MEDICAŢIA SÂNGELUI

ANTIANEMICE

Această grupă de medicamente cuprinde:

- fier şi alte metale;

- cobalamina şi acid folic;

- factori hematopoietici de creştere – eritropoietina;

- factori mieloizi de creştere.

FIERUL ŞI ALTE METALE

FIERUL

Fierul este indispensabil pentru organism. Intră în compoziţia hemoglobinei şi mioglobinei,

asigurând transportul de oxigen, ca şi în constituţia unor enzime implicate în oxidoreducerile

celulare (citocromi, citocromoxidaze, peroxidaze, catalaze, oxigenaze, flavoproteinoxidaze etc).

Intervine în secreţia gastrică, favorizează dezvoltarea şi menţinerea integrităţii ţesuturilor epiteliale,

intervine în apărarea antiinfecţioasă nespecifică prin intermediul sistemului reticulo-endotelial. În

organismul uman există 2 - 4 g fier.

Depozitele de fier sunt localizate în celulele reticulo-endoteliale (macrofage din

ficat, splină, măduva hematogenă). Fierul este depozitat sub formă de feritină şi hemosiderină

(agregat de feritină). Fierul feritinic este mai uşor disponibil.

În sânge fierul circulă legat de transferină, o beta1-glicoproteină. Acest complex ajuns în

ţesuturi, se leagă de receptori membranari specifici. Complexul transferină - receptor se internalizează,

cu eliberarea fierului în citoplasmă. În organism fierul este reciclat şi refolosit. El se elimină în cantităţi foarte mici, care sunt

recuperate din alimente. Cantitatea de fier din raţia alimentară pe o zi este de 8 - 20 mg. Din aceasta se

absoarbe 4 - 40%. La indivizi fără deficit de fier absorbţia zilnică este de 0,5 - 1 mg/zi, 1 - 2 mg/zi

la femei în timpul menstruaţiei şi de 3 - 6 mg în sarcină şi la sugar.

Absorbţia fierului este favorizată de o alimentaţie predominant carnată, acidul ascorbic.

Alimentele vegetale, în special prin fosfaţii conţinuţi, scad absorbţia fierului. Alimentele, antiacidele

administrate concomitent cu fierul scad absorbţia.

Fierul ca medicament se utilizează în anemia feriprivă după hemoragii oculte, sindrom

de malabsorbţie etc. Profilactic se utilizează în ultimele trimestre de sarcină şi la sugari,

mai ales prematuri, la cei gastrectomizaţi.

Efecte farmacoterapeutice în anemia feriprivă sunt:

- atenuarea simptomelor clinice în 2 - 5 zile (astenie, dispnee, edeme, manifestări

cutaneo - mucoase de tip glosită, deformaţii unghiale, ragade);

- se reface hemoglobina (Hb). Pentru fiecare gram de Hb lipsă sunt necesare 150

mg fier. La doze de 180 - 200 mg fier pe zi Hb creşte cu 0,2 g/100 ml în fiecare zi;

- reacţia reticulocitară maximă după 5 - 10 zile;

- creşte hematocritulu (Ht) cu 5 - 14 unităţi în 2 săptămâni;

- creşte sideremia odată cu corectarea anemiei; - după câteva luni de tratament se refac depozitele de fier;

- cantitatea de feritină din plasmă se normalizează;

- hemosiderina reapare în celulele reticulo-endoteliale.

Fierul se administrează de obicei oral, calea parenterală nu este folosită în mod

curent.

Efecte adverse după administrarea orală a preparatelor cu fier:

- iritaţie gastrointestinală - greaţă, dureri epigastrice;

- constipaţie deseori, prin fixarea H2S;

- colorează scaunul în brun prin

formarea de

sulfură feroasă;

- diaree, însoţită uneori de melenă prin iritaţia mucoasei intestinale;

- vertij şi bufeuri vasomotorii.

După administrarea parenterală reacţiile adverse sunt frecvente şi uneori grave:

- cefalee, congestia feţei, greaţă, vomă, sudoraţie, febră, dureri generalizate,

poliadenopatie;

- flebită la inj. i.v., durere la inj. i.m.;

- tulburări vasomotorii, hipotensiune, convulsii;

- reacţii anafilactice rare, uneori fatale.

Intoxicaţia acută cu fier survine accidental. Simptomele sunt date de iritaţia

intensă a mucoasei gastrointestinale şi acţiune toxică sistemică a fierului:

- gastroenterită acută cu vomă, diaree sangvinolentă;

- şoc, dispnee, letargie;

- uneori, ulterior leziuni hepatice, acidoză metabolică, comă.

Antidot - desferoxamina (desferal) care chelează specific fierul din tubul digestiv în

administrare orală sau extrage fierul din feritină şi transferină după administrarea i.m. sau

i.v.

Administrarea cronică de doze mari oral sau injectarea de cantităţi excesive de fier

provoacă hemocromatoză. Tratamentul constă în sângerări repetate săptămânal.

Contraindicaţii:

- hemocromatoză;

- hemosideroză;

- anemie hemolitică;

- afecţiuni hepatice şi renale grave (forma injectabilă).

Preparate, posologie, mod de administrare

Fierul medicamentos se administrează obişnuit oral, sub formă de săruri feroase, care sunt

mai absorbabile şi mai puţin iritante.

Doza optimă este între 150 - 400 mg fracţionat în 3 prize. Absorbţia poate fi

crescută prin asociere cu acidul ascorbic. Durata tratamentului este de 4 - 6 luni.

Condiţionarea preparatelor sub formă de drajeuri pentru a proteja fierul feros de oxidare şi pentru a evita

colorarea dinţilor.

Sulfat feros conţine 20% fier . Se administrează în doza de 200 - 600 mg pe zi oral în

scop curativ, 150 mg pe zi profilactic. La început se dau doze mici.

Glutamat feros (Glubifer) conţine 21 - 22% fier, curativ se administrează 300 - 900 mg pe

zi, profilactic 75 - 150 mg/zi.

Gluconat feros conţine 12% fier. Oral 0,8 - 1,6 g/zi curativ, profilactic 0,125 - 0,25 glzi.

Fumarat feros (Ferrum Hausmann) conţine 33% fier. Dozele sunt de 600 mg/zi.

Lactat feros contine 35% fier.

Ferocolinat un chelat fier - colină - citrat conţine 12 - 13% fier.

Preparate de fier injectabile se folosesc rar, numai în cazurile severe de anemie

feriprivă sau în condiţii în care nu se absoarbe:

- deficit de absorbtie; - boli inflamatorii ale intestinului; - intoleranţă la fier oral; - bolnavi necooperanţi. Terapia orală cu fier trebuie întreruptă cu 24 ore înaintea începerii terapiei

injectabile. Se folosesc complexe coloidale neionizate (care nu precipită proteinele) injectabile i.m. sau i.v.

Necesarul de fier se poate calcula după valoarea Hb sau se obţine din tabele. Doza totală (mg fier)=greutatea corporală (kg)x(Hb normală - Hb bolnav în g). Se injectează 50 - 200 mg zilnic sau la 2 zile.

Fier injectabil i.m. Fier dextran un complex de hidroxid feric cu dextran cu moleculă mică, se

injectează zilnic sau la 2 zile. Provoacă iritaţie locală. Dextriferon se injectează i.m. profund în prima zi 50 mg, apoi câte 100 mg la 2

zile.

Fier sorbitol

Fier injectabil i.v.

Fier dextran se injectează i.v. 500 mg în 5 - 10 minute sau în perfuzie. Se repetă la 2 zile până la doza totală.

Dextriferon este un complex de hidroxid feric cu dextrină parţial hidrolizată. Este contraindicat la alergici.

Interacţiuni medicamentoase Scad absorbţia fierului: antiacide, cimetidina, cafeina, colestiramina, produse lactate,

acid citric. Cresc absorbţia fierului: acidul ascorbic, fructoza, alcoolul.

Se mai pot folosi preparate cu cupru şi cobalt în doze mici în anemiile feriprive

refractare la tratamentul cu fier.

ANEMII MEGALOBLASTICE

COBALAMINE Cobalaminele, cianocobalamina şi hidroxicobalamina, sunt cunoscute sub denumirea de

vit. B12. Împreună cu acidul folic, sunt vitamine din comptexul B, indispensabile pentru sinteza normală a ADN-ului, respectiv pentru mitoză şi maturaţia celulară. Hipo- sau avitaminoza se traduce prin deficit de maturaţie şi de diviziune a celulelor afectate (mai ales măduva hematopoetică şi epiteliul inestinal). Manifestările clinice sunt: anemia megaloblastică, tulburări gastrointestinale (gastrită atrofică, glosită, hipotrofia epiteliului intestinal) şi în lipsa vit. B12 şi neurologice.

Cianocobalamina şi hidroxicobalamina

Aportul de vitamină B12 din alimente (carne). În stomac vitamina B12 (factorul

extrinsec) se desface de pe proteinele alimentare sub acţiunea HCI, se leagă de o glicoproteină

secretată de celulele parietale din mucoasa gastrică (factorul Castle sau intrinsec) şi se

absoarbe la nivelul ileonului distal prin legarea complexului vit. B12-factor intrinsec de

receptori specifici. În sânge este transportată de o beta-globulină, care o transferă ţesuturilor.

Ficatul este locul principal de depozitare, dar este transferată şi în măduva osoasă.

Vitamina B12 este esenţială pentru replicarea ADN. Consecutiv ea intervine în creşterea şi

maturarea celulară. În organismul uman cianocobalamina este covertită în două forme metabolic active:

- metilcobalamina care intervine în transformarea metabolică a tioaminoacizilor şi

anume în sinteza metioninei din homocisteină. Aceasta la rândul său este implicată în sinteza acidului

tetrahidrofolic şi implicit a nucleotidelor din compoziiia ADN-ului;

- adenozilcobalamina catalizează conversia metil-malonil coenzimei A la succinil coenzima A.

Carenţa vitaminică afectează această reacţie chimică conducând la sinteza deficitară a

succinilcoenzimei A şi la acumularea precursorilor acesteia. Consecinţa acestui fapt este formarea

unor derivaţi lipidici cu catenă lungă care înlocuiesc acizii graşi fiziologici în lipidele neuronale

explicând în parte complicaţiile neurologice ale deficitului de vitamină B12. Deci cobalamina este

esenţială în procesele fiziologice de care depinde integritatea fibrelor mielinice.

Procesul de maturare normală a hematiilor este strict dependent de vit. B12, lipsa ei

determinând modificări hematologice tipice (macrocitoză, anizocitoză, poikilocitoză, hipersegmentarea

nucleului neutrofilelor) şi ale măduvei hematopoetice (precursorii seriei eritrocitare au dimensiuni

foarte mari, maturarea citoplasmei fiind mult accelerată faţă de dezvoltarea nucleului, eritroblaştii

sunt în mare parte distruşi înainte de eliberarea lor în sânge).

Deficitul de vitamină B12 este relativ rar şi este dat de:

- lipsa factorului intrinsec datorită incapacităţii mucoasei gastrice de a-l produce ca în anemia

pernicioasă, bolnavi gastrectomizaţi;

- mai rar deficitul alimentar, sindrom de malabsorbţie etc.

Avitaminoza B12 se manifestă prin:

- anemie megaloblastică;

- leziuni neurologice - degenerescenţa rnielinei urmată de scleroza în măduva spinării şi

scoarţa cerebrală, cu simptome neurologice diverse, mai ales stări spastice;

- afectarea epiteliilor, îndeosebi mucoasa digestivă - uscăciunea gurii, malabsorbţie.

Administrarea de cianocobalamină şi hidroxicobalamină în anemia pernicioasă provoacă

repede o ameliorare clinică şi biologică. Starea mentală se ameliorează, creşte apetitul, se atenuează

uscăciunea gurii. Transformarea normoblastică a măduvei hematogene debutează la 8 ore de la prima

injectare. După 2 - 3 zile creşte numărul de reticulocite. Numărul de hematii ajunge la normal în 4 - 8

săptămâni. Complicaţiile neurologice recente dispar în câteva săptămâni, dar cele vechi ca

spasticitalea pot fi ireversibile.

Pentru acţiunea sa trofică vit. B12 mai poate fi administrată şi în alte afecţiuni nelegate de anemia

meaaloblastică: - hepatite cronice, ciroze;

- tireotoxicoză;

- scleroză în plăci, nevralgie de trigemen;

- malnutriţie, sterilitate.

Cianocobalamina (Vit. B12) se inj. s.c. sau i.m. iniţial 100 -1000 µg zilnic timp de

2 săptămâni, apoi o dată pe lună 100 µg, practic toată viaţă în anemia pernicioasă.

Hidroxicobalamina se inj. s.c. sau i.m. Menţine concentraţii plasmatice îndelungat. Dozele

utile sunt aceleaşi.

Efecte adverse:

- urticarie, exantem, foarte rar şoc anafilactic.

Contraindicaţii

- alergie la vit. B12, tumori maligne, poliglobulii.

Acidul folic O vitamină B ce se găseşte în natură sub formă de complecşi poliglutamici . În

organismul uman ajunge prin alimente, în special vegetale proaspete nefierte, drojdie de bere, carne, ficat. Necesarul zilnic este de 100 μg la adult.

Intervine în sinteza nucleotizilor purinici şi pirimidinici, fiind esenţial pentru sinteza

ADN, deci pentru sinteza, maturarea şi multiplicarea celulară. Carenţa apare în ciroza alcoolică (insuficienţa formării şi depozitării de folaţi

activi), în hipertiroidism, în sindroame de malabsorbţie, sarcină, alăptare, în tratamentul cu fenobarbital, primidonă, fenitoină timp îndelungat.

Carenţa de acid folic se manifestă prin anemie megaloblastică. Administrarea de acid folic corectează eritropoieza megaloblastică în 2 zile, anemia se corectează în 4 - 5 săptămâni.

Se administreaază oral 1 - 5 mg/zi.

Interacţiuni medicamentoase:

- creşte absorbţia vitaminelor A, E, K; - nu se asociază cu sulfamide datorită antagonismului la nivelul acţiunii antimicrobiene şi

cu medicamente antifolice.

Piridoxina (vit. B6) Eficace în unele cazuri rare de anemie hipocromă numită sideroblastică. Riboflavina (vit. B2)

În unele anemii hipoproliferative din cadrul bolilor infecţioase.

Factori de creştere hematopoietici

Sunt proteine care stimulează şi reglează creşterea, diferenţierea şi viabilitatea

celulelor hematopoietice.

Eritropoietina Structură glicoproteică cu acţiune pe linia eritrocitară, de origine renală, secretată la

nivelul tubului contort proximal, cu acţiune agonistă la nivelul receptorilor specifici ai celulelor eritroide progenitoare, inducând proliferarea acestora ş i diferenţierea în hematii mature. În terapia umană se foloseşte eritropoietina recombinată obţinută prin inginerie genetică.

Este utilă în anemia ce însoţeşte bolile renale, dar şi în cazurile de anemie nonrenală din

bolile inflamatorii, mielodisplazii, mielom multiplu etc. Se mai poate utiliza în anemia

prematurului dată de întârzierea sintezei în rinichi, în anemia cauzată de azidotimidină

(AZT), citostatice, mielosupresive. Se administrează i.v. sau s.c. Hipertensiunea arterială

este frecventă, pot apare convulsii, frisoane, reacţii cutanate

etc.

Factori de creştere mieloizi

Se pot folosi în boli hematologice maligne sau nonmaligne.

Proteinele reglatoare mieloide stimulează mielopoieza atât cea anormală cât şi în condiţii de

mielodepresie prin citostatice. Prezintă ipotetic risc oncogen şi au preţ ridicat.

Factorul stimulant al coloniilor de granulocite

Obţinut prin tehnologia de recombinare, stimulează proliferarea, diferenţierea şi

maturarea neutrofile!or, ca şi eliberarea acestora în circulaţie, efecte consecutive acţionării

unor receptori membranari specifici de la nivelul seriei polinuclearelor neutrofile. Este

util pentru combaterea neutropeniei induse prin tratament citostatic. Poate da dureri osoase şi

musculare. G-CFS uman recombinant (Filgrastim) este produs de un sistem de expresie bacterian,

este o peptidă non-glicozilată. Pegfilgrastim este un produs conjugat covalent al filgrastimului.

Este util pentru combaterea neutropeniei induse prin tratament citostatic . Poate da dureri

osoase şi musculare.

Factorul stimulant al coloniilor de granulocite/macrofage

Este asemănător precedentului cu deosebirea unei acţiuni mai largi, de influenţare

atât a producerii de granulocite, cât şi de monocite şi macrofage. Creşte marcat numărul de

neutrofile, eozinofile şi monocite în sângele circulant. Sunt semnalate beneficii în

neutropenia postcitostatice, la bolnavi cu transplant de măduvă, în mielodistrofie, anemie

aplastică etc.

GM-CSF uman recombinant (Sargramostim) sistem de expresie din ciuperci, peptidă

parţial glicozilată. Sunt semnalate beneficii în neutropenia postcitostatice, la bolnavi cu

transplant de măduvă, în mielodistrofie, anemie aplastică etc.

Factori de creştere a megacariocitelor

Interleukina 11(IL-11) Produsă de fibroblaşti şi celule stromale din măduva hematogenă. Oprelvekin este forma

recombinantă a interleukinei. IL-11 acţionează pe receptori specifici de pe suprafaţa celulelor

limfoide şi mieloide, cu creşterea periferică a numărului de trombocite şi neutrofile. IL-11 este

folosită pentru prevenirea trombocitopeniei secundare la pacienţi trattaţi cu citostatice.

Trombopoietina

Hepatocitele sunt sursa majoră a trombopoietinei umane. Ea stimulează creşterea

progenitorilor magacariocitici limfoidali.

Trombopoietina recombinantă este în investigaţii pentru a fi folosită în trombocitopenia

indusă de citostatice şi cea indusă de transplantul de celule stem.

HEMOSTATICE

Sunt medicamente capabile să oprească sângerarea.

HEMOSTATICE FOLOSITE LOCAL

ADRENALINA în concentratie de 1/100.000 - 1/200.000 sau noradrenalina 1/5000

aplicate local pe suprafeţe sângerânde pot opri hemoragiile capilare îrn caz de epistaxis,

extracţii dentare, plăgi, intervenţii ORL prin vasoconstricţie. Efectul durează 1/2 - 2 ore. CLORURA FERICĂ - sol. 5 - 20% are proprietăţi astringente şi poate opri

epistaxisul sau hemoragia după extracţii dentare.

SULFAT DE ALUMINIU ŞI POTASIU - Alaun sub formă de soluţii sau creioane

opreşte hemoragiile prin tăieturi superficiale (după bărbierit sau în ulceraţii ale buzelor). Are

proprietăţi astringente marcate.

PREPARATE CU ACŢIUNE TROMBOPLASTINICĂ - în pulbere sau soluţie cu

acţiune analoagă tromboplastinică. Activează protrombină şi declanşează procesul coagulării în

epistaxis, după amigdalectomii, extracţii dentare, plăgi sângerânde. TROMBINA - proteină enzimatică ce transformă fibrinogenul în monomeri de fibrină.

Se foloseşte trobina umană sau bovină. Se aplică local în pulbere sau soluţie (1000 - 2500

U/ml) eventual îmbibată în burete de fibrină în sângerări mici din sfera ORL, intervenţii

dentare, chirurgie plastică.

FIBRINA UMANĂ - sub formă de burete îmbibat cu soluţie de trombină pe plăgi

sângerânde. Se lasă pe loc - se rezoarbe.

GELATINĂ - ca burete pe zone sângerânde ca atare sau îmbibat în soluţie salină

izotonă, solutie trombină sau antibiotic.

CELULOZĂ OXIDATĂ - se aplică sub formă uscată pe zone sângerânde. În contact

cu sângele formează un cheag din săruri ale acidului polianhidroglucuronic (celuloză

oxidată) şi Hb. După 1 - 2 zile masa coagulată devine gelatinoasă şi se poate îndepărta. Au şi

proprietăţi slabe bactericide. Poate produce arsură şi înţepături locale (senzaţie).

HEMOSTATICE FOLOSITE SISTEMIC

HEMOSTATICE CARE ACŢIONEAZĂ PRIN CORECTAREA UNOR DEFICIENŢE

ALE PROCESULUI DE COAGULARE

VITAMINELE K

- naturale - K1 sau fitomenadiona

- K2 sintetizată de flora saprofită intestinală (menachinone)

- sintetice - K3 sau menadionă

Nevoile zilnice la om sunt 35 - 70 μg/zi din alimente şi prin sinteză de către flora

saprofită intestinală. Absorbţia fitomenadionei în porţiunea incipientă a intestinului subţire, a menachinonelor,

în intestinul gros. Ea este dependentă de prezenţa sărurilor biliare şi se face predominant

limfatic. Derivaţii hidrosolubili se absorb pe cale orală chiar în absenţa bilei. Vitaminele se

depozitează în ficat, se metabolizeză în glucuronoderivaţi, ce se elimină prin bilă.

Mecanism de acţiune Vitaminele K acţionează la nivelul ficatului intervenind ca un cofactor în reacţiile de

sinteză ale unor factori ai coagulării: - protrombina (factorul II);

- proconvertina (fact. VII);

- factorul Christmas (fact. IX);

- factorul Stuart -Prower (fact. X).

Deficitul vitaminic

- săngerări datorită unei hipocoagulabilităţi a sângelui;

- echimoze, hemoragii digestive, hematurie, săngerări postoperatorii etc, Lipsa

vitaminie K dată de:

- flora intestinală insuficientă - nou născut, după tetraciclină, sulfamide orale; - bilă insuficientă în intestin (icter mecanic); - sindrom de malabsorbţie;

- boli hepatice;

- supradozarea anticoagulantelor orale.

Fitomenadiona - vitamina K naturală, liposolubilă, se administrează oral sau injectabil.

Efectul se instalează relativ repede. În hemoragii grave cu hipoprotrombinemie 20 -. 40 mg im

sau iv lent. În cazuri mai puţin grave 5 - 15 mg oral sau im.

În riscul de boală hemoragică la nou născut sau sugar profilactic 0,3 mg/{kg/zi.

Ca efecte adverse la injectarea rapidă iv - dispnee, dureri toracică, hipotensiune, chiar

exitus.

Menadiona (Vit. K3)

Analog de sinteză administrat oral sau inj. im (soluţie uleioasă). Se evită la nou născut

şi sugar → anemie hemolitică, icter nuclear datorită competiţiei între pigmenţii biliari şi

menadionă pentru procesul de glucuronoconjugare.

Menadiona sodiu bisulfit, menadiolul sodiu fosfat, menadiolul sodiu sulfat sunt

derivaţi ai menadionei solubili în apă.

Protamin sulfat - polipeptidă bazică din sperma de peşte. Neutralizeză specific

moleculele de heparină şi este folosit ca antidot. Dozarea se face cu grijă - risc de

coagulare intravasculară şi tromboză în hemoragii grave date de heparină se administrează 50 -

75 mg inj. iv.

Extracte din veninul unor şerpi (Botrops jararaca)

Au proprietăţi hemostatice prin acţiunea enzimatică de tip trombinic (preparate

comerciaie: batroxobina (hemocoagulaza), reptilase, venostat) i.m. sau i.v. în menometroragii,

hemoragii din sfera ORL, oftalmologie, după prostatectomie etc.

Fosfolipide tromboplastinice (Fibracel iv)

Folosite pentru profilaxia şi tratamentul unor hemoragii postoperatorii sau prin

trombocitopenie. Se obţin din placentă, formează cu factori i X, V şi Ca2+

un complex

activator al protrombinei în trombină.

Preparate din sânge uman - Factori ai coagulării

Sunt folosite în deficite specifice ai unor factori ai coagulării, adesea condiţionate genetic,

gena defectă fiind pe cromozomul X, manifestându-se preponderent la sexul masculin,

femeile fiind doar purtătoare. Preparatele prezintă riscul transmiterii hepatitei şi HIV, ca de

altfel şi alte preparate obţinute din sânge uman şi folosite ca hemostatice locale. Pot da şi

alergii, greaţă, vomă, modificări tensionale.

- fibrinogen uman purificat - factorul I: se obţine din plasma umană sub formă de

pulbere liofilizată. Se administrează i.v., în perfuzie, în sindrom de defibrinare şi

afibrinogememia congenitală;

- concentrate de factor VIII - pulbere liofilizată, folosită în perfuzie i.v.. pentru

transformarea protrombinei în trombină pe calea coagulării intrinseci în hemofilia de tip A,

Are T1/2 de 9 - 12 ore şi trebuie administrat la 12 ore; - desmopresina şi danazolul (steroid androgenic) - cresc activitatea factorului

VIII;

- complexul factorului IX sau complexul protrombinic - factori ai coagulării

dependenţi de vitamina K - se administrează în hemofilia B sau boala Christmas;

- concentratul de factor XIII - este o transglutaminază ce se obţine din placenta

umană; stabilizează cheagul de sânge, prin stabilizarea reţelei de fibrină prin punţi

transpeptidice.

MEDICATIA ANTIFIBRINOLITICĂ

Acidul ε-aminocaproic - activ în hemoragiile prin hiperfibrinoliză (ciroză, cancer

metastatic, hemopatii, după operaţii pe prostată, urologice, amigdalectomii), hematurie,

melenă, metroragii. Inhibă activatorii plasminogenului, împiedică formarea plasminei. Se administrează oral 6

g de 4 ori pe zi sau i.v. Acţiune diuretică osmotică la doze mari.

Acidul tranexamic - aminoacid de sinteză cu potenţă mai mare şi mai bine suportat.

Se administrează oral până la 6 g pe zi şi injectabil maxim 3 g pe zi fracţionat. Aprotinina - polipeptidă cu 58 aminoacizi. Inhibă diverse enzime proteolitice,

serinproteaze, îndeosebi plasmina şi activatori ai plasminogenului, kalikreine, tripsina,

chimiotripsina. Se administrează i.v. lent sau în perfuzie.

Indicată în afecţiuni provocate sau condiţionate de fenomene de proteoliză

patologică - sindroame hemoragice prin fibrinoliză, stări de şoc, pancreatitâ acută, dermatite

buloase.

Poate produce reacţii alergice. Se administrează i.v. în perfuzie.

HEMOSTATICE PRIN CREŞTEREA REZISTENŢEI CAPILARE

Carbazocroma - adrenocrom semicarbazona, un produs de oxidare a adrenalinei.

Scurtează timpul de sângerare, creşte rezistenţa şi micşorează permeabilitatea capilară. Eficacitate

redusă în sângerări ale vaselor mici. Se administrează i.m. sau i.v. în perfuzie.

Rutozid, troxerutina - derivaţi flavonoidici din grupa vitaminelor P. Cresc rezistenţa

capilară , au proprietăii antioxidante. Utilizate în hemoragii capilare. Etamsilat - un compus al acidului dihidroxibenzensulfonic, care creşte rezistenţa şi

micşorează permeabilitatea capilară, măreşte gradul de adezivitate capilară şi tonusul venos.

Indicat în sângerări prin friabilitate capilară, hemoragii minore în unele intervenţii

chirurgicale, boală venoasă. Se administrează 1500 mg pe zi oral şi 500 mg pe zi

parenteral.

MEDICAŢIA ANTITROMBOTICĂ

MECANISMUL COAGULĂRII

Sistemul plasmatic al coagulării este format dintr-un grup de 13 proteine şi

glicoproteine activate secvenţial în cadrul unor reacţii înlănţuite, în cascadă. Coagularea constă

într-o suită de reacţii proteolitice, în care un zimogen activat transtormă alt zimogen într-o

protează activă. Zimogenii sunt reprezentaţi de: protrombină (factorul II), factorii VII, IX, X,

XI şi XII, prekalicreina. Factorii II, VII, IX, X sunt sintetizaţi în ficat, unde suferă un proces de

carboxilare, dependent de vitamina K, care îi fac apţi de actiune. În anumite secvente intervin de

asemenea cofactori neenzimatici - factorii V şi VIII, factorul tisular, kininogene cu masă

moleculară mare şi ioni de calciu.

Într-o primă etapă se formează un complex protrombinic, având drept element central

factorul X activat - FXa. Reacţiile implicate pot fi realizate prin factori cuprinşi exclusiv în

plasmă - calea intrinsecă - sau cu participarea unor factori tisulari din afara sângelui - calea

extrinsecă.

Calea intrinsecă este activată prin contactul sângelui cu material încărcat negativ -

sticlă, lipopolizaharide microbiene, endotoxine, unele structuri subendoteliale, plachete

sanguine. În această etapă fact. XII se activează în fact. XIIa. În continuare sunt activaţi

secvenţial factorii XI în XIa, IX în IXa, VIII în VIIIa. Factorii IXa şi VIIIa determină

transformarea factorului X în Xa.

Calea extrinsecă - mult mai rapidă este iniţiată de interacţiunea dintre factorul tisular

(FT), o lipoproteină din contituţia membranelor unor celule din afara sângelui şi factorul VII

transformat în factorul VIIa prin acţiunea FT. În continuare factorul VIIa activează factorul X

în Xa alături de factorii intrinseci IXa şi VIIIa. Factorul VIIa intervine şi în activarea factorului

IX.

În a doua etapă a coagulării complexul protrombinic format din factorul Xa , Va

fosfolipide şi Ca2+

transformă protrombina în trombină (factorul IIa) prin proteoliză. În a treia etapă trombina transformă prin proteoliză fibrinogenul în fibrină.

Monomerii de fibrină se leagă între ei non-covalent, formând un gel apoi iau naştere

legături covalente încrucişate printr-un fenomen de transglutaminare catalizat de factorul XIIIa.

Factorul XIIIa este activat din factorul XIII prin acţiunea trombinei. Se formează cheagul de

fibrină. Reţeaua de fibrină cuprinde în ochiurile sale hematii şi trombocite şi formează

trombusul roşu, care se consolidează prin sinereză şi retracţie.

În procesul coagulării intervin şi mecanisme reglatorii de tip feedback, dintre care pe

prim plan se situează activarea factorilor V şi VIII de către trombină. Asemenea mecanisme

asigură amplificarea considerabilă a coagulării. Coagularea este controlată şi de factori

inhibitori - antitrombina III, cuplată cu heparina, sistemul proteină C/proteină

S/trombomodulină endotelială/fosfolipaze şi glicozaminoglicani de tip heparinic. Odată

cheagul format el poate fi lizat prin intervenţia sistemului plasminogen/plasmină care

acţionează fibrinolitic.

MEDICAŢIA ANTICOAGULANTĂ

ANTICOAGULANTE NATURALE

HEPARINA Se găseşte în granulele din mastocite, ca un polizaharid acid complex, linear, legat de

o proteină. Heparina standard se obţine din mucoasa intestinului de porcine sau din plămân de

bovine. Compoziţia sa este heterogenă. Moleculele sunt de tip glicozaminoglicani. Ele sunt formate dintr-o alternanţă de

glucozamină şi acid glucuronic, cu substituenţi sulfat în diferite poziţii, ceea ce îi conferă un caracter de polielectrofitic anionic. Porţiunea importantă pentru activitatea anticoagulantă este o

secvenţă pentazaharidică formată din 3 resturi de glucozamină şi 2 resturi hexuronice. Acţiunea anticoagulantă a heparinei de tip fiziologic se exercită direct asupra unor

factori plasmatici ai coagulării, ea este imediată, de durată relativ scurtă, prezentă atât in vivo cât şi in vitro.

Mecanism de acţiune Heparina se cuplează cu antitrombina III. Acest complex inactivează enzime

procoagulante: - protrombină - şi factorul Xa; reduce astfel acţiunea trombinei (acţiune antitrombinică),

inclusiv activarea factorilor V, VIII şi XIII; - factorii activaţi - XIa, XIIa, IXa. Efectul anticoagulant se datorează în principal împiedicării acţiunii trombinei de

activare a factorilor V şi VIII. Pentru inactivarea trombinei este necesar ca heparina să se f ixeze atât de

antitrombina III,cât şi de trombină. Antitrombina III, numită şi cofactor al heparinei, este o alfa globulină care inhibă serinproteaze inclusiv unii factori ai coagulării. Ca atare are o acţiune anticoagulantă lentă şi progresivă. La cuplarea cu heparina acţiunea sa este accelerată.

Efectul anticoagulant al heparinei poate fi modificat prin fibrina din componenţa

cheagului de sânge care leagă trombina şi o protejează de acţiunea complexului heparină -

antitrombină III. Sunt necesare doze de heparină de aproximativ 20 de ori mai mari. Aşa se explică

necesitatea unor doze mai mari când trombusul este constituit. Plachetele leagă factorul Xa şi îl

protejează de acţiunea complexului. Heparina standard clarifică plasma lipemică post prandial, prin eliberarea

lipoproteinlipazei din ţesuturi care transformă lipoproteinele în fragmente mai mici. Previne formarea trombilor, prelungeşte timpul de coagulare, nu influenţează timpul

de sângerare. Heparina se dozează biologic în unităţi internaţionale, obişnuit se consideră că 1 mg

substanţă = 100 U.I.

Farmacocinetică Heparina nu se poate absorbi prin mucoasa bucală. Este ineficace oral deoarece este

degradată prin digestie. La injectarea soluţiei biodisponibilitatea heparinei standard este de 25 - 30%; se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. T1/2 este mic. Nu traversează barierea placentară. Heparina este depolimerizată de celulele endoteliale şi desulfatată de fagocitele mononucleare. Se elimină urinar.

Se foloseşte ca medicament sub formă de sare sodică sau calcică. Se administrează s.c. sau i.v. în bolus sau în perfuzie.

Se utilizează heparină sodică fiole cu 5000 U.I. pe ml în:

- tratamentul curativ al trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare

deobicei 30.000 U.I. în perfuzie. Dozele se ajustează în funcţie de timpul de

tromboplastină parţial activat (TTPA), care să fie crescut de 1,5 - 2,5 ori, timpul de

recalcifiere (Howell) care creşte de 2 - 2,5 ori, timpul de cefalin - caolin. S.c. se

administrează 15.000 - 20.000 U. I. la 12 ore;

- profilaxia trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare;

- în doze mici în stări de coagulare intravasculară diseminată.

Heparina calcică (calciparina) se administrează s.c.

Efecte adverse

- hemoragii relativ frecvente, ca antidot se foloseşte sulfat de protamină;

- trombocitopenie;

- efecte de natură alergică - febră, frisoane, erupţii urticariene, şoc anafilactic;

- osteoporoză cu fracturi spontane, alopecie, priapism, în tratament prelurgit.

Contraindicaţii

- hemoragii sau tendinţe la hemoragii - nu se inj. i.m. pentru că apar hematoame;

- ulcer gastric sau duodenal activ;

- accidente vasculare cerebrale, HTA severă;

- hemofilie, trombocitopenie, purpură, carcinom visceral;

- alergie specifică.

Interacţiuni medicamentoase

- risc de hemoragii la asocierea cu inhibitori ai funcţiilor plachetare (AINS,

ticlopidină), anticoagulante orale, glucocorticoizi)

Heparine fracţionate sau cu masă moleculară mică

Sunt fragmente de heparină produse prin depolimerizare chimică sau enzimatică a acesteia - se

folosesc sub formă de săruri:

- dalteparină sodică (Fragmine®

);

- enoxaparină (Clexane®

);

- nadroparină calcică (Fraxiparine®

);

- reviparină sodică;

- parnaparină sodică;

- tinzaparină sodică.

Inhibă marcat factorul Xa. Acţiunea de inhibare a trombinei este aproape nulă.

Activitatea heparinelor cu masa moleculară mică se exprimă la greutate sau în

unităţi antifactor Xa. Doza convenţională este de 3000 U inj. s.c. o dată pe zi.

Aceste heparine favorizează fibrinoliză.

Au o biodisponibilitate superioară şi T1/2 mai lung decât cel al heparinei standard.

Moleculele sunt cuplate în mai mică măsură de celulele reticulo-encoteliale. Aceste heparine

sunt indicate pentru profilaxia trombozelor venoase şi a emboliilor de cauză medicală sau

chirurgicală. O problemă dificilă este cea a variaţiilor individuale mari ca răspuns la

heparinele cu masă moleculară mică. Efectele adverse sunt asemănătoare.

Heparinoizii sunt derivaţi de heparină cu structură de mucopolizaharizi sulfataţi.

Danaparoid sodic

Heparinoid obţinut din mucoasa intestinală de porc. Conţine un amestec de heparansulfat,

cantităţi mici de dermatansulfat şi condroitinsulfat. Favorizează acţiunea antitrombinei III, inhibând

factorul Xa şi mai puţin trombina. Pentru profilaxia trombozei la operaţi se injectează s.c. 75 U

antifactor Xa de 2 ori pe zi.

Pentosan polisulfat de sodiu - utilizat în tromboembolii, local în flebite superficiale.

Hirudina - anticoagulant din saliva de lipitoare (Hirudo medicinalis), este o polipeptidă.

Inhibă trombina inclusiv din trombusul care formează un complex stabil. Lepirudina este forma

recombinantă a hirudinei. Acţiunea este independentă de antitrombina III. Inactivează trombina

legată de fibrină în tromb. Se poate utiliza în tromboze la pacienţi la care heparina induce

trombocitopenie. Are T1/2 scurt.

ANTICOAGULANTE ORALE (CUMARINICE) Sunt derivaţi de 4-hidroxicumarină şi 1,3-indandionă, activi pe cale orală şi

acţionează ca antivitamină K. Acţiunea este prezentă numai in vivo, se instalează lent şi este de lungă durată.

Mecanism de acţiune

- împiedică sinteza normală în ficat a factorilor II (protrombină), VII, IX şi X,

acţionând ca antivitamină K (care acţionează ca un cofactor în sinteza lor hepatică);

- inhibă formarea unor factori endogeni cu acţiune anticoagulantă a căror producere

şi activare este dependentă de vitamina K (proteinele C şi S).

Anticoagulantele cumarinice inhibă procesul de introducere a unei a 2-a grupări

carboxil la nivelul resturilor de acid glutamic din regiunile N-terminale ale proteinelor

interesate. Nu se mai formează gama-carboxiglutamaţi care conferă factorilor procoagulanţi

capacitatea de a lega Ca2+

→ acesta nu se mai leagă de cofactorii de pe suprafeţele fosfolipidice,

etapă indispensabilă pentru coagulare.

O carboxilază dependentă de vitamina K în forma redusă (vitamină KH2) determină

gama-carboxilarea protrombinei, factorilor VII, IX, X. În cursul reacţiei vitamina K redusă

se oxidează în vitamină K epoxid inactivă. Intervine apoi o epoxid reductază specifică care reface

vitamina K şi apoi, sub influenţa unei alte reductaze, se formează vitamina KH2 (redusă).

Anticoagulantele cumarinice, datorită analogiei structurale cu vitamina K inhibă epoxid

reductaza şi posibil şi reductaza specifică împiedicând reciclarea şi funcţia vit K. Ficatul,

atunci produce proteine necarboxilate, care nu sunt funcţionale - PIVKA (protein induced

by vitamin K absence). Dacă numărul resturilor de carboxiglutamat (normal 10 - 13) scade

la 6 activitatea coagulantă se reduce sub 2%.

Controlul anticoagulant se face prin timpul de protrombină sau Quick este necesar

pentru evitarea hemoragiilor - la început mai frecvent, apoi 1/săptămână 1 - 2 luni şi apoi 1/lună.

Pentru efectuarea timpului de protrombină este necesară tromboplastina, care are o

sensibilitate variată, ce face dificilă interpretarea rezultatelor. Se recomandă astăzi o

tromboplastină standardizată umană, exprimarea rezultatelor făcându--se prin raportul INR

(international normalized ratio). Un raport al timpului de protombină INR cu valoarea 2

echivalează aproximativ cu 1,4 pentru timpul de protrombină efectuat cu tromboplastina uzuală

şi cu o valoare a timpului Quick de 25%. În general sunt suficiente valori INR de 2 - 3, iar

pentru profilaxie chiar mai mici. Se experimentează astăzi teste de măsurare imunologică a

factorilor coagulării nativi şi decarboxilaţi şi a produşilor de activare a protrombinei.

Riscul de hemoragii apare la valori ale INR peste 4,5.

Farmacocinetică

- se absorb bine digestiv, se leagă peste 90% de proteinele plasmatice, se metabolizează în

majoritate hepatic, cu mari variatii . T1/2 este lung, pentru warfarină este de 37 ore.

Se administrează oral - iniţial în doze de atac 2 - 3 zile, apoi doze de întreţinere. Efectul este

deplin după 5 - 7 zile, deci dozele nu se modifică la intervale mai mici. Sunt medicamente greu de mânuit.

Nu se folosesc în urgenţe pentru că efectul se instalează lent.

Indicaţii terapeutice

- curativ în tromboze venoase profunde pentru prevenirea progresiei sau recăderilor sau

profilactic în embolii pulmonare,

- prevenirea tromboembolismului la pacienţi cu operaţii ortopedice sau ginecologice,

- infarct de miocard, fibrilaţie atrială cronică, purtători de proteze valvulare cardiace,

arteriopatii periferice, când există risc de embolizare.

Reacţii toxice

- accidentele hemoragice sunt frecvente în cursul tratamentului prin supradozare, prin diferite stări

patologice, interactiuni medicamentoase; - ulcerul în evoluţie, leziunile canceroase, HTA, traumatisme şi alte leziuni ce se pretează

la sângerare pot declanşa hemoragii chiar la doze terapeutice; efectul creşte în deficit de vitamina K;

- se produc echimoze, hematurie, metroragie, hematemeză, melenă, epistaxis, hematoame,

gingivoragii, hemoptizie; se tratează cu fitomenadion, antidot specific;

- în sarcină poate produce hemoragii fetale sau la nou născut, moartea fătului, avort; în

primul trimestru – malformaţii;

- se întrerupe tratamentul cu 3 - 4 zile înaintea unei intervenţii chirurgicale;

- reacţii alergice - erupţii cutanate, febră, leucopenie; rar, leziuni necrotice ale pielii, mai

ales la sâni; - derivaţii indandionici sunt mai toxici şi determină leziuni renale, hepatice, diaree severă. Contraindicaţii

- sindroame hemoragipare;

- leziuni susceptibile de sângerare;

- insuficienţă hepatică sau renală gravă;

- alergie specifică;

- sarcină;

- precauţii la bătrâni;

- imposibilitate de control periodic al coagulării.

Interacţiuni medicamentoase

Cresc eficienţa şi riscul de hemoragii:

- prudenţă la asociere cu heparină, acid acetil salicilic, alte antiagregante plachetare,

antiinflamatoare nesteroidiene - pot să apară hemoragii;

- la asocierea cu fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram, metronidazol, cotrimoxazol,

amiodarona se inhibă metabolismul anticoagulantelor orale;

- tiroxina creşte metabolismul factorilor procoagulanţi;

- carbenicilina inhibă functia plachetară;

- cefalosporinele inhibă intraconversiunea ciclică a vitaminei K;

- eritomicina creşte timpul de protrombină.

Scad eficienţa anticoagulantelor orale:

- colestiramina scade absorbţia intestinală;

- barbituricele, griseofulvina, rifampicina produc inducţia enzimatică;

- antagonism prin aport crescut de vitamină K - consum crescut de vegetale proaspete - cereale,

varză, broccoli, morcovi etc.

Influenţa anticoagulantelor asupra altor medicamente:

- hipoglicemia la antidiabetice sulfamide; - toxicitate la fenitoină.

Reprezentanţi

Acenocumarol (Trombostop®, Sintrom

®)

- derivat 4 - hidroxicumarinic cu potenţă mare.

Efectul începe la 24 - 36 ore, se menţine 36 - 72 ore după întrerupere. Doza - 4 mg/zi, în

primele 2 zile, apoi 1 - 2 mg/zi

Etil biscumacetat - instalare relativ scurtă a efectului (18 - 24 ore) şi durată scurtă de

aciţune (36 - 48 ore).

Warfarina - efect instalat lent (37 - 60 ore) şi durată lungă de acţiune (5 - 7 zile).

Fenprocumon - efect lent şi prelungit. Dicumarol - puţin folosit astăzi datorită absorbţiei lente şi inegale, multiple tulburări

digestive.

Derivaţii de indandionă

Anisindiona, fenindiona nu sunt evident mai avantajoase şi prezintă reacţii adverse

mult mai grave ca hipersensibilitate, uneori fatală şi se folosesc rar.

Rodenticide ca difenandiona, bromadiolona etc sunt agenţi indandionici care au acţiune

anticoagulantă prelungită (cca 20 zile). Ei se pot întâlni uneori în intoxicaţii accidentale sau

intenţionale.

NOILE ANTICOAGULANTE ORALE

Există o nouă generaţie de anticoagulante orale non-antivitamină K cu un profil superior

de siguranţă.

Aceste noi anticoagulante orale (NOAC) îşi manifestă acţiunea anticoagulantă prin faptul că:

inhibă direct factorul IIa: dabigatran (Pradaxa®)

inhibă direct factorul Xa: apixaban (Eliquis®), rivaroxaban (Xarelto

®), edoxaban (Lixiana

®).

Administrarea noilor anticoagulante orale nu mai impune monitorizarea periodică a

coagulării, având şi interacţiuni medicamentoase sau cu alimentele limitate comparativ cu

anticoagulantele cumarinice.

Indicaţii terapeutice: tratamentul pacienţilor cu afecţiunilor tromboembolice, în special la

cei cu fibrilaţie atrială.

INHIBITOARE ALE FUNCŢIILOR PLACHETARE

ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Inhibă diferite funcţii ale plachetelor sanguine. Cresc timpul de sângerare. Împiedică

adeziunea şi agregare plachetelor sanguine provocată de adrenalină, colagen, ADP. Pot să

prelungească viaţa plachetelor sanguine. Se utilizează pentru profilaxia trombozelor arteriale şi

a trombozei pe materiale protetice.

Antiagregante plachetare inhibitori ai ciclooxigenazei plachetare

Acid acetilsalicilic

Pe lângă acţiunile antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică are şi acţiune

antiagregantă plachetară de lungă durată.

Mecanism de acţiune

Inhibă ireversibil prin acetilare ciclooxigenaza plachetară, cu blocarea sintezei de

tromboxan A2, cu consecinţe antiagregante. Deoarece trombocitele sunt anucleate ele nu pot

sintetiza noi molecule de ciclooxigenază şi acţiunea este prelungită atât cât se menţine trombocitul

respectiv (7 - 10 zile). Inactivarea completă a COX din trombocite se obţine la 160 mg/zi

aspirină, iar 75 mg/zi menţin continuu această inhibiţie. La aceste doze se obţine efectul

antitrombotic. Doze mai mari inhibă şi sinteza de prostaciclină în celulele endoteliului vascular,

prostaciclină care are efect antiagregant. Deci dozele mari de aspirină favorizează trombozele.

Utilizări terapeutice

- boală coronariană;

- suspiciune de infarct de miocard sau infarct diagnosticat;

- angină instabilă;

- prevenirea ictusului la bolnavi cu fibrilaţie atrială. Dozele mici sunt bine suportate. Doza 75 mg/zi sau 200 mg la 2 zile.

Sulfinpirazona

Metabolit al fenilbutazonei. Inhibă reversibil ciclooxigenaza (efect de durată relativ

scurtă)şi deci împiedică sinteza tromboxanului A2, blocând reacţia de de eliberare

(plachetele aderate eliberează acid arahidonic). În plus, micşorează capacitatea de aderare a

plachetelor de endoteliul vascular lezat. În infarctul de miocard scade mortalitatea şi pericolul reinfarctizării. Se

administrează oral 200 mg de 4 ori pe zi.

Efecte adverse: intoleranţă gastrică, rar sângerări gastrointestinale, exanteme cutanate.

Mai greu suportat decât aspirina.

Indobufen

Antiagregant plachetar, inhibitor specific al formării de TxA2, se utilizează oral în

prevenirea trombozei, în vasculopatii periferice.

Antiagregante plachetare care acţionează prin creşterea AMPc

Dipiridamol

Puţin eficace ca antianginos, inhibă unele funcţii ale trombocitelor, prelungind viaţa

lor datorită, probabil modificării interacţiunii cu suprafeţe străine de organism (material

protetic) şi cu peretele vascular lezat. Inhibă fosfodiesteraza plachetară cu creşterea AMPc şi

blochează captarea şi metabolizarea adenozinei. Această acţionează pe receptorii A2 de pe

trombocite, cu stimularea adenilatciclazei şi creşterea AMPc. La doze mai mari stimulează

eliberarea de prostaciclină din endoteliul vascular, care are efect antiagregant. Se împiedică

astfel agregarea plachetară.

În doze de 450 mg/zi poate reduce incidenţa emboliilor la purtătorii de valve

cardiace. Asocierea cu aspirina permite folosirea unor doze de 100 mg pe zi.

Prostaciclina şi analogi sintetici

Prostaciclina (PGI2 sau epoprostenol)

Derivat lipidic bioactiv provenit din acidul arahidonic, care se formează la nivelul

endoteliului vascular are proprietăţi antiagregante. Acţionează pe receptori specifici

membranari, cuplaţi cu proteine G, cu activarea adenilatciclazei şi creşterea AMiPc.

Iloprost - analog sintetic al epoprostenolului. Se administrează în perfuzie i.v. Acţiune

asemănătoare prostaciclinei naturale:

- inhibă agregarea plachetară;

- dilată arteriolele şi venulele;

- activează fibrinoliza.

Se utilizează în vasculopatii periferice (sindrom Raynaud, acrocianoză, trombangeită

obliterantă).

Produce reacţii adverse ca cefalee, transpiraţii, parestezii, febră, aritmi i, greaţă, vomă,

colici intestinale; teratogenitate etc.

Blocante ale agregării plachetare induse de adenozin-difosfat

Ticlopidina (Ticlid®

)

Receptorii purinergici răspund la nucleotide extracelular ca agonişti. Trombocitele

conţin 2 tipuri de receptori P2Y cuplaţi cu proteine G. ADP (adenozin difosfat) activează

receptorul P2Y1 şi favorizează agregarea plachetară. Celelalt receptor P2Y2 este cuplat cu

proteina Gi şi activat de ADP inhibă adenilatciclaza cu scăderea AMPc şi se produce o activare

mai redusă a trombocitelor. Inhibarea fiecăruia dintre cei doi receptori va bloca activarea

trombocitelor. Ticlopidina blochează receptorul ADP cuplat cu proteina Gi de pe trombocite.

Maximum inhibiţiei agregării plachetare apare după 8 - 11 zile. Durează câteva zile după

întrerupere.

Efecte:

- inhibă marcat funcţiile trombocitelor;

- împiedică adeziunea şi agregarea trombocitelor;

- nu permite retracţia cheagului;

- prelungeşte timpul de sângerare;

- împiedică expunerea receptorilor membranari plachetari glicoproteici GPIIb/IIIa

şi/sau blocarea acestora, fapt ce nu permite fibrinogenului să se fixeze de plachete şi să se lege

între ele. Acţiunea este slabă in vitro, dar intensă in vivo.

Se absoarbe bine din tubul digestiv. Se pare că ticlopidina este un promedicament care se

metabolizează hepatic într-un metabolit activ prin citocromul P450. Se leagă peste 90% de

proteinele plasmatice. T1/2 este de 35 - 50 ore. Eliminare preponderent renală, dar şi fecală.

Doza orală uzuală este de 250 mg de 2 ori pe zi.

Utilizări

- prevenirea accidenteior trombotice cerebrale;

- angina instabilă;

- în asociere cu aspirina în angioplastie sau aplicarea de stent boala coronariană,

împiedicând tromboza în zona stentului;

- arteriopatii cronice ale membrelor inferioare;

- hemodializă cronică, pentru prevenirea tulburărilor funcţiilor trombocitelor.

Efecte adverse

- greaţă, vomă, diaree;

- neutropenie peste 1 % din pacienţi;

- trombocitopenie;

- rar purpură tromocitopenică;

- creşterea transaminazelor şi a fosfatazei alcaline;

- hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie.

Clopidogrel (Plavix®

) Tienopiridină înrudită cu ticlopidina. Ca mecanism blocarea selectivă şi ireversibilă a

receptorilor pentru ADP de la nivel plachetar. Este mai puţin toxică, produce mai rar leucopenie, trombocitopenie, purpură

trombocitopenică trombotică. Doza iniţială este de 300 mg şi apoi 75 mg/zi. Este echivalentă cu

aspirina în prevenirea secundară a stroke-ului.

Inhibitori ai glicoproteinei Ilb/IIIa

Glicoproteina IIb/IIIa este o integrină pe suprafaţa trombocitelor numită αIIBβ3 - un

receptor de tip glicoproteină dimerică pentru fibrinogen şi factorul von Willebrand care

ancorează trombocitele de suprafeţe străine şi între ele mediind agregarea. Receptorul este

activat de agonişti ca trombina, colagen, TxA2 şi dezvoltă locuri de legare pentru aceşti

liganzi. Aceşti liganzi nu se leagă de trombocite în repaus. Inhibiţia legării de acest receptor

blochează agregarea plachetară indusă prin oricare din agoniştii de mai sus.

Medicamentele din această grupă: abciximab, eptifibatida, tirofiban.

Anticorpi monoclonali blocanţi ai receptorilor GP IIb/IIIa Abciximab Este un fragment FAB de anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G, obţinut

prin inginerie genetică fiind o clonă de tip om-şoarece, fragment antitrombocite umane. Acţionează direct împotriva receptorului αIIBβ3. Se leagă de asemenea de receptorul pentru vitronectin (glicoproteină implicată în adeziunea celulară şi hemostază) de pe trombocite, celu!e endoteliale vasculare şi celulele musculare netede.

Se utilizează în angioplastie pentru a preveni restenozarea coronarelor, infarctul miocardic recurent şi moartea. Inhibiţia agregării plachetare in vitro este de 18 - 24 ore.

Efecte adverse majore:

- sângerare, trombocitopenie; - sensibilizare, descreşterea efectului terapeutic prin apariţia de anticorpi anti-

abciximab.

Inhibitori peptidici de tip RGD ai receptorilor plachetari GP IIb/IIIa Eptifibatida

Este o hexapeptidă ciclică sintetică, cap de serie al unor noi clase de inhibitori ai

funcţiilor plachetare (dezintegrine), datorită similarităţii sterice cu partea activă a moleculei de

fibrinogenului. Secvenţa peptidică de tip RGD (prescurtare convenţională pentru

secvenţa peptidică de tip arginină-glicină-aspartat) se găseşte la nivelul moleculei

fibrinogenului fiind indispensabilă pentru legarea acestuia de receptorii plachetari membranari

specifici (GP IIb/IIIa). Epifibatida inhibă locul de legare RGD pe αIIBβ3. Blochează agregarea

plachetară. Nu interacţionează cu receptorul pentru vitronectin.

Se utilizează în angina instabilă, în intervenţii pentru angioplastie coronariană, infarct non Q. Durata de acţiune este relativ scurtă, dispare după 6 - 12 ore de la întrerupere. Se administrează i.v. în bolus iniţial şi apoi în perfuzie, tratament numai în conditii de spitalizare.

Efecte adverse - risc de sângerare, uneori trombocitopenie, hipotensne arterială, aritmii

cardiace.

Inhibitori nepeptidici ai receptorilor plachetari GP IIb/IIIa

Tirofiban

Este un inhibitor de tip non-peptid cu moleculă mică al receptorului αIIBβ3 (GP

IIb/IIIa).

Prezintă durată scurtă de acţiune.

Utilizări: infarct de miocard, angină pectorală.Acţiune asemănătoare

eptifibatidei.

Efecte secundare: favorizează hemoragiile, greaţă, vomă.

Antiagregante plachetare care împiedică acţiunea factorului VIII Dextranii Polizaharide de origine microbiană, produse de Leuconostoc mesenteroides, ce

formează soluţii coloidale, folosit ca substituient de plasmă.

Inhibă funcţia plachetelor in vivo şi poate prelungi timpul de sângerare. Aciunea inhibitoare reversibilă asupra funcţiilor plachetare (efect antisludge) prin împiedicarea factorului VIII al coagulării.

Ameliorează microcirculaţia şi împiedică staza, diminuând procesul de formare a

agregatelor plachetare şi scăzând hipercoagulabilitatea sângelui.

În afara interfeţelor de ordin fizic, efectul antiplachetar se datorează inhibării receptorilor tromboxanului pentru profilaxia trombozelor după intervenţii chirurgicale.

Dextranii pot produce: - erupţii cutanate;

- vertij;

- reacţii anafilactoide.

MEDICAŢIA FIBRINOLITICĂ SAU TROMBOLITICĂ Plasminogenul nativ, format în ficat, este o glicoproteină monocatenarc cu 791

aminoacizi cu o porţiune de dimensiune mare - catena grea şi una de dimensiune mică - catenă uşoară. Lanţul uşor prezintă un sediu catalitic serină-histidină-arginină. Gluplasminogenul poate fi desfăcut de către plasmină pierzând peptida de activare (rest de 76 AA). Rezultă o moleculă ceva mai mică, cu o lizină terminală denumită lisplasminogen, care este un substrat mult mai bun pentru activatori, respectiv se transformă mai uşor în plasmină activă. Activarea în plasmină permite lanţul uşor să-şi modifice conformaţia, devenind capabil de activitate proteolitică.

Alfa2-antiplasmina este o glicoproteină care formează cu plasmina un complex stabil, deci o inactivează. Concentraţia sa plasmatică este suficientă pentru a inhiba 50% din plasmină. Când apare activarea masivă a plasminogenului inhibitorul scade şi plasmina liberă crează o"stare litică sistemică" în care hemostaza este dirninuată. Fibrinogenul este distrus şi produşii de degradare scad formarea fibrinei şi creşte sângerarea.

Plasminogenul poate fi activat în plasmină:

- pe calea intrinsecă dependentă de factorul XII al coagulării (puţin importantă);

- pe cale extrinsecă, prin activatorul tisular al plasminogenului - t-PA (tissue-type

plasminogen activator; format de endoteliul vascular) şi prin urokinază - UK sau activator de

tip urinar al plasminogenului - u-PA (urinary-tipe plasminogen activator; formată de

celulele renale), provenind dintr-un precursor monocatenar denumit prourokinaza sau scu-PA

(single chain urinary-tipe plasminogen activator); - prin activatori exogeni folosiţi ca medicamente cum sunt streptokinaza sau

preparate medicamentoase de urokinază, activator tisular etc.

Fibrinolitice lizează cheagul de fibrină. Ele acţionează prin activarea

plasminogenului în plasmină, enzimă fibrinolitică fiziologică.

Introduse în circulaţia sistemică, se leagă de plasminogen fixat pe cheagul de fibrină şi

lizează fibrina, desfăcând cheagul. Se produce recanalizarea vasului obturat prin trombus.

Proteoliza se exercită mai mult sau mai puţin şi asupra fibrinogenului din plasmă. O parte sunt

fibrino-selective, acţionând numai la nivelul trombusului.

Fibrinogenoliza însă micşorează vâscozitatea şi ameliorează proprietăţile reologice ale

sângelui. Tromboliza este mai eficace în primele zile de la producerea trombusului.

Trombusul vechi este greu de atacat.

Sunt utile în:

- infarctul acut de miocard - mai ales în primele 4 ore de la debut;

- embolie pulmonară;

- tromboza venoasă profundă;

- ocluzie arterială periferică.

Există riscul retrombozării.

Complicaţia principală - hemoragia.

În tratamente de durată se urmăreşte timpul de trombină. Hemoragia apare datorită

efectului trombolitic. Medicamentele nu fac diferenţiere între trombusul ocluziv şi cel

hemostatic. Intervin apoi hipofibrinogenemia, scăderea concentratiei factorilor V şi VIII şi

afectarea funcţiilor plachetare.

Tromboliticele se administrează i.v. în perfuzie. Se pot introduce şi local

intraarterial, respectiv intracoronarian.

Streptokinaza

- enzimă purificată obţinută din filtratul culturii de streptococi beta-hemolitici.

Formează un complex echimolecular cu plasminogenul, transformându-l în plasmină, cu

proprietăţi trombolitice. Se reduce nivelul fibrinogenului, plasminogenului, a alfa -2

antiplasmină şi se produce creşterea produşilor de degradare a fibrinei.

Prezintă:

- selectivitate mică pentru fibrină şi trombus;

- stare proteolitică plasmatică marcată;

- incidenţa reperfuzării coronarelor 60 - 70% (în primele 3 ore de la debut);

- o incidenţă de 15% a reocluzării scade la asocierea cu aspirină.

Se utilizează în:

- infarct acut de miocard;

- embolie pulmonară acută;

- tromboză venoasă profundă a extremităţilor inferioare;

- ocluzii tromboembolice ale arterelor periferice, de preferat intraarterial.

Durată scurtă de acţiune - administrare în perfuzie.

Tromboliza sistemică pe termen lung obligă la controlul timpului de trombină. Efecte

adverse:

- sângerări, foarte grav hemoragii cerebrale;

- riscul embolizării distale;

- hipoensiune datorită vasodilataţiei;

- reacţii alergice, rareori şoc anafilactic;

- rezistenţă la streptokinază datorită prezenţei de anticorpi specifici.

Anistreplaza - complex activator ce cuprinde streptokinaza cuplată cu

lisplasminogen (uman) acilat. Datorită acilării centrului catalitic al porţiunii plasminice,

compusul este inactiv ca atare şi este protejat de degradare prin inhibitorii proteazelor din

plasmă. După injectarea i.v., se leagă de lanţurile de fibrină şi desface gruparea acil, ceea ce

permite iniţierea treptată a proteolizei.

Are selectivitate mică pentru fibrină din conţinutul trombusului. Afectează fibrinogenul din plasmă, provocând sindrom litic caracteristic, cu

scăderea vâscozităţii sângelui. Indicaţii - infarct acut de miocard. Are efect durabil şi se poate injecta i.v. în bolus. Complicaţii: hemoragii şi reacţii alergice.

Urokinaza

- proteină sintetizată în rinichi; - activator direct al plasminogenului pe care îl transformă în plasmină. Prezenţa

fibrinei îi creşte activitatea. T1/2 scurt. Se administrează în perfuzie, uneori se injectează intraarterial în apropierea locului

trombozei sau emboliei. Indicaţii:

- infarct miocardic acut;

- embolie pulmonară.

Posibil hemoragii şi episoade febrile. Nu este antigenică.

Nasaruplaza sau prourokinaza - formă precursoare inactivă circulantă a

urokinazei. Se foloseşte preparatul obţinut prin recombinarea ADN - pro-urokinaza. Se administrează în perfuzie i.v. şi formează la suprafaţa fibrinei urokinaza cu dublu lanţ, activă.

Are electivitate mare de acţiune pentru cheagul de fibrină. Proteoliză plasmatică este slabă. T1/2 scurt.

Activator tisular al plasminogenului (t-PA). Este o serinprotează secretată de

endoteliu, izolată din supernatantul unor culturi de celule de mamifer heterologe.

Preparatul rt-PA (recombined tissue-type plasminogen activator) se obţine prin

recombinarea ADN - Alteplaza.

În stare inactivă se prezintă ca o glicoproteină monocatenară. Pe suprafaţa cheagului

de fibrină este transformată de către urme de plasmină într-o moleculă bicatenară, cuprinzând

un lanţ greu şi unul uşor, legate disulfidic. Catena grea conţine locuri de legare, iar cea uşoară

sedii cu activitate serin-proteazică. Eficacitatea catalitică a celor două forme moleculare este

egală în prezenţa fibrinei, dar în absenţa acesteia, forma bicatenară este mult mai activă decât

cea monocatenară. Alteplaza este produsă astăzi prin recombinarea genetică. Are electivitate mare de acţiune asupra fibrinei, proteoliza plasmatică fiind slabă. O variantă mutantă prin deleţie a t-PA - Reteplaza are eficacitatea şi toxicitatea

alteplazei. Indicaţii: Infarct acut de miocard precoce în asociere cu heparină.

Alteplaza are T1/2 scurt şi se administrează în perfuzie i.v. Reteplaza se administrează i.v.

în bolus.

În prezent se recomandă, din cauza farmacocineticii dezavantajoase, asocierea de alteplază

cu streptokinază sau urokinază.

Risc de hemoragii asemănător.

Noile anticoagulante orale – mecanism de acţiune

Noile anticoagulante orale şi asocierea cu antiagregante plachetare

Casacada coagulării – calea extrinsecă şi intrinsecă