Din bilă acizii biliari sunt deversaţi în intestin.

La nivelul intestinului o parte din acizii biliari primari sunt transformaţi sub acţiunea florei bacteriene în acizi biliari secundari. Aceste transformări constau din conjugarea prin hidroliza glicocolului şi a taurinei şi îndepărtarea grupării OH din poziţia 7.

Astfel acidul colic trece în acid dezoxicolic, iar acidul chenodezoxicolic trece în acid litocolic.

În condiţii normale un om sintetizează 200-500mg acizi acizi biliari pe zi.

Rata sintezei este reglată de cantitatea de acizi biliari care se reîntorc din intestin în ficat, pentru a se înlocui pierderile de acizi biliari eliminaţi prin intestin. În acest fel, rezervorul de acizi biliari rămâne constant.

Acizii biliari primari şi secundari din intestin sunt reabsorbiţi în proprţie de 99% şi se reîntorc prin circulaţia portală la ficat.

De la ficat sunt reexcretaţi în bilă, apoi în intestin, efectuând aşa-numitul ciclu enterohepatic.

În condiţii normale zilnic parcurg acest ciclu 3-5g acizi biliari din care numai 1% sunt excretaţi prin fecale.

Funcţiile acizilor biliari sunt următoarele:

Datorită proprietăţilor tensioactive, acizii biliari au rol în emulsionarea grăsimilor la nivelul intestinului, favorizând digestia şi absorbţia lor, precum şi a vitaminelor liposolubile: A, D, E şi K.

Acizii biliari activează lipaza pancreatică şi colesterolesteraza pancreatică. Deasemenea împreună cu lecitinele contribuie la solubilizarea colesterolului sub formă de micele din bilă.

Acizii biliari au acţiune coleretică, de stimulare a secreţiei biliare şi acţiune colagogă, de contracţie a vezicii biliare.

Biotransformarea colesterolului în vitamina D3

Colesterolul la nivelul pielii se transformă în 7-dehidrocolesterol sau provitamina D3, care sub acţiunea radiaţiilor UV formează vitamina D3.

Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte din grupul vitaminelor D, substanţe liposolubile care au acţiune antirahitică la copil şi previn osteomalacia la adult.

Vitamina D se formează prin iradiere cu lumina UV a sterolilor nesaturaţi din plante şi animale. Astfel, din ergosterol rezultă ergocalciferolul sau vitamina D2, iar din 7-dehidrocolesterol rezultă colecalciferol sau vitamina D3.

Omul are 2 surse de vitamine: una exogenă din alimente şi una endogenă din fotoliza 7-dehidrocolesterolului din piele.

Vitaminele D2 sau D3 din alimente se absorb la nivelul intestinului sub formă de micele, apoi este transformată în sânge de o globulină specifică şi ajunge la ficat.

HO HO

ergosterol vitamina D2

HO HO

UV

UV

7_dehidrocolesterol vitamina D3

În ficat vitamina D3 este hidroxilată în poziţia 25 de către o hidroxilază specifică, rezultând calciferol, care este metabolitul principal din circulaţie.

Acizii graşi esenţiali (AGE)

Importanţa acizilor graşi esenţiali în alimentaţie a fost subliniată de la începutul secolului prin experienţe pe animale.

Carenţa - tulburări de creştere

reproducere

-dermatite,

-rezistenţa scăzută la stres

-deficienţe în transportul lipidelor.

Acizii graşi esenţiali îndeplinesc în organismun rol multiplu:

-surse de eicosanoide, ei se găsesc în lipidele structurilor celulare

-sunt implicaţi în menţinerea integrităţii membranei mitocondriale

-se găsesc în cantitate mare în organele de reproducere

-intră în structura fosfolipidelor

Eicosanoidele- grup de compuşi ce derivă din acizii graşi eicosanoidici.

Cuprind: 1. prostanoidele prostagladinele (PG)

tromboxanii (TX) prostaciclinele (PC).

2. leucotrienele (LT)

Biosinteza prostaglandinelor

Prostaglandinele au fost descoperite prima dată în plasma seminală, de unde şi numele, iar ulterior au fost găsite în toate ţesuturile.

Prostaglandinele sunt :-compuşi foarte activi biologic-în concentraţie de numai 1 μg/l produc contracţia musculaturii netede.-structural derivă din acizi graşi cu 20 de atomi de carbon, care pot avea în moleculă 3,4 sau 5 duble legături.

Din aceşti precursori derivă -prostaglandinele primare -seria E, PGE, care prezintă la carbonul C9 o grupare cetonică, iar la

carbonul C11 o grupare hidroxilică

-seria F, când au în ambele poziţii C şi C grupări hidroxilice. - prostaglandinele secundare derivă prin modificări enzimatice din prostaglandinele din seria E.

Exemple de prostaglandine naturale:

Cel mai frecvent precursor al prostaglandinelor este acidul arahidinic, care este foarte răspândit în ţesuturi.

Acesta sub sub acţiunea unei ciclooxigenaze se transformă într-un endoperoxid ciclic (PGG2) care este precursorul imediat al prostaglandinelor, tromboxanilor şi al prostaciclinelor.

Obţinerea prostaglandinelor din acidul arahidonic se face pe calea ciclooxigenazei.

Sub influenţa acestei enzime acidul arahidonic se transformă într-un endoperoxid ciclic (PGG2).

fosfolipide membranare

fosfolipazaA2

COOH

acid arahidonic

O2 ciclooxigenza

COOH

OOH

O

O

PGG2

endoperoxid ciclic

prostagladinsintetaza

COOH

O

OH

HO

PGE2

HO

OH

COOH

HO

PGF2

Cicloxigenaza poate să fie înhibată de aspirină şi indometacin, care sunt antiinflamatori nesteroidieni.

Blocând ciclooxigenaza, antiinflamatoarele nesteroidiene opresc biosinteza prostaglandinelor, dobândind astfel eficienţa terapeutică în tratamentul proceselor inflamatorii.

Acidul arahidonic necesar sintezei prostaglandinelor este rezultat din fosfolipidele membranare sub acţiunea fosfolipazei A2, care poate să fie înhibată de corticosteroizi cu efect antiinflamator.

Tot din acid arahidonic se pot sintetiza şi alte eicosanoide cum ar fi: prostaciclinele, tromboxanii şi leucotrienele.

Schema biosintezei eicosanoizilor

Acţiunea biologică a prostaglandinelor este extrem de complexă. Uneori diferitele prostaglandine au efecte opuse şi din interacţiunea lor rezultă echilibrele biologice ale anumitor funcţiuni ale organismului.

Prostaglandinele acţionează atât asupra adenilatciclazei cât şi asupra guanilatciclazei, influenţând biosinteza AMPc şi GMPc

Prin intermediul acestor mesageri secunzi influenţuază secreţia unor glande endocrine cum sunt: tiroida, suprarenalele, ovarul, paratiroidele. Alţi hormoni cum sunt: bradikinina, acetilcolina, histamina stimulează şi ei sinteza de prostaglandine.

Deasemenea o excitare sau o lezare a membranelor celulare declanşează biosinteza de prostaglandine prin eliberarea de acizi graşi nesaturaţi din fosfolipide.

Principalele efecte ale prostaglandinelor sunt: efectul lipolitic, efectul asupra apei şi electroliţilor, de unde decurge intervenţia prostaglandinelor şi asupra metabolismului Ca, stimulând activitatea osteoclastelor şi producând hipercalcemie.

Prostaglandinele influenţează contracţia musculaturii netede, îndeosebi a uterului gravid, precum şi a aparatului respirator şi a tractului gastro-intestinal.

Efectele metabolice multiple ale prostaglandinelor deschid căi variate de utilizare a lor în terapeutică.

în tratamentul astmului bronşic, a ulcerelor, a bolilor cardiovasculare

sunt utilizate pentru declanşarea travaliului în sarcinile ajunse la termen.

sunt implicate în procesele inflamatorii

unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum este de exemplu aspirina care îşi datoreză acţiunea farmacodinamică capacităţii lor de a inhiba sinteza prostaglandinelor.

Procesul de degradare a prostaglandinelor se realizează rapid prin

oxidare la carbonul 15

β–oxidarea acidului gras, începând de la capătul ce conţine gruparea carboxilică, -COOH.

Metabolismul corpilor cetonici

Corpii cetonici sunt produşi în cantităţi mari în ficat, de unde trec prin difuziune în sânge.

În anumite condiţii metabolice ficatul produce cantităţi mari de acid acetilacetic şi acid β–hidroxibutiric.

Acidul acetilacetic suferă o decarboxilare spontană şi trece în acetonă.

Aceşti 3 compuşi sunt cunoscuţi sub denumirea de corpi cetonici.

Acidul acetilacetic şi hidroxibutiric sunt în echilibru, acesta fiind controlat de raportul NAD+/NADH din mitocondrie.

În sânge raportul acid betahidroxibutiric/acid acetilacetic este cuprins între 1:1 şi 1:10.

Concentraţia normală de corpi cetonici din sânge este de sub 1mg%, iar eliminarea lor prin urină este de sub 1mg/24 de ore. Cantităţi peste valorile normale în sânge (cetonemia) şi eliminarea lor în urină (cetonuria) reprezintă o stare cunoscută sub numele de cetoză. Condiţia de cetoză este asociată cu deplasarea hidraţilor de carbon utilizabili, cuplată cu mobilizarea acizilor graşi liberi. Deoarece acidul acetilacetic are caracter acid pronunţat, excreţia prin urină poate duce la la cetoacidoză, care poate să fie fatală într-un diabet netratat.

În vivo, ficatul pare să fie singurul organ care produce cantităţi semnificative de corpi cetonici, iar ţesuturile extrahepatice le utilizează ca substrate respiratorii.

Fluxul de corpi cetonici de la ficat spre ţesuturile extrahepatice se datoreşte unui mecanism enzimatic de producere în ficat, cuplat cu o activitate scăzută a enzimelor responsabile în utilizarea lor; în schimb în ţesuturile extrahepatice situaţia se inversează.

Enzimele responsabile de formarea corpilor cetonici sunt localizate în mitocondrie.

Substratul cetogenezei este acidul acetilacetic, care rezultă din fragmentul C4 terminal rezultat prin oxidarea acizilor graşi în ficat, fie prin reversarea reacţiei catalizată de tiolază.

Dezactivarea acetoacetil-CoA la acetoacetat se poate realiza pe două căi.

Prima cale este deacilarea acetoacetil-CoA în prezenţa acetoacetil-CoA deacilazei, conform reacţiei:

Ambele enzime sunt localizate în mitocondriile hepatice, locul de formarea a corpilor cetonici.

Acetoacetatul format poate fi transformat în beta-hidroxibutirat în prezenţa beta-hidroxibutirat-dehidrogenazei.

Ficatul dispune de echipamentul enzimatic necesar sintezei corpilor cetonici, dar nu dispune de cel necesar în reactivarea lor pentru a putea fi metabolizaţi.

A doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei molecule de acetoacetil-CoA cu o moleculă de acetil-CoA cu formare de β–hidroxi-β-metilglutarilCoA, catalizată de HMG-CoA sintetaza.

Acesta este scindat în prezenţa β–hidroxi-β-metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu formare de acetoacetat.

Acest proces are loc în ţesuturile extrahepatice şi se poate realiza pe două căi. Una din căi presupune reacţia acetoacetatului cu succinil-CoA în prezenţa succinil-CoA-acetoacetat-CoA

transferazei.

CH3

C

CH2

COOH

O+

COOH

CH2

CH2

CO SCoA

C

CH2

CO

O

SCoA

CH3

+ CH2

CH2

COOH

COOH

transferaza

În mod normal corpii cetonici sintetizaţi în ficat reprezintă substrate uşor metabolizabile pentru ţesuturile extrahepatice unde sunt scindaţi în acetil-CoA în prezenţa tiolazei şi oxidaţi prin ciclul citric.

Oxidarea corpilor cetonici în ţesuturile extrahepatice se face proprţional cu concentraţia lor în sânge.

Până la o concentraţie de 70mg% ei sunt oxidaţi, peste această valoare, capacitatea oxidativă a sistemului de degradare este depăşită, concentraţia va creşte şi vor fi eliminaţi prin urină.

Cea de-a doua cale activează acetoacetatul în prezenţă de ATP şi CoA şi acetoacetatkinază.

+ ATP + CoASH

AMP + PP

CH3

C

CH2

CO

O

SCoA

C

CH2

COOH

O

CH3

tiokinaza