Curs 6 |

2016-2017

STRESUL ŞI

MECANISMELE

IMPLICATE ÎN

ADAPTARE ŞI BOALĂ

Homeostazia – constanța mediului intern – parametri hematologici/biochimici în limite normale – independent de schimbările care intervin în mediului extern;

Sistemele de control/menținere a Homeostaziei:

- includ structuri ale SN Autonom simpatic, și ale Sistemului hormonal, care acționează:

- fie la nivelul organelor și țesuturilor, determinând răspunsuri funcționale;

- fie la nivelul întregului organism, controlând relațiile dintre organele/sistemele organismului.

- mecanismele de control se bazează pe principiul feedback-ului negativ - autocontrolul se realizează prin raportarea permanentă a structurilor neuro-endocrine la valorile normale ale parametrilor interni.

CONCEPTUL DE HOMEOSTAZIE

Conceptul de Stress - încordare, presiune, povară, forţă, suprasolicitare, tensiune sau constrângere.

Hans Selye -1930 - ansamblu de reacţii biologice elaborate de organism în momentul confruntării cu o acţiune externă exercitată asupra sa de o paletă foarte largă de agenţi cauzali.

Agenţi stresogeni:

- factorii fizici (ex: traumatismele, iradierea),

- chimici (ex: substanţele toxice, citostatice),

- biologici (ex: infecţii bacteriene, virale, parazitare)

- psihici (ex: emoţii negative sau pozitive foarte intense, poluarea fonică, supraaglomeraţia, manipularea brutală), care determină apariţia a numeroase răspunsuri morfo-funcţionale, în special de natură neuro-endocrină (ex: hipofizare, suprarenaliene) şi imunitară .

Allostazia sau Heterostazia definește procesul de restabilire a stabilității mediului intern (Homeostaziei) prin modificări ale parametrilor fiziologici sau prin răspunsuri comportamentale adecvate.

Mecanisme implicate în realizarea Alostaziei:

- modificări ale hormonilor axului HPA;

- reacții ale Sistemului Nervos Autonom Simpatic;

- sinteza unor citokine de tipul IL-6 și TNF alfa;

- implicarea multor altor sisteme;

Răspunsurile elaborate au un caracter adaptativ, și sunt de scurtă durată(McEwen & Wingfield 2003).

ALOSTAZIA/HETEROSTAZIA

WALTER CANNON HANS SELYE (1871 – 1945) (1907 — 1982)

W. Cannon - Homeostazie – succesiune de procese fiziologice coordonate având ca scop menținerea constanței mediului intern.

H. Selye – Conceptul de Stress – succesiune de răspunsuri de adaptare/apărare la acțiunea unor factori amenințători/lezionali.

Stress – concept dezvoltat de H. Selye (1930)

H. Selye a descris (1930) în urma efectuării unor experimente pe șobolani în vederea identificării și carcaterizării hormonilor sexuali:

- 2 sindroame de stress de adaptare, cu manifestări locale și sistemice,

+ o triadă simptomatică, constând în:

- hipertrofia glandelor corticosuprarenale;

- atrofia timusului și a țesuturilor limfoide;

- ulcerații și hemoragii gastro-intestinale.

Manifestările lezionale au fost asociate SINDROMULUI

GENERAL DE ADAPTARE indus cu ajutorul unor cantități crescute de Cortisol, caracteristice formelor de Stres cronic.

CONCEPTUL DE STRESS

Manifestări principale:

- SLA se desfășoară într-un timp scurt (ore);

- SLA este strict limitat la locul de acțiune al

factorului patogen/stresogen;

- SLA constituie o reacție de apărare locală, care

se manifestă printr-un răspuns inflamator acut,

caracterizat prin cinci simptome patognomonice:

- rubor sau hiperemia locală,

- calor sau creșterea locală a temperaturii,

- tumor sau tumofierea zonei afectate,

- dolor sau sensibilitate dureroasă crescută,

- functio laesa sau impotența funcțională.

Sindromul local de adaptare la Stress (SLA)

Manifestări clinice:

- se desfășoară în timp îndelungat (luni, ani);

- implică răspunsuri ale întregului organism, prin:

- activarea SN Autonom/Vegetativ Simpatic,

- mobilizarea Axului Hipotalamo-Hipofizo-Suprarenalian (HHSR);

SGA evoluează în 3 etape:

- etapa de Alarmă;

- etapa de Rezistență;

- etapa de Epuizare (nu este obligatorie).

SGA asigură restabilirea homeostaziei (în cursul etapei de rezistență) sau duce la alterarea progresivă a homeostaziei, uurmată de instalarea bolilor sau Moarte.

Sindromul General de Adaptare la Stress (SGA)

SINDROMUL GENERAL DE ADAPTARE

Manifestări clinice și paraclinice:

- debutează în momentul interacțiunii cu factorul

stresogen, care provoacă actuivarea SNA și Axului HHSR.

- modificările funcționale produse de creșterea nivelului

plasmatic al catecolaminelor (A/NA) sunt responsabile de reacția

de fugă sau de luptă (fight or flight reaction);

- rezistența organismului la acțiunea factorului

stresant/pathogen devine din ce în ce mai slabă;

- modificările care afectează homeostazia în cotextul

persistenței factorului stresant au tendința de a depăși limitele

normale de variație specifice speciei/rasei/individului:

- se instalează tulburări funcționale sistemice ;

- crește vulnerabilitatea la îmbolnăvirile specifice

(bacteriene, virale, parazitare, tumorale, carențiale etc).

ETAPA DE ALARMĂ

Manifestări clinice și paraclinice :

- revenirea la normal a funcțiilor SN vegetativ, și respectiv a

funcționării Axului HHSR;

- normalizarea concentrației catecolaminelor și cortisolului;

- dispariția reacțiilor de fugă sau luptă;

- capacitatea de rezistență a organismului la solicitarea

factorilor de stress este din ce în ce mai accentuată;

- organismul animal alege modalitatea cea mai eficientă și

economică de adaptare la stress;

- se restabiliște homeostazia, însă cu un consum energetic

foarte mare, obținut prin creșterea metabolismului intermediar.

ETAPA DE REZISTENȚĂ

Manifestări clinice și paraclinice:

- creșterea concentrației plasmatice de cortisol;

- sunt evidente consecințele creșterii cortisolemiei;

- hipertrofia gladelor suprarenale;

- atrofia timusului și organelor limfatice;

-ulcerații și hemoragii gastro - intestinale.

- rezistența la acțiunea factorilor de stres se reduce;

- resursele energetice ale organismului se epuizeazăȘ

- apar primele semne ale reacțiilor de uzură (wear & tear)

care determină scăderea progresivă a rezistenței la boală,

apariția îmbolnăvirilor specifice și chiar Moartea.

ETAPA DE EPUIZARE

Reacțiile generale nespecifice ale organismului animal sunt povocate prin activarea sistemelor de control ale homeostaziei, sub acțiunea unor factori de stress de origine extrem de variată:

- factori fizici – radiații, frigul, căldura, traume;

- factori chimici – toxice organice/anorganice;

- factori biologici – bacterii, virusuri, paraziți;

- psihologici – emoții negative, supraaglomerarea, tratamentul/manipularea inadecvată a animalelor.

Interacțiunea cu organismul animal afectează homeostazia acestuia și inițiază reacțiile de răspuns.

RĂSPUNSUL ORGANISMULUI LA STRESS

CATEGORII MAJORE DE RĂSPUNSURI

BIOLOGICE ALE ORGANISMULUI LA STRESS

Factorii care determină natura răspunsului organismului la stress sunt reprezentați de:

- proprietățile factorilor stresogeni;

- capacitatea de adaptare individuală la stress;

- stresul ușor/mediu, de scurtă durată, care se eproduce în situații controlabile, produce efecte benefice asupra organismului – EUSTRESS.

-Stressul intens, prelungit, care se produce în circumstanțe necontrolabile are afecte novive pentru organism, fiind de numit și DISTRESS (Stress lezional)

Răspunsul sistemic la Stres - 2 componente majore:

- componenta neuroendocrină,

- componenta imunologică/imunitară:

NATURA RĂSPUNSULUI LA STRESS

Factorii de stress sunt definiți ca factori de mediu (exo/endogeni) sau evenimente care determină inițierea reacțiilor de răspuns în vederea menținerii Homeostaziei.

Criterii de clasificare a formelor clinice de Stress:

După originea factorilor de stress |

- Stres Endogen – Stress Exogen,

După natura factorilor de Stress |

- stresul somatic – indus de acțiunea factorilor fizici, chimici și biologici la nivel soomatic;

- stressul psiho-social – provocat de supraaglomerare, izolarea socială, tratamente brutale;

După durata de manifestare |

- stress acut, cronic, intermitent sau cumulativ;

După consecințele pe care le produce |

- Eustress (de buna natură) | Distress (lezional)

FACTORI ȘI FORME DE STRESS

https://www.google.ro/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=i-jOniepRAkn1M&tbnid=5sA51gp9O5Dv-M:&ved=0CAUQjRw&url=https://creativemarket.com/blog/2013/04/22/how-to-deal-with-stress&ei=DhZ8UqbUIMnMswa-_oHoDw&bvm=bv.56146854,d.bGE&psig=AFQjCNG4-Ukumj-FZYb_0APVRfNkwVdw2A&ust=1383950157899292

Răspunsul NE este inițiat de Hipotalamus, care:

- integrează aferențele corticale,

- aferențele sistemului limbic,

- aferențele sistemului reticulat activator ascendent (SRAA);

- activează SN Autonom/Vegetativ Simpatic, via locusul coeruleum norepinefrinic (LC-NE);

- activează Axul HHSR prin stimularea producerii de corticoliberine (CRH).

RĂSPUNSUL NEURO-ENDOCRIN

Componenta centrală a răspunsului la stres o constituie activarea sistemului nervos autonom (vegetatic) simpatic (SNAS), care determină eliberarea din glandele medulosuprarenale a catecolaminelor în circulaţia sanguină (Adrenalinăîn proporţie de 80% şi Noradrenalină/norepinefrină în proporţie de 20 %).

Factorul eliberator de corticotropină (CRF) - produs de hipotalamus stimulează hipofiza să elibereaze numeroşi alţi hormoni, cum sunt ADH (hormonul antidiuretic) şi oxitocina, respectiv prolactina, 3-endorfinele, hormonul de creştere (STH) şi hormonul adenocorticotrop (ACTH) produşi de hipofiza.

ACTH stimulează funcţia cortexului suprarenal – hipertroifia corticosprarenalei + Hipercortizolemie.

NEUROMEDIATORII RĂSPUNSULUI LA STRES

Catecolaminele stimulerază funcţia a 2 categorii de receptori, respectiv receptorii α-adrenergici şi receptorii β-adrenergici.

În cursul răspunsului la stres celulele sistemului imun secretă numeroşi mesageri chimici (citokine) care ajung pe calea circulatorie la creier (SNC):

- exercită un efect de reglare a tonusului proceselor nevoase superioare (dispoziţia), influenţând şi mecanismul de producere a durerii, respectiv a altor reacţii comportamentale alterate care însoţesc depresia.

- nivele plasmatice crescute ale acestor mediatori sunt asociate cu un risc crescut pentru bolile inflamatorii.

Comunicarea neuro-endocrino-imunitară

în elaborarea răspunsului stress.

Activarea verigilor neuro-vegetative este esenţială pentru elaborarea răspunsului la Stresssssss.

Efectele principale ale cortizolului se manifestă prin mobilizarea substanţelor organice (glucide, lipide, proteine) necesare metabolismului energetic celular intensificat.

Un exces prelungit de cortizol în sânge stimulează depunerea lipidelor (lipogeneză) pe abdomen, trunchi şi faţă, rezultând obesitatea centrală – sau de tip Android.

La nivelul tractului gastro-intestinal, cortizolul stimulează funcţia secretorie a mucoasei gastrice:

- efect contrar norepinefrinei –hiposecreţie;

- nivelul crescut al cortizolemiei poate determina hipersecreţia gastrică şi, implicit hiperaciditatea gastrică, responsabilă în final de producerea ulcerului peptic.

HIPERCORTISOLEMIA

Expunerea prelungită la stres determină la monogastrice hipersecreţie de cortizol de către corticosuprarenale, care stimulează funcţia secretorie a mucoasei gastrice - hiperaciditatea gastrică.

Medulosuprarenala produce în exces catecolamine, în particular norepinefrină/noradrenalină, care determină vasoconstricţia la nivel gastric.

Cortisolul stimulează funcția secretorie a celulelor gastrice responsabile de sinteza acidului clorhidric, rezultând astfel hiperaciditatea gastrică.

- În aceste condiţii, mucoasa gastrică nu mai secretă substanţele cu rol protector împotriva acidului clorhidric din sucul gastric, care dezvoltă un puternic efect coroziv, rezultând astfel ulcerul gastric.

Exemplul tipic de boală rezultată ca urmare a expunerii la stres este ulcerul gastric, în patogeneza căruia un rol central îl are excesul hormonilor de stres – Adrenalină și Cortisol

Adaptarea la stress este similară unui proces de menţinere a integrităţii organismului (ameninţată de agenţii fizico-chimici şi biologici), dar şi de realizarea unui echilibru dinamic cu mediul ambiant.

Reactivitatea - un proces biologic modulat de factori genetici prin care creierul interpretează evenimentele externe şi trimite mesaje somato-motorii, vegetative şi neuroendocrine la organele ţintă.

Uzura este un fenomen care se produce în cursul răspunsului la stres – rezulta procese de uzură, deseori chiar lezionale, histochimic şi histologic, respectiv anatomic şi funcţional (ex: ruptura unui anevrism ventricular postinfarct, după un efort fizic intens).

STRESS – ADAPTARE – UZURA

Majoritatea bolilor sau entităţilor patologice corelate cu deficitul funcţiei imunitare sunt rezultatul expunerii prelungite la Stress.

- se constată prezenţa unor concentraţii plasmatice crescute de citokine proinflamatorii pe o perioadă îndelungată de timp.

Studii recente - asocierea directă a stresului cu nivele plasmatice crescute de citokine cu rol proinflamator, fapt care explică legătura între:

- expunerea la stres – imunitate şi boală.

Mecanismul implicat -relaţiile care se stabilesc între sistemele nervos - endocrin – imunitar.

STRESUL ŞI TULBURĂRILE FUNCŢIEI SISTEMULUI IMUNITAR

Răspunsul la stress este asociat nu numai cu un nivel crescut al hormonilor medulo şi corticosuprarenali, ci şi cu al altor peptide cu rol endocrin.

- Una din cele mai pregnante consecinţe ale expunerii prelungite la stres, exceptând reacţia sistemului imunitar, o reprezintă tulburările care afectează funcţia de reproducere, mai precis fertilitatea la femele.

- un nivel crescut de cortizol plasmatic în cursul reacţiei de stres exercită efecte inhibitorii, prin supresia eliberării de hormon luteinizant, respectiv de estradiol şi progesteron la femele şi de testosteron la masculi.

Profunde implicaţii în această direcţie are Axul HHS (Hipotalamo-Hipofizo-Suprarenalian), care dezvoltă efecte multiple asupra sistemului reproductiv la femele.

STRESUL ŞI TULBURĂRILE DE FERTILITATE/REPRODUCȚIE

i) Supresia/inhibiţia sintezei hormonului eliberator de gonadotropină hipotalamică (GnRH),

ii) Stimularea eliberării crescute de β-endorfine la nivel cerebral, prin intermediul CRH (Hormonul Eliberator de Corticotropină);

ii) Inhibiţia sintezei de GnRH, respectiv LH (hormon luteinizant), şi stimularea secreţiei de estradiol ovarian produsă de cortizol;

iv) Rezistenţă tisulară indusă ţintit la cortizol de către estradiol.

Expunerea cronică la stres inhibă la modul

general funcţia reproductivă la femele, prin

intermediul axului HHCSR, care determină:

Sindromul de Stres – Senescenţă/Îmbătrânire se defineşte prin alterării ale funcţiei imune şi neurohormonale, însoţite de prezenţa unor tulburări generate de evoluţia acestor dezechilibre la nivel celular şi tisular.

Se produc următoarele tulburări cu caracter lezional:

1) tulburări de excitabil itate ale sistemului limbic şi a hipotalamusului;

2) creşterea concentraţiei sanguine a catecolaminelor, a hormonului antidiuretic (ADH), a hormonului adenocorticotrop (ACTH) şi a cortizolului;

3) diminuarea nivelului de testosteron si tiroxină;

4) alterări ale peptidelor opioide;

5) alterări ale lipoproteinelor plasmatice;

6) hipercoagulabilitatea sângelui - CID;

7) leziuni celulare/tisulare produse de radicali i liberi.

STRESUL ŞI ÎMBĂTRÂNIREA

Posibila legătură dintre Stress și Cancer– cel puţin 2 mecanisme par să fie implicate în creşterea susceptibilităţii la cancer pe fondul expunerii la stres:

Funcţia celulelor NK – care reprezintă prima linie de luptă în procesul de apărare antitumorală este profund inhibată la indivizii stresaţi sau depresivi;

- stresul şi depresia sunt asociate cu o capacitate diminuata de reparare a leziunilor ADN, dar şi cu tulburări în ce priveşte rata apoptozei la celulele sistemului imun sau în cazul celulelor neoplazice.

- argumente în acest sens sunt oferite de corelaţia dintre creşterea ratei de supravieţuire şi un nivel crescut al funcţiei imune în cazul bolnavilor de cancer.

STRESUL ȘI CANCERUL

STRESUL ŞI BOALA (ÎMBOLNĂVIREA)