mecanismul de actiune al hormonilor

7/28/2019 Mecanismul de Actiune Al Hormonilor

1/7

Curs 2 Mecanismul de actiune al hormonilorHormonii i produc efectele la nivel celular fie prin-reglarea funciei nucleare (reglare cantitativ-modificarea activitii unorenzime existente n celule (reglare calitativ)1. Hormoni care se leag de receptori membranariA.Mesager secund AMPcHormon adrenocorticotrop (ACTH)

Hormon luteinizant (LH)

Hormon foliculo

stimulant (FSH

Hormon tirostimuIant(TSH)

Hormon meIanocitostimuIant(MSH)

Lipotropina(LPH)

AngiotensinaII

Hormon antidiuretic (ADH)

Hormon paratiroidian (PTH)

Calcitonina

Glucagon

Catecolamine adrenergice

Catecolamine 2adrenergiceSomatostatina

Hormon eliberator alcorticotropinei(CRH)

-Opioide

B. Mesager secund Ca2+Hormon eliberator altireotropinei(TRH)Catecolamine 1adrenergiceAngiotensin IIHormon eliberator algonadotropinei(GnRH)AcetilcolinaC. Mesager secund necunoscut

Insulina

Factori de cretere insulinoizi (IGF I, IGFII)Hormonul de cretere (GH) Prolactina (PRL)

Somatotropina corionicFactorul de cretere al nervilor (NGF)Factorul de cretere epidermic (FCE)Factorul de cretere fibroblastic (FCF)Ocitocina

2. Hormoni care se leag de receptori intracelulari

Glucocorticoizi

Mineralocorticoizi

Estrogeni

Progesteron

Androgeni

-Hormoni tiroidieni (T3, T4)

1,25dihidroxivitaminD3; 1,25dihidroxicolecalciferol; Calcitriol1,25(OH)2D3


2/7

I. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrosolubili (hidrofili)

Hormonii hidrosolubili nutraverseaz membrana celulelor int ci se fixeaz pe receptorii membranari.Fixarea hormonului pe receptor, activeaz un sistem transductor, caretransform semnalul extern(mesagerul prim) in semnal intracelular (mesager secund).

Formarea mesagerilor secunzi implic existena unor sisteme transductoare a mesajelor externe.

Mesagerul secund reprezint hormonul n celul:este un compus chimic ce interacioneaz n interiorul celuleiiniiind evenimente care duc la: activarea sau

inactivarea enzimelor

Cu toate c: hormonii sunt ntrun numr maremesagerii secunzi intracelulari sunt ntrun numr redus

Rolul de mesager secund este ndeplinit de diferii compui:-AMPc (acidadenozinmonofosforic ciclic)GMPc (acid guanozinmonofosforic ciclic)

Ca2+

DAG (diacilglicerol)

IP3(inozitoltrifosfat

Dup mecanismul de aciune, hormonii peptidici se mpart n 3 grupuri:a) un grup ce acioneaz prin intermediul adenilatciclazei,avnd ca mediator secundar AMPC

b) un grup ce acioneaz prin activarea turnoverului fosfolipidelor membranare,avnd ca mediatorsecundar Ca2+

c) un grup al crui mecanism de aciune nu este pe deplin elucidat

Mesagerii secundari ai unor hormoniAMPc mesager secund pentru:Glucagon

Catecolamine prin receptori adrenergici

Catecolamine prin receptori 2adrenergiciParathormonulCalcitonina

Vasopresina

AngiotensinaII

Somatostatina

Corticotropina

Hormonul foliculostimulant(FSH)

Hormonul luteinizant(LH)

Hormonul eliberatoral corticotropinei(CRH)

Hormonul tiroiodostimulant(TSH)

GMPc mesager secund pentru:Factorul atrial natriuretic


3/7

Rodopsina

Ca2+, IP3, DAG mesageri secunzi pentru:Catecolamine prin receptori 1adrenergiciGastrina

Colecistokinina

Oxitocina

Hormonul eliberator al gonadotropinelor(GnRH)

Sistemul mesagerial cuprinde:receptorul hormonal

sistemul de cuplare a complexului hormonreceptor cu sistemul efector

sistemul efector care genereaz mesageri secunziaciunea mesagerului secund asupra unor proteine int, caredeterminrspunsul biologic

Sistemele efectoare generatoare de mesageri secunzi sunt:

1. sistemul adenilatciclazei

2. sistemul fosfolipazei C

3. sistemul guanilatciclazei

1. Sistemul efector al adenilatciclazeicuprinde:receptori hormonali

proteinele reglatoare Gs i Giadenilatciclaza

fosfodiesteraza

Adenilatciclaza este:o enzim situat n membrana celular a celuleloreucarioteactivat de Gs

inhibat de Gi, scade AMPc intracelular

AMPcul a fost descoperit n 1950 de ctre Earl Sutherland i a fostprimul compus cu rol de mesagersecundar.AMPc se sintetizeaz din ATP (adenozin trifosfat), sub aciunea adenilatciclazei.

Proteinele Gdenumirea lor, provine de la capacitatea de a lega nucleotide cu guanin (GDPguanozin difosfat, GTPguanozin trifosfat).

aceste proteine intervin, dup fixarea hormonului pe receptorii membranari, cuplnd complexul

hormonreceptor la sistemele celulare efectoare, generatoare de mesageri secunzi.

Proteinele Gp:activeaz fosfolipaza Cdeterminnd formarea DAG i IP3 ca mesageri secunziceea ce duce la creterea concentraiei intracelulare

de Ca2+

O alt protein din familia proteinelor G:Transducina Gtcupleaz: rodopsina (proteina fotoreceptoaredin celulele cu conuri de la nivelul retinei) cu o GMPc fosfodiesteraz, scznd concentraia GMPc.Familia de proteine G cuprinde multe alte proteine, ale cror structur i funciesunt nc n studiu.

Recent sa demonstrat c asupra adenilatciclazei acioneaz dou sisteme distincte: unul stimulator i

unul inhibitor, fiecare constituit1.dintrun receptor specific (situat pe suprafaa extern a membranei plasmatice2. i o pereche de proteine reglatoare (situate pe suprafaa intern a membranei plasmatice)


4/7

Adenilatciclazaeste prezent la toate organismele, de la bacterie la om.Enzima activat, catalizeaz hidroliza ATP,cu eliberarea AMPc, reacie ce are loc n prezena Mg2+.

Hormonii care activeaz adenilatciclaza sunt:glucagonul

ACTH

parathormonul

adrenalina prin receptori adrenergici

Hormonii care inhib activitatea adenilatciclazei sunt:catecolaminele prinreceptori2adrenergiciangiotensina II

somatostatina

opiaceele

AMPc are o via scurt, deoarece este descompus rapid prinhidroliz la AMP (adenozin monofosfat).Fosfodiesteraza este enzima care catalizeaz aceast reacie.Fosfodiesteraza este

activat de: Ca2+prostaglandine

insulina

IGF (factor de cretere insulinic)

inhibatde: hormonii steroizihormonii tiroidieni

metilxantine (cafeina, teofilina)

Teofilina din ceai i cafeina din cafea,ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explic efectul stimulator alacestor produi, n sensul c,pentru AMPc ele mimeaz ncelul, efectul hormonului, prelungind

aciunea acestuia.Durata de via a AMPc depinde de activitatea

adenilatciclazei

fosfodiesterazelor

Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene:

prin legarea sa la o protein reglatoare (la procariote) sauactiveaz proteinkinazespecifice, de exemplu proteinkinaza A (la eucariote)

Proteinkinazele AMPc dependente

Proteinkinazele activate de AMPc:sunt cunoscute ca proteinkinaze A (I i II)au specificitate pentru resturile de serin sau treonin din proteina pe care o regleazDeidiveri hormoni determin formarea aceluiai mesager secund, rspunsul celular poate fi maimult sau mai puin specific, depinznd de natura proteinelor care sunt substrat al proteinkinazei A.Exemplu: prin fosforilare se mrete sau se micoreaz activitatea catalitic a unei enzime.Dac proteina fosforilat este eansi o kinaza are loc o amplificare ncascad a semnalului iniial

FosfoproteinfosfatazeleAceste enzime catalizeaz:

defosforilarea proteinelor fosforilate de ctreproteinkinaza A

semnalul hormonalse stinge proteinele revin la forma anterioarreceptrii mesajului hormonalCiclul fosforilaredefosforilare a proteinelor, intervine i n:procesele de diviziune celulartranscriere i traducere a unor gene


5/7

2.Sistemul efector al fosfolipazei C

Acest sistem efector este alctuit din:receptori hormonali

proteine Gp

fosfolipaza C

proteinkinaza C

Fosfolipaza Ceste o enzim din membrana plasmaticcatalizeaz reacia de hidroliz a fosfatidilinozitol4,5difosfat (fosfolipid membranar) IP3 i DAG

Cei doi produi de reacie IP3 si DAG acioneaz ca mesageri secunzipentru hormonii ai crorreceptori sunt cuplai cu proteinele GpIP3 este: un polianion, puternic hidrofil

difuzeaz n citosoldetermin eliberarea Ca2+din reticulul endoplasmatic n citosol

DAGeste:un compus liposolubil

rmne ancorat de membrana plasmatic de undeactiveaz proteinkinaza CHormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt:catecolaminele prin receptori adrenergiciacetilcolina prin receptori muscarinici

gastrine

colecistokinina

hormonul eliberator al gonadotropinelor(GnRH)

Proteinkinaza C este:o protein ce se gsete n membrana plasmaticprezint mai multe izoforme

unele sunt activate numai de DAG altele necesit pentru activare i ioni de Ca2+

-are specificitate pentru resturile de serin sau treonin, dar diferite de cele fosforilate de proteinkinaza ACa2+:mediaz efectele intracelulare ale multor hormoniconcentraia citosolic este foarte mic, 107106Mconcentraia calciului extracelular este de 103MConcentraia calciului intracelular este meninut mic prin funcionarea unor pompe de Ca2+, care scotcalciul din celul. n aceelai scop funcioneaz mecanisme ce depoziteaz Ca2+n mitocondriii n reticulul endoplasmic.Rolurile reglatoare ale Ca2+sunt mediate de proteine specifice.

Calmodulina, este:o protein mic ce conine 148 aminoaciziprezent n toate celulele eucariotepoate fixa patru ioni de Ca2+/molecul determinnd trecerea acesteia ntro conformaie mai compact,

activ, capabil s interacioneze cu o alt protein n care induce o tranziie conformaional i astfel semodific funcia proteinei.

Complexul Ca2+calmodulin regleaz:contracia musculaturii netedeactiveaz pompa de Ca2+ din membrana plasmatic

regleaz activitatea unor proteinkinaze

interfer n celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activitii adenilatciclazei, guanilatciclazei,fosfodiesterazelor


6/7

3. Sistemul efector al guanilatciclazei

GMPc este:un mesager intracelular asemntor cu AMPcdar de impotanmai micEste alctuit din:guanilatciclaza

proteinkinaze GMPc dependente

Guanilatciclaza este o enzim ce prezint dou izoforme: una membranar-una citoplasmatica

a) Guanilatciclaza membranar ,are:funcie de receptor (domeniu extracelular)funcie de sistem efector ce genereaz mesagerul secund GMPcFactorul atrial natriuretic (un hormon ce conine 28 de aminoacizi) este:secretat de celulele cardiace atriale

acioneaz la nivelul: rinichiului i azonei glomerulare amedulosuprarenalelor

Rspunsul celularca urmare a aciunii hormonale este reprezentat de:creterea volumului urinarcreterea eliminrii de Na+scderea secreiei de renin i aldosteronb) Guanilatciclaza citosolic ,este:solubilreprezint sistemul efector pentru monoxidul de azot (NO).NO a fost identificat cu factorul de relaxare derivat din endoteliuEDRFendothelium derived relaxing factor

este hormon paracrin

acioneaz asupra multor celuleeste un factor reglator al presiunii sanguine

mediaz citotoxicitateaeste implicat n neurotransmisie

NO este sintetizatde ctre:un sistem enzimatic cu funcieoxidazic (NOsintetaza)folosind ca precursor arginina

NO:activeazn celulele intguanilatciclaza citoplasmaticcu formare de GMPccare mediaz relaxarea muchilor neteziGMPc, este:sintetizat prin reacia catalizat de guanilatciclaza din GTPdescompus prin reacia catalizat de GMPcfosfodiesterazaEfectele GMPc n multe cazuri antagonizeaz cu cele produse de AMPcexemplu:

GMPc: este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene (cu cornuri i bastonae)Semnalul luminos receptat de rodopsin prin intermediul unei proteine din familia G (transducina )determin :activarea GMPcfosfodiesterazei

are loc scderea concentraiei intracelulare de GMPcnchiderea canalelor pentru Na+

creteconcentraia Na+ intracelularare loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui n senzaia de lumina


7/7

II. Mecanismul de aciune al hormonilor liposolubili (hidrofobi)

Receptorii acestor hormoni sunt intracelulari.

Hormonii hidrofobi:ptrund n celula int prin difuzie in citoplasm sau nucleu i gsesc receptorii specifici cu care formeaz complexul hormonreceptorLegarea hormonului la receptor:modific conformaia receptoruluil face apt s interacioneze cu o poriune din cromatina nuclearn nucleu, complexul hormonreceptor este recunoscut i este legat specific deo anumit poriune a

ADNului, numit element de rspuns hormonalInteraciunea hormonreceptorelement de rspuns hormonal are repercursiuni asupra promotorului careva modula iniierea transcrierii uno rgene specifice:fie stimulnd iniierea transcrierii- gene specifice din ADN vor fi transcrise sub form de ARNm(acidribonucleic mesager) care eliberati in citoplasma vor genera prin traducere la nivelul ribozomilor proteine cu

functii specifice

- fie blocnd-oDup acest mecanism acioneaz hormonii steroizi i tiroidieni.

Dup interacia cu receptorul i obinerearspunsului celular, complexul hormonreceptor sufer un procesde disociere:hormonul trece n sngede unde este luat de ficat i catabolizat, iar-receptorul se recicleazPrin aciunea la nivelul membranei celulare hormonii tiroidieni stimuleazptrunderea aminoacizilor curadical hidrofob i a glucozei n celule.

TULBURRI DE HIPOI HIPERSECREIE

Secreia hormonalpoate fi perturbat n sensul:producerii unei cantiti mici de hormon n raport cu necesitileorganismuluitulburri de hiposecreieproducerii unei cantiti prea mari de hormon i atunci n organism apar tulburri de hipersecreieTulburrile funcionale ale glandelor endocrine reprezint o problem dintre cele mai complexe aleterapeuticii

TERAPEUTICA ENDOCRINn cazul tulburrilor de hiposecreie endocrinse practic:o terapie de substituiese administraz bolnavului o cantitate dehormon natural corespunztoaredeficitului glandular existent.

Se mai pot utiliza derivai de sintez ai unor hormoni naturali, avantaje:

activitate mult mai mare

posibilitatea de a putea fi administrai oralSe mai pot utiliza hormoni artificiali:

substane foarte diferite structural de hormonii naturalidar care au activitate biologic similar (antidiabeticile de sintez)Tulburrile de hipersecreieSe datoresc frecvent unei hipertrofii a glandelor endocrineatunci: se intervine chirurgical sau

se practic radioterapiaSau se poate aplica tratamentul cu antagoniti hormonalisubstane carepot inhiba pe cale farmacologicsecreia excesiv de hormoni (medicamente antitiroidiene).Terapia hormonal:trebuie practicat cu grij i sub un control medical riguros pentru a nu se ajunge latulburri de supradozare si la efecte adverse

mecanismul de actiune al hormonilor

Documents