Stresul perceput individual i riscul de cancer mamar: studiu prospectiv, pe cohorteRezumatObiective: Evaluarea relaiei dintre intensitatea i frecvena stresului perceput individual i incidena iniial a cancerului mamar primar.Proiect: Studiu prospectiv, pe cohorte, cu o perioad de supraveghere de 18 ani.Localizare:Studiul de cardiologie Copenhagen City (studiul de cardiologie al oraului Copenhaga), Danemarca.Participani:Cele 6 689 de femei care au participat la studiul de cardiologie Copenhagen City au fost ntrebate despre modul n care i-au perceput, iniial, n anii 1981-3, nivelul de stres. Evoluia lor a fost urmrit pn n 1999, n registrul naional danez de supraveghere a cancerului, i doar sub 0,1% dintre ele au fost pierdute de sub urmrire.Principalul parametru determinat:Incidena iniial a cancerului mamar primar.Rezultate:n timpul supravegherii au fost diagnosticate cu cancer mamar 251 de femei. Dup ajustarea n funcie de factorii ce pot determina erori, femeile cu niveluri mari de stres au avut un raport al riscurilor, pentru cancerul mamar, de 0,60 (interval de ncredere 95% de la 0,37 la 0,97), comparativ cu participantele care aveau un nivel sczut de stres. Mai mult, pentru fiecare cretere a nivelului de stres, pe o scal de stres de ase puncte, a fost identificat un risc de cancer mamar primar cu 8% mai mic (raportul riscurilor 0,92, 0,85-0,99). Asocierea a fost relativ stabil n timp, fiind mai pronunat la femeile care urmau o terapie hormonal.Concluzii:Se cunoate faptul c nivelurile endogene crescute de estrogeni reprezint un factor de risc pentru cancerul mamar, iar tulburrile sintezei de estrogeni induse de stresul cronic ar putea explica incidena sczut a bolii la femeile cu nivel ridicat de stres. Cu toate acestea, tulburrile funciilor normale ale organismului nu trebuie s fie considerate drept un rspuns sntos, iar consecinele cumulate ale stresului asupra sntii pot avea un impact negativ.IntroducereCancerul mamar, o afeciune ce depinde de sistemul hormonal, este corelat direct cu concentraiile endogene crescute de estrogeni.1Mai multe studii au evaluat riscul de instalare a bolii, asociat cu stresul acut al evenimentelor majore din via,2-5dar s-a acordat mai puin atenie efectului determinat de stresul zilnic.6-8Stresul de zi cu zi, sczut, dar prelungit, determin o activare permanent a hormonilor de stres, care tulbur sinteza de estrogeni9i care poate fi legat, aadar, de un risc mai mic de apariie a cancerului mamar. Stresul cotidian mai poate afecta, indirect, riscul de cancer de sn, prin modificrile comportamentului legat de sntate. Studiul de fa exploreaz impactul stresului zilnic asupra riscului pe termen lung al incidenei iniiale a cancerului mamar primar, n rndul celor 6 689 de femei urmrite, prospectiv, pe o perioad de 18 ani.MetodePopulaia studiului- Studiul de cardiologie Copenhagen City, cu caracter longitudinal, a fost iniiat n 1976. Au fost invitai s participe 19 698 de danezi (brbai i femei), grupai aleatoriu, n funcie de vrst. n 1981-3 au fost examinate 7 018 participante, crora li s-au determinat parametrii bazali de stres. Dup excluderea femeilor diagnosticate, anterior, cu cancer de sn sau despre care nu existau date referitoare la stres ori la alte covariabile, au rmas 6 689 de femei, dintre care 26 au fost pierdute de sub urmrire. O descriere detaliat a studiului a fost publicat anterior.10Stresul zilnic- Participanilor la studiu li s-au pus ntrebri despre propriile lor niveluri de stres, raportate la intensitate i frecven. Parametrul a fost evaluat pe baza chestionarului, iar stresul a fost exemplificat ca senzaie de tensiune, nervozitate, nerbdare, anxietate sau insomnie. Am clasificat scorurile de stres n sczut, mediu i crescut.Covariabile- Am controlat urmtorii factori care puteau genera erori: utilizarea curent de contraceptive orale, terapia hormonal, prezena menopauzei la data nceperii studiului, indicele de mas corporal, numrul de copii, activitatea fizic, consumul de alcool i educaia.Urmrirea- Am urmrit participantele de la data examinrii i pn la momentul cnd a fost stabilit, pentru prima oar, diagnosticul de cancer mamar primar, ori cnd s-a nregistrat decesul, emigrarea sau finalizarea perioadei de urmrire, n 1999. Perioada cea mai ndelungat de supraveghere a fost de 16-18 ani. Am identificat evenimentele de cancer mamar primar cu ajutorul registrului naional danez de cancer, care conine date despre toate diagnosticele de neoplasm din Danemarca, pe baza numrului unic de nregistrare al fiecrei participante. Am urmrit statusul vital prin verificarea registrului central de nregistrare a deceselor.Metode statistice- Am folosit modelele de regresie n vederea analizrii datelelor pentru care era utilizat vrsta ca scal a timpului. Am folosit analizele tendinelor ca s evalum legtura doz-rspuns dintre stres i cancerul mamar. Pentru estimarea efectului supravegherii prelungite, am evaluat asocierea dintre primul i ultimii nou ani de urmrire. Am efectuat analize pentru fiecare subgrup, pentru a estima posibilele modificri ale efectului.RezultateCaracteristici de baz- Vrsta medie la debutul studiului a fost 57 de ani i 10% dintre participante au prezentat niveluri crescute de stres. Unii factori bazali au variat la femeile cu diferite niveluri iniiale de stres (vezi bmj.com). Pe durata supravegherii au fost diagnosticate 251 de cazuri de cancer mamar primar, iar procentul deceselor a fost mai mare printre femeile cu niveluri de stres crescute (n = 261, 39,3%), fa de cele cu niveluri medii (n = 972, 30,4%) sau sczute (n = 991, 35,1%).Intensitatea stresului, frecvena lui i riscul de cancer mamar- 7% dintre participante au semnalat c stresul prezenta o intensitate crescut, iar 10%, c avea o frecven mare. Valoarea raportului riscurilor pentru cancerul mamar primar a fost invers proporional att cu intensitatea stresului (testul pentru tendin, P = 0,02) ct i cu frecvena lui (testul pentru tendin, P = 0,06) (tabelul 1).Tabelul 1. Incidena i raportul riscurilor cancerului mamar primar, asociate cu intensitatea i frecvena stresului, la 6 689 de femei daneze care au participat la a doua examinare, n cadrul studiului de cardiologie Copenhagen City, n perioada 1981-3.

Fr cancer mamarIncidena la 100 000 de persoane-aniRaportul riscurilor ajustat n funcie de vrst(CI 95%)Raportul riscurilor multi-ajustat*(CI 95%)

Intensitatea stresului

Fr stres (n=2 214)962921(referin)1(referin)

Uoar (n=2 608)972430.89 (0.67 - 1.18)0.85 (0.64 - 1.13)

Moderat (n=1 384)442100.74 (0.52 - 1.05)0.68 (0.47 - 0.98)

Crescut (n=483)142030.65 (0.37 - 1.13)0.61 (0.35 - 1.07)

Valoarea P pentru tendin0.040.02

Frecvena stresului

Niciodat (n=2 854)1192821 (referin)1 (referin)

Lunar (n=1 994)712280.90 (0.67 - 1.20)0.85 (0.64 - 1.15)

Sptmnal (n=1 168)402270.83 (0.58 - 1.19)0.78 (0.55 - 1.13)

Zilnic (n=673)212130.70 (0.44 - 1.11)0.67 (0.42 - 1.07)

Valoarea P pentru tendin0.090.06

*Ajustare n funcie de vrst, utilizare de contraceptive orale, alte terapii hormonale, menopauz, numr de copii, indice de mas corporal, consum de alcool, practicare de activitati fizice n timpul liber i educaieScorul stresului i riscul de cancer mamar- Dup ajustarea n funcie de factorii ce pot genera erori s-a produs o reducere cu 8% (raportul riscurilor 0,92, interval de ncredere 95% de la 0,85 la 0,99) a riscului de cancer mamar primar, pentru fiecare cretere a nivelului de stres, pe o scal a stresului de ase puncte (tabelul 2). Stresul mai intens a fost invers proporional cu incidena cancerului mamar primar (testul pentru tendin, P = 0,02), iar stresul crescut, comparativ cu cel sczut, a fost asociat cu un raport al riscurilor, pentru cancerul mamar, de 0,60 (0,37-0,97).Analiza subgrupurilor- O sut paisprezece cazuri de cancer mamar primar au fost diagnosticate n primii nou ani de urmrire i 137, n ultimii nou ani. Efectele relative ale stresului asupra incidenei cancerului mamar au fost similare n cele dou perioade de urmrire; 16% (n = 1 045) dintre femei f- ceau terapie hormonal ca tratament de baz, la ele prnd s se limiteze, n principal, efectul stresului asupra riscului de cancer mamar. n rndul femeilor ce primeau terapie hormonal, raportul riscurilor pentru cancerul mamar primar a fost de 0,83 (0,72-0,97), pentru fiecare cretere a nivelului de stres pe o scar a stresului de ase puncte. Nu a aprut nici o modificare a efectului n subgrupele clasificate n funcie de statusul menopauzei, activitii fizice, consumului de alcool, utilizrii de contraceptive orale, educaiei i numrului de copii.

DiscuiiLa cele 6 689 de femei, urmrite timp de circa 18 ani, stresul cotidian perceput drept crescut a fost asociat cu un risc mai sczut de cancer mamar. Rezultatele noastre sunt diferite de cele ale unui studiu finlandez, pe cohorte, care nu a constatat nici o asociere ntre stresul activitilor zilnice i cancerul de sn i, respectiv, de ale unui studiu suedez, n care stresul mental sever a fost corelat cu o inciden mai mare a cancerului mamar.6, 8O atare discrepan ar putea fi explicat, n parte, de diferenele dintre parametrii de stres aplicai i de faptul c att studiul finlandez ct i cel suedez au inclus toate cazurile de cancer mamar, n timp ce noi am limitat analiza la prima inciden a acestuia. Un risc mai mare de cancer mamar asociat cu evenimente de via stresante nu este, n mod necesar, n opoziie cu un risc mai sczut de cancer de sn corelat cu stresul zilnic.Puncte forte i puncte slabeProiectul prospectiv al studiului de cardiologie Copenhagen City a asigurat legtura temporal dintre stres i incidena cancerului de sn. Cohorta este reprezentat de un grup mare din populaia general a oraului Copenhaga. Conexiunea dintre numrul de nregistrare civil i registrele naionale ale populaiei au facilitat identificarea tuturor cazurilor de cancer mamar i o urmrire pe termen lung aproape complet. Nu s-au obinut, ns, date despre unii factori de risc importani pentru cancerul de sn, cum ar fi antecedentele heredo-colaterale, vrsta primei menstruaii i cea a primei sarcini la termen (vezi bmj.com).Tabelul 2. Incidena i raportul riscurilor cancerului mamar primar, asociate cu scorul stresului, la 6 689 de femei daneze care au participat la studiul de cardiologie Copenhagen City, n anii 1981-3Scorul stresuluiFr cancer mamarIncidena la 100000 de persoane-aniRaportul riscurilor ajustat n funcie de vrst(CI 95%)Raportul riscurilor multi-ajustat*(CI 95%)

Stres continuu0.93 (0.87 - 1.00)0.92 (0.85 - 0.99)

Clasificare:

Stres sczut (n = 2823)1202851 (referin)1 (referin)

Stres mediu (n = 3201)1122290.84 (0.65 - 1.09)0.80 (0.62 - 1.04)

Stres crescut (n = 665)191940.63 (0.39 - 1.02)0.60 (0.37 - 0.97)

Valoarea P pentru tendin0.040.02

*Ajustare n funcie de: vrst, utilizare a contraceptivelor orale, alte terapii hormonale, menopauz, numr de copii, indice de mas corporal, consum de alcool, activitate fizic n timpul liber i educaieScreeningul mamografic pentru femeile cu vrste cuprinse ntre 50 i 69 de ani a fost introdus, n Copenhaga, n 1991.11, 12Testul a fost efectuat doar la femeile din categoria de vrst menionat i numai n ultimii nou ani ai studiului nostru. Estimrile efectului au fost similare n primul i n ultimii nou ani de supraveghere, sugernd faptul c este puin probabil ca screeningul s ne fi influenat datele.Rmne ca, n continuare, s fie dezbtute modalitile de evaluare i definire ale stresului. Pn n prezent, literatura s-a axat pe factorii de stres externi verificabili, acordnd mai puin atenie modului n care sunt ei percepui la nivel individual. Acelai factor de stres poate determina niveluri de stres diferite, la persoane diferite. Ca urmare, estimarea stresului personal ofer o mai bun cuantificare a nivelului real de stres resimit de fiecare individ n parte.Din grupul de femei cu stres crescut (39,3%) au decedat, de-a lungul studiului, mai multe persoane dect din grupul cu stres mediu (30,4%) i, respectiv, din grupul cu stres sczut (35,1%). Dei nu indic o diferen sistematic, observaia menionat ar putea atrage atenia asupra modului n care urmrirea a modificat rezultatele. Cauzele de deces concurente, cum ar fi bolile cardiovasculare, ar putea fi asociate, n cadrul subgrupelor, cu riscul de cancer mamar, datorit factorilor de risc comuni. Unii dintre ei, cum ar fi statusul socioeconomic, au efecte opuse asupra celor dou boli, aa c, pe ansamblu, ne-am putea atepta la apariia unor erori. Este, aadar, posibil ca rezultatele noastre s fi fost influenate de erorile generate de urmrirea non-independent, dar considerm c e puin probabil ca acest lucru s le explice n totalitate.Posibile legturi cauzale ntre stresul perceput i cancerul mamarEfectele fiziologice ale factorilor de stres acut sunt, n cele mai multe cazuri, reversibile. Problemele apar cnd stresul se cronicizeaz i determin perturbri permanente ale alostazei. La o femeie al crei sistem reproductiv funcioneaz normal, axul hipotalamo-pituitar-gonadal regleaz sinteza i eliberarea de estrogeni. Stresul poate afecta semnalele acestui ax prin activarea axului hipotalamo-pituitar-adrenergic i a sistemului nervos simpatic. Studii efectuate pe mamifere au constatat c activarea axului hipotalamo-pituitar-adrenergic diminueaz sinteza de estrogeni; la oameni, ns, exist foarte puine date concludente n acest sens.9, 13-16ntr-un studiu recent, n care serviciile de asisten medical reprezentau un indicator al stresului cronic, s-a constatat c, la femeile care ofereau astfel de ngrijiri, concentraiile de estradiol biodisponibil erau mai sczute dect la cele neimplicate n asemenea activiti de ngrijire.7Ca urmare, suprimarea prin stres a secreiei de estrogeni ar putea explica riscul redus de cancer mamar.Este posibil ca unele femei s fie mai sensibile la tulburrile hormonale i exist anse mai mari ca ele s beneficieze de terapie hormonal pentru a le diminua simptomele; de asemenea, ele pot s fie susceptibile la modificrile sintezei de estrogeni induse de stres, ceea ce ar putea explica de ce stresul pare s fie asociat, n principal, cu un risc mai sczut de cancer mamar la femeile care urmeaz terapie hormonal.Care este stadiul cunotinelor n domeniuO relaie potenial ntre stres i riscul de cancer mamar a fost examinat n studii cu protocoale de lucru diferite i cu rezultate conflictualen mai multe studii a fost evaluat riscul de cancer mamar asociat cu stresul acut al evenimentelor majore din via, dar s-a acordat mai puin atenie efectului stresului perceput zilnic

Ce aduce nou prezentul studiuConform unui model doz-rspuns, la femeile de vrst medie, nivelurile mai crescute de stres cotidian sunt asociate cu o inciden mai sczut a cancerului mamar primarSe pare c femeile care fac terapie de substituie hormonal sunt mai susceptibile fa de un asemenea efectTulburrile induse de stres nu pot fi considerate drept un rspuns sntos, iar consecinele cumulate ale stresului asupra sntii ar putea fi nocive

ConcluziiEste biologic plauzibil ca riscul mai sczut de cancer mamar, asociat cu stresul observat n acest studiu prospectiv, pe cohort, pe termen lung, s se datoreze tulburrilor induse de stres asupra concentraiilor normale de estrogeni. i totui, tulburrile alostazei induse de stres nu pot fi considerate un rspuns sntos, iar stresul prelungit ar putea avea efecte nocive asupra altor boli, n special asupra celor cardiovasculare.Contribuii:vezi bmj.comConflict de interese:Nici unul declarat.Finanare:Health Insurance Foundation.Aprobare etic:Comitetul danez de etic pentru oraele Copenhaga i Frederiksberg a aprobat studiul (# 1002039/91).Self reported stress and risk of breast cancer: prospective cohort studyBMJ 2005;331:548-50National Institute of Public Health, ster Farimagsgade 5A, DK-1399 Copenhagen K, DenmarkNaja Rod Nielsenstudent and research assistantMorten GrnbkprofessorDepartment of Epidemiology, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA, USAZuo-Feng ZhangprofessorNational Institute of Occupational Health, CopenhagenTage S KristensenprofessorClinic of Occupational Medicine, Hillerd Hospital, Hillerd, DenmarkBo Netterstrmresearch directorCopenhagen City Heart Study, Epidemiological Research Unit, Bispebjerg University Hospital, CopenhagenPeter SchnohrconsultantCorrespondence to: N R Nielsenmailto:nrn@niph.dkMulumim personalului i participanilor la studiul de cardiologie Copenhagen City.Bibliografie1 Hankinson S, Hunter D. Breast cancer. In: Adami H, Hunder D, Trichopoulos D, eds. Textbook of cancer epidemiology. New York: Oxford University Press, 2002:301-39.2 Duijts SF, Zeegers MP, Borne BV. The association between stressful life events and breast cancer risk: a meta-analysis. Int J Cancer 2003;107:1023-9.3 Lillberg K, Verkasalo PK, Kaprio J, Teppo L, Helenius H, Koskenvuo M. Stressful life events and risk of breast cancer in 10,808 women: a cohort study. Am J Epidemiol 2003;157:415-23.4 Protheroe D, Turvey K, Horgan K, Benson E, Bowers D, House A. Stressful life events and difficulties and onset of breast cancer: case-control study. BMJ 1999;319:1027-30.5 Johansen C, Olsen JH. Psychological stress, cancer incidence and mortality from non-malignant diseases. Br J Cancer 1997;75:144-8.6 Lillberg K, Verkasalo PK, Kaprio J, Teppo L, Helenius H, Koskenvuo M. Stress of daily activities and risk of breast cancer: a prospective cohort study in Finland. Int J Cancer 2001;91:888-93.7 Kroenke CH, Hankinson SE, Schernhammer ES, Colditz GA, Kawachi I, Holmes MD. Caregiving stress, endogenous sex steroid hormone levels, and breast cancer incidence. Am J Epidemiol 2004;159:1019-27.8 Helgesson O, Cabrera C, Lapidus L, Bengtsson C, Lissner L. Selfreported stress levels predict subsequent breast cancer in a cohort of Swedish women. Eur J Cancer Prev 2003;12:377-81.9 Ferin M. Clinical review 105: stress and the reproductive cycle. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1768-74.10 Appleyard M, Hansen AT, Schnohr P, Jensen G, Nyboe J. The Copenhagen City heart study: a book of tables with data from the first examination (1976-78) and a five year follow-up (1981-83). Scand J Soc Med 1989;170:1-160.11 Olsen AH, Jensen A, Njor SH, Villadsen E, Schwartz W, Vejborg I, et al. Breast cancer incidence after the start of mammography screening in Denmark. Br J Cancer 2003;88:362-5.12 Olsen AH, Njor SH, Vejborg I, Schwartz W, Dalgaard P, Jensen MB, et al. Breast cancer mortality in Copenhagen after introduction of mammography screening: cohort study. BMJ 2005;330:220.13 Rivier C. Luteinizing-hormone-releasing hormone, gonadotropins, and gonadal steroids in stress. Ann N Y Acad Sci 1995;771:187-91.14 Sapolsky R. Sex and reproduction. In: Sapolsky R, ed. Why zebras don't get ulcers. New York:W H Freeman and Company, 1998:101-25.15 Negro-Vilar A. Stress and other environmental factors affecting fertility in men and women: overview. Environ Health Perspect 1993;101:59-64.16 Breen KM, Karsch FJ. Does cortisol inhibit pulsatile luteinizing hormone secretion at the hypothalamic or pituitary level? Endocrinology 2004;145:692-8.