metabolism lipidic 1

8/12/2019 Metabolism Lipidic 1

1/79

Lipide

Metabolism lipidic

1


2/79

Lipidele sunt biomolecule organice caracterizate prin:

eterogenitatea structurii chimice

eterogenitatea proprietilor fizico-chimice i biochimice

Lipidele definiie i caracteristici(limba greac: lipos = grsime)

nsuiri comune:

insolubile n ap

solubile n solveni organici

solubile unele n altele

2


3/79

Din punct de vedere structural:

- substane organice care rezult din reacia dintre

un alcool superior (de cele mai multe ori polivalent

cu un acid gras cu mas molecular mare

-Uneori reacia are loc ntre un alcool superior i aldehida

corespunztoare acidului gras.

n urma reaciei rezult, de obicei, o funcie:

- esteric

- amidic (uneori)

- acetalic (rar)

3


4/79

Rolul biologic al lipidelor

Rol energetic

Cel mai concentrat i mai economic depozit energetic al organismului

1 gram lipide ....................... 9,3 calorii

1 gram glucide ......................4,5 calorii

Acizii grai au rol energetic major!

Rol structural

Intrn structura tuturor membranelor, celulare sau subcelulare Intrn structura esutului adipos

4


5/79

- Rol funcional

susinere i protecie din punct de vedere mecanic, termic i electric

transportori: unele lipide cu solubilitate mai mare (fosfolipidele)

antreneaz lipide cu solubilitate mai mic (triacilglicerolii) vehiculani pentru alte molecule biologic active, cum sunt vitaminele

sau hormonii insolubili n ap

- Rol funcional esenial Rol de vitamineRol de hormoni = substane cu rol reglator al metabolismului

Rolul biologic al lipidelor

5


6/79

Clasificarea lipidelor

Dup rolul biologic

, lipidele se clasific n:

lipide de rezerv: - localizate n esutul adipos

- sunt n special de provenien alimentar

- se consum n inaniie

- sunt proprii fiecrei specii

- sunt reprezentate, n principal, de triacilgliceroli

lipide citoplasmatice: - variaz n funcie de natura esutului

De exemplu, sfingomielinele i cerebrozidele

sunt rspndite n esutul nervos i reprezint

elementul constant al celulei

6


7/79

Dup structura chimic, lipidele se pot clasifica n dou categorii:-lipide simple: au numai C, H, O

- esteri ai unor alcooli cu acizii grai: triacilglicerolii, steridele

-lipide complexe: au pe lng C, H, O i atomi de fosfor i azot

- glicerofosfatidele, sfingolipidele

Clasificarea lipidelor

n funcie de tipul de alcool din structur, lipidele se pot clasifica astfel:

1. Lipide care au la baz glicerolul (sunt esteri ai glicerolului)

2. Lipide care au la baz sfingozina (aminodialcool cu 18 C)

3. Steridele esteri ai colesterolului cu acizii grai

7


8/79

Clasificarea lipidelorCriteriul: compoziia chimic tipul de alcool: GLICEROL

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

O

OR1

R2

C O

R3

Trigliceride

A. TRIACILGLICEROLIB. GLICEROFOSFATIDE

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

OH

B.1. Acizi fosfatidici

B.2. CEFALINE

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH2

NH2

Cefaline (fosfatidil etanolamine)

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

Lecitine (fosfatidil coline)

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2O

O CH2

CH NH2

COOH

Fosfatidil serine

B.3. LECITINE B.4. FOSFATIDIL SERINE

8


9/79

Clasificarea lipidelorCriteriul: compoziia chimic tipul de alcool: GLICEROL

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

O

R1

R2O

OH

OH

OH

OH

OH

OH

Fosfatidil inozitoli

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2

O

O

CH2

CH2

CH

CH2

O

O

O

C

C

P

O

O

OH

R1

R2

O

O

CH2

CH

OH

Cardiolipina

(difosfatidil glicerol)

9


10/79

Clasificarea lipidelorCriteriul: compoziia chimic tipul de alcool: SFINGOZINA

(alcool octa-deca 4-enoic)

CERAMIDE (N-acil sfingozine)

SFINGOMIELINE (cu fosfor)

CH3 (CH2)12 CH2OH

CH

NH2

CH2 OHCH

CH

Sfingozina

1234

CH3 (CH2)12 CH2OH

CH

NH

CH2 OHCH

CH

CO R

Ceramide

CH2

OH

CH

NH

CH2

O

CO R

P

O

O

OCH

2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

CH3

(CH2)

12 C

HCH

Sfingomieline

CH3

(CH2)

22COOH

Acidul lignoceric

R

10


11/79

CEREBROZIDE: - glucocerebrozide

- galactocerebrozide

- glucoz

- galactoz


O

CH CHOH

CHNH

CH2

O

CO R

OH

OH

OH

CH2

OH

CHCH3 (CH2)12

O

CH CH

OH

CH

NH

CH2

O

CH3

(CH2)

12CH

CO R

OH

OHOH

CH2

OH

11


12/79

GANGLIOZIDE (fr fosfor)

SULFATIDE


CO R

NH

CH CH

OH

CH CH2

OCH3

(CH2)

12CH oligozaharid

CO R

NH

CH CH

OH

CH CH2

OCH3

(CH2)

12CH Galactoza-O-sulfat

12


13/79

Formula general: CH3-(CH2)n-COOH

-Acizi monocarboxilici alifatici

-cu caten liniar, saturat sau nesaturat

-cu numr par de atomi de carbon

-Acizii grai saturai cu cea mai mare rspndire n esuturile mamiferelor sunt:

- acidul palmitic (C16) i stearic (C18)

-acidul lignoceric (C24) se gsete preponderent n structura materiei nervoase

-Acizii grai nesaturai pot avea structur cis sau structur trans

-Acidul oleic (C18, 9), acidul linoleic (C18,

9, 12), acidul linolenic (C18, 9, 12, 15),

acidul arahidonic (C20, 5, 8, 11, 14)

Acizii grai

13


14/79

Denumirea chimic Denumirea uzual Formula chimic

Acid butanoic Acid butiric CH3- (CH2)2- COOH

Acid hexanoic Acid caproic CH3- (CH2)4- COOH

Acid octanoic Acid caprilic CH3- (CH2)6- COOH

Acid decanoic Acid capronic CH3- (CH2)8- COOH

Acid dodecanoic Acid lauric CH3- (CH2)10- COOH

Acid tetradecanoic Acid miristic CH3- (CH2)12- COOH

Acid hexadecanoic Acid palmitic CH3- (CH2)14- COOH

Acid octadecanoic Acid stearic CH3- (CH2)16- COOH

Acid eicosanoic Acid arahic CH3- (CH

2)

18- COOH

Acid docosanoic Acid behenic CH3- (CH2)20- COOH

Acid tetracosanoic Acid lignoceric CH3- (CH2)22- COOH

Acid -hidroxilignoceric Acid cerebronic CH3-(CH2)21-CH-COOH|

OH

Principalii acizi grai cu structur saturat

14


15/79

ACIZII GRAI NESATURAI

Denumireachimic Denumire Formulachimic

Acid 9

octadeca-enoic

Acid oleic

18C CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

Acid cis9,12

octadeca-dienoic

Acid linoleic

18C

CH3-(CH2)3-(CH=CH-CH2)2-(CH2)7-COOH

Acid cis 9,12,15-

octadeca-trienoic

Acid linolenic

18C

CH3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)7-COOH

Acid5,8, 11,14-

eicosa-tetraenoic

Acid arahidonic

20C

CH3-(CH2)3-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-COOH

15


16/79

cis

trans


17/79

Acizii grai cu catene lungi de atomi de carbon

Majoritatea acizilor grai naturali au numr par de atomi de carbon.

Majoritatea acizilor grai nesaturai naturali au duble legturi de tip c is.

acid stearic, C18:0COOH

COOH acid palmitic, C16:0

acid oleic, C18:1(9)COOH10 9

109

COOH acid palmitoleic, C16:1(9)1

1

1

1

16

18

16

18

17


18/79

CH3

18

COOH1

CH3

20

COOH1

CH3

22

COOH1

Acid -linolenic (ALA)

3

Acid eicosapentaenoic (EPA)

3

Acid docosahexaenoic (DHA)

3

CH3

18

COOH1

CH3 18

COOH

CH3

20

COOH1

Acid linoleic (linolic)

Acid -linolenic

Acid arahidonic

Acizii grai polinesaturai suntclasificai n dou categorii:

-acizii -3 polinesaturai

- acizii -6 polinesaturai

18

acizi graieseniali

Predominena acizilor -6 n

diet favorizeaz eliberareaprostaglandinelor

proinflamatorii, proagregante iprotrombotice n timp cecantiti mai mari de acizi -3 ndiet le diminueaz eliberarea.


19/79


20/79

20

Principalele tipuri de lipide de rezerv i lipidemembranare


21/79

DIGESTIA , ABSORBIA I TRANSPORTUL LIPIDELOR

21


22/79

1. Cavitatea bucal:

Bolul alimentar (lipidele NU sufer

transformri deoarece saliva nu

conine enzime lipolitice)

2. Stomac: digestia lipdelor este

minim => Chimul alimentar

Lipaza se gsete n cantiti

importante numai la sugari

(pHul este mai puin acid)

DIGESTIA LIPIDELOR

22


23/79

3. Intestinul subire:

(duoden, jejun, ileon)

SEDIUL DIGESTIEI LIPIDELOR

FACTORII FIZIOLOGICI DETERMINANI:

Sucul biliar

Sucul pancreatic

Sucul intestinal

n procesul de digestie a lipidelor se disting 3 etape:

Emulsionarea lipidelor sub aciunea agenilor tensioactivi -srurile biliare din

sucul biliar;

Hidroliza lipidelor catalizat de esteraze (lipaze);

Micelizarea formarea unor agregate (micelii) poli-moleculare solubile i,

ulterior, a chilomicronilor.23


24/79

SUCUL BILIAR produsul de secreieextern a ficatului

pH = 7 7,4

Rolul sucului biliar:

neutralizeaz pH-ul acid al chimuluialimentar;

imprim o reacie uor alcalin

coninutului duodenal;

activeaz lipaza pancreatic;

emulsioneaz grsimile sub forma unor

particule fin dispersate.

24


25/79

3 7

OH

COOH

OH

Acid deoxicolic3 7OH OH

OH

COOH

Acidul colic

3 7

OH

COOH

Acid litocolic

Agenii de emulsionare ai sucului biliar sunt srurile biliare.

Srurile biliare favorizeaz fracionarea peliculelor lipidice formate din lipidepolare (fosfolipide, colesterol liber) i lipide apolare (triacilglicerolii, esteri aicolesterolului). 25


26/79

SUCUL PANCREATIC

Carbonatul acid de sodiu secretat de

pancreas creaz mediului adecvataciunii enzimelor pancreatice

Lipazele - specificitate larg de substrat

Pancreasul secret o protein mic

numit COLIPAZ care:

- poate trece prin suprafaa miceliilor

emulsionate

- favorizeaz accesul triacilglicerolilor la

centrul catalitic al enzimei

26


27/79

Lipaza pancreatic hidrolizeaz, preferenial, legturile esterice dinpoziiile 1 i 3 2-monoacilglicerolii sunt considerai produii final, majori, de digestie

ai lipidelor O parte foarte mic din grsimile neutre sunt hidrolizate la glicerol iacizi grai.

CH2

CH

CH2

O

O

O

O

OR1

R2O

R3

CH2

CH

CH2

OH

O

OH

O

R2

R1

R3

COOH

COOH

Trigliceride

C

C

C +

2-Monoacilgliceroli

Acizi grasi

Fosfolipidele alimentare sunt hidrolizate de fosfolipaza A2

pancreatic, iar produii de hidroliz sunt lizolecitina i acizii grai.

27

lipaza

pancreatic


28/79

Inhibiia lipazelor - int terapeutic n obezitate

Orlistat este un derivat saturat de lipstatin, inhibitor natural al lipazeipancreatice, izolat de la bacteria Streptomyces toxytricini.

Orlisatatul inhib lipazele, i n acest fel inhib absorbia lipidelor la nivelintestinal

Efect secundar steatoreea, datorat eliminrii lipidelor

28

ABSORBIA LIPIDELOR ALIMENTARE


29/79

ABSORBIA LIPIDELOR ALIMENTARE

MICELIZAREA procesul cel mai

important pentru absorbia lipidelor

Miceliile = agregate moleculare

hidrofile alctuite din sruri biliare,

monoacilgliceroli i acizi grai liberi

(ionizai) care se aranjeaz la suprafaa

picturilor emulsionate

Miceliile fiind insolubile n ap, permit produilor de digestie ai lipidelor

s fie transportai din mediul apos din lumenul intestinului,

la microvilozitile intestinale, unde se absorb

29

Absorbia lipidelor se face sub form de:


30/79

Absorbia lipidelor se face sub form de: triacilgliceroli 2-monoacilgliceroli acizi grai glicerol

2-monoacilglicerolul + acizii grai

sunt absorbii printr-un proces pasiv(difuzie simpl!) prin mucoasa intestinal,

la nivelul jejunului i ileonului- Hidroliza nu este indispensabil pentruabsorbie-Emulsionarea este extrem de important!

Mucoasa intestinal (enterocitele) asigurresinteza triacilglicerolilor din

2-monoacilgliceroli i acizi grai proces consumator de energie: 1 mol detriacilglicerol necesit pentru resinteza sa

2 molecule de ATP 30

b b l d l l


31/79

31

Digestia i absorbia lipidelor alimentare schema general


32/79

Formarea chilomicronilor:

Din celulele mucoasei intestinale

(enterocite), triacilglicerolii sunt preluai de

ctre limf (prin vase limfatice), sub form

de micelii lipoproteice denumite

chilomicroni.

DECI, triacilglicerolii NU sunt preluai de

vasele sanguine (snge).

Din limf, chilomicronii trec n snge princanalul toracic.

-nainte de mas, concentraiachilomicronilor este mic sau zero;- Crete progresiv dup ingerarea de grsimi.Dup 8-9 ore dispar total din snge.

32


33/79

33

Structura molecular a unuichilomicron.

Suprafaa este alctuit dintr-unstrat de fosfolipide al cror captpolar este orientat spre mediul apos.

Triacilglicerolii sunt situai ninterior (n miezul particuleilipoproteice), i reprezint 80% din

coninut.Apolipoproteinele

inserate la suprafa(B-48, C-III, C-II) au un rol important

in captarea i n metabolizareachilomicronilor.

Diametrul chilomicronilor este de

100 500 nm.

i l i li id l li l li i


34/79

Compoziia lipoproteinelor:

La suprafaa lipoproteinelorexist o alternan a celor treitipuri de molecule:

apoproteinele, biomoleculece conin i pri foartehidrosolubile

colesterol neesterificat -slab hidrofil prin gruparea saOH liber fosfolipidele, ce dein un rolesenial att pe plan structuralct i metabolic

34

Circulaia lipidelor se realizeaz sub form de complexe lipoproteice =>

mai multe tipuri de lipoproteine,n funcie de compoziia lor n triacilgliceroli,fosfolipide, colesterol i esteri ai colesterolului.


35/79

Configuraia spaial a lipoproteinelor

Chilomicronii sunt


36/79

TIPURI DE LIPOPROTEINE PLASMATICE:

- Chilomicroni: densitate < ser (0.96)- trigliceride 55-65%

- fosfolipide 12-18%

- colesterol liber 6-8%

Lipide 98 99%

Proteine 1 2%

36

Chilomicronii sunt

lipoproteine sintetizatenintestin, i n mod normalnu aparn ser dect post-prandial, deci vehiculeaz

lipide de originealimentar, cu precderetrigliceride exogene.

n sngele recoltatjeun, nu apar dect nplasma oamenilor

bolnavi, cu deficit delipoprotein lipaz.

TIPURI DE LIPOPROTEINE PLASMATICE


37/79

- VLDL (very low density lipoptoteins) sunt

pre--lipoproteine care transporttriacilglicerolii sintetizai n ficat spre esuturileextrahepatice. Densitatea 0,96 - 1,009:

trigliceridele 55-65% fosfolipidele 12-18% colesterolul liber 6-8% esterii colesterolului 12-14%

Lipide 89 90%

Proteine 4 10%


37

Lipoproteinele cu densitate foarte mic(VLDL) sunt sintetizate n ficat, i suntbogate n trigliceride de origine endogen.

Ele asigur transportul lipidelor de la ficatla esuturile periferice.

LDL sunt sintetizate n ficat


38/79

- LDL (low density lipoproteins) - sunt -lipoproteine carese formeaz n plasm dup ndeprtarea triacilglicerolilor.Sunt furnizorul de colesterol pentru esuturile extrahepatice.

Densitatea 1,006 - 1,063. trigliceridele 8-12% fosfolipidele 20-25% colesterolul liber 5-10% esterii colesterolului 35-40%


Lipide 75 80%

Proteine 20 24%

38

LDL sunt sintetizaten ficati reprezint rezervorulplasmatic de colesterol

esterificat pentru esuturileextrahepatice. Ele rezult

din degradarea VLDL.Fraciunea de colesterol dinLDL mai este denumit icolesterolul ru, cretereasa fiind considerat unindicator biochimic al

riscului aterogen(lipoproteine aterogene).

TIPURI DE LIPOPROTEINE PLASMATICE


39/79

Lipide 50 65%

Proteine 45 80%

- HDL (high density lipoptoteins)sunt -lipoproteine cu densitatea 1,065 - 1,125.

trigliceridele 3-6% fosfolipidele 20-30% colesterolul liber 3-5% esterii colesterolului 14-18%


39

HDL sunt sintetizate att la nivelhepatic ct i intestinal. Sunt

bogaten proteine i realizeazcaptarea i transportulcolesterolului de la esuturileperiferice la ficat. De asemenea,

particip la esterificareacolesterolului, prin enzima lecitin

colesterol acil transferaza (LCAT).n felul acesta HDL particip laepurarea excesului de colesterol

din esuturi. Fraciunea decolesterol din HDL mai este

cunoscut i sub numele de

colesterol bun; cu ct este maimare, cu att i protecia mpotrivamaladiilor cardio-vasculare este

mai eficient.


40/79

Lipide alimentare Sinteza lipidelor

Chilomicronilipoproteine

Intestin Ficat

esut adipos

Lipoproteine

Miocard, muchi, rinichi, etc

Chilomicronilipoproteine

Schema general a transportului sangvin al lipidelor

40


41/79

Metabolismul

TRIACILGLICEROLILOR

(catabolism i anabolism)

41


42/79

Metabolismul

TRIACILGLICEROLILOR

Triacilglicerolii (trigliceridele, TG) ca form de depozitare aexcesului caloric al organismului se gsesc n cantitiapreciabile n esutul adipos;

Un adult normal (brbat de 40 de ani i 70 kg) cuprinde

15 kg esut adipos; n transportul TGntre diverse esuturi ale organismului,

distingem dou mari fluxuri plasmatice:

1. circulaia TG alimentare, exogene, de la intestin n restulorganismului, prin intermediul chilomicronilor2. circulaia TG de origine endogen de la ficat la esuturi

extrahepatice, prin intermediul lipoproteinelor VLDL

42

b l l l l l l


43/79

43

n starea post-prandial

n inaniie

Metabolismul triacilglicerolilor

TG = triacilgliceroli;

2-MG = 2-monoacilgliceroli; FA = acizi grai (fatty acids);TG ncercuite = triacilglicerolii din lipoproteinele VLDL i chilomicroni;LPL = lipoprotein lipaza.

Mobilizarea triacilglicerolilor de rezerv din esutul adipos


44/79

Nivelurile sczute de glucoz n sngeinduc eliberarea de glucagon,

1) hormonul se leag de receptorul specific,situat pe membrana adipocitului i

2) stimuleaz adenilat ciclaza (prin intermediulunei proteine G), cu formarea AMPc. Acesta

va activa protein kinaza A (PKA), care

3) va fosforila l ipaza horm on sensibil(Hormone-sensi t ive l ipase) i

4) moleculele de perilipin (protein situat pesuprafaa picturilor lipidice). Fosforilareaperilipinei permite accesul lipazei hormon

sensibil (HSL) la suprafaa acestor picturilipidice unde

5) hidrolizeaz triacilglicerolii la acizi grailiberi (i glicerol).

6) Acizii grai liberi prsesc adipocitul, intr n

circulaia sangvin, fiind transortai dealbumina seric,

7) sunt eliberai la nivelul miocitului i ptrundprin intermediul unui transportori specific;

8) n miocit acizii grai liberi sunt oxidai la CO2iar energia este conservat n ATP, utilizat

n contracia muscular i n alte ci

metabolice miocitare.

Mobilizarea triacilglicerolilor de rezerv din esutul adipos

CATABOLISMUL TRIACILGLICEROLILOR


45/79

CATABOLISMUL TRIACILGLICEROLILOR

TRIACILGLICEROLI

lipaze intracelulareH2O

glicerol(glicerin) + acizi grai

apar n hialoplasm

I. Metabolismul glicerolului

II. Metabolizarea (degradarea) acizilor grai

45

l ipaza hormon sensib il(Hormone-sensi t ive l ipase)

FICAT

MUCHI SCHELETIC,MIOCARD


46/79

I. METABOLISMUL GLICEROLULUI

II. METABOLIZAREA ACIZILOR GRAI

MECANISME oxidarea (beta,alfa,omega)

Knoop, Lynen, Lehninger, Green

OH OH OH

CH2OH

HC

CH2OH

+ ATP

CH2OH

HC

PCH2 O

glicerol-3-fosfatglicerol

NAD NADH2+ CH2OH

C

GLICOLIZ

glicerol 3-fosfatdehidrogenaza

O

PCH2 O

HC O

PCH2 O

HCizomeraze

46

Glicerol

kinaz

ADP

sau

GLUCONEOGENEZ


47/79

Premisle descoperirii mecanismului oxidrii acizilor grai

La nceputul secolului trecut de Franz Knoop, a sugerat ideea c acizii graise degradeaz prin cedarea succesiv a unor fragmente de doi atomi decarbon, n urma unui proces de oxidare care ar avea loc la nivelulcarbonului n raport cu gruparea carboxil.

Aceast ipotez se baza pe faptul c,n urina diabeticilor, n organismulcrora acizii grai sunt incomplet oxidai, apar acidul -hidroxibutiric iacidul acetilacetic (corpi cetonici), acizi cu numr par de atomi de carboni oxidai n poziia .

Cercetrile efectuate cu izotopi marcai: teoria -oxidrii (F. Knoop)

A.L. Lehninger a demonstrat participarea ATP-ului la procesul de -

oxidare i faptul c oxidarea acizilor grai are loc exclusiv n mitocondrii. Ulterior, pe baza lucrrilor lui F. Lynen, D.E. Green, S. Ochoa, care printre

altele, au pus n eviden participarea coenzimei A n procesul de oxidarea acizilor grai, s-a putut elabora teoria modern a -oxidrii carelmurete principalele verigi ale acestui proces complex.

47

Etapele oxidrii :

Muchi scheletic


48/79

Etapele oxidrii :

1. ACTIVAREA ACIZILOR GRAI n citoplasm

R-C ~SCoA

O

+ AMP PPi+R-COOH + ATP + HSCoA

2 ETAPE

2. TRAVERSAREA ACIZILOR GRAI PRIN MEMBRANA MITOCONDRIALTransportor CARNITINA

R C

O

N+

CH2

CH CH2

COOH

OH

CH3

CH3

CH3

N+

CH2

CH CH2

O

CH3

CH3

CH3

C

O

R

COOH

~SCoA + Carnitina(acid 3-hidroxi-4-amino

butiric N-trimetilat)Acil-Coenzima A

Transferaz

Acil-carnitina

48

Carnitin palmitoil transferaze(CPT) I i II

Muchi scheleticMiocard

Acil-CoA

sintetaza

AcilCoenzima A

Muchi scheleticCITOSOL


49/79

Muchi scheleticMiocard

MATRIX MITOCONDRIAL

Carnitina este implicat direct

transportul acizilor grai la nivelulmembranei interne mitocondriale

membrana

mitocondrial

extern

membrana

mitocondrialinten

49

3. ETAPELE DE OXIDARE PROPRIU-ZIS (-oxidarea acizilor grai saturai, cu numr


50/79

O

O

O

O

O

acil ~ SCoA (acid gras activat)

acil ~ SCoA

dehidrogenaza

FAD

FADH2

H

H

R C C C ~SCoA

C ~SCoA

acil nesaturat SCoA (trans)

R-CH2-CH2-

R CH CH2 C ~SCoA

OH

hidrataz specificH2O

L- hidroxiacil ~ SCoA

hidroxiacildehidrogenaza

NAD

NADH2

+

R C CH2 C ~SCoA cetoacil~SCoA

2ATP

3ATP

par de atomi de carbon)

50

O


51/79

O

O

O O

R C CH2 C ~SCoA cetoacil~SCoA

tiolaza ( cetotiolaza) scindare tiolitic

HSCoA

R' C ~SCoA C ~SCoACH3CICLUL

KREBS

51

Acil ~SCoAcu 2 atomi de

carbon mai puin

Se reia oxidarea !

Procesul este repetitiv ! poate fi ilustrat sub forma unei spirale

O spir = 2 atomi de carbon (AG sunt cu nr. pari de atomi decarbon)

Ieirea Acetil-CoA marcheaza sfritul unei spire

O

FAD


52/79

R C3

C2

CH H

H H

O

R C3 C 2

C

H

H

O

R C3

C2

COH H

H H

O

R C3 C

2

C

O

H H

O

R C 3

O

R C 3

O

C2

C

H

O

H

H

~SCoA

Acil~SCoA

~SCoA

D2,3Transenoil~SCoA

~ SCoA

L--hidroxiacil~SCoA

~SCoA

-cetoacil ~SCoA

~SCoA

Acil~SCoA

~SCoA

Acil~SCoAdehidrogenaza

Enoilhidrataza

L--hidroxiacil~SCoAdehidrogenaza

Tiolaza (cetoliza)scindare tiolitic

FAD

FADH2

H2O

NAD+NADH+H+

HS-CoA

~ SCoA

Acetil ~SCoA

R = H(CH2-CH2)n

Procesul de oxidare a acizilor grai saturai (spirala Lynen) 52

Spira 1

Spira 2


53/79

Bilanul energetic al -oxidrii acizilor grai

Exemplu: acidul pamitic

O

CH3-(CH2)14-COOH acid palmitic

spirala de 7 ori 8 CH3-C ~SCoA

8 x 12 = 96 ATP1 spir 5ATP7 35 ATP

96

131 ATP - 1 130 ATP

acid palmitic

53

COOH(CH2)14CH3 + 23 O2 16 CO2+16 H2O

Acidul palmitic

DG0' = -9781,2 kJ/mol (-2340 kcal/mol)

Randamentul procesului:

2340 kcal 100910 kcal (7 x 130 ATP) 40%

OXI A A ACI ILO G AI


54/79

54

-OXIDAREA ACIZILOR GRAIComentarii

Acizii grai i respectiv triacilglicerolii constituie surse importante de

energie n sistemele biologice, datorit capacitii lor de a se oxidatotal la CO2 i ap eliberndu-se astfel ntreaga cantitate de energiecuprins n molecula lor.

Oxidarea acizilor grai se desfoar intramitocondrial.

Acizii grai cu mai puin de 12 atomi de carbon n molecul potintran mitocondrii prin difuziune simpl, n mod spontan.

Acizii grai cu mai mult de 14 atomi de carbon, fie c provin din diet,fie c sunt eliberai din esutul adipos, nu pot intran mitocondrii dectprin intermediul carnitinei.

Beta-oxidarea acizilor grai este principala surs de energie pentrumiocard i pentru muchiul scheletic.


55/79

55

Ptrunderea moleculelor unui acid gras n mitocondrii parcurge treistadii. Astfel,n primul rnd are loc activarea acidului gras cu HS-CoA peseama energiei furnizate de ATP.

Transportul acidului gras activat prin membrana mitocondrial nu sepoate realiza ca atare i presupune preluarea restului acil de ctrecarnitin; acil-carnitina strbate cu uurin membrana mitocondrial.Procesul este catalizat de carnitin-acil transferaze.

Procesul de transfer este complex i are locn mai multe etape.La nivelul membranei mitocondriale externe enzima carnitin-palmitoil-

transferaza I(CPT I) catalizeaz formarea acil-carnitinei.

Pe membrana intern a mitocondriei este localizat carnitin-palmitoil-transferaza II (CPT II), enzim ce catalizeaz formarea acil~SCoA ninteriorul mitocondriei, unde are loc -oxidarea acizilor grai, cueliberarea de acetil~ScoA.


56/79

56

Molecula de acil~SCoA rezultat reintr ntr-o nou secven de-oxidare, procesul continundu-se pn la totala transformare a aciduluigras. Procesul nu este ciclic, ci are un mers n spiral (spirala Lynen).

Etapele oxidative propriu-zise se desfoar print-o succesiune de4 reacii catalizate de enzime specifice, i au ca rezultat ruperea unuifragment de 2 atomi de carbon de pe molecula de acid gras activat

(acil gras~SCoA), sub form de Acetil-SCoA.Procesul este de fapt o dehidrogenare localizat la atomii de carbon i din stuctura acil gras~SCoA .Deci rezult o molecul de acil~SCoA,n care restul acil este cu 2 atomide carbon mai scurt dect cel de la care s-a pornit.

La aceste reacii particip n calitate de cofactori FAD, NAD+ i HSCoA.FADH2 i NADH2 formate n urma proceselor de dehidrogenare intr nlanul respirator.

Rolul flavinenzimei acil~SCoA dehidrogenaza

mitocondrial n cuplarea oxidrii acizilor grai cu


57/79

57

CH3

CH3

C

H

C

H

C

O

QH2

Q

C

H

C

H

C

OH

H

(CH2)n

Acil gras~SCoA

(CH2)n ~SCoA

trans-2-Enoil ~SCoA

acil~SCoA

dehidrogenaza

FAD

FADH2 ETFox

ETFredETF:ubichinon

oxidoreductazaox

ETF:ubichinon

oxidoreductazared

Lantransportor de

electronimitocondrial

2ADP

+2Pi 2ATP

~SCoA

1/2O2H2O

ETF-flavoproteina de transfer a electronilor;

QH2 coenzima Q redus, Q-coenzima Qoxidat

Din mitocondriile esutului hepatic al mamiferelor au fost izolate patru acilgras~SCoA dehidrogenaze flavin-dependente, cu diferite specificiti de

substrat n funcie de lungimea catenelor hidrocarbonate. Acestea catalizeazprima etap n -oxidarea acizilor grai.

mitocondrial n cuplarea oxidrii acizilor grai culanul respirator mitocondrial;


58/79

58

Metabolismul gruprilor acetil

Din -oxidarea acizilor grai rezult importante cantiti de acetil-CoA,

caren celul se adaug celor rezultate din metabolismul glucidic sau cel al

aminoacizilor.

Rezult un fond metabolic de acetil-CoA, care poate lua ci diferite de

transformaren funcie de necesitile organismului.

Printre procesele consumatoare de acetil-CoA se pot cita: Sinteza acidului citricn cadrul ciclului acizilor tricarboxilici

Sinteza acizilor grai

Sinteza colesterolului i a compuilor steroizi (hormoni, acizi biliari,

provitamine D, etc)

Sinteza carotenoidelor

Sinteza fosfatidelor

Sinteza porfirinelor

Sinteza acetil derivailor de tipul acetilglucozaminei, acetilcolinei, etc.

Aciunea carnitin-acetil-transferazei (CAT) la nivel mitocondrial


59/79

Carnitina moduleaz raportul ntre acetil coenzima A i coenzima A

CH3 CO

CH3 CO

CH3 CO

CH3 CO

Membrana mitocondrialextern

Membrana mitocondrialintern

Citoplasma Spaiulintermembranar

Matricea

mitocondrial

Carnitina

Carnitinacetil-transferaza

(CAT)

Carnitin:acilcarnitintranslocaza

Carnitina

~SCoA

HS-CoA

Carnitina

CarnitinaCarnitinaCarnitina

Beta-oxidarea

acizilor grai

Carnitina

59

+ HSCoA

Acetil-CoA

Biosintez de acizi grai


60/79

ANABOLISMUL TRIACILGLICEROLILOR

surs endogen de lipide

60

BIOSINTEZA TRIACILGLICEROLILOR


61/79

61

Biosinteza TG are locn principaln FICAT i n ESUTUL ADIPOS din acizi graiactivai i glicerol activat:


O OH

CH2 O P OH

OH

O

HS-CoACH2

CH2 O P

CH2 OO

O

CH2 O P

CH2 OO

O

R1 C ~SCoA +

acid gras activat

L-glicerol 3-fosfat

1-monoacil glicerol 3-fosfat

CH CH

CR1

+ R2 C ~SCoA

CH

CR1

1,2 diacil glicerol 3-fosfat

CR2

HO HO

Otriacilgliceroli

(EC:2.3.1.15) Acil~SCoA : L-glicerol 3-fosfat 1-O-aciltransferaza



62/79

62

A. BIOSINTEZA GLICEROL FOSFATULUI

B. BIOSINTEZA ACIZILOR GRAIC. REACIA GLICEROL FOSFATULUI CU ACIZII GRAI ACTIVAI


n ESUTUL ADIPOS, biosinteza TG (lipogeneza) reprezint modalitatea destocare a excesului caloric, lipidic sau glucidic, al organismului.

- Glicerol fosfatul este obinut din glucoz, din intermediarul glicoliticdihidroxiacetonfosfat;

- Lipogeneza este dependent de glicemie i insulinemie;- Acizii grai provin din hidroliza TG adipocitare sau din TG exogeneaduse de chilomicroni i de VLDL.

FICATUL dispune de o capaciate mare de sintez a TG, dar nu este un organ dedepozitare a TG.

- Glicerol fosfatul este obinut att din glucoz ct i prin activareaglicerolului captat din plasm (sub aciunea glicerol kinazei);- Acizii grai provin din sinteza de novo, din glucoz; ficatul esteprincipalul organ de conversie a glucozei n lipide;- TG sunt ncorporate, mpreun cu alte lipide i proteine, n VLDL i

secretate n plasm esuturi extrahepatice

A. BIOSINTEZA GLICEROL FOSFATULUI


63/79

63

n ESUTUL ADIPOS, glicerol-3 fosfatul provinen cantitate apreciabil dinmetabolismul glucozei, caren cursul degradrii glicolitice se transform nintermediarul dihidroxiaceton fosfat. Acesta este redus sub aciunea

glicerol-3 fosfat dehidrogenazei, care are drept coenzim NADH2

OPO3

H2

CH2

C

CH2

OH

O

OPO3H2

CH2

CH

CH2

OH

OH+ NADH + H+ + NAD+

Dihidroxiaceton fosfat L-glicerol-3-fosfat

n FICAT, glicerol-3 fosfatul se mai poate forma i prin fosforilarea glicerolului liberrezultat din hidroliza triacilglicerolilor. Reacia la care particip ATP este catalizatde glicerol kinaz:

OH

CH2

CH

CH2

OH

OH

OPO3H

2

CH2

CH

CH2

OH

OH

Glicerol

+ ATP

L-glicerol-3-fosfat

+ ADP


64/79

Premisele descoperirii mecanismului de biosinteza acizilor grai

S-a pus problema dac biosinteza acizilor grai nu ar putea avea loc printr-un mecanism invers -oxidrii.

Cteva observaii au sugerat ns c probabil biosinteza i degradareaacizilor au mecanisme independente. Astfel :

S-a pus uor n eviden c biosinteza acizilor grai are loc predominant nsupernatantul citoplasmatic, n timp ce -oxidarea este un proces

mitocondrial; Biosinteza este considerabil accelerat de prezena citratului; Pentru ca procesul de biosintez s aib loc este indispensabil prezena

CO2 sub form de anion bicarbonat precum i a ATP-ului. Aceast ultim observaie a fost mai greu de neles, pn cnd S.J. Wakil,

Bressler, F. Lynen etc. pun n eviden faptul cn biosinteza acizilor graiprecursorul imediat este de fapt malonil~SCoA i nu acetil~SCoA.

Cercetri ample au demonstrat apoi c sinteza de novo a acizilor graidin precursori are loc n fraciunea solubil a citoplasmei i este catalizatde un sistem multienzimatic, denumit acil sintetaz.

64


65/79

B. BIOSINTEZADE NOVO A ACIZILOR GRAI

Lynen; Wakil

EXTRAMITOCONDRIAL - HIALOPLASM

ACIL SINTETAZA (ACID GRAS SINTETAZA) = COMPLEX MULTIENZIMATIC

O enzim central -Acyl Carrier Protein ACP

7 Enzime periferice: - 2 transacilaze- o enzim de condensare

- dou reductaze- o dehidrataz- o tioesteraz

65


66/79

CH2

C

CH3

CH3

OCH

OH

CO

NH

CH2

CH2

CO NH CH2

CH2

SH

P O

OH

O

CH2CH

C

NH

O

Rest de serin (poziia 36)

Lan polipeptidic al ACP (77 aminoacizi)

Structura proteinei care transport grupri acil(Acyl Carrier Protein, HS-ACP) cofactor complex

Acid pantotenic

Cisteamin

66

ETAPELE BIOSINTEZEI ACIZILOR GRAI


67/79

ETAPELE BIOSINTEZEI ACIZILOR GRAI

I. Traversarea membranei mitocondriale de ctre moleculele de acetil ~SCoA

II. Formarea precursorului propriu-zis (malonil~SCoA)

CH3 C

O

~ SCoA + Acid oxalilacetic Acid citric

HS-CoA

CH3

COOH

CH2

COOHOH

CH2

COOH

C

O

~ SCoA+

Acid oxalilaceticHS-CoA

C

Acid citric

+

ATP

+ADP + Pi

a)

b)

CH3 CH2HOOCCO

~ SCoA +

Malonil~SCoA

Grupare carboxilic

activat cu biotina

"CO2" + ATP

ADP + Pi

Acetil~SCoA

carboxilaza

CO

~SCoA

67

starter sau primer

CH2

CO NH CH2 CH

2 SH

Lan polipeptidic al ACP (77 aminoacizi)


68/79

III. Intervenia transacilazelor

CH3CH3

CH2HOOC CH2HOOC

HSCoA

+ ACP

Acetil ACP

transacilaza

CO

~ SCoAC

O

~ SACP

CO

~SCoA

HSCoA

+ ACP

Malonil ACP

transacilaza

CO

~SACP

68

Acetil ~ SACP

Malonil ~ SACP

CH2

C

CH3

CH3

OCH

OH

CO

NH

CH2

P O

OH

O

CH2CH

C

NH

O

Rest de serin (poziia 36)

HS-ACP

HS-ACP

HS-ACP


69/79

IV. Condensarea dintre starter i precursor

CH3

CH2

HOOC

CH3

CH3

CH3

CH2

CO2

ACP-SH

C

O

~ SACP +

C

O

~S ACP

Enzim de condensare

HS-EnzC

O

~ -Enzim de

condensare

S

C

O

~ -Enzim de

condensare

S +

HS-Enzim de condensare

C

O

C

O

~S ACP

Acetoacetil~SACP

a)

b)

69

Malonil~SACP

Rmne legat de coenzima central !

CH CHC

O

C

OSACP


70/79

CH3

CH2

CH3

CH2

CH3

CH

C C~S

Acetoacetil~SACP

ACP

NADPH + H+

NADP+

C

OH

C

O

~SACP

H

Acetoaceti l ACPreductaza

D -- hidroxi butiril ACP

H2O

D -- hidroxi butiri l ACPdehidrataza

C C

O

~SACPH1

2 3 4

Trans crotonilACP70

V. Reducere

VI. Deshidratare

CH3 CHC CO

~SACPH


71/79

CH2CH2CH3

I. ETAPButiril ACP

NADPH + H+

NADP+

Enoil r eductaza

CO

~SACP

Se transfer pe enzima de condensare i se condenseaz cu malonil ~SACPSuccesiunea de reacii se reia de 7 ori

La final, se elibereaz acidul palmitic:

(CH2)14CH3(CH2)14CH3H2OC

O

~SACP +Tioesteraza

COOH

HS-ACP

Acid palmitic

BILAN:

CH3 CH2HOOC

(CH2)14CH3 HSCoA

++CO

~ SCoA CO

~SCoA

+

7 14NADPH + H+

COOH 8 + 14 NADP+ 7+ CO2 6+ H2O71

VII: Reducere

Adiia a 2 atomi de carbon la lanul de acil gras: o secven constituit din 4 etape:


72/79

Acid gras sintetaza

ACIL SINTETAZA (ACID GRAS SINTETAZA) = COMPLEX MULTIENZIMATIC


73/79

Lan polipeptidic multifuncional 7 lanuri polipeptidice, 7 situsuri pentru reaciidiferite, localizate n domenii separate

-cetoacil-ACP sintaza (KS),

malonil/acetil-CoAACPtransferaza (MAT),

-hidroxiacil-ACP dehidrataza (DH),

enoil-ACP reductaza (ER),

-ketoacil-ACP reductaza (KR),

ACP = acyl carrier protein,

(TE) - tioesteraza care elibereazpalmitatul produs de ACP la sfritulsintezei


74/79

Restul de fosfopantetein de pemolecula deAcyl Carrier Protein

(ACP) funcioneaz ca un brarotitor care deplaseaz ntr-omicare circular intermediarii

procesului de biosintezde la o enzim la alta.Braul preia Acil-ACP i l leag deMalonil-ACP de 7 ori.

Schema general a biosintezei acidului palmitic


75/79

75

Acid gras

sintetaza

BIOSINTEZA DE NOVO A ACIZIOR GRAI


76/79

Comentarii

Biosinteza de novo a acizilor grai are loc n hialoplasm, deci extramitocondrial

Din acetil~SCoA i malonil~SCoA, sintetizat prin carboxilarea acetil~SCoA are

loc sinteza acidului palmitic cu participarea unui complex de enzime, denumit

acid gras sintetaza i constituit dintr-o protein central, denumit proteina

purttoare de grupri acil (ACP, Acyl Carrier Protein) nconjurat de 7 enzime

periferice.

Molecula starter sau primer este Acetil~SCoA care se gsete n

mitocondrii, i care trebuie s strbat membrana mitocondrial. Acest proces

are loc fie cu ajutorul acidului citric, fie cu ajutorul carnitinei (n mai mic

msur).

Citratul aadar funcioneaz drept transportor de acetil~SCoA din mitocondrie

n citoplasma extramitocondrial.

76


77/79

Reaciile se desfoar n lan (succesiv) cu participareaechivalenilor reductori ai NADPH2

NADPH2 provine n cea mai mare parte din degradarea glucozei pecalea pentozofosfat.

Biosinteza acizilor grai are loc cu intensitate deosebit n ficatulvertebratelor.

Molecula precursor este Malonil~SCoA, i se formeaz n citoplasm

prin reacia de carboxilare a Acetil~SCoA. Reacia este catalizat de

acetil~SCoA carboxilaz, enzim dependent de biotin.

77

Comparaie ntre -oxidarea i biosinteza acidului palmitic

FICAT


78/79

FAD

FADH2

NAD+

NADH

H2O mitocondrie

CO-S-CoA

CO-S-CoA

CO-S-CoAHO H

CO-S-CoA

O

CO-S-CoA

CH3-CO-S-CoA

CoA-SH

NADP+

NADPH

H2O

citosol

CO-S-ACP

ACP-SHNADP+

NADPH

CO-S-ACP

CO-S-ACP

CO2

CO-S-ACP

CO2-

CO-S-ACP

O

CO-S-ACPOHH

biosintez

- oxidare

78

FICAT

MUCHI SCHELETIC i MIOCARD

Reglarea biosintezei triacilglicerolilor de ctre insulin


79/79

Insulina stimuleaz conversia

glucidelor i proteineloralimentare n lipide.

Deficitul de insulin (n diabetulzaharat) determin o sintezdiminuat de acizi grai, iar

acetil-CoA este transformat ncorpi cetonici.

metabolism lipidic 1

Documents