fi granular cu margini celulare indistincte, adesea prnd a se continua una cu alta. Nucleul este mai puin dens i alungit. Frecvent, CE fuzioneaz pentru a forma CG la periferia sau centrul granuloamelor. Aceste CG pot atinge diametre de 40 la 50 de m. Ele conin

citoplasm abundent i 20 sau mai muli nuclei mici aranjai fie periferic (CG tip Langhans) sau ntmpltor (CG tip corp strin). Clasificarea granuloamelor pe baza mecanismului de producere:

de tip imun (se formeaz prin mecanism imun): o cazeos: ex. tuberculoza; o ne-cazeos: ex. sarcoidoza

de tip neimun (granulom de corp strin) Deci, sunt dou tipuri de granuloame care difer prin patogenia lor: granuloamele imune i granuloamele de corp strin. 3. Clasificarea etiologic a granuloamelor:

I. Granulom infecios bacilul Koch (tuberculoza) treponema pallidum (sifilis) bacterii gram pozitiv BGP: actinomyces israeli (actinomicoza) bacterii gram negativ BGN: boala zgrieturii de pisic agent parazitar: toxoplasma gondi (toxoplasmoza) fungi: candida albicans (candidiaza)

II. Granulom de corp strin

III: Granulom de etiologie necunoscut Sarcoidoza Boala Crohn

3.1.Inflamaia tuberculoas Inflamaia tuberculoas (tbc) este o inflamaie cronic granulomatoas cauzat de Mycobacterium tuberculosis. Leziunea caracteristic este granulomul tuberculos care este compus din 3 tipuri de celule i conine o arie central de necroz cazeoas:

celule gigante (CG) - rezult prin fuzionarea Mf activate o CG este localizat n centrul granulomului; o este o celul mare, cu citoplasm eozinofil i numeroi nuclei dispui la

periferie n potcoav sau in cerc (celul tip Langhans); o are activitate fagocitar i rol secretor;

celule epitelioide (CE) Mf modificate sau activate: o se denumesc astfel datorit aranjamentului i asemnrii cu celulele epiteliale;

au dispoziie n placard n jurul CG; o sunt celule alungite, cu margini celulare neclare, citoplasm abundent, palid

i nucleu veziculos, alungit; o au doar funcie secretorie;

limfoc