modularea extensiei limfadenectomiei axilare in … · mitologia greaca constituit din segmente...
TRANSCRIPT
1
UNIVER“ITATEA DE MEDICINA “I FARMACIE CAROL DAVILA BUCURESTI
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
MODULAREA EXTENSIEI LIMFADENECTOMIEI AXILARE
IN CANCERUL MAMAR
CONDUCATOR STIINTIFIC PROF. DR. ALEXANDRU BLIDARU
DOCTORAND MIHAI PLEȘCA
2016
2
CUPRINS
I. PARTEA GENERALA
I. INTRODUCERE……………………………………………………………………………………………………..3
I. EVOLUTIA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL AL CANCERULUI MAMAR………………..5
I.3TEHNICA GANGLIONULUI “ANTINELA…………………………………………………………….....11
I.4LIMFADENECTOMIA AXILARA…………………………………………………………………………...15
II. PARTEA SPECIALA
II. “COPUL “TUDIULUI………………………………………………………………………………..…….18
II. MATERIAL “I METODA………………………………………………………………………………….19
II. RE)ULTATE……………………………………………………………………………………………………37
II. DI“CUTII………………………………………………………………………………………………………..50
II. CONCLU)II…………………………………………………………………………………………………….66
III. BIBLIOGRAFIE
3
I.1 INTRODUCERE
Cancerul glandei mamare reprezinta o importanta problema de sanatate publica din cauza
incidentei in crestere, a mortalitatii ridicate in stadii avansate si a costurilor mari ale
tratamentului multimodal al bolii. In lume, incidenta bolii este in crestere, noile cazuri depistate
anual depasindu-le numeric pe cele din anul precedent din multiple cause dar si din cauza
cresterii accesului la metode de screening, iar mortalitatea este in scadere, datorita aceluiasi
fapt. In Romania, incidenta este in crestere, dar si mortalitatea se situeaza pe acelasi trend
ascendent.
Cancerul mamar este un cancer limfofil, ceea ce inseamna ca diseminarea bolii se
realizeaza pe cale limfatica. Chirurgia cancerului mamar se adreseaza sanului, sediul tumorii
primare si ganglionilor regionali care deservesc aceasta regiune anatomica, adica in principal
axilei. De-a lungul timpului, rolul chirurgiei a ramas constant important in tratamentul
cancerului, chiar daca actul chirurgical propriu zis a inregistrat variatii de amplitudine, in functie
de rezultatele studiilor clinice care au demonstrat utilitatea sau, dupa caz, inutilitatea gestului
operator.
Chirurgia axilei ramane esentiala in tratamentul bolii, pe de o parte ca factor de
prognostic deoarece indica gradul de diseminare catre principalul bazin de drenaj limfatic si pe
de alta parte, ca element de control al evolutiei locale. In epoca ganglionului santinela,
limfadenectomia axilara completa, considerata pana nu demult gest chirurgical obligatoriu cu
valoare terapeutica si de diagnostic, a devenit o interventie care se realizeaza din ce in ce mai
rar, numai in cazuri unde este necesara.
Lucrarea de fata analizeaza 368 cazuri de cancer mamar in stadiu putin avansat, pentru
care s-a realizat chirurgia tumorii primare prin diverse tehnici asociata cu identificarea si biopsia
ganglionului santinela in perioada 2003-2013 in cadrul Clinicii de Chirurgie Oncologica II din
Institutul Oncologic Profesor Doctor Alexandru Trestioreanu din Bucuresti.
4
Motivatia prezentului studiu a fost analiza rezultatelor unei experiente de 10 ani in
Institutul Oncologic Bucuresti in tratamentul cazurilor de cancer mamar putin avansate
utilizand tehnici chirurgicale moderne, pentru a obtine raspunsuri la intrebari care in urma cu
10 ani nu erau inca formulate.
Scopul studiului este de a analiza frecventa si amploarea invaziei ganglionare in cancerul
mamar putin avansat T1/T2 N0 M0, de a evalua rezultatele tehnicii de biopsie a ganglionului
santinela, si de modulare a extensiei chirurgiei axilare in functie de statusul ganglionului
santinela, precum si de a incerca identificarea unor criterii de selectie a cazurilor in care, chiar
in prezenta unui ganglion santinela invadat, limfadenectomia axilara completa sa poata fi
evitata.
5
I.2 EVOLUTIA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL AL
CANCERULUI MAMAR
Tratamentul chirurgical al cancerului mamar a fost marcat de o continua evolutie. Nu exista
date certe referitoare la originea mastectomiei insa se cunoaste faptul ca era practicata de
rutina la paciente cu cancer mamar inca din perioada imperiului Bizantin.[39] In 1882 William
Halsted documenteaza primele interventii pe care le realizeaza si enunta principii noi de
radicalitate in chirurgia oncologica precum si tehnici proprii de anestezie, asepsie si antisepsie.
Rezultatele in privinta supravietuirii si reducerea recidivei locale au fost exceptionale, fapt care
a facut ca operatia Halsted, descrisa in secolul 19 sa fie realizata la peste 90% din pacientele din
USA cu cancer mamar pana in anii 70 ai secolului 20. [40] Mastectomia radicala descrisa de
Halsted presupune incizii largi si ablatii extinse de tesuturi. Se excizeaza glanda mamara cu
tegumentele supraiacente, muschii mare si mic pectoral, precum si intregul tesut
limfoganglionar axilar, pana la varful acesteia. Avantajul tehnicii este reprezentat de inlesnirea
abordului venei axilare, care poate fi denudata complet. Amploarea rezectiei conducea insa la o
importanta morbiditate asociata (parestezii, limfedem al bratului, condrite la nivelul cartilajelor
costale lezate prin dezinsertia pectoralilor, sau pneumotorax prin perforatia spatiului
intercostal). Ipoteza inutilitatii acestui tip radical de interventie a fost avansata initial de
Haagensen, in 1935, [41] insa a fost verificata de Bernard Fisher in 1971, [42] odata cu
publicarea rezultatelor primului studiu prospective care compara operatia Halsted cu
mastectomia radicala modificata, care conserva muschii pectoral si care obtine aceleasi
rezultate din punct de vedere al criteriului supravietuirii. David H. Patey a modificat operatia lui
Halsted pastrand marele pectoral. Interventia sa este mai putin traumatizanta, este urmata de
mai putinecomplicatii postoperatorii (cicatrice axilara retractila cu sindrom algic, limfedem,
limitarea mobilitatii membrului superior). [43] Limfedemul nu este constant si rezultatul
postoperator este mai bun odata cu pastrarea marelui pectoral si a modificarii tipului de incizie,
care devine oblica sau transversal, o elipsa care circumscribe sanul avand ca poli xifoidul medial
si baza axilei lateral.
6
Standardul actual pentru mastectomie este operatia descrisa de Madden in 1972. [44]
Acesta a concluzionat ca pastrarea ambilor muschi pectorali ofera cel mai bun rezultat.
Operatia presupune realizarea unei incizii eliptice care circumscrie sanul, incluzand complexul
areolomamelonar si avand ca reper central sediul tumorii. Astfel, pentru o tumora aflata in
cadranele inferioare, limita superioara a inciziei se va afla imediat deasupra areolei in timp ce
limita inferioara va fi plasata spre santul submamar pentru a permite includerea cat mai la
distanta a sediului tumorii in piesa de rezectie. Glanda mamara se decoleaza de lambourile
cutanate prin sectionarea ligamentelor descrise de Cooper. Ablatia glandei mamare se face in
bloc cu fascia muschiului mare pectoral. Limfadenectomia axilara reprezinta componenta
obligatorie a mastectomiei radicale. Statiile limfatice vizate sunt grupul ganglionar brahial
(lateral), grupul ganglionar pectoral (anterior), grupul ganglionar subscapular (posterior), grupul
ganglionar central, grupul ganglionar apical (medial, sau subclavicular). Din nevoia unei
sistematizari mai degraba chirurgicale decat anatomice, John W Berg a impartit ganglionii axilari
in trei statii in functie de pozitia pe care o ocupa fata de micul pectoral. Prima statie cuprinde
ganglionii situati in afara marginii externe a micului pectoral. A doua statie cuprinde ganglionii
ce se gasesc inapoia acestui muschi. A treia statie vizeaza teritoriul limfoganglionar cuprins in
spatiul aflat inauntrul marginii interne a muschiului. [45] Limfadenectomia axilara inferioara
presupune ablatia primei statii, in timp ce limfadenectomia axilara completa inseamna ablatia
celor trei statii. O controversa a operatiei Madden este grupul limfoganglionar interpectoral.
Intr-un studiu prospective pe un lot de de 172 paciente publicat in 2005 in Tumori, Vrdoljak a
concluzionat ca pana la 30% din pacientele cu invazie ganglionara la nivelul axilei au si ganglioni
interpectorali invadati. [46] Un procent similar a fost indicat si de un studiu precedent realizat
de Gregory in 1991. Autorul recomanda de rutina ablatia acestui grup ganglionar intrucat
abordul este facil si rezultatul estetic nu este impietat. [47] Lezarea pedicului pectoral de la
acest nivel poate insemna insa atrofia partial a muschiului mare pectoral. Disectia statiilor
limfatice conduce din pacate in unele cazuri la instalarea unei complicatii redutabile:
limfedemul. Odata instalat, tratamentul nu are decat rol paleativ. Din acest motiv, s-a incercat
limitarea gestului chirurgical cu conservarea principiilor de siguranta oncologica. Astfel, au
existat autori printre care Procaccini sau Benson care au emis teorii referitoare la numarul de
7
ganglioni limfatici necesari unui examen histopatologic corect. Astfel s-a considerat initial ca 10
ganglioni sunt suficienti, pentru ca mai apoi sa se ajunga la 4. [48,49] Toate aceste dileme si-au
gasit raspuns odata cu introducerea tehnicii ganglionului santinela, procedura care identifica
primul ganglion la nivelul caruia dreneaza limfa tumora si care, datorita sensibilitatii si
specificitatii ridicate exclude practic rezectiile inutile.
Chirurgia romaneasca a avut propria contributie la evolutia chirurgiei cancerului mamar, prin
nume ca Ion Chiricuta sau Alexandru Trestioreanu. Prin analogie cu Himera,, personaj din
mitologia greaca constituit din segmente apartinand unor animale diferite, Chiricuta realizeaza
mastectomia radicala cu himerizarea muschilor pectorali.
Operatia nu face concesii in privinta radicalitatii, intregul tesut limfograsos axilar si
interpectoral (ganglionii descrisi de Rotter) fiind excizat. Vine in schimb cu un artificiu care
consta in sutura micului pectoral, dezinserat de pe coaste dar cu pivot pe coracoid, de marele
pectoral care la randul sau este sectionat la nivelul tendonului, ca in operatia Halsted. Se
realizeaza asdar un ecran muscular, termen apartinand lui Trestioreanu care comunica
rezultatele proprii referitoare la acest tip de operatie in 1978 in cadrul unei sesiuni stiintifice a
Institutului Oncologic Cluj ale carui avantaje sunt asemanatoare cu cele ale conservarii marelui
pectoral. In cazurile avansate, in care incizia pentru mastectomie este larga si nu permite o
sutura imediata, Chiricuta propune acoperirea defectului cu epiploon pediculat acoperit cu
grefa de piele. [50] Odata cu avansul inregistrat de imagistica si radiologie, s-a ajuns in prezent
la depistarea leziunilor mamare suspecte din stadii infraclinice, astfel incat tratamentul
conservator s-a impus ca o alternativa viabila. Pentru a realiza excizia leziunii de mici dimensiuni
in mod corect este necesara localizarea acesteia preoperator, de obicei ecografic sau
mamografic pentru leziunile care se prezinta sub forma unor focare de microcalcificari suspecte
imagistic. Tratamentul conservator pentru cancer mamar nu este adresat doar cazurilor putin
avansate ci si tumorilor care raspund bine la terapie neoadjuvanta si au un profil histopatologic
si imunohistochimic mai putin agresiv. Este util in acest scop plasarea unor repere radioopace la
nivelul patului tumoral in momentul in care se realizeaza punctia biopsie in vederea obtinerii
diagnosticului, pentru a ghida interventia chirurgicala ulterioara. Tehnicile de chirurgie
8
oncoplastica adresate atat sanului la nivelul caruia se gaseste tumora cat si sanului
controlateral atunci cand este cazul asigura obtinerea unui rezultat postoperator favorabil din
punct de vedere estetic. [51]
Intelegerea lui Halsted asupra modului in care cancerul mamar evolueaza natural era
conditionata de stiinta sfarsitului de secol XIX. Astfel, Halsted a presupus ca boala are o evolutie
din aproape in aproape, fara legatura cu caracteristicile care tineau de pacient. Teoria lui
Halsted enunta faptul ca tumora disemineaza ordonat iar boala are un caracter locoregional.
Halsted considera ca gestul chirurgical este un factor critic in evolutia pacientelor. Aceste
notiuni au stat la baza operatiei care a insemnat practic chirurgia cancerului mamar pana la
mijlocul secolului XX. [52]
Rezultatele pe care le-a raportat Halsted au fost deosebite, rata recidivelor la 3
ani fiind de sub 10%, in comparatie cu alti chirurgi care aveau rate de recidiva incomparabil mai
mari, mortalitatea postoperatorie situandu-se in jurul valorii de 67-72% iar recidiva la 3 ani fiind
de aproape 80%. [53]
A urmat epoca operatiilor eroice. S-a crezut ca ablatiile extinse, decolarile ample si
extirparea in plin tesut sanatos va avea rezultate favorabile. Astfel, Handley in anii 30 si mai
tarziun Urban si Veronesi au practicat mastectomia supraradicala, care presupunea ablatia
ganglionilor mamari interni si a celor supraclaviculari, in plus fata de ceea ce extirpa Halsted.
Morbiditatea si mortalitatea inalta asociata acestor interventii au condus la abandonarea
acestora. [54]
Urmatorul pas a fost trecerea la mastectomia modificata. Initial de Pate şi D so ,
Handley, Auchincloss, ulterior de Madden , iar i tara oastra de Chiri uţă si Trestioreanu. Pe
baza observatiilor referitoare la pastrarea muschilor pectorali care aveau aceleasi rezultate din
punct de vedere al recidivei locale si imbunatatite din punct de vedere al morbiditatii si
recuperarii postoperatorii, mastectomia radicala modificata s-a impus ca tratament chirurgical
de electie al cancerului mamar.[55, 56]
9
O contributie importanta la intelegerea bolii a avut-o Bernard FIsher, care a formulat
ipoteza ca nu exista un model ordonat de diseminare a bolii asa cum Halsted credea. De
asemenea, in viziunea lui Fisher, cancerul mamar este o boala sistemica, amplitudinea gestului
chirurgical nefiind atat de strans corelata cu supravietuirea fiind alta deosebire de viziunea lui
Halsted. [57]
Standardul actual este mastectomia radicala tip Madden, operatie care presupune ablatia
glandei mamare impreuna cu tesutul limfoganglionar axilar, conservand ambii muschi pectorali.
Standardul actual in realizarea mastectomiei radicale a fost stabilit de John Madden, el
publicandu-si rezultatele in lucrarea Modified Radical Mastectomy in Annals of Surgical
Oncology, in anul 1972. [58] Operatia propusa de Madden schimba protocolul operator classic
impus de Halsted, prin conservarea ambilor muschi pectorali. Intre 1894 cand William Halsted a
realizat operatia care ii poarta numele si epoca moderna in tratamentul chirurgical al cancerului
de san au existat tentative de a extinde amploarea interventiei insa aceste operatii
supraradicale, asociate cu morbiditate insemnata s-au dovedit a fi lipsite de valoare
terapeutica. Dupa implementarea tehnicii lui Madden de mastectomie radicala modificata,
odata cu avansul tratamentului adjuvant si a radioterapiei, s-a trecut la tratamentul conservator
pentru cancer mamar, care obtine rezultate similare mastectomiei din punct de vedere al
sigurantei oncologice, cu avantajul evident in ceea ce priveste criteriul estetic. Tehnica
ganglionului santinela a favorizat limitarea interventiilor inutile in ceea ce priveste
limfadenectomia axilara, in acest mod rata complicatiilor postoperatorii (limfedem, parestezii,
limitarea mobilitatii membrului superior) scazand considerabil. Asocierea principiilor de
chirurgie plastic a in chirurgia oncologica sau chirurgia oncoplastica contribuie la obtinerea unui
rezultat estetic optim, alaturi de tehnicile de mastectomie skinsparing sau nipple areola
complex sparring pentru a facilita reconstructia sanului. Desi controversata prin prisma
costurilor si a curbei de invatare, utilizarea chirurgiei robotice in realizarea mastectomiei poate
fi o solutie datorita avantajelor pe care disectia realizata robotica le ofera.
Cancerul de san este o maladie cu un impact pronuntat in societate. Mastectomia are un
character mutilant pentru o femeie. Medicul care trateaza cancerul mamar este nu de putine
10
ori pus in dificultate de progresia dezarmanta a bolii, in pofida eforturilor depuse. Poate din
acest motiv, abordarea medicinii de-a lungul timpului in privinta cancerului mamar a fost una
radicala. Limitele radicalitatii au fost impinse uneori deasupra unui beneficiu net pentru
pacienta. Argumentul acestui tip de abordare a fost sacrificiul calitatii vietii pentru asigurarea
supravietuirii. Istoria a demonstrate insa ca in multe cazuri, aceasta abordare ar fi putut fi
diferita. Astfel, de la mastectomia Halsted s-a ajuns in prezent la tratament conservator. Este
posibil ca in viitor trialuri clinice aflate in prezent in derulare sa confirme ipoteza enuntata de
American College of Oncologists and Surgical Oncologists (ACOSOG Z0011), care a demonstrat
ca extensia limfadenectomiei axilare nu influenteaza semnificativ supravietuirea. Pana la
implementarea in practica de zi cu zi a acestor concluzii insa sunt necesare studii suplimentare
care sa confirme si sa valideze rezultate obtinute pana in prezent. [59]
11
I.3 TEHNICA GANGLIONULUI SANTINELA
Teh i a ga glio ului sa ti elă s-a de o strat a fi o teh i ă sigură şi pre isă pe tru predi ţia
statusului ga glio ilor a ilari. Ea o stă î ide tifi area şi a aliza pri ei staţii ga glio are
satelită a tu orii, î vederea sta ilirii da ă a easta prezi tă sau u elule alig e, per iţâ d
astfel î depărtarea ei doar î azurile î are a est lu ru se i pu e.
Ter e ul de ,,ga glio sa ti elă’’ a fost folosit pe tru pri a oară î a ul , î să
conceptul de ganglion santinelă a fost i trodus î de Cabanas pentru neoplasmul penian.
Î a ul , Ji Morto preia a eastă idee şi de o strează se ve ţialitatea i vaziei pe ale
li fati ă, î ela o ul alig uta at. Î , Giulia o î epe pri ele er etări pe tru
studierea ga glio ului sa ti elă î a erul de gla dă a ară puţi ava sat. A este studii au
per is a î a ul respe tiv , U io for I ter atio al Ca er Co trol să i trodu ă î
lasifi area TNM evaluarea ga glio ului sa ti elă pe tru stadializarea ore tă a ela o ului
alig şi a a erului de gla dă a ară î stadii i ipie te.
Co eptul de ga glio sa ti elă se azează pe teoria de dise i are se ve ţială a
a erelor pe ale li fati ă. Câ d apare dise i area eoplazi ă pri e olizare pe ale
li fati ă, i vazia se produ e i iţial î tr-u pri ga glio are dre ează li fa de la nivelul
tu orii. A est ga glio a fost de u it ga glio sa ti elă. Ide tifi area, iopsia şi e a e ele
i u ohisto hi i e şi histopatologi e per it apre ierea stării ga glio ilor regio ali şi ajută la
sta ilirea i di aţiei de li fade e to ie regio ală.[60]
Î Ro â ia, la I stitutul O ologi ,,Prof Dr Al Trestiorea u’’ di Bu ureşti, pri ele ide tifi ări
ale ga glio ului sa ti elă s-au fă ut di , u ajutorul trasorului radioactiv. [61]
Exista mai multe metode in functie de trasorul cu care se face identificarea. Astfel, se poate
utilize albumina coloidala marcata cu Technetiu 99, un izotop radioactiv, se pot utiliza coloranti
de tipul albastru de metilen sau substante vizibile in spectru fluorescent infrarosu de tip FLARE.
[62]
12
În cazul ide tifi ării ga glio ului sa ti elă u olora t vital, el ai fre ve t su t utilizaţi
olora ţi de tipul Isosulfa Blue, Fluores ei ă şi Pate t Blau V.
Este o teh i ă ai si plă deoare e u presupu e e iste ţa u ui servi iu de edi i ă u leară,
ceea ce se traduce prin diminuarea costurilor. Procedura presupune injectarea substantei si
masarea zonei in scopul favorizarii unui drenaj mai rapid. Incizia si disectia evidentiaza
colorantul cantonat la nivelul unui ganglion limfatic. Dezavantajele tehnicii constau in fereastra
de timp mai ingusta in care se pot obtine rezultate si de asemenea in specificitatea mai scazuta
a metodei in comparatie cu trasorul radioactiv.
Trasorul radioactiv se compune dintr-u izotop radioa tiv are este fi at pe o su sta ţă
oloidală. Trasorul i je tat peritu oral este preluat de siste ul li fati şi vehi ulat spre pri ul
ga glio e preia li fa di teritoriul tu orii. Ai i, a esta este fago itat de ătre a rofage,
pro es are deter i ă a to area trasorului la ivelul ga glio ului respe tiv. Te h eţiu
este izotopul radioa tiv el ai des folosit î edi i a u leară şi s-a dovedit efi ie t şi pe tru
teh i a ga glio ului sa ti elă. Cu u ti p de î ju ătăţire de ir a ore şi o e ergie degajată
de Kiloele tro volţi, asigură u ar aj orespu zător al ga glio ului sa ti elă. [63]
Pe tru a asigura igrarea izotopului radioa tiv de la lo ul i je tării î pri ul ga glio
li fati , este e esară ataşarea sa la u vehi ul li fati , rol î depli it de o su sta ţă oloidală.
Cea ai folosită este al u i a u a ă oloidală, u dia etrul upri s î tre şi de ili etri.
A easta are ultiple alităţi pri tre are se u ără uşuri ţa u are este preluată de siste ul
li fati şi durata î delu gată de reţi ere la ivelul primului ganglion limfatic. Trasorul parcurge
astfel traseul pe care l-ar par urge eve tualele elule tu orale despri se di tu ora pri ară.
Al u i a a ro oloidală ar ată u Te h eţiu a î depli it astfel o diţiile ese ţiale
pentru tehni a ide tifi ării ga glio ului sa ti elă. Ea are o resor ţie şi o igrare rapidă de la
lo ul i je tării î reţeaua li fati ă, ti pul de igrare este predi ti il şi are u grad are de
rete ţie î ga glio ul sa ti elă. Costul este redus iar e pu erea la radiaţii este i i ă. De
asemenea, foarte important, tehnica are o reproductibilitate mare. Injectarea trasorului
radioa tiv se fa e peritu oral, u i i ore şi a i de ore preoperator, su o trol
13
e ografi sau a ografi . Doza de trasor variază î tre , şi , iliCurie î tr-un volum de 1,5
sau ililitri de suspe sie oloidală. Efe tuarea li fos i tigrafiei preoperatorii orie tează
hirurgul asupra azi ului li fati de dre aj, are î ajoritatea azurilor se află la ivel a ilar,
dar rareori mai poate fi lo alizat şi a ar i ter , pre u şi asupra preze ţei u uia sau ai
ultor ga glio i li fati i sa ti elă. Li fos i tigrafia se efe tuează la u i terval de ti p
upri s î tre şi ore după i je tarea peritu orală, o ţi â du-se astfel imagini statice ale
ga glio ului sa ti elă.
Dete tarea şi iopsia ga glio ului sa ti elă a ilar are lo după e izia tu orii pri are şi
o ţi erea rezultatului histopatologi i traoperator are re o fir ă alig itatea i vazivă.
I traoperator, se depistează oloidul radioa tiv di ga glio ul sa ti elă u ajutorul u ei so de
portabile, numite gamma camera, acesta fiind trimis pentru examen histopatologic
i traoperator. Cel ai folosit tip de so dă ga a este dete torul porta il i traoperator de
radiaţii ga a NeoPro e , o pati il şi ali rat pe tru izotopii T , Co-57, I-125, In-
111, I-131, F- . Folosi d a eastă so dă, s-a identificat intraoperator punctul axilar cu
radioa tivitatea ea ai i te să şi s-a incizat tegumentul cât mai aproape de acesta. Zonele de
radioa tivitate î altă su t se alizate pri a plifi area se alului a usti ge erat de
detectorul intraoperator.
Cu ajutorul isturiului ele tri şi su ghidajul i traoperator al ga a a erei se dise ă şi se
i dividualizează a el ga glio li fati are e ite radiaţii.
Ganglionul excizat va fi supus analizei histopatologice. Pentru examenul microscopic, se
re o a dă se ţio area lo gitudi ală a ga glio ului, i luderea la parafi ă şi efe tuarea a
se ţiu i seriate , , şi se olorează u he ato ili eozi ă iar şi se foloses pe tru
e a e ul i u ohisto hi i . Deşi teh i a utilizează trasor radioa tiv, ris ul de o ta i are şi
iradiere a personalului este e tre de redus, î pri ipal datorită dozelor i i folosite dar şi a
timpului scurs î tre o e tul i je tării şi i terve ţia hirurgi ală. Chirurgia a erului a ar
presupu e e izia tu orii pri are î li ite de sigura ţă o ologi ă şi evidarea li fati ă
regio ală. Pâ ă la apariţia teh i ii ga glio ului sa ti elă, li fade e to ia a ilară era o
o po e tă o ligatorie a hirurgiei a erului a ar. I terve ţia radi ală presupu ea e izia
14
a u ui u ăr ât ai are de ga glio i, atitudi e e avea ultiple efe te edorite, pri tre are
li fede ul raţului, tul urările de se si ilitate uta ate, sero ul a ilar, li itări ale iş ărilor
sau durerile cronice. [64]
Ide tifi area ga glio ului sa ti elă î a erul a ar per ite diag osti ul u are
pre izie al statusului ga glio ilor a ilari, ga glio ul sa ti elă fii d o siderat ,,ogli da stării
ga glio ilor regio ali resta ţi’’. De ase e ea, per ite pra ti area u ei i terve ţii hirurgi ale
a ilare sele tive şi redu erea or idităţii aso iate i terve ţiilor hirurgi ale radi ale.
Teh i a ga glio ului sa ti elă este o idee si plă are a revoluţio at hirurgia o ologi ă.
Posi ilitatea de a pre iza atura ga glio ilor regio ali o stituie u fa tor de prog osti şi
atitudi e terapeuti ă î a erele li fofile, adi ă ele u dise i are li fati ă. Teh i a a per is
selectarea acelei categorii de pa ie ţi la are este u adevărat e esară li fade e to ia a ilară
şi evitarea astfel a apariţiei u or efe te olaterale li fade e to iei.
15
I.4 LIMFADENECTOMIA AXILARA
Limfadenectomia axilara inseamna evidarea axilei de tesut limfoganglionar si se poate realiza
partial sau complet. De-a lungul timpului, tehnica a fost diferita in functie de epoca. Astfel, in
era Halsted, limfadenectomia axilara se realiza dupa o incizie in racheta, deschiderea axilei
realizandu-se prin ridicarea peretelui anterior axilar, respectiv a micului pectoral. In operatia
Halsted, muschiul mare pectoral este tractionat cu ajutorul unei pense dupa ce este sectionat
de la nivelul tendonului bicipital. In continuare, marele pectoral este separat de deltoid prin
planul de clivaj dat de santul deltopectoral in care se situeaza vena cefalica, reper ce trebuie
menajat cu atentie in acest timp operator. Superior, se sectioneaza portiunea subclaviculara a
marelui pectoral, dupa care se incizeaza aponevroza clavi coraco pectoro axilara, sectionandu-
se in acelasi timp si tendonul muschiului mic pectoral, cu grija la raportul acestuia in portiunea
sa posterioara cu fata anterioara a venei axilare, care nu trebuie lezata.
Denudarea venei se poate realiza astfel cu facilitate, cu exceptia cazurilor avansate in care
exista adenopatii aderente si a caror excizie poate sfasia peretele venos. Evidarea axilara incepe
din varf, de la incrucisarea venei axilare cu prima coasta, de sub clavicula, si continua inspre
lateral, cu sectionarea si ligature vaselor mamare externe. In cadrul operatiei Halsted, pediculul
subscapular este sectionat, amplificand astfel riscul de scapula alata , complicatie frecventa
dupa acest tip de interventie.
In functie de indicatia chirurgicala si dorinta pacientei, respectiv pentru tratament conservator
sau mastectomie, limfadenectomia axilara se poate realiza utilizand o incizie separata, la nivelul
bazei axilei, in pliul cutanat care se formeaza in mod natural unde incepe insertia firelor de par
de la acest nivel, sau prelungind discret incizia eliptica realizata pentru mastectomia radicala
modificata tip Madden. In cazul in care chirurgul identifica adenopatii suspecte macroscopic,
chiar si in cazul in care primeste diagnostic favorabil legat de statusul ganglionului santinela, le
excizeaza, realizand astfel o limfadenectomie partiala, sau inferioara, care inseamna din punct
de vedere anatomic ablatia statiilor Berg I si II.
16
Odata incizata fascia axilara, tesutul limfoganglionar axilar devine accesibil. Dupa identificarea
elementului principal al disectiei, respectiv vena axilara, incepe disectia, controland cele trei
statii pana spre spatiul subclavicular pentru eventuale adenopatii.
Pentru un abord optim, se tractioneaza discret marginea lateral a muschiului mare pectoral, cu
atentie asupra conservarii pachetului vasculonervos pectoral. O iatrogenie la acest nivel poate
favoriza o ulterioara pareza pectorala.
Dupa continuarea disectiei pe traiectul muschiului mic pectoral, se ajunge la marginea
inferioara a venei axilare, timp in care se evidentiaza nervul toracic lung dupa separarea
continutului axilei de peretele toracic lateral.
Se continua apoi disectia medial, spre varful axilei daca se impune sau dimpotriva, spre lateral,
cu evidentierea pachetului subscapular dupa sectionarea si ligatura venei mamare externe.
Limfadenectomia este astfel realizata.
Fiind o chirurgie de exereza, complicatiile acestei interventii sunt legate de sectionarea
structurilor de la acest nivel, limfatice si nervoase.
In timpul interventiei sunt posibile incidente si accidente operatorii, care tin in principal de
lezarea venei axilare. Repararea vasculara este indicata, sutura nefiind cea mai recomandata in
special in cazul defectelor parietale mari, deoarece peretele venos poate fi nesigur iar riscul
embolic este mare. Vena axilara se poate ligature insa riscul de limfedem este mare. Lezarea
arterei, care se afla posterior si superior de vena, impune de asemenea sutura desi in mod
normal disectia nu trebuie continuata peste aceasta limita data de marginea inferioara a arterei
axilare. Alte riscuri de accident intraoperator tin de lezarea tesutului intercostal, care se poate
solda cu deschiderea pleurei, fapt care solicita o atentie sporita la etanseitatea suturii.
Intraoperator mai pot surveni hemoragii care necesita hemostaza amanuntita. Postoperator
pot aparea sangerari, insa limfedemul este cea mai redutabila complicatie dintre toate, urmat
de diferite grade de impotenta functionala asociata cu parestezii, sau edem al sanului in cazul
tratamentului conservator.
17
II. PARTEA SPECIALA
18
II.1 SCOPUL STUDIULUI
limfadenectomia axilara reprezinta inca o componenta esentiala a chirurgiei cu intentie de
radicalitate pentru cancerul mamar. Exista tendinta, bazata pe rezultatele unor trialuri clinice,
de a limita chirurgia axilei in cancerele mamare putin avansate. In acest sens, scopurile studiului
au fost urmatoarele:
1. Analiza frecventei si extensiei invaziei ganglionare in cancerul mamar aflat in stadiile I si IIa
2.Evaluarea rezultatelor tehnicii de biopsie a ganglionului santinela
3.Analiza modularii extensiei limfadenectomiei axilare in functie de statusul ganglionului
santinela
4. Identificarea unor criterii de selectie a cazurilor in care, chiar in prezenta unui ganglion
santinela invadat, limfadenectomia axilara completa sa poata fi evitata.
19
II.2 MATERIAL SI METODA
Material
Am realizat un studiu descriptiv pe un lot alcatuit din 368 de cazuri de cancer mamar putin
avansat (clinic si imagistic T1-T2N0M0, respectiv stadiile I si IIa) care au fost tratate chirurgical,
in Sectia Chirurgie Oncologica II din Institutul Oncologic Prof Dr Alexandru Trestioreanu din
Bucuresti in perioada 2003-2013.
Tipul de culegere a datelor a fost longitudinal retrospectiv, criteriile de includere in studiu fiind:
-tumori mamare cu dimensiuni mai mici de 4 cm (T1, T2) unicentrice, unifocale
-absenta adenopatiilor axilare palpabile (clinic N0)
-tip histopatologic de carcinom invaziv sau carcinom in situ asociat cu invaziv
Criteriile de excludere au fost:
-paciente cu tumori mai mari de 4 centimetri
-prezenta adenopatiei axilare (clinic N1)
-tratament neoadjuvant
-interventii chirurgicale la nivelul axilei sau sanului in antecedente
-prezenta sarcinii
-alergii la substanta radioactiva
Am realizat fisa de colectare a datelor la paciente, avand in vedere standardele curente de
diagnostic si tratament in cancerul mamar, in scopul unei analize rapide la prelucrarea datelor.
20
Caracteristicile bolii
Exte
nsi
a b
olii
Factori de prognostic
STADIUL
________
Tumora <0.5cm <1 cm <2 cm 2-5 cm >5 cm T4
Ganglioni limfatici Neinvadati Invadati
Metastaze Absente Prezente
Bio
logi
a tu
mo
rii
Gradul de
diferentiere
G1 G2 G3
Ki67
ER Pozitiv Negativ
PR Pozitiv Negativ
HER2 Pozitiv Negativ
OncoType
BRCA
Carcinom ductal in situ
Carcinom lobular in situ
Carcinom ductal invaziv
Carcinom lobular invaziv
Carcinom medular
Carcinom papilar
Varsta
Sanul
Cadranul
Inaltimea
Greutatea
21
Tipul tratamentului Ce presupune tratamentul Indicatia
Locoregional
Chirurgie
Extirparea tumorii
Stadiile
0-IIa
Radioterapie
Utilizeaza radiatii pentru a neutraliza
celule maligne
Se asociaza obligatoriu in cazul
tratamentului conservator
Tratamentul
conservator
Ganglioni invadati
Sistemic
Tratament
hormonal
Medicamente care inhiba functia
hormonala in cazul cancerelor a caror
dezvoltare este stimulata hormonal
Receptori pozitivi pentru
Estrogeni si Progesteron
Chimioterapie
(citostatice)
Medicamente care actioneaza asupra
intregului organism menite sa distruga
eventuale celule maligne care au
diseminat la distanta (creier, oase,
plamani, ficat)
Triplu negativ, HER2,
Ganglioni invadati
Terapii tintite Medicamente similar anticorpilor adresate
unor proteine specifice ale celulelor
maligne insarcinate cu cresterea
(HERCEPTIN)
HER2
22
TRATAMENTUL CHIRURGICAL
Mastectomie Tratament conservator
Tesutul extirpat Intregul san Tumora impreuna cu tesut mamar
Spitalizarea Saptamani Zile
Recuperarea Saptamani Zile
Radioterapia Doar in cazul in care exista
ganglioni axilari invadati
Obligatorie
Supravietuirea Echivalenta
Recidiva 2% 5%
Riscul de aparitie a
metastazelor
Echivalent
SAN AXILA
Mastectomie – simpla, radicala,
subcutana, skin sparing, nipple sparing
Unilaterala Bilaterala
Identificarea si biopsia ganglionului santinela
Tratament conservator
Limfadenectomie axilara Reconstructia sanului cu implant /
expander
23
Obtinerea datelor s-a realizat prin analiza fiselor de consultatie din cadrul serviciului de
Evidenta a Bolnavilor si a registrelor de protocol operator, cu avizul conducerii Institutului
Oncologic Prof Dr Alexandru Trestioreanu Bucuresti.
Variabilele investigate au fost:
-varsta pacientei la momentul diagnosticului
-dimensiunea tumorii
-tipul histopatologic al tumorii
-gradul de diferentiere al tumorii
-profilul imunohistochimic al tumorii
-tipul interventiei chirurgicale
-statusul ganglionului santinela
-statusul ganglionilor limfatici axilari
24
Denumirea variabilei Valori inregistrate
Varsta <50 ani >50 ani
Dimensiunea tumorii T1 T2
Tipul histopatologic al
tumorii
Carcinom ductal
invaziv
Carcinom lobular
invaziv
Carcinom ductal
asociat cu lobular
sau ductal in situ
Gradul de diferentiere al
tumorii
1
2
3
Profilul imunohistochimic
al tumorii
Luminal A Luminal B HER2 Triplu
Negativ
Tipul interventiei
chirurgicale
Mastectomie Tratament
Conservator
Mastectomie +
Reconstructie
mamara imediata
Statusul ganglionului
santinela
Pozitiv
Negativ
Statusul ganglionilor
limfatici axilari
Fara ganglioni
invadati
1-3 ganglioni
invadati
>3 ganglioni
invadati
Tabelul 1. Elementele urmarite in cadrul studiului
25
Metoda
Investigatiile au fost sugestive pentru un cancer mamar in toate cazurile. Anumite tumori
suspecte au necesitat asocierea RMN-ului mamar pentru a stabili extensia leziuniii respective
sau pentru a diferentia multifocalitatea sau multicentricitatea unor leziuni primare.
Interventia chirurgicala a presupus biopsia excizionala a tumorii cu localizare ecografica sau
mamografica preoperatorie in cazurile fara expresie clinica, urmata de identificarea si biopsia
ganglionului santinela.
Tratamentul conservator care presupune ablatia in limite de siguranta oncologica a tumorii cu
pastrarea sanului s-a realizat in cazurile in care raportul dintre dimensiunea tumorii si volumului
sanului a fost convenabil, precum si in cazurile in care tumora a fost situata la nivelul cadranelor
externe. Dupa incizia tegumentului, care trebuie plasata in functie de localizarea tumorii si de
tipul interventiei chirurgicale realizate, se decoleaza portiunea de glanda mamara care contine
tumora, incepand din partea superioara si continuand cu portiunea profunda, decolarea
incheindu-se odata cu ablatia, care lasa un defect la nivelul sanului care poate fi corectact prin
rearanjarea parenchimului mamar restant. Piesa operatorie se orienteaza cu fire in partea
anterioara si superioara si se trimite la examenul histopatologic intraoperator. Se practica
recupe circumferentiale in vederea examenului histopatologic la parafina. In cazul in care incizia
este la nivelul cadranelor externe, aceasta se poate prelungi daca e nevoie spre axila astfel incat
identificarea si biopsia ganglionului santinela care se face dupa obtinerea unui rezultat
extemporaneu de cancer sa poata fi realizata pe aceeasi incizie. In caz contrar, se realizeaza o
noua incizie la nivelul bazei axilei, inaintea insertiei firelor de par de la acest nivel.
26
Fotografia 1. Tratament conservator. Incizii la nivelul cadranului superoextern si in baza axilei.
Edem al sanului post radioterapie. Fotografia din colectia personala a Prof. Dr. Alexandru
Blidaru
27
Fotografia 2 Trament Conservator. Incizia plasata la nivelul cadranului superoextern. Fotografie
din colectia personala a Prof. Dr. Alexandru Blidaru
Mastectomia a fost practicata atunci cand tumorile erau localizate la nivelul cadranului central,
cand au fost gasite microcalcificari pe arii extinse, cand rezultatul histopatologic a indicat
asocierea tipurilor lobular invaziv sau ductal in situ, cand a existat un raport suboptim intre
dimensiunile sanului si ale tumorii, sau cand pacienta si-a manifestat dorinta pentru acest tip de
interventie. Pentru mastectomia radicala modificata tip Madden, am utilizat incizii eliptice care
circumscriu sanul, avand ca reper medial apendicele xifoid al sternului si lateral baza axilei. In
functie de dimensiunea sanului si pozitionarea tumorii, aceste repere pot fi situate diferit astfel
incat incizia sa poata circumscrie atat sediul tumorii precum si complexul areolomamelonar.
Dupa incizie urmeaza decolarea lambourilor cutanate pana la clavicula superior, stern medial,
muschi drept abdominal inferior si muschi mare dorsal lateral, cu sectionarea ligamentelor
28
Cooper care solidarizeaza glanda mamara de crestele Duret situate subdermic. Ulterior glanda
se decoleaza in bloc cu fascia muschiului mare pectoral, decolarea incepand medial de la nivelul
sternului si continuandu-se spre lateral, pana la nivelul muschiului dintat si marginii anterioare
a marelui dorsal. Hemostaza atenta in acesti timpi operatori este esentiala, existand vase
perforante transmusculare care odata sectionate se pot retrage si sangera postoperator.
Fotografia 3 Reperele anatomice esentiale in realizarea limfadenectomiei axilare: vena axilara,
pediculul subscapular, marginea externa a muschilor pectorali, marginea anterioara a
muschiului mare dorsal, nervul toracic lung. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr.
Alexandru Blidaru
29
Mastectomia subcutana cu conservarea complexului areolomamelonar se adreseaza cazurilor in
care tratamentul conservator nu este posibil din cauza sediului tumorii la nivelul cadranului
central sau a raportului nefast intre volumul sanului si dimensiunea tumorii. Ca atare, ablatia
glandei mamare se realizeaza avand in vedere aceleasi principii. Intraoperator, tesutul mamar
retroareolar este trimis la examenul intraoperator pentru confirmarea faptului ca nu exista
invazie la acest nivel. Incizia se plaseaza lateral pe linia axilara anterioara sau medie in functie
de dimensiunile sanului, astfel incat prelunigrea superoexterna a santului submamar sa includa
in mod natural cicatricea postoperatorie, deoarece criteriul estetic este important. Dupa ablatia
glandei mamare se realizeaza un buzunarinterpectoral in vederea plasarii ulterioare a protezei.
Aprecierea dimensiunii acestui spatiu trebuie sa aiba in vedere volumul protezei, sizerele fiind
utile in acest scop inainte de plasarea protezei definitive. Interpectoral se excizeaza, atunci cand
sunt prezenti, ganglionii descrisi de Rotter. Proteza plasata interpectoral poate fi stabilizata in
functie de dimensiuni fie prin sutura marginii anterioare a muschilor dintat si mare pectoral de
marginea externa a marelui pectoral, fie cu ajutorul unei plase fixate de aceleasi repere.
Am realizat identificarea si biopsia ganglionului santinela utilizand trasor radioactiv (izotop
radioactiv Technetiu 99 atasat de albumina). Dupa injectarea trasorului in proximitatea tumorii
sau intradermic periareolar in cazul tumorilor de cadran central, in doza 1.5mCi si volum 2 ml cu
circa 20 de ore inaintea interventiei chirurgicale, s-a realizat limfoscintigrafia care a indicat
sediul si eventual numarul ganglionilor santinela, realizandu-se ulterior marcajul tegumentar
corespunzator.
30
Fotografia 4. Injectarea trasorului radioactiv. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr.
Alexandru Blidaru
Sonda utilizata pentru identificarea ganglionului santinela a fost NeoProbe2000. Folosind
a eastă so dă, s-a identificat atat preoperator cat si intraoperator punctul axilar cu
radioa tivitatea ea ai i te să şi s-a incizat tegumentul cât mai aproape de acesta; de
asemenea au existat cazuri in care din ratiuni estetice interventia s-a realizat printr-o singura
incizie, plasata convenabil pentru a se putea practica in acelasi timp excizia tumorii primare cu
margini de siguranta oncologica si biopsia ganglionului santinela.
31
Fotografia 5. Identificarea intraoperatorie a ganglionului santinela cu ajutorul sondei Gamma.
Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Alexandru Blidaru
Exista multiple tehnici prin care se poate identifica ganglionul santinela, insa cea mai utilizata
este tehnica care utilizeaza trasor radioactiv. Avantajele tehnicii utilizand trasorul radioactiv
sunt reproductibilitatea tehnicii, migrarea rapida, timp de injumatatire mai mare decat in cazul
colorantului vital, ceea ce asigura o cantonare optima din punct de vedere al timpului de la
injectare la momentul operator. De asemenea, limfoscintigrafia realizata dupa injectare indica
sediul ganglionului santinela si permite marcajul tegumentar adecvat care orienteaza chirurgul
intraoperator.
32
Nu in ultimul rand, in cazul unui ganglion santinela situat mamar intern, limfoscintigrafia ajuta
radioterapeutul sa stabileasca o conduita optima din punct de vedere al planului de tratament.
Fotografia 6. Ganglion santinela axilar si ganglion santinela mamar intern. Imagine
limfoscintigrafie. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr. Alexandru Blidaru
In functie de statusul ganglionului santinela, componenta axilara a interventiei chirurgicale s-a
rezumat la identificarea si biopsia acestuia, sau a continuat, realizandu-se limfadenectomia
axilara completa.
33
Limfadenectomia axilara inseamna ablatia tesutului limfoganglionar prezent la acest nivel si
poate fi partiala (inferioara) sau completa. In cazul in care chirurgul gaseste ganglioni de
dimensiuni crescute, indurati, aderenti, avand culoare modificata, adica o suspiciune
macroscopica, chiar si in cazul in care primeste diagnostic favorabil legat de statusul
ganglionului santinela, ii excizeaza, realizand astfel o limfadenectomie partiala, sau inferioara,
care inseamna din punct de vedere anatomic excizia statiilor axilare Berg I si II.
Avand in vedere atat indicatia chirurgicala cat si discutia avuta cu pacienta preoperator
referitoare la tipul operatiei, limfadenectomia axilara se poate realiza utilizand o incizie
separata, la nivelul bazei axilei, in pliul cutanat care se formeaza in mod natural unde incepe
insertia firelor de par de la acest nivel, sau prelungind discret incizia eliptica realizata pentru
mastectomia radicala modificata tip Madden.
Dupa incizia fasciei axilare, tesutul limfoganglionar axilar devine accesibil. Dupa identificarea
elementului principal al disectiei, respectiv vena axilara, incepe disectia, controland cele trei
statii pana spre spatiul subclavicular pentru eventuale adenopatii.
Pentru un abord optim, se tractioneaza discret marginea lateral a muschiului mare pectoral, cu
atentie asupra conservarii pachetului vasculonervos pectoral lateral. O iatrogenie la acest nivel
poate favoriza o ulterioara pareza pectorala.
Dupa continuarea disectiei pe traiectul muschiului mic pectoral, se ajunge la marginea
inferioara a venei axilare, timp in care se evidentiaza nervul toracic lung dupa separarea
continutului axilei de peretele toracic lateral.
Se continua apoi disectia medial, spre varful axilei daca se impune si spre lateral, cu
evidentierea pachetului subscapular dupa sectionarea si ligatura venei mamare externe.
Limfadenectomia este astfel realizata.
Fiind o chirurgie de exereza, complicatiile acestei interventii sunt legate de sectionarea
structurilor de la acest nivel, limfatice si nervoase. Intraoperator atentie sporita trebuie
acordata venei, care trebuie scutita de evetuale leziuni deoarece peretele venos, spre
deosebire de cel arterial, se sutureaza mai greu, existand riscul , in situatia in care repararea
34
defectului nu este posibila, a ligaturii venei axilare, fapt care creste riscul de limfedem al
bratului. Postoperator pot aparea sangerari, insa limfedemul este cea mai redutabila
complicatie dintre toate, urmat de diferite grade de impotenta functionala asociata cu
parestezii, sau edem al sanului in cazul tratamentului conservator.
Fotografia 7. Mastectomie subcutana si limfadenectomie axilara completa. Fotografie din
colectia personala a Prof. Dr. Alexandru Blidaru
35
Fotografia 8 Mastectomie Madden- Limfadenectomie axilara completa. Fotografie din colectia
personala a Prof. Dr. Alexandru Blidaru
36
Compararea datelor obtinute cu rezultatele studiilor desfasurate international s-a realizat prin
accesarea bazelor de date PubMED, SpringerLink, ESSO, ASCO, EJSO, SurgOnc. Prelucrarea
statistica si sistematizarea datelor s-a realizat utilizand IBM SPSS statistics for Windows ver 20.0
(IBM Corporation, Armonk, NY, USA).
In anul 2014 am castigat prin concurs de proie te ursa do torala CERO Profil de ariera:
er etator ro a di progra ul U iversitatii de Medi i a Carol Davila Bu uresti, i alitate de
autoritate contractanta in cadrul proiectului POSDRU/159/1.5/S/135760. Bursa a constat in
acordarea de sprijin in vederea realizarii unei mobilitati externe la un centru de referinta din
Uniunea Europeana, astfel incat in anul 2015 am desfasurat un stagiu in Institutul European de
Oncologie din Milano, Italia unde am avut ca obiective observarea modului de abordare
multidisciplinara a cancerului mamar, precum si identificarea diferentelor la nivel de tehnica
chirurgicala pentru diferite stadializari ale bolii. Am participat atat ca observator cat si ca
operator ajutor la actul chirurgical si am realizat documentare si informare in vederea redactarii
tezei de doctorat in centrul de studiu al institutului cu acces liber la bazele international de
date. Rezultatele pe care le-am obtinut datorita acestei burse au fost actualizarea cunostintelor
referitoare la tehnici chirurgicale si protocoale de tratament pentru cancer mamar si
perfectionarea in chirurgia oncologica, in conformitate cu standardele curente in domeniu.
37
II.3 REZULTATE
Numarul cazurilor analizate a fost 368, din care 2 barbati si 366 femei, cu tumori mamare T1-T2
N0 M0.
Cea mai tanara pacienta a avut 28 de ani iar cea mai in varsta la momentul diagnosticului 77 de
ani. Varsta medie a fost 58 ani. Am realizat histograma varstelor pe grupe de varsta din 5 in 5
ani, incepand cu 28 de ani pana la 77 de ani. Reprezentarea a avut un caracter asimetric,
obtinandu-se doua varfuri de distributie in cadrul lotului, unul intre 50 si 55 de ani si celalalt
intre 65 si 70 de ani. Pentru lotul de 368 de cazuri analizate, majoritatea cazurilor se afla in
intervalul de varsta 40-60 de ani. 57 din cele 77 de cazuri care au prezentat invazie ganglionara
au fost incadrate in intervale de varsta sub 50 de ani. 251 de paciente au avut varsta mai mare
sau egala cu 50 de ani in timp ce 117 paciente au fost mai tinere de 50 de ani. Dintre pacientele
cu varsta peste 50 de ani, 231 (92%) nu au prezentat invazie la nivel ganglionar, in timp ce 12
paciente (4%) au avut doar un singur ganglion invadat iar 8 paciente (3%) au avut mai multi
ganglioni invadati. Din cele 117 paciente care au fost mai tinere de 50 de ani, 60 de cazuri nu au
prezentat invazie ganglionara, ceea ce reprezinta un procent de 51%. 37 de cazuri au prezentat
invazie doar la nivelul ganglionului santinela (31%) in timp ce 20 de cazuri (18%) au avut mai
multi ganglioni invadati.
Din punct de vedere al dimensiunii tumorii am identificat leziuni cu diametrul cuprins intre 0.5
si 4 cm. Masurarea tumorii s-a realizat in cadrul serviciului de anatomie patologica in timpul
examenului histopatologic extemporaneu. 221 de paciente au prezentat tumori mai mici de 2
centimetri si 147 de paciente au avut tumori cu dimensiuni cuprinse intre 2 si 4 centimetri. La
cele 221 de paciente (60%) care au prezentat tumori cu dimensiunea T1, 195 (88%) nu au avut
ganglioni invadati, in timp ce 19 (9%) respectiv 7 (3%) paciente au avut unul respectiv mai multi
ganglioni cu invazie. Din cazurile cu leziuni de dimensiuni T2 (147/368 adica 40%) , 96 de
paciente nu au prezentat invazie ganglionara, ceea ce reprezinta un procent de 65%,
comparabil mai mic decat grupul cu tumori de dimensiuni mai mici. 30 din aceste paciente
(20%) au avut un singur ganglion invadat iar 21 (15%) au avut mai multi ganglioni afectati.
38
La 177 paciente (48% din cazuri) tumora primara a fost situata la nivelul cadranelor externe, iar
la 118 paciente (32% ) localizarea a fost cadranele interne. In cadranul central tumora a fost
situata la 73 paciente (20%).
Desi clinic nu a existat adenopatie palpabila in niciunul dintre cazuri, au existat 29 de paciente
la care investigatiile imagistice prin tomografie computerizata sau ecografie au identificat
distorsiuni arhitecturale in structura ganglionilor limfatici axilari. Am analizat corelatia intre
invazia ganglionara demonstrata la examenul histopatologic si suspiciunea imagistica, rezultatul
fiind un procent de 35% dintre cazuri (10 paciente) in care a existat aceasta corelatie.
Rezultatul histopatologic a fost carcinom invaziv ductal la 290 de cazuri (79%), carcinom lobular
invaziv la 66 de cazuri (18%), carcinom in situ asociat cu carcinom invaziv NST la 12 cazuri (3%).
246 din cele 290 de cazuri (84%) la care diagnosticul histopatologic a fost carcinom invaziv
ductal nu au prezentat invazie ganglionara, in timp ce 35 de paciente (12%) au avut un singur
ganglion invadat iar 9 (4%) au avut mai multi. La pacientele la care diagnosticul a fost ductal
asociat cu lobular, doar 4 din 12 cazuri nu au prezentat invazie, in timp ce 3 au avut ganglion
santinela invadat iar 5 cazuri au prezentat si alti ganglioni afectati.
Gradul de diferentiere a fost G1 in 276 de cazuri (75%), iar gradele G2 respectiv G3 s-au intalnit
in 92 de cazuri (25%). 29 din 276 de paciente care au avut tumori bine diferentiate (10%) au
avut invazie ganglionara, in timp ce 48 din 92 (52%) paciente care au avut tumori mai slab
diferentiate au prezentat invazie.
Examenul imunohistochimic a aratat 84% dintre paciente au prezentat tumori cu receptori
pentru estrogeni si progesteron. Am realizat o clasificare moleculara a cazurilor avand criterii
statusul hormonal, receptorii pentru HER2+ si indicele de proliferare Ki67 dupa cum urmeaza:
274 cazuri - 74.5% Luminal A (HR+, HER2-, Ki67<14%). 35 paciente - 9.5% Luminal B (HR+,
HER2+/Ki67>14%), 41 paciente - 11% HER2+ (HR-, HER2+). 18 paciente - 5% au prezentat tipul
Triplu Negativ (HER2-, HR-). Pentru tipurile luminale, 266 de cazuri au fost fara ganglioni
invadati, in timp ce 33 au avut ganglionul santinela invadat iar 10 paciente au avut mai multi
ganglioni invadati. Referitor la tipurile HER2+ respectiv Triplu negativ, proportia cazurilor in care
invazia ganglionara s-a produs a fost mai mare, astfel 14 din 18 cazuri la care profilul
39
imunohistochimic a fost triplu negativ avand ganglioni invadati, in timp ce 20 din 41 de cazuri la
care tipul a fost HER2+ au prezentat invazie.
Rata de tratament conservator a fost 67%, adica 246 de paciente pentru care interventia
chirurgicala a insemnat ablatia tumorii in limite de siguranta oncologica, urmata de
identificarea si biopsia ganglionului santinela si limfadenectomia axilara completa in functie de
statusul acestuia. Indicatiile de tratament conservator au fost raport convenabil intre
dimensiunea tumorii si volumul sanului precum si sediul tumorii la nivelul cadranelor externe.
Rata de mastectomie in cadrul studiului a fost 33%, tehnica de mastectomie fiind Madden
modificat in 118 cazuri si mastectomia subcutana cu conservarea complexului
areolomamelonar sau mastectomia skin sparing urmate de reconstructia sanului cu implant (4
cazuri).
Identificarea si biopsia ganglionului santinela s-a realizat cu succes in toate cazurile.
Limfoscintigrafia efectuata dupa injectarea trasorului radioactiv a vizualizat unul sau mai multi
ganglioni santinela intr-un interval de timp de la injectare cuprins intre 30 si 180 de minute. In
majoritatea cazurilor (48%) ganglionul santinela a fost evidentiat dupa 30 de minute, in 39% din
cazuri timpul a fost de 60 de minute, in restul cazurilor ganglionul santinela putand fi vizualizat
cu ajutorul limfoscintigrafiei la un interval de peste 90 de minute de la injectare. Factorii care au
influentat direct proportional timpul de migrare al trasorului au fost indicele de masa corporala
si varsta.
Trasorul radioactiv a migrat in majoritatea cazurilor (94% - 347 cazuri) catre bazinul limfatic
axilar, cu mentiunea ca au existat 12 cazuri in care limfoscintigrafia a evidentiat drenaj multiplu,
axilar si mamar intern.
In 4% din cazuri (14 paciente) ganglionul santinela a fost identificat la nivelul lantului ganglionar
mamar intern.
Alte localizari in 2% din cazuri au fost intramamar (4 cazuri) sau lateropectoral (3 cazuri) la
nivelul ganglionului descris de Sappey sau Sorgius. Nu s-a identificat ganglion santinela
interpectoral sau supraclavicular in lotul studiat.
40
Au existat cazuri cand s-au identificat intraoperator pana la 3 ganglioni santinela axilari.
La 77 de paciente rezultatul histopatologic intraoperator al ganglionului santinela a fost pozitiv.
La 291 de cazuri nu s-au identificat ganglioni santinela invadati. Au existat 5 cazuri de ganglion
santinela fals negativ confirmat la examenul la parafina.
Din cele 77 de paciente cu ganglion santinela pozitiv, in 63% din cazuri ganglionul santinela a
fost unicul ganglion invadat.
28 de cazuri, adica 37% din cazuri in care ganglionul santinela a fost pozitiv au prezentat si alti
ganglioni invadati, dupa cum urmeaza: in 14 cazuri s-au inregistrat intre 1-3 ganglioni pozitivi in
timp ce in celelalte 14 cazuri, au existat mai mult de 3 ganglioni pozitivi.
Media numarului de ganglioni limfatici excizati in cazurile cand s-a practicat limfadenectomie
axilara completa a fost 14 ganglioni.
In vederea sistematizarii rezultatelor, am realizat o impartire a cazurilor din punct de vedere al
variabilelor de prognostic, in functie de invazia axilara.
Variabilele de prognostic dupa care am realizat aceasta impartire sunt:
-varsta
-dimensiunea tumorii
-tipul histopatologic
-gradul de diferentiere
-profilul imunohistochimic.
In privinta invaziei axilare, m-am referit la statusul ganglionului santinela, negativ sau pozitiv
precum si la statusul celorlalti ganglioni axilari.
41
Rezultatele au aratat, in aceste cazuri, procentul mic (21%) de paciente la care s-a produs
invazia ganglionara. Mai mult, in 63% din aceste cazuri, metastaze s-au depistat doar in cazul
ganglionului santinela, ceilalti ganglioni nefiind afectati.
Varsta tanara, tumorile cu dimensiuni T2, asocierea tipului histopatologic lobular cu ductal,
gradul redus de diferentiere, precum si absenta receptorilor hormonali s-au corelat statistic
semnificativ cu invazia ganglionara axilara. Am reprezentat aceste date in tabelul 3 in care am
aso iat si valorile p date de testul Fisher e a t aso iate afir atiei varsta ta ara, di e siu ea
crescuta, asocierea tipului histopatologic ductal si lobular, gradul slab de diferentiere, profilul
IHC triplu egativ, su t orelate ai fre ve t u preze ta i vaziei a ilare .
Unul dintre scopurile initiale ale studiului a fost enuntarea unor criteriile de selectie a cazurilor
la care limfadenectomia axilara completa poate fi evitata, chiar in prezenta unui ganglion
santinela pozitiv. Pentru identificarea acestor criterii am utilizat analiza multivariata prin
regresie logistica multipla care a aratat ca dintre variabilele de prognostic varsta tanara,
dimensiunea crescuta a tumorii si profilul imunohistochimic triplu negativ respectiv HER2+ sunt
mai puternic asociate cu cazurile in care invazia ganglionara s-a produs. Pentru a demonstra
care dintre cele trei variabile sunt mai frecvent corelate cu o invazie mai pronuntata la nivelul
axilei, am sistematizat datele in tabelul 4.
Din comparatia datelor ilustrate in tabelul 5 si tabelul 6, in care am reprezentat caracteristicile
pacientelor cu ganglion santinela invadat si cele ale pacientelor care au prezentat invazie la
nivelul mai multor ganglioni limfatici axilari, a rezultat faptul ca varsta tanara s-a dovedit a fi
variabila cea mai frecvent intalnita in cazurile in care invazia a fost prezenta la nivelul
ganglionului santinela, in timp ce in cazul pacientelor cu mai multi ganglioni santinela invadati,
dimensiunea crescuta a tumorii a constituit caracteristica cea mai frecvent intalnita, urmata de
varsta tanara.
42
Tabel 1 Repartitia pacientelor in functie de invazia ganglionara axilara
43
Tabel 2 Repartita pacientelor care au prezentat invazie la nivelul ganglionului santinela
44
Tabel 3. Semnificatia statistica a rezultatelor in interpretarea testului Fisher exact
Status N
Variabile pacient /
tumora
N0
N1
N>1
Varsta <50 ani 117 60 37 20
p<0.01 Varsta >50 ani 251 231 12 8
T1 221 195 19 7
p<0.01 T2 147 96 30 21
Ductal invaziv 290 246 35 9
p<0.04 Lobular invaziv 66 41 11 14
Ductal + Lobular 12 4 3 5
G1 276 247 18 11
p<0.01 G2 si G3 92 44 31 17
Luminal A 274 243 25 6
p<0.01
Luminal B 35 23 8 4
HER2 41 21 10 10
Triplu Negativ 18 4 6 8
Total 368 291 49 28
45
Tabel 4. Corelatie intre variabila de prognostic si invazia axilara. Analiza multivariata prin
regresie logistica multipla
Variabila de prognostic
N0
N+
Varsta tanara
Dimensiunea tumorii T2
Tipul histopatologic Ductal invaziv
asociat cu lobular invaziv
Gradul de diferentiere G3
Profilul imunohistochimic Triplu
negativ/HER2
-
-
-
-
-
X
X
-
-
X
46
Pacienta Varsta <50 ani T2 Profil IHC Triplu Negativ
1 x x
2 x x
3 x x
4 x x
5 x x
6 x x
7 x
8 x x
9 x
10 x x
11 x x
12 x
13 x x
14 x x
15 x x
16 x
17 x x x
18 x
19 x x
20 x
21 x x
22 x
23 x x
24 x x
25 x x
26 x x
27 x x
47
Pacienta Varsta <50 ani T2 Profil IHC Triplu Negativ
28 x
29 x x
30 x
31 x x
32 x x
33 x x
34 x x
35 x
36 x x
37 x
38 x x
39
40 x
41 x x
42 x
43 x x
44 x
45 x x
46 x
47 x x
48 x
49 x x
Tabelul 5 . Lotul de paciente care au prezentat invazie doar la nivelul ganglionului santinela
48
Pacienta Varsta <50 ani T2 Profil IHC Triplu Negativ
1 x x
2 x x
3 x x x
4 x x
5 x x
6 x x
7 x x x
8 x x
9 x x
10 x x
11 x x
12 x x
13 x x x
14 x x
15 x x
16 x x x
17 x x
18 x x
19 x
20 x x x
21 x x
22 x
23 x x x
24 x x
25 x
26 x x
27 x x x
49
Pacienta Varsta <50 ani T2 Profil IHC Triplu Negativ
28 x x x
Tabelul 6. Lotul de paciente care au prezentat invazie la nivelul mai multor ganglioni axilari
Graficul 1 Comparatie intre pacientele care au prezentat invazie ganglionara.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Pacientele care auprezentat invazie
doar la nivelulganglionului
santinela
Pacientele care auprezentat invazie lanivelul mai multor
ganglioni axilari
Varsta <50 ani
T2
Profil Triplu Negativ/HER2
50
II.4 DISCUTII
Cel mai important aspect care iese in evidenta din rezultatele obtinute este numarul mare de
cazuri care nu au prezentat invazie la nivelul ganglionului santinela, 291 din 368 adica 79%.
Asadar, invazia ganglionara in aceste cazuri putin avansate, I respectiv IIa, este mai putin
frecventa.
Alte studii au aratat ca in aceste stadii, invazia axilara este de pana la 30%. [65]
Chiar si in cazurile in care ganglionul santinela a fost invadat, in majoritatea cazurilor (49 din 77)
acesta a fost singurul invadat, limfadenectomia completa care s-a realizat in aceste cazuri
demonstrand acest lucru. Studii similare indica un procent de aproximativ 40% in care
ganglionul santinela este singurul invadat in stadiile incipiente. [66]
Prin urmare, se pune intrebarea daca pentru acest tip de cazuri, cand ganglionul santinela este
singurul ganglion invadat, se poate lua decizia evitarii limfadenectomiei axilare complete pe
baza unor criterii de selectie.
Aceasta intrebare a reprezentat temeiul unui trial randomizat al American College of Surgeons
denumit ACOSOG Z0011, condus de Armando Giuliano. [67]
Criteriile de includere in ACOSOG Z0011 au fost cancer mamar T1T2, clinic N0, ganglion
santinela pozitiv, tratament conservator.Criteriul de excludere pentru ACOSOG Z0011 a fost
prezenta a mai mult de 2 ganglioni santinela pozitivi.
In acest studiu s-a evaluat supravietuirea la paciente cu cancer mamar fara adenopatii axilare
palpabile avand ganglion santinela pozitiv, care au beneficiat de tratament conservator.
Randomizarea s-a realizat prin impartirea lotului in 2 brate, primul incluzand paciente la care s-
a practicat doar identificarea si biopsia ganglionului santinela, iar al doilea brat a inclus paciente
la care s-a realizat si limfadenectomia axilara completa. Caracteristicile ambelor loturi de
paciente din punct de vedere al varstei, dimensiunii tumorii, tipului histopatologic si gradului de
diferentiere precum si al statusului imunohistochimic au fost asemanatoare, prin urmare
51
concluzia trialului a fost ca limfadenectomia axilara completa nu aduce beneficii in privinta
supravietuirii dar este asociata cu o morbiditate mai frecventa.
Lotul de paciente in cazul ACOSOG Z011 a cuprins 891 cazuri cu ganglion santinela pozitiv.
Comparativ, am avut un numar de 77 de cazuri de paciente la care ganglionul santinela a fost
invadat. Din cele 77, la 49 de cazuri ganglionul santinela a fost singurul invadat, iar din restul de
28 de cazuri, au prezentat invazie in mai mult de 3 ganglioni 14 cazuri. Pragul de mai mult de 3
ganglioni invadati este avut in vedere atunci cand se ia in discutie radioterapia adjuvanta. De
asemenea, exista studii care recomanda radioterapia chiar si pentru cazurile cu intre 1 si 3
ganglioni pozitivi.
Pentru ACOSOG Z0011, interventia chirurgicala realizata in toate cazurile a fost tratamentul
conservator. Radioterapia post tratament conservator este obligatorie, altminteri rata de
recidiva creste semnificativ. Prin urmare, toate pacientele din respectivul studiu, avand
ganglion santinela pozitiv, au beneficiat de radioterapie adjuvanta. Acest fapt a starnit
controverse deoarece trialul nu a fost realizat in orb, prin urmare radioterapeutul a avut in fata
toate datele referitoare la pacienta, stiind practic la care pacienta s-a realizat limfadenectomia
axilara completa si la care pacienta s-a realizat strict identificarea si biopsia ganglionului
santinela. Asadar, cel mai probabil pacientele care nu au beneficiat de limfadenectomie axilara
au beneficiat oricum de iradierea axilei. Exista de asemenea articole publicate care afirma ca au
existat vicii de selectie a pacientelor in sensul ca strict biopsia ganglionului santinela s-a
practicat doar in cazurile in care contextul clinic, imagistic indica o probabilitate mai mica
pentru invazie.
Acest aspect impreuna cu faptul ca nu toate cazurile care au indicatie de ganglion santinela au
si indicatie de tratament conservator si iradiere postoperatorie fac deocamdata greu de
integrat in practica rezultatele ACOSOG Z0011. Valoarea studiului ramane insa, Giuliano fiind
pionier in aceasta directie.
Alt trial important care a furnizat rezultate similare ACOSOG Z0011 este trialul EORTC-AMAROS
(After Mapping of the Axilla: Radiotherapy or Surgery?) care nu a gasit diferente intre paciente
cu cancer mamar T1-T2 si ganglion santinela pozitiv la care s-a practicat limfadenectomie si cele
52
care au beneficiat doar de radioterapie axilara postoperatorie, cu beneficiile evidente in
privinta limitarii morbiditatii asociate disectiei axilare. Daca in privinta problemei controlului
local al bolii la paciente cu ganglion santinela pozitiv radioterapia a furnizat o solutie (AMAROS-
EORTC), controversa legata de selectia pacientilor in functie de tabloul clinic isi va gasi un
raspuns in rezultatele trialului SOUND (Sentinel node vs Observation after axillary ultrasound)
coordonat de IEO Milano. [68, 69]
Acest trial multicentric isi propune sa randomizeze paciente cu cancer mamar in doua brate, un
brat cu biopsie de ganglion santinela si celalalt brat cu evaluare ecografica a axilei si fara abord
chirurugical in cazul in care nu sunt decelate adenopatii suspecte. Ipoteza de la care se pleaca
este ca pentru stadiile putin avansate de cancer mamar, in cazul in care clinic si imagistic nu
exista suspiciuni, chirurgia la nivelul axilei este un gest lipsit de valoare terapeutica.
Evolutia radicalitatii chirurgiei cancerului mamar este asemenea unui pendul, intr-o evolutie
continua intre minim necesar si maximum tolerabil. Nu se cunoaste in prezent daca se va
ajunge la o standardizare a tratamentului in functie de stadiul bolii deoarece progresul stiintific
a personalizat mult atitudinea terapeutica pentru fiecare pacient.
In prezent, cunoasterea caracterelor clinice, anatomopatologice, imunohistochimice precum si
genetice ale fiecarui pacient in parte fac dificila aplicarea unei matrite terapeutice standard,
recomandand mai degraba personalizarea si adaptarea tratamentului in functie de fiecare
dintre aceste caractere si de tabloul amplu pe care, impreuna, il descriu.
Rezultatele au aratat o corelare a anumitor variabile de prognostic cu prezenta invaziei
ganglionare la nivelul axilei, fie ca aceasta implica doar ganglionul santinela sau mai multi
ganglioni.
Astfel, varsta, dimensiunea tumorii, tipul histopatologic si gradul de diferentiere, precum si
profilul imunohistochimic aduc nu numai date care orienteaza tratamentul oncologic, dar ar
putea modula si tratamentul chirurgical.
Am realizat o analiza a modului in care sunt integrate in planul terapeutic aceste variabile in
centre de referinta la nivel global.
53
Din totalul cazurilor noi de cancer mamar inregistrate anual, doar 7% afecteaza femei mai
tinere de 40 de ani. De obicei, femeile care au mai avut in antecedente o forma de cancer,
agregarea familiala semnificativa, prezenta unei mutatii la nivelul genelor BRCA1 sau BRCA2,
sunt mai predispuse la a dezvolta boala.
La varste sub 40 de ani glanda mamara are o densitate mai mare, motiv pentru care depistarea
bolii este mai dificil de realizat in stadiile infraclinice, leziunea neputand fi distinsa usor de
tesutul mamar dens in care se dezvolta. Mamografia, care reprezinta standardul in screening-ul
cancerului mamar are sensibilitate mai mica in a depista leziunile la pacientele tinere tocmai din
acest motiv, ecografia mamara fiind examenul imagistic de electie in aceste cazuri.
Pe langa dificultatea de a depista boala, la varsta tanara cancerul mamar are un caracter mai
agresiv, supravietuirea fiind mai mica in comparatie cu grupele de varsta mai avansate. De
asemenea, exista studii care situeaza riscul de recidiva locala, indiferent daca pacienta a
beneficiat de tratament conservator sau mastectomie, la peste 3 ori mai mare daca varsta este
sub 40 de ani. [70]
Anders, Nixon (Duke University) si Colleoni (IEO Milano) au aratat ca la paciente tinere
caracteristicile bolii au o distributie diferita fata de grupele mai avansate de varsta. Astfel, la
femeile diagnosticate cu cancer mamar la o varsta mai mica de 35 de ani, tumorile sunt mai
frecvent slab diferentiate si nu exprima receptori hormonali. De asemenea, la o femeie din
aceasta grupa de varsta, supravietuirea la 5 ani este mai mica fata de o femeie cu acelasi stadiu
de boala dar dezvoltat dupa menopauza. [71]
Anders a realizat o comparatie intre doua loturi de paciente cu varste sub 45 de ani respectiv
peste 65, aratand ca exista diferente semnificative, la cele tinere fiind mai des intalnite
supraexpresia HER si EGFR si absenta receptorilor pentru estrogeni si progesteron, autorii
considerand cancerul mamar la varsta tanara o entitate biologica distincta.
Din punct de vedere genetic, probabilitatea ca o femeie cu varsta sub 40 de ani care este
testata pozitiv pentru mutatii la nivelul genelor BRCA sa dezvolte boala este de aproximativ 10
%, fata de 0.2% cat este riscul in populatia generala. De asemenea, in cazurile cu cancer
54
mamar la varsta tanara cu mutatie la nivelul genelor BRCA, prevalenta tipului histopatologic
triplu negativ si a tumorilor slab diferentiate a fost de 28% conform unui studiu realizat de
Seynaeve et al. [72]
Lakhani a estimat pe baza rezultatelor pe care le-a avut ca riscul ca o pacienta cu varsta intre 30
si 35 de ani care are un cancer mamar triplu negativ slab diferentiat sa fie purtatoare a unei
mutatii la nivelul genei BRCA1 sa fie de 26.5%, comparativ cu doar 5% risc pe care il are o
femeie din aceeasi grupa de varsta dar cu o biologie diferita a tumorii. [73]
Din punct de vedere chirurgical, tratamentul conservator la o pacienta tanara cu cancer mamar
poate fi un deziderat greu de atins in unele situatii din cauza particularitatilor pacientei dar si
din cauza riscului de recidiva locala care poate fi si de pana la 9 ori mai mare, dupa cum a a
aratat Voogd intr-un studiu comparand rezultatele obtinute dupa tratament conservator si
mastectomie.[74]
Astfel, cancerul mamar aparut la varsta tanara constituie o boala mai agresiva decat dupa
menopauza.
Rezultatele pe care le-am obtinut au confirmat acest fapt, 57 din 77 de cazuri (74%) in care a
existat invazie ganglionara axilara fiind paciente cu varste mai mici de 50 de ani.
55
Pro a ilitatea i vaziei ga glio are a ilare este î dire tă legătură u di e siu ea
tumorii primare.
Programul Surveillance Epidemiology and End Results derulat de National Cancer Institute a
a alizat relaţia supravietuirea la a i, i vazia ga glio ara axilara si dimensiunea tumorii la
24.740 bolnave cu cancer mamar. [75]
Rezultatele arata ca pentru o tumora cu diametrul intre 0.5 si 2 centimetri, sansele ca axila sa
fie invadata sunt de 20-30%, in timp ce daca diametrul depaseste 2 centimetri, riscul sa fie de
50%. In cazul tumorilor de peste 4 centimetri datele au aratat faptul ca riscul ca axila sa fie
invadata este de 70%.
Conform stadializarii TNM, in studiu am inclus paciente aflate in stadiul I de boala
(T1N0M0) precum si in stadiul IIA (T2N0M0).
Dimensiunea tumorii a fost de peste 2 centimetri la 30 din cele 49 de paciente care au
prezentat metastaza la nivelul unui singur ganglion limfatic, in timp ce la pacientele care au
avut mai multi ganglioni invadati, dimensiune a tumorii de peste 2 centimetri s-a intalnit in 20
din cele 28 de cazuri.
La pacientele care nu au prezentat invazie la nivelul ganglionului santinela, tumorile incadrate
T2 conform stadializarii TNM s-au intalnit la 96 din 291 de cazuri.
Concluzia este ca atunci cand dimensiunea tumorii este mai mare, riscul de invazie la nivelul
axilei creste.
56
Anatomopatologie
Rezultatul histopatologic in cazul celor 368 de paciente incluse in lotul de studiu a fost carcinom
invaziv ductal (79%), carcinom lobular invaziv (18%), carcinom in situ asociat cu carcinom
invaziv NST (3%).
Din punct de vedere al tipului histopatologic si gradului de diferentiere nu au existat diferente
semnificative intre pacientele care au prezentat invazie intr-un singur ganglion fata de cele la
care a existat invazie in mai multi ganglioni.
Caracteristica cea mai frecventa ambelor categorii de paciente a fost asocierea tipului ductal
invaziv cu alte tipuri, fie lobular, fie intraductal, cu grad de diferentiere G2 sau G3 repartizate
uniform, spre deosebire de cazurile in care ganglionul santinela nu a fost invadat, unde tipul
histopatologic cel mai frecvent intalnit a fost carcinomul invaziv ductal, G1.
Tipul histopatologic lobular are anumite particularitati care se asociaza cu un prognostic mai
putin favorabil. In comparatie cu carcinomul ductal invaziv, pacientele cu carcinom lobular
invaziv au un risc mai mare de a dezvolta un cancer mamar controlateral.
De asemenea, tipul lobular se asociaza mai frecvent cu tumorile multicentrice si multifocale, in
cazul carora indicatia chirurgicala este de mastectomie. In prezent insa, studiile recomanda un
management terapeutic bazat mai mult pe caracteristicile individuale ale pacientei si profilului
imunohistochimic al tumorii decat pe tipul histopatologic. [76]
57
Imunohistochimia
Examenul imunohistochimic a aratat faptul ca de multe ori cancerul mamar este stimulat de
secretia hormonala, 84% dintre paciente avand tumori cu receptori pentru estrogeni si
progesteron. Inclusiv cei doi pacienti inclusi in studiu au prezentat tumori cu profil hormonal.
Am realizat o clasificare moleculara a cazurilor avand criterii statusul hormonal, receptorii
pentru HER2+ si indicele de proliferare Ki67 dupa cum urmeaza: 74.5% Luminal A (HR+, HER2-,
Ki67<14%). 9.5% Luminal B (HR+, HER2+/Ki67>14%) 11% HER2+ (HR-, HER2+). 5% Triplu Negativ
(HER2-, HR-).
Profilul imunohistochimic a fost Luminal A la 25 din cele 49 de paciente cu un singur ganglion
invadat, in timp ce profilul Luminal B, Her 2 si triplu negativ au fost intalnite in 8, respectiv 10 si
6 cazuri.
In cazul celor 28 de paciente care au prezentat invazie axilara importanta, ponderea cea mai
mare au avut-o profilurile HER2 respectiv triplu negativ, in 10 respectiv 8 cazuri. Indicele de
proliferare ki67 a avut valori de peste 15% in toate cazurile cu invazie in mai mult de 1 ganglion
pozitiv. Comparativ, la pacientele fara invazie ganglionara, profilul Luminal A s-a intalnit mai
frecvent, in 71% din cazuri.
Exista insa studii recente care arata ca in mod paradoxal, desi subtipul triplu negativ de cancer
mamar are prognosticul cel mai nefavorabil, invazia ganglionara axilara in stadii putin avansate
este semnificativ mai putin frecventa decat in subtipurile luminal A sau Her2+. [77]
58
Cancerul mamar afecteaza in mod exceptional barbatii, doar 1% din totalul cazurilor afectandu-
i. Particularitatea acestor cazuri este stadiul avansat in majoritatea cazurilor la momentul la
care produce diagnosticul precum si prognosticul nefavorabil. In cazul celor 2 barbati din studiu,
cu varsta de 58 respectiv 62 de ani, stadializarea a fost T2N0M0, tipul histopatologic a fost
carcinom ductal invaziv bine diferentiat, iar profilul imunohistochimic a fost Luminal A. In
ambele cazuri ganglionul santinela nu a fost invadat.
Importanta tehnicii ganglionului santinela in aceste cazuri a fost cu atat mai mare, deoarece
barbatii au tendinta mai pronuntata de a depune efort fizic, fapt care solicita circulatia si
favorizeaza instalarea limfedemului postlimfadenectomie.
In privinta limfedemului instalat postoperator, este greu de cuantificat in conditiile in care sunt
raportate cazuri in care limfedemul s-a instalat si dupa mai mult de 25 de ani de la interventia
chirurgicala. [78]
Tabloul clinic variat si factorii de risc specifici fiecarui caz fac dificila stabilirea unei relatii exacte
din care sa reiasa probabilitatea instalarii acestei complicatii.
Studii mai recente au aratat faptul ca in medie 77% dintre pacientele cu antecedente de cancer
mamar pentru care s-a practicat limfadenectomia axilara completa au dezvoltat un anumit grad
de limfedem in primii 3 ani de la interventia chirurgicala. [79]
Aprecierea gradului de limfedem este dificil de realizat mai ales in contextul unui indice de
masa corporala crescut. Masurarea circumferintei bratului la intervale periodice poate stabili o
crestere a dimensiunilor bratului, ceea ce poate fi util in instituirea unor masuri profilactice.
59
Fotografia 9 Edem al bratului postmastectomie. Fotografie din colectia personala a Prof. Dr.
Alexandru Blidaru
60
Operatiile effectuate au fost biopsia excizionala a tumorii urmata de rezectie mamara
limitata cu scop curativ si de diagnostic (tratament conservator) in 67% din cazuri - 246 de
paciente, in restul de 122 cazuri interventia chirurgicala fiind mastectomia. Din cele 122 de
cazuri, au fost 4 cazuri in care interventia a fost mastectomie subcutana cu conservarea
complexului areolomamelonar sau mastectomie skin sparing urmata de reconstructie cu
implant. Indicatiile pentru tratament conservator au fost raport convenabil intre dimensiunea
tumorii si volumul sanului precum si sediul tumorii la nivelul cadranelor externe. Criteriile
pentru alegerea mastectomiei au fost tumori la nivelul cadranului central, leziuni de tipul
microcalcificarilor pe arii extinse, asocierea tipului lobular invaziv sau ductal in situ, precum si
un raport suboptim intre dimensiunile sanului si tumorii. Un criteriu foarte important ramane
dorinta pacientei.
Raportul intre tratamentul conservator si mastectomie obtinut in cadrul studiului a fost
comparabil cu rezultatele obtinute in alte tari, in care rata tratamentului conservator se
situeaza in jurul valorii de 70%. In ultimul timp insa, rata cazurilor pentru care se realizeaza
mastectomia a inceput sa creasca.
In chirurgia cancerelor limfofile, ganglionul santinela poate fi identificat utilizand mai multe
tehnici care folosesc diferite substante. Exista centre care utilizeaza exclusiv coloranti in timp ce
la alte centre se foloseste doar trasorul radioactiv. Alte metode includ folosirea particulelor de
oxid de fier care sunt atasate unui vehicul limfatic. Metoda, desi noua este folosita din ce in ce
mai mult in centre din USA, avand sensibilitate si specificitate de peste 97%. De asemenea, spre
deosebire de metoda in care se injecteaza trasor radioactiv, vizualizarea ganglionului santinela
se poate face in sistem tridimensional, cu ajutorul RMN, fata de limfoscintigrafia care
vizualizeaza ganglionul doar bidimensional. Asemeni trasorului care utilizeaza colorant vital,
exista si un tip mai nou de trasor care implica folosirea unor substante vizibile doar in spectru
infrarosu (FLARE) care au avantajul vizualizarii in timp real cu dispozitive de iluminare specifice
a trasorului de la locul injectarii catre ganglionul santinela. Costurile procedurii o fac pentru
moment greu accesibila. [80]
61
Au existat incercari in timp de a identifica cu o mai mare acuratete ganglionii limfatici axilari
care deservesc sanul in scopul de a conserva cat mai mult tesut limfoganglionar axilar care
deserveste bratul. Astfel, s-au realizat mapping-uri li fati e retrograde . Propriuzis, s-a
realizat o injectare dubla, cu trasor radioactiv la nivelul sanului pentru si cu colorant vital la
nivelul degetelor mainii ipsilaterale, pentru a identifica intraoperator ganglionii care deservesc
bratul. Desi in teorie posibil, in practica s-a constatat ca nu se poate face o diferentiere din
punct de vedere chirurgical, existand drenaj multiplu care deserveste atat axila cat si bratul.
[81]
Alti autori insa au obtinut rezultate mai bune, Ochoa pe baza unui studiu experimental
desfasurat pe o perioada de 5 ani concluzionand ca incidenta limfedemului la care s-a realizat
limfadenectomia axilara selective utilizand mapping retrograde este semnificativ mai mica
decat cele care nu au beneficiat de aceasta metoda. [82]
In prezent, in Romania la fel ca peste tot in lume, standardul in cazul ganglionului santinela este
practicarea limfadenectomiei axilare complete in cazul in care acesta este pozitiv.
Identificarea si biopsia ganglionului santinela s-a realizat cu succes in toate cele 368 de cazuri.
In 291 de cazuri ganglionul santinela a fost negativ, iar in 77 de cazuri acesta a fost pozitiv,
raportul fiind 79% negativ versus 21% invadat. Aceste date arata faptul ca in cazurile putin
avansate, invazia ganglionara se produce mai putin frecvent. Tehnica ganglionului santinela
utilizand trasor radioactiv a fost implementata in Institutul Oncologic Bucuresti incepand cu
anul 2003, fiind realizat un protocol de validare a tehnicii intre anii 2003-2005 pe un lot de 93
de paciente. In cadrul protocolului de validare a fost identificat un singur caz in care ganglionul
santinela a fost fals negativ. Alaturi de acest caz, in perioada 2003-2013 am identificat 5 cazuri
in care ganglionul santinela a fost fals negativ ceea ce inseamna 1.35% din totalul de 368 de
cazuri.
Trasorul radioactiv a migrat in majoritatea cazurilor (94% - 347 cazuri) catre bazinul limfatic
axilar, cu mentiunea ca au existat 12 cazuri in care limfoscintigrafia a evidentiat drenaj multiplu,
axilar si mamar intern. In 4% din cazuri (14 paciente) ganglionul santinela a fost identificat la
nivelul lantului ganglionar mamar intern. Alte localizari in 2% din cazuri au fost intramamar (4
62
cazuri) sau lateropectoral (3 cazuri) la nivelul ganglionului descris de Sappey sau Sorgius. Astfel,
axila reprezinta principalul bazin limfatic in care dreneaza tumorile situate la nivelul sanului.
Daca in cazul axilei abordul chirurgical se realizeaza fara dificultate, biopsia excizionala a unui
ganglion santinela situat mamar intern presupune o interventie a carei inutilitate a fost
demonstrata in epoca operatiilor supraradicale, motiv pentru care in aceste cazuri chirurgia
este inlocuita de radioterapie.
Din cele 77 de paciente cu ganglion santinela pozitiv, la 49 din cazuri ganglionul santinela a fost
unicul ganglion invadat. Pentru 28 de cazuri in care ganglionul santinela a fost pozitiv au existat
si alti ganglioni invadati, dupa cum urmeaza: in 14 cazuri s-au inregistrat intre 1-3 ganglioni
pozitivi in timp ce in celelalte 14 cazuri, au existat mai mult de 3 ganglioni pozitivi. Am incercat
sa raspu de la i tre area Ca d se poate evita li fade e to ia a ilara o pleta i azul
u ui ga glio sa ti ela pozitiv? o para d lotul de de pa ie te la are ga glionul santinela
a fost singurul invadat cu lotul de 28 de paciente care au mai avut si alti ganglioni invadati in
afara de ganglionul santinela. Termenii de comparatie au fost varsta, dimensiunea tumorii, tipul
histopatologic si gradul de diferentiere, precum si profilul imunohistochimic. Varsta medie in
lotul de 49 de paciente a fost 55 ani, in timp ce varsta medie a pacientelor care au avut mai
multi ganglioni invadati a fost de 49 ani. Din punct de vedere al dimensiunii tumorii, 30 dintre
pacientele din lotul de 49 de cazuri cu un singur ganglion invadat au prezentat tumori de peste
2 cm, in timp ce in cazul lotului de 28 de paciente cu invazie ganglionara axilara in mai mult de 1
ganglion, 20 din 28 de paciente au avut tumori T2. Din punct de vedere al tipului histopatologic
si gradului de diferentiere nu au existat diferente importante intre loturi, caracteristica cea mai
frecventa in ambele loturi fiind gradul de diferentiere G2 sau G3, repartizate relativ uniform,
precum si asocierea tipului ductal invaziv cu alte tipuri, fie lobular invaziv sau intraductal.
Imunohistochimia a fost diferita intre cele doua loturi, in 25 din cazurile lotului de 49 de
paciente profilul IHC fiind Luminal A, in timp ce profilul Luminal B, Her2 si triplu negativ au fost
intalnite in 8, respectiv 10 si 6 cazuri.Pentru lotul de 28 de paciente ponderea cea mai mare au
avut-o profilurile Her2 respectiv triplu negativ (10, respectiv 8 cazuri). Indicele de proliferare
ki67 a avut valori de peste 15% in toate cazurile cu invazie in mai mult de 1 ganglion pozitiv.
Concluzia care se poate desprinde din aceste date, cu rezerva numarului de cazuri, este aceea
63
ca varsta tanara, dimensiunea crescuta a tumorii, precum si un profil imunohistochimic mai
agresiv sunt corelate cu o probabilitate mai mare de invazie ganglionara. Asadar, in contextul
unui ganglion santinela pozitiv, chirurgul este dator sa realizeze limfadenectomia axilara,
moduland amploarea acesteia in functie de varsta si dimensiunea tumorii, celelalte date nefiind
disponibile in prezent la momentul operator. Aceste limite ar putea fi depasite prin inlocuirea
biopsiei excizionale cu punctia biopsie ghidata imagistic in cazurile T2N0M0, urmata de analiza
la nivelul unei comisii multidisciplinare formata din chirurg, oncolog, imagist si radioterapeut
asupra conduitei terapeutice optime.
Pentru mult timp, limfadenectomia axilara pentru cancer mamar a reprezentat un standard insa
exista atat trialuri clinice aflate in prezent in derulare cat si studii pe loturi importante ca si
numar de cazuri care indica inutilitatea acestei interventii, cel putin in cazuri selectionate. Cele
mai importante studii, ACOSOG ZOO11 condus de Giuliano (USA) si IBCSG 23-01 condus de
Veronesi (Italia) au aratat ca limfadenectomia axilara poate fi evitata la paciente cu cancer
mamar in stadiu putin avansat si ganglion santinela pozitiv, neexistand diferente semnificative
din punct de vedere al supravietuirii, atat globale cat si fara semne de boala intre aceste
paciente si cele la care s-a practicat limfadenectomia axilara completa. Aceasta ipoteza a fost
confirmata si de trialul EORTC-AMAROS care nu a gasit diferente intre paciente cu cancer
mamar T1-T2 si ganglion santinela pozitiv la care s-a practicat limfadenectomie si cele care au
beneficiat doar de radioterapie axilara postoperatorie, cu beneficiile evidente in privinta
limitarii morbiditatii asociate disectiei axilare. [83]
In privinta cazurilor cu ganglion santinela pozitiv, de remarcat este numarul de cazuri cu invazie
ganglionara importanta: 14 cazuri in care au fost invadati mai mult de 3 ganglioni limfatici
incluzand si ganglionul santinela. Aceste cazuri sunt, din punct de vedere al concluziilor
trialurilor mentionate, singurele pentru care limfadenectomia axilara a fost utila. Asadar, pentru
82% din cazuri, limfadenectomia axilara putea fi evitata, conform acelorasi autori. Exista insa
controverse privind aceste studii. In primul rand, pentru un nivel cat mai ridicat de incredere,
un studiu trebuie sa fie randomizat sis a fie realizat in orb (blinding). [84]
64
Pentru ACOSOG Z0011, exista semne de intrebare legate de modul in care s-a realizat
radioterapia postoperatorie, medicii respectivi fiind suspectati ca si-au trasat tangentele in asa
fel incat sa cuprinda un camp mai mare la pacientele la care nu se practicase limfadenectomie
axilara completa. De asemenea, exista articole publicate care afirma ca au existat vicii de
selectie a pacientelor in sensul ca strict biopsia ganglionului santinela s-a practicat doar in
cazurile in care contextual clinic, imagistic indica o probabilitate mai mica pentru invazie. Daca
in privinta problemei controlului local al bolii la paciente cu ganglion santinela pozitiv
radioterapia a furnizat o solutie (AMAROS-EORTC), controversa legata de selectia pacientilor in
functie de tabloul clinic isi va gasi un raspuns in rezultatele trialului SOUND (Sentinel node vs
Observation after axillary ultrasound) coordonat de IEO Milano.
Acest trial multicentric isi propune sa randomizeze paciente cu cancer mamar in doua brate, un
brat cu biopsie de ganglion santinela si celalalt brat cu evaluare ecografica a axilei si fara abord
chirurugical in cazul in care nu sunt decelate adenopatii suspecte. Ipoteza de la care se pleaca
este ca pentru stadiile putin avansate de cancer mamar, in cazul in care clinic si imagistic nu
exista suspiciuni, chirurgia la nivelul axilei este un gest lipsit de valoare terapeutica.
Rezultatele prezentului studiu confirma datele in domeniu raportate de centre cu experienta si
adresabilitate superioare. Lipsa unui program national de screening face insa ca din totalul
cazurilor de cancer mamar, cele in care detectia bolii se face in stadii putin avansate sa
reprezinte o minoritate.
Asadar, am discutat fiecare variabila de prognostic care trebuie luata in calcul in vederea
enuntarii unor criterii pe baza carora se poate lua in discutie modularea extensia interventiei
chirurgicale.
O variabila de prognostic foarte importanta insa ramane chirurgul. Datele din literatura indica
diferente pentru cazuri similare intre chirurgi in ceea ce priveste mortalitatea si morbiditatea
postoperatorie, precum si supravietuirea. S-au realizat studii in acest sens inca de la sfarsitul
secolului XIX si inceputul secolului XX, cand Billroth a analizat rata de recidiva pe un numar de
170 de cazuri de cancer mamar operate de el si a comparat aceasta rata cu cea obtinuta de
Halsted. Billroth a avut 82% recidiva in timp ce Halsted doar 6%. Reputatia talentului chirurgical
65
a lui Billroth nu poate fi pusa la indoiala, prin urmare experienta sau mai bine zis diferenta de
experienta in tratarea cancerului mamar dintre cei doi a fost, probabil, motivul acestor
rezultate. De asemenea, 1986, Matthews arata o relatie directa intre numarul de operatii adica
experienta si evolutia pacientilor cu esofagectomie totala. Alti autori printre care McArdle si
Hole au aratat aceeasi diferenta in patologia colorectala. Conform acestor studii, exista
diferente in functie de operator de pana la 4 ori in ceea ce priveste supravietuirea la 5 ani. [85,
86, 87]
Din aceste motive, experienta si adresabilitatea unui institut, clinica si chirurg pot reprezenta
alaturi de celelalte variabile pe care le-am analizat, un factor independent de prognostic.
66
II.5 CONCLUZII
1.Limfadenectomia axilara ramane si in prezent, chiar si in stadii putin avansate, o componenta
esentiala a chirurgiei cancerului mamar, datorita faptului ca diseminarea limfatica este
frecventa si invazia ganglionara continua sa reprezinte cel mai important factor independent de
prognostic in evolutia acestei boli. Limfadenectomia axilara are rol diagnostic, curativ si scade
riscul evolutiei locale.
2.Reperele anatomice esentiale din punct de vedere chirurgical in realizarea limfadenectomiei
axilare sunt vena axilara si tributarele ei, pediculul subscapular, muschii pectoral si mare dorsal,
si nervul toracic lung Charles Bell.
3. In stadiile putin avansate invazia e putin frecventa si atunci efectuarea de rutina a
limfadenectomiei axilare este de cele mai multe ori inutila si poate fi grevata de morbiditate
(edem al bratului si al sanului, parestezii, impotenta functionala a membrului afectat). In stadii
putin avansate de cancer mamar, standardul in prezent este identificarea si biopsia ganglionului
santinela, care, in cazul unui ganglion santinela negativ, adica fara invazie metastatica, permite
evitarea limfadenectomiei axilare, in timp ce daca statusul ganglionului este pozitiv, adica
invadat, se practica limfadenectomie axilara completa, considerandu-se ca starea ganglionului
santinela reflecta starea celorlalti ganglioni axilari.
4. Identificarea si biopsia ganglionului santinela este o metoda pentru a realiza limfadenectomia
axilara selectiva. Metoda de identificare si biopsie a ganglionului santinela utilizand trasor
radioactiv a fost implementata in Institutul Oncologic Prof Dr Alexandru Trestioreanu din anul
2003, fiind realizat in acest scop protocol de validare. Sensibilitatea metodei in cadrul studiului
a fost 98.89 %, gasindu-se pana in prezent 5 cazuri in care ganglionul santinela nu a putut fi
identificat, iar sensibilitatea a fost 98.64%, existand 4 cazuri in care ganglionul santinela a fost
fals negativ.
67
4.In cazurile putin avansate, invazia ganglionara se produce mai rar, ganglionul santinela fiind
neinvadat in cazul a 291 de paciente din 368, ceea ce reprezinta 79% din total. De asemenea, in
majoritatea cazurilor in care ganglionul santinela a fost invadat, adica in 49 din 77 de cazuri
(63%), acesta a fost singurul invadat, ceilalti ganglioni nefiind afectati.
5.Exista diferente intre pacientele care nu au prezentat invazia ganglionului santinela in
comparatie cu cele care au prezentat invazie la acest nivel. De asemenea, am gasit distinctii
intre cazurile care au avut invazie doar la nivelul ganglionului santinela fata de cele la care
invazia ganglionara a fost extinsa. Analiza cazurilor a relevat faptul ca varsta tanara,
dimensiunea crescuta a tumorii, diferentierea slaba, asocierea tipurilor histopatologice ductal
cu lobular precum si profilele imunohistochimice de tip HER sau triplu negativ sunt corelate
semnificativ cu invazia axilara.
6. Am incercat identificarea unor criterii de selectie a cazurilor in care, chiar in prezenta unui
ganglion santinela invadat, limfadenectomia axilara completa sa poata fi evitata. Criteriile dupa
care o decizie in acest sens poate fi luata in discutie sunt varsta pacientei peste 50 de ani,
dimensiunea sub 2 centimetri a tumorii, si profilul imunohistochimic luminal.
7.Varsta tanara, dimensiunea crescuta a tumorii, precum si un profil imunohistochimic mai
agresiv (HER2 si Triplu negativ) sunt corelate cu o probabilitate mai mare de invazie
ganglionara. Asadar, in cazul unui ganglion santinela pozitiv, chirurgul este dator sa practice
limfadenectomia axilara, moduland amploarea acesteia in functie de varsta si dimensiunea
tumorii, celelalate date nefiind disponibile in prezent la momentul operator.
Aceste limite ar putea fi depasite prin inlocuirea biopsiei excizionale cu punctia biopsie ghidata
imagistic in cazurile T2NoMo, care ar aduce datele necesare in vederea stabilirii conduitei
terapeutice optime.
8.Standardul actual in chirurgia cancerului mamar putin avansat este identificarea si biopsia
ganglionului santinela. In lipsa tehnicii care sa permita biopsia ganglionului santinela se practica
limfadenectomia axilara completa.
68
9.Desi in stadiile putin avansate de cancer mamar invazia axilara este mai putin probabila, pana
la excluderea gestului chirurgical la nivelul axilei sunt necesare concluzii ale unor trialuri clinice
aflate in derulare care in prezent evalueaza gradul de siguranta si balanta risc/beneficiu ale unei
astfel de decizii.
69
III. BIBLIOGRAFIE
1. GOULD EA, WINSHIP T, PHILBIN PH, KERR HH. Observations on a "sentinel node" in cancer of
the parotid. Cancer. 1960 Jan-Feb;13:77-8.
2. Cabanas RM . An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 1977; 39:456 – 66
3. Morton DL, Wanek L, Nizze JA, Elashoff RM, Wong JH. Improved long-term survival after
lymphadenectomy of melanoma metastatic to regional nodes: analysis of prognostic factors in
1134 patients from the John Wayne Cancer Clinic. Ann Surg 1991;214:491-499
4. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al. Inefficacy of immediate node dissection in stage 1
melanoma of the limbs. N Engl J Med 1977;297:627-630
5. Bilimoria M, Morrow M. The woman at increased risk for breast cancer: evaluation and
management strategies. Cancer J Clin 1995;45:263-78.
6. www.ms.ro Anexa 9 Ghid de management al cancerului mamar
7. WHO Disease and injury country estimates. World Health Organization. 2009. Retrieved Nov
11, 2009.
8.Breast cancer: prevention and control. World Health Organization.
9. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. (2008). "Cancer statistics, 2008". CA Cancer J Clin. 58 (2): 71–
96. doi:10.3322/CA.2007.0010. PMID 18287387
10. American Cancer Society (2007). "Cancer Facts & Figures 2007"
11. Breast cancer statistics". Cancer Research UK
12. World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 5.2. ISBN 92-832-
0429-8
70
13. Saunders, Christobel; Jassal, Sunil (2009). Breast cancer (1. ed.). Oxford: Oxford University
Press
14. Watson M (2008). "Assessment of suspected cancer". InnoAiT. 1 (2): 94–107.
doi:10.1093/innovait/inn001
15. Reeder JG, Vogel VG (2008). "Breast cancer prevention.". Cancer treatment and research.
141: 149–64. doi:10.1007/978-0-387-73161-2_10. PMID 18274088
16. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (August 2002). "Breast cancer
and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in
30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the
disease.". Lancet. 360 (9328): 187–95. doi:10.1016/S0140-6736(02)09454-0. PMID 12133652.
17. Carlson, R. W.; NCCN Breast Cancer Clinical Practice Guidelines Panel (2009). "Breast cancer.
Clinical practice guidelines in oncology". Journal of the National Comprehensive Cancer
Network : JNCCN. 7 (2): 122–192. PMID 19200416
18. American Society of Clinical Oncology, "Five Things Physicians and Patients Should
Question", Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation, American Society of Clinical
Oncology,
19. Klinefelter Syndrome (KS): Overview". nichd.nih.gov. Eunice Kennedy Shriver National
Institute of Child Health and Human Development. 2013-11-15.
20. Supernumerary Breast Tissue. Southern Medical Journal. 93: 29–32.
21. Ranga V. – Anatomia peretelui toracic
22. Bălă es u I., Blidaru Al. - Cancerul sanului. În Angelescu N (sub red.): Tratat de patologie
hirurgi ală. Editura Medi ală, Bu uresti
23. The Association of Breast Surgery, Royal College of Surgeons of England, Guidelines for
management of symptomatic breast disease. EJSO, 2005, 31:1.
71
24. Maxwell GP, Gabriel A. The evolution of breast implants. Clin Plast Surg. 2009 Jan. 36(1):1-
13
25. Jones, GE, ed. Bostwick's Plastic and Reconstructive Breast Surgery. 3rd ed. St. Louis, Mo:
Quality Medical Pub; 2010.
26. John W. Berg M.D The significance of axillary node leves in the study of breast carcinoma.
Breast, Vol. VIII 1955
27. Pansky B. Review of Gross Anatomy. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1996.
28. Caplan LS, May DS, Richardson LC: Time diagnosis and treatment of breast cancer: results
from the National Breast and Cervical Cancer Early Detection Programs, 1991–1995. Am J Public
Health 90: 130–134, 2000
29. J Michael Dixon Breast Surgery: Companion to Specialist Surgical Practice. Elsevier Health
Sciences. ISBN 978-0-7020-4967-5
30. U Okani, J Dreadin-Pulliam, Z Shams, M Adams, P Mancuso Breast Cancer as Isolated Axillary Lymphadenopathy http://ispub.com/IJANP/11/2/14064
31. Celaya MO, Berke EM, Onega TL, Gui J, Riddle BL, Cherala SS, et al. Breast cancer stage at
diagnosis and geographic access to mammography screening (New Hampshire, 1998–2004)
Rural and Remote Health. 2010;10:1361
32. Hermanek P, Sobin LH (eds): TNM Classification of Malignant Tumors. International Union
Against Cancer, New York, 1987
33. National Cancer Institute. A snapshot of breast cancer. 2011
34. Gøtzsche PC, Jørgensen KJ (2013). "Screening for breast cancer with mammography".
Cochrane Database Syst Rev. 6 (6): CD001877
35. Breast Cancer Screening With Imaging:Recommendations From the Society of Breast
Imaging and the ACR on the Use of Mammography, Breast MRI, Breast Ultrasound, and Other
Technologies for the Detection of Clinically Occult Breast Cancer."
72
http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/1546-
1440/PIIS1546144009004803.pdf
36. Breast ultrasound: MedlinePlus Medical Encyclopedia
37. Bailey, D.L; D.W. Townsend; P.E. Valk; M.N. Maisey (2005). Positron Emission Tomography:
Basic Sciences. Secaucus, NJ: Springer-Verlag. ISBN 1-85233-798-2.
38. Veronesi, U., Paganelli, G., Viale, G. - Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in
breast cancer: results in a large series. J. Natl. Cancer Inst., 1999, 91:368.
39. The Prosopography of the Later Roman Empire 2 Volume Set., J. R. Martindale, 1992
Cambridge University Press, p.1240
40. Olson, James Stuart (2002). Bathsheba's breast: women, cancer & history. Baltimore: The
Johns Hopkins University Press. ISBN 0-8018-6936-6
41.Haagensen C.D., Stout A. Carcinoma of the Breast –Criteria of Operability Ann Surg. 1943
Dec 118(6) 1032-1051
42. Fisher B. Sounding board. Breast-cancer management: Alternatives to radical mastectomy.
N Engl J Med. 1979;301:326–328.
43. Patey DH. A review of 146 cases of carcinoma of the breast operated on between 1930 and
1943. Br J Cancer. 1967 Jun;21(2):260–269.
44.Madden J L, Kandalaft S, Bourque R A, Modified radical mastectomy Ann Surg 1972 May
175(5) 624-634
45. AUCHINCLOSS H. SIGNIFICANCE OF LOCATION AND NUMBER OF AXILLARY METASTASES IN
CARCINOMA OF THE BREAST. Ann Surg. 1963 Jul;158:37–46.
46. . DV Vrdoljak interpectoral Analysis of Metastatic Involvement of lymph nodes related to
tumor location, size, grade and hormone receptor status in breast cancer, tumors, 2005 91 (2)
73
47. Gregory M., Senofsky M., Frederick L. Total Axillary Lymphadenectomy in the management
of breast cancer, Archives of Surgery, 1991, 126 (11)
48. International Breast Cancer Study Group. Randomized Trial Comparing axillary clearance
versus no Patients with axillary clearance in older breast cancer: first results of International
Breast Cancer Study Group Trial 10-93. J Clin Oncol 2006, 24: 337-344,
49. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in
women with invasive breast cancer and sentinel node Metastasis: a randomized clinical trial.
JAMA. 2011; 305 (6): 569-75
50. Chiricuta I., S. Munteanu, HT Gavrilescu Cancerul de san Istitutul oncologic Cluj Napoca,
1978, p 219-286
51. Clough KB et al. Oncoplastic techniques allow for extensive resections for breast-conserving
therapy of breast carcinomas. Ann Surg 2003; 237:26-34
52. Halsted, William S. (1894-1895). "The results of Operations for the Cure of Cancer of the
Breast Performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1899 to January, 1894". The Johns
Hopkins Hospital Report
53. Imber, G (2010). Genius on the Edge: The Bizarre Double Life of Dr. William Stewart Halsted.
New York: Kaplan Publishing. ISBN 978-1-60714-627-8.
54. Urban JA. Current cancer concepts. What is the rationale for an extended radical procedure
in early cases? JAMA. 1967 Mar 6;199(10).
55.Plesca M, Bordea C, Blidaru A Evolution of radical mastectomy for breast cancer J Med Life
2016 Apr Jun 9(2) 183-6
56. Crile G., Jr Results of simple mastectomy without irradiation in the treatment of operative
stage I cancer of the breast. Ann Surg. 1968 Sep;168(3):330–336
57. Fisher B, Jeong JH, Anderson S, et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial
comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by
irradiation. N Engl J Med. 2002;347:567–575
74
58. Madden JL. Modified radical mastectomy. Surg Gynecol Obstet. 1965 Dec;121(6):1221–1230
59. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in
women with invasive breast cancer and sentinel node Metastasis: a randomized clinical trial.
JAMA: the journal of the American Medical Association. 2011 February 9; 305 (6): 569-575
60. Blidaru, Al., Bordea, C. Viisoreanu, C., - Limfedemul bratului dupa tratamentul cancerului
mamar, Revista Românã de Oncologie, 1999, 36:140.
61. Blidaru A., C. Bordea, S. Voinea, Ileana Condrea, P. Albert, B. Houcheimi Rezultatele
proto olului de validare a teh i ii de ide tifi are si iopsie a ga glio ului sa ti elă î a erul
glandei mamare folosind trasor radioactiv la Institutul Oncologic Bucuresti (Chirurgia, 101 (4):
391-399)
62. Troyan SL, Kianzad V, Gibbs-Strauss SL, Gioux S, Matsui A, Oketokoun R, Ngo L, Khamene A,
Azar F, Frangioni JV. The FLARE intraoperative near-infrared fluorescence imaging system: a
first-in-human clinical trial in breast cancer sentinel lymph node mapping. Ann Surg Oncol. 2009
Oct;16(10):2943-52. doi: 10.1245/s10434-009-0594-2. Epub 2009 Jul 7.
63. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al. The sentinel node in breast cancer: a
multicenter validation study. N Engl J Med. 1998;339:941–946.
64. Bass SS, Cox CE, Ku NN, Berman C, Reintgen DS. The role of sentinel lymph
node biopsy in breast cancer. J Am Coll Surg. 1999;189:183–194.
65. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, Brown AM, Harlow SP, Ashikaga T. National Surgical
Adjuvant B, Bowel P. Technical outcomes of sentinel-lymph-node resection and conventional
axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer: results
from the NSABP B-32 randomised phase III trial. Lancet Oncol. 2007;8:881–8. doi:
10.1016/S1470-2045(07)70278-4
66. Gui GP, Joubert DJ, Reichert R, Ward A, Lakhani S, Osin P, et al. Continued axillary sampling
is unnecessary and provides no further information to sentinel node biopsy in staging breast
cancer. Eur J Surg Oncol. 2005;31:707–14. doi: 10.1016/j.ejso.2005.04.014.
75
67. Lyman GH, Temin S, Edge SB, Newman LA, Turner RR, Weaver DL, Benson AB 3rd,
Bosserman LD, Burstein HJ, Cody H 3rd, Hayman J, Perkins CL, Podoloff DA, Giuliano AE;
American Society of Clinical Oncology Clinical Practice. Sentinel lymph node biopsy for patients
with early-stage breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline
update. J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1365-83. doi: 10.1200/JCO.2013.54.1177. Epub 2014
Mar 24.
68. Emiel J. Rutgers et al. Radiotherapy or Surgery of the axilla after a positive sentinel node in
breast cancer Patients: Final analysis of the EORTC trial Amaral (10981/22023) 2013 ASCO
Annual Meeting, J Clin Oncol 31, 2013
69. Gentilini O, Veronesi U. Sentinel lymph node biopsy in abandoning early breast cancer? A
new trial in progress at the European Institute of Oncology Milan. Breast, 2012 21 (5)
70. Colleoni M, Rotmensz N, Robertson C, Orlando L, Viale G, Renne G, Luini A, Veronesi P, Intra
M, Orecchia R, Catalano G, Galimberti V, Nolé F, Martinelli G, Goldhirsch A: Very young women
(< 35 years) with operable breast cancer: features of disease at presentation. Ann Oncol. 2002,
13: 273-279. 10.1093/annonc/mdf039.
71. Anders CK, Hsu DS, Broadwater G, Acharya CR, Foekens JA, Zhang Y, Wang Y, Marcom PK,
Marks JR, Febbo PG, Nevins JR, Potti A, Blackwell KL: Young age at diagnosis correlates with
worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression.
J Clin Oncol. 2008, 26: 3324-3330.
72. Nixon AJ, Neuberg D, Hayes DF, Gelman R, Connolly JL, Schnitt S, Abner A, Recht A, Vicini F,
Harris JR: Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for
patients with stage I or II breast cancer. J Clin Oncol. 1994, 12: 888-894.
73. Lakhani SR, Van De Vijver MJ, Jacquemier J, Anderson TJ, Osin PP, McGuff og L, Easton DF:
The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers
estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1
and BRCA2. J Clin Oncol. 2002, 20: 2310-2318.
76
74. Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, Blichert-Toft M, Bartelink H, Overgaard M, van Tienhoven
G, Andersen KW, Sylvester RJ, van Dongen JA: Differences in risk factors for local and distant
recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer:
pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol. 2001, 19: 1688-1697.
75. "SEER Stat Fact Sheets: Breast Cancer". NCI. Retrieved 18 June 2014.
76. Provencher L, Jacob S, Cote G, et al. Low frequency of cancer occurrence in same breast
quadrant diagnosed with lobular neoplasia at percutaneous needle biopsy. Radiology. 2012;263
77. Plasilova ML, Hayse B, Killelea BK, Horowitz NR, Chagpar AB, Lannin DR.. Features of triple-negative breast cancer: Analysis of 38,813 cases from the national cancer database. Medicine (Baltimore). 2016 Aug;95(35):e4614.
78. Cheville AL, McGarvey CL, Petrek JA, Russo SA, Thiadens SR, Taylor ME. The grading of
lymphedema in oncology clinical trials. Semin Radiat Oncol. 2003;13:214–225
79. Ozaslan C, Kuru B. Lymphedema after treatment of breast cancer. Am J Surg. 2004;187
80. Tummers QR, Boogerd LS, de Steur WO, Verbeek FP, Boonstra MC, Handgraaf HJ, Frangioni
JV, van de Velde CJ, Hartgrink HH, Vahrmeijer AL. Near-infrared fluorescence sentinel lymph
node detection in gastric cancer: A pilot study. World J Gastroenterol. 2016 Apr 7;22(13):3644-
51. doi: 10.3748/wjg.v22.i13.3644.
81. Gandhi SJ, Satish C, Sundaram PS, Subramanyam P, Vijaykumar DK. Feasibility study of
axillary reverse mapping lymphoscintigraphy in carcinoma breast: A concept toward preventing
lymphedema. Indian J Nucl Med. 2016 Jan-Mar;31(1):9-13. doi: 10.4103/0972-3919.172341.
82. Ochoa D, Korourian S, Boneti C, Adkins L, Badgwell B, Klimberg VS. . Axillary reverse
mapping: five-year experience. Surgery. 2014 Nov;156(5):1261-8. doi:
10.1016/j.surg.2014.05.011. Epub 2014 Oct 17.
83. Jagsi R, Chadha M, Moni J, et al. Radiation field design in the ACOSOG Z0011 (Alliance) Trial.
J Clin Oncol 2014;32:3600-6
77
84. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) , McGale P, Taylor C, et al. Effect
of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year
breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22
randomised trials. Lancet 2014;383:2127-35.
85. . McArdle CS, Hole D. Impact of variability among surgeons on postoperative morbidity and mortality
and ultimate survival. BMJ 1991; 302: 1501–1505
86. Gillis CR, Hole DJ. Survival outcome of care by specialist surgeons in breast cancer: a study of 3786
patients in the west of Scotland. BMJ 1996; 312: 145–148
87. Horton R. Surgical research or comic opera: questions, but few answers. Lancet 1996; 13: 984–985