Medicaia aparatului locomotorSimona Negre

ArticulaiileAnsamblul elementelor care unesc ntre ele dou sau mai multe extremiti osoase.

Dupa gradul de mobilitate, se mpart n sinartroze i diartroze. Articulaii fixe sinartroze(oasele corpului sunt fixe: - oasele cutiei craniene - oasele cutiei toracice)

Diartrozele sunt articulaii cu grad variabil de mobilitate. Se clasific n: artrodii (articulaii mobile) i amfiartroze (articulaii semimobile).Artrodiile se mai numesc si articulatii sinoviale si sunt alcatuite din urmatoarele elemente: Cartilaj aricular format din esut cartilaginos hialin, cu rol de amortizare a presiunii exercitate de greutatea corpului i de protecie a suprafeelor articulare. Capsula articular leag capetele oaselor ca un maon. Conine esut fibros i este captuit de membrana sinovial (membran seroas, bogat vascularizat i inervat). Suprafee articulare sferice (capul humersului i femurului), concave (cavitatea glenoida a scapulei), n form de mosor (trohleea humerusului).Ligamentele articulare formaiuni fibroase, ntresc articulaia. Cavitatea articular spaiul virtual dintre capetele oaselor unei articulaii i capsula articular, care menin n contact suprafeele articulare. Lichidul sinovial lubrifiant (dimin frecarea i favorizeaza alunecarea).

Articulaii mobile diartrodiale

Articulaie

Inflamaie la nivelul articulaieiMigrarea leucocitelor n focarul inflamatorPersistena leucocitelor n focarul inflamator

Eliberarea masiv de enzime care distrug cartilajul articular

INFLAMAIASECREIA DE COLAGENAZ AGRAVEAZ BOALA

Inflamaia proces biologic de rspuns al organismului n faa unei agresiuniFactor fizic, chimicPG, LT, 5HT Afectare a vasului de sngeMicroorganismInjurie esutPMNPMNCrete permeabilitatea vascularExtravazare lichid FagocitozActivare complementC3a C5aC3bChemotaxiemastocitedegranulareHistaminaI. Recunoaterea agresiuniiII. Eliberare autacoiziIII. Rspuns imunesutApariia la nivelul membranei celulare a endoteliului vaselor mici a moleculelor de adeziune intercelular (ICAM), molecule de adeziune endotelial a leucocitelor (ELAM) induse de citokine

I. Rolul lipidelor biologic active n procesul inflamator

Inducerea COX-2 de ctre IL1 I TNFIL1 citokin cu rol proinflamator, intervine prin intermediul unor factori de transcripie specifici, la cretrea expresiei COX2;TNF (tumor necrosis factor) implicat n procese inflamatorii, de difereniere celular (prin intermediul unor factori de transcripie) i n apoptoz (prin intermediul caspazelor);

Biotransformarea acidului arahidonic pe calea COX i LOX AINS, mecanism de aciune

2a. Citokine - Interleukineproduse de macrofage, limfocite, celule endoteliale, fibroblati;determin rspuns inflamator prin 2 tipuri de aciuni: pleiotrop (multiple organe/esuturi int)Exist 2 tipuri de citokineProinflamatorii:IL-1, IL-6, TNFa, IL-8, IFN Antiinflamatorii:IL-4, IL-10, TGF

sinergic (aciunea lor combinata depete suma aciunilor individuale)

ArtrozaArtrozele (reumatism degenerativ, osteoartrita sau artrite deformante) se caracterizeaz morfopatologic prin leziuni regresive degenerative ale cartilajului hialin articular, cu interesarea osului subcondral, sinovialei i esuturilor moi.

Din punct de vedere clinic se manifest prin dureri, deformri i limitarea micrilor articulaiilor respective.

Artrozele afecteaz articulaiile mobile (diartroze) i pot fi mono- sau poliarticulare.

n artroz apare o subiere, o scmoare a cartilajului care i pierde omogenitatea i devine friabil, ducnd la formarea de fisuri i ulceraii.

Artrita reumatoid (poliartrita reumatoid)Afeciune articular inflamatorie cronic, invalidant, deoarece provoac dureri ale articulaiilor i duce la deformarea acestora (chiar i cele mai simple activiti: deschiderea unui recipient sau mersul pe jos, pot deveni foarte dificile). Forma pediatric este artrita reumatoid juvenil (ARJ), caracteristizat prin debutul la copiii sub 16 ani.

Spre deosebire de osteoartrit (care este rezultatul uzurii articulaiilor), AR este o afeciune inflamatorie.

Nu se cunoate cu exactitate cauza artritei reumatoide, dar boala este inclus n categoria bolilor autoimune (sistemul imunitar al organismului produce anticorpi mpotriva propriilor esuturi).

Mecanisme declanatoare ale ARAR poate fi declanat de complexele imune circulante care se fixeaz n articulaii. Complexele imune sunt recunoscute specific de limfocitele B, care leag antigenul din complex, prin receptorul imunglobulinic.

Artrita reumatoid este o colecie de maladii autoimune, pentru care antigenul declanator difer, la diferite forme ale maladiei.

Dei AR este considerat o maladie autoimun, tabloul patologic distinctiv este dominat net de o reacie inflamatorie intens, sever i cronic, stimulat de antigene infecioase sau de superantigene.

Forma cea mai obinuit este aceea care apare la femei n perioada menopauzei.

Boala debuteaz frecvent prin prinderea simetric a articulaiilor mici, n special de la mini, cu redoare articular matinal, modificri radiologice, febr, anemie.

Fenomenele inflamatorii progreseaz iar la fiecare puseu se prind noi articulaii.

Deosebiri: osteoartrit/artrita reumatoid

Artrita psoriazicEdem al articulaiilor datorat artritei psoriazicePsoriazis

Forme de psoriazis artropatic:-artrita simetric seronegativ -artrita mutilant-artrita ce afecteaz n special articulaii interfalangiene distale-artrita oligoarticular asimetric-spondilita (artrita axial)

Absena facorului reumatoid.Absena nodulilor subcutanai.

Gena HLA-B27 n 1960 s-a gsit o corelaie ntre aceast gen i spondiloartropatii (90% din pacienii cu SA au gena HLA- B27; 7% din populaie are aceast gen); Spondilita anchilozant, sindromul Reiter, artropatiile reactive, artropatia psoriazic, boala Wipple, sindromul Behcet, sunt Spondilartropatii seronegative Spondilita anchilozant (denumirea greceasc a bolii: spondilos =vertebr; anchilos =strmb) Boal inflamatoare cronic ce afecteaz predominant coloana vertebral, procesul inflamator debutnd frecvent la nivelul articulailor sacroiliace i progresnd ascendent.

Tratamentul bolilor inflamatorii include:

Antiinflamatoare cu efect imediat:AINS inhibitoare COX1/COX2 Antiinflamatoare glucocorticosteroizi- inhibitoare PLA2, imunosupresive

DMARD (Disease-modifying antirheumatic drugs) A. Terapia remisiv clasic : a. Imunosupresive - Metotrexat - Ciclosporina- Azatioprina b. Inhibitori ai dihidroorotat dehidrogenaza:- Leflunomida c. Sruri de aur: - Aurotiomalat de sodiu- Auranofin

Tratamentul bolilor inflamatoriid. Antimalarice de sintez: - Clorochina- Hidroxiclorochinae. Inhibitori ai 5 aminoimidazol 4 carboxamidoribonucleotida (AICAR), implicat n sinteza de novo a purinelor:- Sulfasalazinaf. Inhibitoare directe ale funciei limfocitelor T (derivai tiolici):- Penicilamina

B. Terapia biologic a. Blocani ai TNF : - Infliximab- Adalimumab - Etanercept- Golimumab- Certolizumab pegolb. Blocani ai i IL6: - Tocilizumabumb. Terapia anti CD20:- Rituximabum

ACID ARAHIDONICPGE2COX 1(constitutiv)COX 2PGI2Rol FiziologicRol Patologic Secreie de renin Funcia reproductiv feminin Metabolism osos Protecie vascular

Durere Inflamaie Febr Ischemie Boala Alzheimer CancerSecreie de mucus gastricVasodilataie renal, inhibiia reabsorbiei Na

TXA2PGF2Efect ocitocicAntiagregant plachetarAINS Efecte Farmacologice vs. Efecte AdverseInhibiie AINS COX-2Efecte terapeutice:Analgezic, antiinflamator,Antipiretic, cancer Inhibiie AINS COX-1Reacii adverse accidente tromboticeProagregant plachetarBronhoconstrictor

Cascada inflamaiei din PR i bolile autoimune nrudite ncepe cu activarea limfocitelor T i se ncheie cu eliberarea citokinelor n mediul articular i nu numai.PR este rezultatul unei activri inadecvate la nivel sinovial att a celulelor proprii, ct i a celor migrate de la nivel sanguin. Factorul reumatoid este un autoanticorp, o IgM anti-regiunea Fc a IgG denaturat. In vitro, FR precipit cu IgG denaturat chimic sau termic.

Anticorpi - AntigeneAnticorpi - forma literei Y- n centru - regiune balama, asigura mobilitatea bratelor- braele superioare - Fab (fragment antigen-binding)- regiunea inferioar - Fc (fragment cristalizabil)Lan greuLan uorvariabilLoc de legare al AgLoc de legare al AgAnticorpFabParte imuologic activ ce se cupleaz cu receptori specifici ai limfocitelor = epitop sau determinant antigenic

PRODUCEREA ANTICORPILOR MONOCLONALI Tehnica hibridomului2. Sinteza limf. B productoare de anticorpi specifici1. Antigen4. Fuzionarea celulelor Lb murine cu celuleprovenite din mielom HIBRIDOMMielom9.Anticorpii monoclonali sunt purificati8. Clonele dorite se cultiv sau se congeleaz7. Testarea clonelor6. Hibridoamele se separ i se cultiv5. Cultivarea hibridoamelor8. Mentinerea hibridoamelor in soareci1. Administrarea anigenului, repetat la oarece3. Cnd titrul de anticorpi serici a crescut corespunztor, se realizeaz splenectomia i se colecteaz LB

Exist 4 tipuri de anticorpi monoclonali: animal (cel mai frecvent murin), himeric, umanizat, umanAnimalHimericUmanizatUman

ADN de oarece care codific poriunea de legare a Ac monoclonal, fuzat cu ADN uman productor de Ac Ac pariali murini sau umanizai, ambele lanuri sunt umanizate i au regiunile determinante de complementaritate (CDR) ale domeniului variabil de origine strin, restul fiind de origine uman.2 tehnici:Ac generai pe culturi de macrofage sau E coli clonarea segmentelor genice de Ig cu uoare diferene n secvena de aminoacizi crearea unor librrii fagice de Ac.oareci modificai genetic pentru a produce Ac umaniAmbele lanuri de legare ale Ac sunt de origine murin!!!La om are loc producerea de Ac antimuriniAmbele lanuri conin un domeniu variabil strin: de alt specie dect uman sau sintetic, legat de o regiune constant de origine uman

TNF- citokin cu rol major n inflamaie secretat de macrofage, mastocite, limfocite Th1MacrofageMonocite/macrofageCelule endotelialeActivarea celulelor endotelialeFibroblast sinovialMatrix metal proteaze: PGE2, IL-6Adeziunea leucocitelor i diapedezaLimfocite TDegradarea cartilajului articularTNFIL-1Anticorpi monoclonali anti TNF:EtanerceptInfliximabAdalimunabAnti IL -1:AnakinraPrevenirea activrii celulelor T:Abatacept

Terapia anti TNFdimer al unei proteine himerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al TNF (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane.Ig G uman Fragment Fc (stabilizator de molecul)2 domenii extracelulare ale receptorului solubil al TNF (receptor p75)- legare de TNFReceptor solubilETANERCEPT (100%uman)ETANERCEPTEtanercept inhib competitiv legarea TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF

Infliximabanticorp monoclonal himeric (om 75% oarece25%). Epitopul de legare este de origine murin. Fragmentul IG este uman.se leag cu o afinitate mare de formele solubile i de cele transmembranare ale TNF, dar nu i de limfotoxina (TNF).

Inhib activitatea TNF in vitroIn vivo formeaz complexe stabile cu TNF uman

CertolizumabCertolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp umanizat, anti TNF, produs n Escherichia coli i conjugat cu polietilen glicol (PEG).

TocilizumabBlocarea semnalului indus de IL 6 prin Tocilizumab

IL 6RTransmiterea semnaluluiExpresiegenicRegiune extracelularRegiune intracelularAc monoclonal umanizat IgG1 anti-receptor uman al interleukinei-6 (IL-6), obinut prin tehnologie ADN recombinant n celule ovariene de hamster chinezesc (CHO).

Abataceptprotein de fuziune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant din celule de ovar de hamster chinezesc.moduleaz selectiv un semnal costimulator cheie, necesar pentru activarea complet a limfocitelor T ce exprim CD28.O cale de costimulare important implic legarea moleculelor CD80 i CD86 de pe suprafaa celulelor care prezint antigen la receptorul CD28 din limfocitele T (al doilea semnal). Abatacept inhib selectiv aceast cale de costimulare prin legareaspecific la CD80 i CD86.Celul prezentatoare de antigenActivarea celulelor T necesit legarea Ag specific la nivelul TcR i MHCCelul prezentatoare de antigenLegarea abatacept de CD80/CD86

Rituximab

Ac monoclonal himeric uman/oarece, produs prin inginerie genetic ce reprezint o imunoglobulin glicozilat, cu regiuni constante de IgG1 uman i cu secvene regionale variabile de lanuri murine uoare i grele (produs n cultur de suspensie de celule de mamifer:ovar de hamster chinezesc).

Mecanism de aciuneSe leag specific de antigenul trasmembranar CD20, situat pe limfocite pre-B i B mature. Antigenul este prezent la peste 95% din limfoamele non-Hodgkin cu celule B (NHL). Rituximab determin reacii imunologice pentru medierea distrugerii celulelor B.Fc IG1 umanLanuri murine variabile CD20Lan uman constant

Limfocitele B opsonizate deRituximab sunt distruse pe treici majore:

Legarea rituximab de antigenul specific membranar CD20, care este o fosfoprotein neglicozilat situat pe limfocitele pre B i B mature. Determin activarea cascadei complementului. Se formeaz CAM care determin liza limfocitelor B.

(B) Poriunea Fc din rituximab i fragmentele C3b/iC3b de pe suprafaa limfocitelor B permit recunoaterea de ctre receptorii Fc i receptorii 1 si 3 ai complementului i implicit fagocitoza.

(C) Legarea rituximab favorizeaz interaciunea cu celulele NK via Fc RIII i receptorul 3 al Compementului cu liz celular.

Prescurtari: Fc R, receptor Fc; MAC, complex de atac al membranei; NK, natural killer

100% umanAfinitate pentru TNFScade conc. MMP ce determin remodelarea esuturilor rspunztoare de distrugerea cartilajului100% umanAfinitate pentru TNFScade efectele moleculelor de adeziune VCAM, ICAMAc himeric (om/oarece)Legare de Ag CD20 de pe limf. preB i B, inducnd: activarea complementului, liza celular, interaciunea cu NKAc himeric (75%om/25% oarec)Anti TNFAc umanizatAntireceptor IL6Fragment Fab de Ac umanizatAnti TNFProtein de fuziune, ob. prin tehnica ADN recombinatBlocheaz CD80/86 de pe celulele purttoare de Ag mpiedicnd legarea pe CD28 ale limf. T Anticorp umanizatLegare specific pe TNFR ce regleaz activitatea biologic a TNFAnti receptori IL 1De reinut!!!!

Reacii adverse ale terapiei anti TNF

reacii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacii adverse la locul injectrii;

creterea frecvenei infeciilor, n special reactivarea unei tuberculoze latente

apariia anticorpilor antimolecul chimeric cu creterea reaciilor adverse legate de perfuzie i pierderea n timp a eficacitii

fenomene autoimune, inclusiv lupus-like

fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienei cardiace, aritmii,tromboflebite)

fenomene digestive (grea, diaree, dureri abdominale)

fenomene neurologice (sindroame demielinizante)

fenomene hematologice (anemie, trombocitopenie, leucopenie, afeciunilimfoproliferative)

*Modificarea initiala la nivelul tesutului gazdei este aparitia unei noi categorii de molecule la nivelul membranei celulare plasmatice a endoteliului selor mici. Prototipul acestor molecule sunt moleculele de adeziune intercelulara (ICAM) si moleculele de adeziune endoteliala a leucocitelor (ELAM), induse de citokine si functionand ca receptori pentru liganzii corespunzatori de pe leucocitele circulante, in special granulocite. Prima din molecule este P-selectina, care este indusa de trombina, interleukina-l (IL-l) sau factorul de necroza tumorala (TNF) si este urmata de E-selectina (ELAM-l) si de ICAM-l induse de IL-l si TNF. Expresia acestor molecule de adeziune pe membrana celulara endoteliala fac posibila atasarea facila a granulocitelor si alunecarea lor pe suprafata endoteliala. *Epitop- un Ag nu este recunoscut n totalitate de limfocite- partea imunologic activa, care se cupleaza cu receptorii specifici ai limfocitelor se numeste epitop sau determinant antigenic- sunt n general secvente moleculare mici care protruzioneaza din conformatia Ag- Ag pot avea unul (monovalente) sau mai multi epitopi (multivalente)**este produs n cantitate mare de ctre sinoviala reumatoid; induce sinteza de prostaglandine (PG), leucotriene (LT), PAF (platelet activating factor), oxid nitric (NO), specii reactive de oxigen; reprezint un trigger pentru sinteza de IL-1, precum i a altor citokine (IL-6, IL-8, GM-CSF);faciliteaz activarea LT i a neutrofilelor;favorizeaz acumularea LT i a PMN n sinovial prin inducerea expresiei moleculelor de adeziune endotelial(ICAM 1, VCAM, E-Selectina);induce proliferarea fibroblatilor; stimuleaza eliberarea enzimelor distructive ale fibroblastilor si macrofagelor (de ex. metaloproteinaze); stimuleza osteoclastogeneza.

*

Organele limfoide ale sistemului imun sunt: maduva osoasa hematogena (situsul hematopoiezei), timusul (centrul instructajului timic, de maturare a protimocitelor in celule T mature), splina (filtrul imunologic al sangelui), nodulii limfatici (centrul imunologic al limfei), tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT) si tesutul limfoid asociat tractului digestiv (GALT)9;11. Intr-o maniera similara, macrofagele si celulele dendritice de la nivelul splinei si nodulilor limfatici captureaza antigenele si le prezinta limfocitelor B si T, declansand astfel raspunsul imun. Moleculele de legare a antigenelor, prin capacitatea lor de a lega antigenele straine organismului uman, sunt responsabile de specificitatea raspunsului imun dobandit. Exista trei seturi de astfel de molecule: imunoglobuline (Ig), receptorul celulelor T (TCR) si moleculele MHC, toate aceste molecule facand parte din superfamilia de imunoglobuline (IgSF). Activarea complet a limfocitelor T necesit dou semnale furnizatede celulele care prezint antigen: recunoaterea unui antigen specific de un receptor al celulei T(primul semnal) i al doilea, semnalul de costimulare. O*Rituximab se leag specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteinneglicozilat, situat pe limfocitele pre-B i B mature. Antigenul este prezent la >95% din numrultotal al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.CD20 se gsete att pe celulele B normale, ct i pe cele maligne, dar nu pe celulele stemhematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de esut normal. Acestantigen nu ptrunde n interior dup legarea anticorpilor i nu se desprinde de pe suprafaa celular.CD20 nu circul n plasm ca un antigen liber i, de aceea, nu intr n competiie pentru legareaanticorpilor.Fragmentul Fab al rituximab se leag de antigenul CD20 de pe limfocitele B i devine capabil smedieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugeriicelulare se numr citotoxicitatea dependent de complement (CDC) care rezult din legarea C1q icitotoxicitatea celular dependent de anticorpi (ADCC) mediat prin unul sau mai muli receptori Fcpe suprafaa granulocitelor, macrofagelor i celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat c legarearituximab la antigenul CD20 de pe suprafaa limfocitelor B induce moartea celular prin apoptoz.