Lorina Vudu, dr.med., conf. univ.

Chișinău, 06.02.2015

Principalele obiective în tratamentul acestei boli sunt:

- mentinerea valorilor normale ale glicemiei,

-prevenirea apariției și dezvoltării complicațiilor tardive,

- precum și prevenirea hipoglicemiilor.

- 3 -

Tinte glicemice la adulti

Parametru Valori recomandate (mmol/l)

ADA1 AACE2 IDF3 CDA4

HbA1c (%) <7.0 ≤6.5 <6.5 ≤7.0

Glicemia pre-prandiala mmol/l (mg/dL)

3.9–7.2 (70–130)

<6.1 (<110)

5.5 (<100)

4.0–7.0 (70–130)

Glicemia post-prandial mmol/l (mg/dL)

<10.0* (<180)

<7.8†

(<140) <7.8†

(<140) 5.0–10.0 (90–180)

* 1–2 ore dupa inceputul mesei; † 2 ore dupa masa

1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2010;33(Suppl 1):S11-61. 2 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrin Pract 2007;13 (Suppl 1): 3-67. 3 International Diabetes Federation Guideline (2007): http://www.idf.org/guideline_postmeal 4 Canadian Diabetes Association. Can J .Diabet 2008;32(Suppl 1):S46-52.

Tratamentul cu insulina in regim bazal bolus este recomandat pentru atingerea acestor obiective terapeutice1,2,4

- 4 -

Controlul glicemic intensiv reduce complicatiile pe termen lung

White NH, et al. Arch Ophthalmol 2008; 126:1707 – 1715.

Incidenta cumulativa a retinopatiei la 10 ani

Conventional

Intensiv

Reducerea cu 53% a riscului cu tratament intensiv 95% CI, 43%–61%; P <0.001

60

50

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Inci

den

ta c

um

ula

tiv

a

a r

eti

no

pati

ei,

%

Studiul EDIC - ani

- 5 -

Tratamentul intensiv reduce incidenta complicatiilor cardiovasculare

DCCT= Diabetes Control and Complications Trial.

EDC=Epidemiology of Diabetes Complications.

DCCT/EDIC Research Group Arch Intern Med 2009;169:1307-16.

Conventional therapy: no specific glycemic target, 1 to 2 daily insulin injection.

Intensive therapy: aimed for a near normal glycemic level; > 3 daily insulin injection on pump

Controlul glicemic precoce poate incetini progresia complicatiilor cardiovasculare

EDC

DCCT tratament conventional

DCCT tratament intensiv

Durata diabetului (ani) 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

20

18

15

13

10

8

0

5

3

Inci

de

nta

cu

mu

lati

va

a b

oli

i ca

rdio

casc

ula

re (

%)

Incidenta cumulativa a bolii cardiovasculare dupa 30 de ani

Cu 36% mai scazuta in bratul intensiv vs. tratament conventional (9% vs. 14%)

American Association of Clinical Endocrinologists glycemic control algorithm for type 2

diabetes mellitus. Data from Garber AJ, et al. AG-i = α-glucosidase inhibitor; DPP-4-i = dipeptidyl

peptidase-4 inhibitor; GLN = glinide; GLP-1 RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HbA1c =

glycated hemoglobin; MET = metformin; QR = quick release; SGLT2 = sodium glucose cotransporter 2;

SU = sulfonylurea; TZD = thiazolidinedione

Durata de actiune a insulinei glulizin este mai scurta comparativ cu IUR la indivizii sanatosi

Becker RHA, et al. Diabetes 2003;52:471

Timp (minute)

-60 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540

0

2

4

6

8

10

12

14

Ra

ta d

e i

nfu

zie

a g

luco

ze

i (m

g/k

g/m

in)

Doza=0.3 U/kg

Insulina glulizin

Insulina lispro

IUR

• pot fi administrați imediat înainte de masă; ei reduc glicemiile

postprandiale si, de asemenea, reduc incidența hipoglicemiei nocturne;

• pot fi administrați și după o masă - la copiii cu apetit instabil (dar nu mai târziu de 15 minute după începerea alimentației);

• acționează mai rapid decât insulina simplă în tratamentul hiperglicemiei, cu sau fără cetoză, inclusiv în stările de decompensare pe fundal de comorbidități.;

• sunt cel mai frecvent utilizate în calitate de injecții bolus în cadrul regimului bazal-prandial;

• sunt cel mai frecvent utilizate în terapia cu pompe ;

•locul anatomic al injectării influențează mai puțin asupra vitezei de absorbție; în plus, vârful și durata totală a acțiunii insulinei nu este dependentă de doză, așa cum este în cazul insulinei umane .

Analogii de insulină cu acțiune ultrascurtă au următoarele caracteristici:

- 18 -

Insulina glargin vs. NPH: profil farmacodinamic imbunatatit

Studiu randomizat cu patru brate, crossover de clamp euglicemic ce a comparat profilul PK/PD al insulinei glargin cu 3 insuline bazale (NPH, ultralente, CSII)

Lepore M, et al. Diabetes 2000;49:2142−2148.

PK/PD – farmacocinetica/farmacodinamie

CSII – infuzie subcutanata continua de insulina

În ultimii 10 ani, insulina bazală glargin a devenit

"standardul de aur" în tratamentul diabetului zaharat, din cauza profilurilor dovedite de eficacitate și siguranță.

Add ≥2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus’†)

Change to premixed insulin* twice daily

Add 1 rapid insulin* injections before largest meal

• Start: Divide current basal dose into 2/3 AM,

1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-

twice weekly until SMBG target reached.

• For hypo: Determine and address cause; é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent)

If not controlled,

consider basal-bolus.

If not controlled,

consider basal-bolus.

• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider é basal by same amount.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-

twice weekly until SMBG target reached.

• For hypo: Determine and address cause;

é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡ If

A1c<8%, consider é basal by same amount.

• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice

weekly to achieve SMBG target.

• For hypo: Determine and address cause; é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.

• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day

• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to

reach FBG target.

• For hypo: Determine & address cause;

é dose by 4 units or 10-20%.

If not controlled after

FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day),

treat PPG excursions with

meal-time insulin. (Consider initial

GLP-1-RA trial.)

Figure3.Approachtostar ng&adjus nginsulininT2DM

Diabetes Care 2015;38:140;

Diabetologia 2015;10.1077/

s00125-014-3460-0

Au existat îngrijorări exprimate cu privire la riscul de

cancer în tratamentul cu insulină bazală la pacienții cu DZ tip 2. Obezitatea si diabetul sunt recunoscute ca factori de risc pentru dezvoltarea cancerului. Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a revizuit recent datele de siguranță privind insulina glargin și riscul de cancer în studii populaționale și literatura de specialitate. În general, EMA a concluzionat că datele nu au indicat un risc crescut de cancer, nu a existat nici un mecanism cunoscut prin care insulina glargin ar provoca cancer, precum și un risc de cancer nu a fost văzut în studii de laborator. În plus, nu a existat nici o dovadă a cresterii ratei de cancer la pacienții urmăriți timp de peste 6 ani, comparînd insulina glargin cu tratamentul standard.

Risc crescut de cancer cu insulina bazală

Într-un studiu retrospectiv de pacienti dintr-o zonă

urbană europeană majoră, 4990 pacienți cu DZ tip 2 tratați cu insulină glargin au fost urmăriți după indicele mortalității, cu o medie de urmarire de 4.7 ani. Au fost înregistrate 521 decese cardiovasculare si 366 decese din alte cauze. Insulina glargin a redus semnificativ riscul cardiovascular si al mortalitatii, dar nu și riscul de accident vascular cerebral, sprijinind ideea că analogii de insulină bazală au beneficii macrovasculare în DZ tip 2.

Un studiu care compară siguranța cardiovasculară a insulinei degludec vs insulina glargin, la subiecții cu DZ tip 2 cu risc ridicat crescut pentru evenimente cardiovasculare (DEVOTE), este in prezent in curs de desfasurare cu o dată de finalizare estimată în 2018.

Riscul cardiovascular

Insulina glulizin și glargin: eficacitate si siguranta in

tratamentul diabetului zaharat tip2

sunt dedicate posibilităților de compensare a

diabetului zaharat de tip II prin atingerea unor niveluri țintă ale HbA1C prin optimizarea terapiei hipoglicemiante cu utilizarea insulinelor Lantus și Apidra.

studii clinice randomizate OPAL și ELEONOR

a cercetat eficacitatea administrării insulinei Apidra (glulizin) la

pacienții cu diabet zaharat tip 2 în caz de ineficiența tratamentului cu inulina LANTUS combinat cu remedii hipoglicemiante orale. Mai mult decât atât, Apidra se administrează atât înainte de masa principală cât și în timpul celor intermediare.

Design-ul studiului: randomizat, prospectiv, multicentric, - durata a fost de 26 de săptămâni, - 316 pacienți care suferă de diabet zaharat tip 2 cu un control

inadecvat al glicemiiilor: HbA1c > 6.5 - 9.0%, - vârsta medie a fost> 60 ani, - IMC> 30 kg/m2. Pentru a atinge obiectivele-țintă - asocierea la

tratament analog de insulină cu acțiune ultrascurtă – Apidra.

Studiul OPAL

Introducerea treptata de

bolusuri de insulina prandiala este o alternativa

eficace pentru intensificarea insulinoterapiei

Saptamani

Initial Randomizare

Hb

A1

C*

%

Apidra® 1x Apidra® 2x Apidra® 3x

10.5

10.0

9.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

8 16 24

10.19

10.16

7.93

7.89

7.63 7.61

7.43

7.46

7.33 7.37

7.44

7.40

7.29

10.19

7.87

*obiectiv primar

Lankisch MR, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178–1185

Doza medie de insulină Lantus pe tot parcursul studiului nu a fost

supusă unor mari fluctuații (doza inițială în raport cu cea finală a fost de 31 și 32 UI/zi, în caz de administrare a Apidrei înainte de micul dejun și: 27 și 27 UI/zi, în caz de administrare de Apidra înainte de o altă masă principală),

însă doza de Apidra a avut o tendință stabilă de creștere –de la 5 UI doză inițială/zi, la 11 și 12 UI/zi, corespunzător).

Ambele regimuri terapeutice au fost bine tolerate, au fost monitorizate și episoadele hipoglicemice: frecvența lor pe întregul lot a constituit 3,21 per pacient pe an.

studiul OPAL a demonstrat că injectarea de Apidra atât înainte de micul dejun, cât și în timpul mesei principale, a permis reducerea eficientă a nivelului de HbA1c (0,4%), iar timpul selectat pentru a administrarea insulinei - la micul dejun sau masa principală, nu afectează rezultatul.

design - multicentric, deschis, controlat, randomizat, a implicat 200 de pacienți cu DZ tip 2: 54% bărbați și 46% femei. HbA1C - 8,9 ± 0,9%. Inițial tratament hipoglicemiant - cu unul sau două remedii

hipoglicemiante orale. Conform designul studiului, o dată cu inițierea administrării

insulinei Lantus au fost repartizați aleatoriu în două grupuri. Corectarea glicemiilor prin intermediul insulinei Lantus a permis

de a atinge valori ale glicemiei ≤5,5 mmol/l. Diferența dintre cele două grupuri presupunea utilizarea diferitor

sisteme de monitorizare a glicemiei: un grup controla nivelul glicemiei prin intermediul consilierii profesionale electronice – vizite on-line prin tehnologii de telemedicină, cel de-al doilea grup monitoriza nivelurile glicemiilor desinestătător, iar consultul era efectuat prin telefon. Strict monitorizat a fost nivelul de glicemiei bazale și glicemia postprandială.

studiul ELEONOR

Obiectivele principale ale studiului - evaluarea

comparativă a monitorizării glicemiei prin cele 2 sisteme: evaluarea impactului programelor de telemedicină (Telecare) pentru a optimiza insulinoterapia cu Lantus și Apidra.

Obiective secundare - monitorizarea indicilor metabolismului glucidic – profilul glicemic, modificarea greutății corporale, titrarea dozelor de insulină și toleranța față de acestea, au fost monitorizate episoadele de hipoglicemie.

studiul ELEONOR

Constatări: asocierea insulinei bazale Lantus, a asigurat o dinamică pozitivă –

HbA1c a scăzut cu 1% în ambele grupuri, iar la asocierea unei singure administrări prandiale (înainte de masa principală) de Apidra, la 88% din pacienți care au atins nivelul de compensare a glicemiei până la valorile-țintă, s-a observat o reducere suplimentară a HbA1c cu 0,7-0,8%

În ambele grupuri au fost atinse valorile-țintă ale glicemiei (HbA1c≤7.0%): 50,6% dintre pacienții din grupul care au primit teleconsultații, față de 54,6% dintre pacienții care au monitorizat individual controlul glicemic.

Nivelul glicemiei bazale în caz de monoterapie cu Lantus, în ambele grupuri a scăzut: de la 11,7 ± 3.1 la 6.0 ± 1,0 în primul grup și 11,6 ± 3.3 la 6.1 ± 1,1 mmol/l în al doilea grup, p <0,0001.

În același timp, asocierea insulinei cu acțiune rapidă Apidra la cea bazală (modelul ”bazis-plus”), glicemia à jeun nu s-a modificat (6,4 ± 1,6 și 6,3 ± 1,6 mmol/l).

În ambele grupuri modificări ale masei corporale (+ 0,4 ± 3,0 și 0,1 ± 5,0 kg) și a dozelor de Lantus (29 ± 16 și 28 ± 17 UI/zi) sau Apidra (8.3±7,1 și 8,1±8,1 UI/zi)

nu au fost semnificative. Tolerabilitatea regimurilor de tratament în general a fost bună, doar la patru

pacienți din cinci cazuri, au avut episoade de hipoglicemie severă.

studiul ELEONOR

Mulțumesc pentru atenție