BOALA HODGKIN

DEFINITIE: Limfomul malign hodgkinian (boala Hodgkin, BH) este o afecţiune neoplazică cu origine unicentrică şi diseminare previzibilă, contiguă, la ariile ganglionare limfatice. BH este un neoplasm unic, singurul în care celulele maligne numite celule Sternberg –Reed (SR) sau limfocitele şi histiocitele reprezintă o proporţie redusă din populaţia tumorală, iar majoritatea este reprezentată de limfocie, histiocite, neutrofile, plasmocite şi fibroblaste în diferite proporţii în funcţie de subtipul histologic.

Epidemiologie Incidenţa variază de la 1 la10 la 100.000 copii, cu o distribuţie bimodală – un prim vârf între 15-35 ani, şi un al doilea după vârsta de 50 ani – şi preponderenţă masculină (B/F = 3:1). Incidenţa este crescută la familiile cu membri consangvini şi la gemeni.

Etiologie Cauza BH rămâne necunoscută. BH se poate asocia cu dezordini imunologice (lupus eritematos diseminat [LED], poliartrita reumatoidă [PR], agammaglobulinemia de tip Swiss, sindromul ataxie-telangiectazie). Majoritatea cazurilor în ţări în curs de dezvoltare şi circa 1/3 din cele survenite în S.U.A. sunt asociate cu prezenţa virusului Epstein-Barr .

ClasificareLimfomul Hodkin poate fi subdivizat în două clase mari: limfomul Hodgkin clasic limfomul nodular predominent limfociticClasificare OMS actual descrie o variantă predominant limfocitară nodulară cu comportament clinic distinct, dar care poate fi diagnosticată prin markerii de suprafaţă.Clasificarea curentă histologică a BH la copil (Rye, modificată de Buttler şi Lukes) este:

predominenţa limfocitară (PL) = 5-15% scleroza nodulară (SN) = 40-60% celularitate mixtă (CM) = 15-30% depleţie limfocitară (DL) < 5%

Aceste subtipuri sunt definite în acord cu numărul celulelor Sternberg-Reed (SR, Hodgkin), cu caracteristicile inflamatorii şi prezenţa sau absenţa fibrozei. Toţi pacienţii exprimă CD30 şi circa 70% din pacienţi CD15. CD20 este exprimat în aproximativ 20-30% din cazuri. „Markerul” BH este prezenţa celulei SR, o celulă binucleată gigantă, polilobulată. Celulele SR prezintă o activare constitutivă a factorului Kapa-B (κB) care poate preveni apoptoza şi conferă un avantaj de supravieţuire celulelor maligne .

Diagnostic Marea majoritate (90%) a pacienţilor diagnosticaţi cu boală Hodgkin se prezintă cu adenopatii

latero-cervicale superioare şi supraclaviculare unice / multiple, indolore, de consistenţă elastică, a căror dimensiune este fluctuantă în timp. Circa 60% din pacienţi prezintă afectare mediastinală, iar 5% adenopatii inghinale.

În prezenţa adenopatiilor majore mediastinale, manifestările clinice sunt: tuse iritativă, sindrom de compresiune de venă cavă superioară : edem facial, toracic, disfonie, dispnee, jugulare turgescente. La pacienţii cu adenopatii voluminoase (bulky mediastinal disease – raportul dintre cel mai mare diametru mediastinal transversal [la nivelul T5-T6] şi diametrul transversal toracic >0.33), recidivele sunt mult mai frecvente decât la cei cu mase ganglionare mici).

Rareori, timusul poate reprezenta singurul sediu al BH la copil şi apare în varianta cu SN la pacienţii tineri.

Circa 25% dintre copii cu BH prezintă la debut simptomele constituţionale „B”, asociate cu o evoluţie mai agresivă.

STADIALIZARESistemul de stadializare a BH la copil este similar cu cel de la adult (Clasificarea Ann Arbor, table 2). Fiecare pacient este stadializat clinic (CS) prin: anamneză, examen fizic, imagistică, investigaţii paraclinice, biopsii din sediile afectate şi patlogic pathologic stage, PS) pot fi evaluaţi mai corect.

TABEL 2. Sistemul de stadializare a LMNH la copil (clasificarea Murphy)

Stadiul I o singură tumoră sau arie extraganglionară, în afara mediastinului şi abdomenuluiStadiul II o singură tumoră, cu afectare ganglionară regională

≥ 2 arii ganglionare afectate, ambele situate de aceeaşi parte a diafragmuluitumoră gastro-intestinală rezecabilă, frecvent în regiunea ileo-cecală, cu sau fără afectare ganglionară mezenterică

Stadiul III 2 tumori (extraganglionare) situate deasupra diafragmului≥ 2 tumori localizate deasupra şi dedesubtul diafragmuluitoate tumorile primare intratoracice (mediastinale, pleurale, timice)toate tumorile abdominale extinsetoate tumorile paraspinale sau epidurale, indiferent de dimensiune

Stadiul IV oricare din situaţiile descrise la stadiile anterioare, la care se adaugă afectarea SNC şi/sau a măduvei osoase

Note: Afectarea măduvei osoase este definită ca prezenţa de 5% a celulelor maligne în măduvă, cu aspect de periferie sangvină normală. Pacienţii cu limfoame limfoblastice cu >25% celule maligne în măduva osoasă sunt consideraţi ca având leucemie şi vor fi trataţi ca atare.

Procedurile de stadializare sunt prezentate în tabelul 3.

TABEL 4. Procedurile de stadializare ale bolii Hodgkin la copii

Toţi pacienţii1. Anamneza şi examen fizic2. Biopsii ganglionare Biopsia măduvei osoaseLaparotomia exploratorieOvariectomia3. Studii de laborator: hemoleucograma, VSH Fg ,LDH, teste hepatice şi renale 4. Studii imagisticeRadiografia toracică standardScintigrafia osoasăEchografie abdominală Scintigrafia cu Galiu a maselor tumorale mediastinaleExamen CT şi IRM toracic

Examen CT abdominalLimfografie bilaterală

Prognostic Subtipul histologic este mai curând un factor predictiv al recidivei posterapeutice, dar terapiile

eficace disponibile actual au diminuat semnificaţia acestuia, deşi copiii cu BH cu depleţie limfocitară continuă să prezinte un prognostic nefavorabil faţă de alte subtipuri histologice. Pacienţii cu predominenţa limfocitară prezintă în general boală localizată, sunt simptomatici şi pot fi curabili cu terapie mai puţin intensivă faţă de alte subtipuri. Creşterea riscului celei de-a doua malignităţi sugerează că este posibilă şi necesară restrângerea duratei CHT la acest subgrup.

Stadiile avansate de BH, cu simptome „B”, prezintă un prognostic nefavorabil.

Principii de tratament

Tratamentul BH se va face şi în funcţie de subtipul histologic şi extensia bolii şi factorii de riscRatele de vindecare în boala Hodgkin la copil de până la 5 ani sunt de 95-100%. Tratamentele actuale sunt grevate de efecte secundare tardive (la 10-20 de ani). Efectele secundare tardive de temut după tratamentul BH la copil sunt: sterilitatea riscul de neoplazii secundare în relaţie cu radioterapia (risc cumulativ de 6.5%): cancere

mamare, leucemii, tumori tiroidiene, gastrice, esofagiene, osteosarcoame, sarcoame de părţi moi.

Scopul tratamentului primar este o supravieţuire fără boală de > 90% datorită riscului crescut de neoplazii induse de terapia de salvare.

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Laparotomia de stadializare nu mai este actual recomandată. Splenectomia este contraindicată la copii, datorită riscului de complicaţii infecţioase fatale şi

riscului crescut de leucemie.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia (RT) poate fi omisă la pacienţii cu stadii iniţiale. Se preferă iradierea pe câmpuri limitate (involved field) în locul celei pe câmpuri mari, pentru

a reduce riscul efectelor secundare tardive: întârzierea creşterii riscul unui al doilea cancer (mai ales cancer mamar la sexul feminin; riscul se apropie de

40% în preajma vârstei de 35 ani). Asocierea RT tip involved field (doze reduse, câmpuri limitate) cu CHT (protocol ABVD)

ameliorează rezultatele şi este actualul standard de tratament în BH.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Chimioterapia (CHT) este utilizată pentru toate stadiile de boală. CHT intensivă timp de mai multe luni determină rate crescute de vindecare (peste 85% dintre

pacienţi).

Rapiditatea răspunsului la primele cicluri de CHT este utilizată pentru a stabili modalitatea şi intensitatea modalităţilor terapeutice ulterioare.

Alternarea regimurilor COPP şi ABVD (definite în secţiunea referitoare la boala Hodgkin a adultului) sau a unui regim hibrid este frecvent recomandată.

Chimioterapia trebuie să excludă mecloretamina şi procarbazina la băieţi, ca şi dozele cumulative crescute de agenţi alkilanţi, antracicline, etoposid şi bleomicin.

Durata ideală a chimioterapiei nu este încă definită. Tratamentul prompt a complicaţiilor metabolice şi iniţierea rapidă a CHT de citoreducţie sunt

elemente-cheie în succesul terapiei BH la copil. Transplantul autolog de măduvă urmată de terapia cu interferon determină rezultate excelente

în BH recidivată.

Strategie terapeutică

Stadiile IA şi IB

Tratamentul asociat CHT-RT reprezintă tratamentul de elecţie al copiilor cu BH. Opţiunile terapeutice la copiii cu BH cu prezentare supradiafragmatică, fără afectare mediastinală voluminoasă, cuprind : asocierea CHT (protocolul ABVD) cu RT pe câmp mediastinal, în dozele totale minime

posibile iradierea limfoidă singură, numai la pacienţii. RT singură subtotală, pe câmpuri „în manta”, rămâne o opţiune numai pentru adolescenţii (mai

ales băieţi) cu boala minimă, ce şi-au terminat perioada de creştere. RT cu doze totale (DT) reduse (20-25 Gy), numai pe ariile ganglionare afectate (involved

field), poate determina vindecarea la 90% din pacienţi. RT pe câmpuri largi este grevată de efecte secundare substanţiale.

RT trebuie administrată de specialişti cu experienţă în iradierea pediatrică; se preferă iradierea cu accelerator liniar (4-10 MeV) cu simulator CT pentru planning.

Stadiul IIA Radioterapia cu doze totale de 20-25 Gy rămâne tratamentul de bază al BH în stadiul IIA; totuşi, o proporţie semnificativă de pacienţi vor prezenta recidivă după RT singură. Cu această strategie pot fi vindecaţi 80-90% din pacienţi, deşi o proporţie semnificativă de pacienţi vor necesita „terapie de salvare”.La pacienţii cu boala mediastinală voluminoasă se va aplica CHT iniţială până la obţinerea răspunsului maxim mediastinal, după care se va administra RT pe câmp mediastinal limitat .

Stadiul IIB

La copii mici se va administra iniţial CHT, urmată de RT cu doze totale reduse. La adolescenţii cu mase mediastinale voluminoase se va recurge la RT pe mediastin sau „în

manta” (DT 20-25 Gy) asociată cu CHT.

Stadiul IIIA

Datele de evidenţă obţinute din studiile clinice pediatrice şi la adult susţin ideea că tratamentul chimioterapic singur (protocol ABVD, OPPA/COPP sau COPP/ABV) este un mijloc eficace pentru stadiul III de BH.

RT pe câmp limitat poate fi indicată în asociaţie cu CHT la pacienţii cu boală mediastinală voluminoasă la momentul prezentării sau pentru restanţele după CHT.

Stadiul IIIB

CHT (ABVD) reprezintă tratamentul de elecţie pentru stadiul IIIB la copiii cu BH. RT (DT reduse) se poate asocia uneori la CHT, în formele cu boală voluminoasă [10]

Stadiul IV

Asociaţiile citostatice (ABVD, ABV) reprezintă tratamentul de elecţie la copii cu BH la stadiul IV de boală.

RT poate fi numai rareori utilizată, pe anumite arii ganglionare cu volum tumoral crescut în asociere cu CHT.

Deoarece rezultatele sunt mult mai modeste faţă de cele obţinute în stadiile precoce, se recomandă studierea şi altor asociaţii terapeutice .

PROGNOSTIC: Rata de vindecare în boala Hodgkin la 5 ani este de 95-100% Tratamentele actuale sunt grevate de efecte secundare tardive la 10-20 de ani de la tratament. După sterilitate, cele mai frecvente efecte secundare tardive (cu un risc cumulativ de 6,5%)

sunt neoplaziile tardive: precum cancerele mamare, leucemii, tiroidă, osteosarcoame, sarcoamele de părţi moi, stomac, esofag, toate, în relaţie cu radioterapia. Scopul tratamentului este o supravieţuire fără boală de > 90% datorită riscului crescut de neoplazii induse de terapia de salvare

LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN ALE COPILULUI

Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) la copil reprezintă 6% din cancerele pacienţilor cu vârste <20 ani. Incidenţa este de 1-1,5 la 100.000 locuitori. LMNH ocupă locul al treilea ca frecvenţă printre malignităţile copilului (după leucemiile acute şi tumorile cerebrale), reprezentând aproape 12% din toate cancerele pediatrice nou-diagnosticate [1].Deşi nu există o incidenţă dependentă de vârstă, LMNH survin preponderent în decada a doua de viaţă şi sunt neobişnuite la copii de vârste <3 ani.

HistologieLMNH ale copilului se împart în 3 mari categorii: limfoamele limfoblastice (30%) limfoamele cu celule mici neclivate (de tip Burkitt şi non-Burkitt) (50%) limfoamele cu celule mari (20%).

Diagnostic

Examen clinic

La copii, LMNH se manifestă ca un grup heterogen de boli, cu limfoamele tip Burkitt predominând la vârstele de 5-14 ani, iar limfoamele difuze cu celule mari la vârstele de 15-19 ani.

În contrast cu limfoamele adultului, LMNH al copilului nu este niciodată „de grad redus de malignitate” sau „folicular” şi survine predominant la nivelul toracelui sau abdomenului, mai rar în ganglionii periferici. Majoritatea pacienţilor cu LMNH se prezintă cu boală extraganglionară. Prezentarea clinică se corelează foarte puternic cu imunofenotipul tumoral şi trăsăturile

histologice. De exemplu, LMHN tip Burkitt prezintă afectare abdominală dar şi a regiunii ORL, iar infiltrarea limfomatoasă medulară şi SNC (stadiul IV) este prezentă la debutul bolii la 23% şi respectiv 12% dintre pacienţi.

Limfoamele cu celule precursoare T afectează mai frecvent mediastinul anterior, iar cele cu celule precursoare B se prezintă cu adenopatii periferice şi infiltrate cutanate. La diagnostic, limfoamele cu celule mari pot fi localizate sau diseminate. Invazia medulară şi SNC este foarte rară (5%, şi respectiv 2%).

Limfoamele care afectează SNC sunt obişnuit de origine B; acestea sunt asociate cu reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) şi se asociază cu sindroame de imunodeficienţă dobândită sau o terapie imunosupresivă prelungită.

Simptomele sistemice (febră, pierdere ponderală) sunt rare în LMNH pediatrice, dar pot surveni mai frecvent la pacienţii cu limfoame cu celule mari, mai ales cu celule mari anaplazice .

Investigaţii paracliniceLa copilul suspectat de LMNH procesul de evaluare trebuie să fie rapid şi sistematic (Tabel 5). Diagnosticul histologic se va stabili pe baza citologiei/biopsiei din localizarea cea mai accesibilă (pleură, lichid de ascită sau măduva osoasă).Studiile imagistice sunt esenţiale pentru a documenta extensia bolii, dar acestea nu trebuie să întârzie debutul chimioterapiei, copilul cu LMNH prezentând una dintre cele mai rapide proliferări tumorale din patologia umană!

TABEL 5. Evaluarea copiilor cu limfoame maligne non-hodgkiniene

Anamneza şi examenul clinic complet Numărătoarea GA (formula leucocitară)Electroliţii serici, Ca2+, P+, Mg2+, biochimia hepatică (TGO, TGP) şi renală (ureea, creatinina) Studii virale: anticorpii HIV, virusurile hepatitice A/B/C, citomegalovirus (CMV), Herpes simplex Puncţie-aspiraţia medulară, biopsie osoasăStudiul LCR, lichidului de pleurezie/ pericardităLDH, β2-microglobulinaBiopsie ganglionară, alte biopsiiRadiografia toracicăExamen CT toracică şi abdominalăEchografie abdominalăScintigrafie cu galiuExamen IRM în special pentru afectarea osoasă (ex.: corpii vertebrali)Evaluarea stomatologică la pacienţii cu limfoame Burkitt

Stadializare Stadializarea LMNH necesită o serie de investigaţii complete pentru a determina extensia bolii, gradul de afectare a organelor şi sistemelor, prezenţa perturbărilor biochimice. Laparotomia de stadializare pentru a determina extensia exactă patologică nu este indicată.Sunt utilizate mai multe sisteme de stadializare, dar nici unul nu este perfect. Sistemul Murphy, elaborat la St. Jude Children’s Research Hospital (Memphis, S.U.A. tabelul 3).

PrognosticPrognosticul LMNH pediatrice depinde de: stadiul bolii, forma histologică, protocolul terapeutic aplicat şi răspunsul la tratament. Ratele de supravieţuire fără boală vor fi menţionate la fiecare categorie terapeutică discutată ulterior [table 6].

TABEL 6. Factorii prognostici în LMNH ale copilului

A. Factori favorabili (80% supravieţuire la 2 ani) - afectarea primară: - stadiul I şi II

- ganglionii periferici- localizarea abdominală

B. Factorii nefavorabili- stadiul bolii: - stadiul III şi IV

- stadiul IV cu afectare SNC- localizare: - stadiul II, parameningian

- toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului şi gâtului (sinusuri, maxilare, orbită, scalp)

- prezenţa revărsatului pleural în stadiul III cu celule mici neclivate - remisiune incompletă iniţială în interval de până la 2 ani - LDH seric > 1000 UI/l, acidul uric > 7.5 µg/dl- proteina-receptor IL-2 > 1000 UI/L

Principii de tratament

Copiii cu LMNH trebuie trataţi de către o echipă pluridisciplinară, în instituţii cu experienţă în onco-pediatrie. Tratamentul LMNH pediatrice se va face pe baza subtipului histologic şi a extensiei bolii (localizată vs. diseminată). Odată cu creşterea intensităţii şi duratei terapiei ajustate în funcţie de stadiu şi agresivitatea tumorală, factorii prognostici identificaţi anterior şi-au pierdut din semnificaţie

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA

În general, chirurgia în LMNH ale copilului prezintă un rol predominant diagnostic prin biopsii ganglionare sau puncţia-biopsie (fine needle biopsy).

Rolul chirurgiei în LMNH este limitat numai la pacienţii la care se poate presupune că rezecţia totală poate fi întreprinsă (ex.: boala localizată intestinal) fără a se recurge la procedee mutilante sau sacrificii importante de organ (ex.: amputaţie chirurgicală facială maxilară extinsă).

La pacienţii cu limfoame diseminate nu sunt recomandate rezecţiile chirurgicale, dar prezenţa unei tumori nerezecabile în asociere cu o tumoră total rezecabilă, nu contraindică chirurgia. Procedeele de debulking sunt abandonate, datorită riscului de a leza organe importante.

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA

Copiii cu boală limitată prezintă un prognostic mai bun prin tratamentul chimioterapic faţă de cel prin radioterapie (RT) singură. În general, RT nu este indicată în LMNH la copil decât în situaţii excepţionale, cum ar fi

tratamentul complicaţiilor vitale: sindrom de compresiune de venă cavă superioară (SCS), obstrucţie uretrală tumorală, icter prin compresiune hilară hepatică.

Utilizarea RT cu scop profilactic pe SNC este controversată. Totuşi, RT poate fi utilizată terapeutic în numeroase protocoale de tratament a limfomului

limfoblastic în stadii avansate, cu invazie SNC .

TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA Polichimioterapia actuală este curativă pentru majoritatea copiilor cu LMNH. Totuşi, succesul terapeutic depinde de calitatea terapiei iniţiale de suport şi de eforturile de citoreducţie tumorală prin chimioterapie agresivă. LMNH la copil au agresivitate crescută şi vor fi tratate la toţi pacienţii prin asociaţii de

chimioterapice, protocoalele actuale fiind similare cu cele utilizate la adult (a se vedea capitolul „Limfoamele maligne non-Hodgkin ale adultului”).

Tratamentul cu RITUXIMAB (Mabtera®), anticorp monoclonal anti-CD20, este considerat actual un standard în regimurile de transplant [12].

Există trei situaţii potenţiale de urgenţă, ce pot fi adesea întâlnite în cazul evoluţiei LMNH la copil şi care trebuie cunoscute, anticipate şi tratate imediat, înaintea terapiei cu citostatice: sindromul de compresiune de venă cavă superioară sindromul de liză tumorală (frecvent în limfoamele cu celule mici neclivate) urgenţele chirurgicale abdominale (hemoragie digestivă, ocluzie prin volvulus, perforaţie

intestinală)

Strategie terapeutică

LIIMFOAME LIMFOBLASTICE

Stadiul I şi II

Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul: vincristină, doxorubicin, ciclofosfamidă, prednison, 6-mercaptopurină şi metotrexat CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristin, prednison) + metotrexat, alternând cu

administrarea intrarahidiană de metotrexat COMP (ciclofosfamidă, vincristin, metotrexat, prednison) LSA2-L2 LMB 91 (pentru limfoamele de grup B) NHL-BFM-90 (prednison, dexametazonă, vincristină, daunorubicin, doxorubicin, L-

asparaginază, ciclofosfamidă, citarabină, metotrexat, 6-mercaptopurină, 6-thioguanină) + radioterapia SNC.

Profilaxia SNC poate fi administrată la toţi pacienţii cu tumori primare ale sferei ORL. Metotrexat nu trebuie administrat intrarahidian concomitent cu iradierea craniană, dar o poate preceda pe aceasta Stadiile III şi IV

Limfoamele limfoblastice cu precursori celulari T vor fi tratate similar cu LAL.Cazurile (rare) de limfoame cu precurori celulari B vor fi tratate cu chimioterapie intensivă de scurtă durată, cu protocoale asemănătoare cu limfoamele Burkitt.

Durata terapiei este semnificativ mai crescută decât la pacienţii cu alte tipuri de LMNH pediatrice. Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul asociaţii de 10 citostatice (de tipul LSA-2-L2) cu 10 administrări de metotrexat intratecal

CHOP cu metotrexat intratecal ACOP (doxorubicin, ciclofosfamid, vincristin, prednison, metotrexat, hidrocortizon) BEM (prednison, vincristin, daunorubicin, L-asparaginază, ciclofosfamidă, citarabină) NHL-BFM-90

Chimioterapia intratecală pare să fie adecvată în profilaxia SNC şi iradierea craniană nu este necesară.

Administrarea de corticosterpoizi în cură scurtă este utilă la pacienţii cu obstrucţie respiratorie datorată adenopatiilor mari mediastinale asociate cu SCS.

Boala recidivată

În general, la cei câţiva pacienţi în eşec după terapia de primă linie, ce prezintă uzual boală agresivă, terapiile „de salvare” (chimioterapia high-dose cu transplant autolog de măduvă) sunt rareori fezabile.Opţiunile terapeutice includ: transplantul alogenic sau autolog de măduvă tratamentul cu oricare protocol de chimioterapie utilizabil în stadiile III şi IV care nu a fost

administrat în prealabil includerea pacienţilor în protocoale de cercetare clinică a unor noi asociaţii citostatice sau a

unor modificatori biologici ai răspunsului imun.

LIMFOAME CU CELULE MICI NECLIVATE

Stadiile I şi II

LMNH cu celule mici neclivate prezintă prognosticul cel mai nefavorabil dintre toate subtipurile de LMNH pediatrice (70-80% supravieţuire pe termen lung în stadiile iniţiale). Afectarea măduvei osoase poate conduce la confuzia cu leucemia.Tratamentul LMNH tip Burkitt şi non-Burkitt trebuie privit ca o urgenţă oncologică. Sindromul de liză tumorală este frecvent prezent după tratamentul iniţial şi terapia de susţinere este obligatorie (compuşii medicamentoşi de urat-oxidază sunt mai eficace decât alopurinol). Pentru stadiile localizate, rezultatele sunt foarte bune cu o terapie mai puţin intensivă şi de scurtă durată.Se vor administra protocoale de CHT de tipul:

COMP CHOP, sau CHOP/metotrexat alternând cu administrarea intrarahidiană de metotrexat BFM (vincristin, daunorubicin, L-asparaginază, ciclofosfamid, citarabină, metotrexat, 6-

mercaptopurină, prednison) NHL-BFM-95 (prednison, dexametazonă, vincristin, doxorubicin, ciclofosfamid,

ifosfamid, etoposid, citarabină, metotrexat) [17] French LMB-89 (ciclofosfamid, vincristin, prednison, doxorubicin, metotrexat high-

dose/leucovorin, citarabină, lomustina [CCNU], hidrocortizon)

Stadiile III şi IV

Tratamentul acestei categorii de pacienţi a determinat o ameliorare remarcabilă a rezultatelor, în special la cei cu boala diseminată. Ameliorarea supravieţuirii a fost determinată de utilizarea chimioterapiei high-dose.

Iniţial se administrează o chimioterapie de citoreducţie, cu doze reduse, urmată de citarabină high-dose, metotrexat şi ciclofosfamidă asociate cu alţi agenţi convenţionali (în particular etoposid şi ifosfamid), cu transplant alogen sau autolog de măduvă.Durata tratamentului este de cel puţin 7-8 săptămâni de la debut. Opţiunile terapeutice actuale presupun administrarea unuia din următoarele regimuri de chimioterapie complexe de chimioterapie (French LMB-89, BFM, MCI-89-C-0041F (ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, metotrexat) Profilaxia SNC cu metotrexat intratecal trebuie utilizată la toţi pacienţii.

Boala recidivată

Prognosticul copilului cu LMNH recidivat după prima linie de tratament este nefavorabil, iar pacienţii trebuie trataţi agresiv. Alegerea tratamentului depinde de numeroşi factori, incluzând: sediul de recidivă, tratamentul prealabil şi alte considerente individuale. Opţiunile terapeutice includ [15]: doze crescute de citarabină asociată cu citostatice precum etoposid şi ifosfamidă transplantul alogenic sau autolog de măduvă tratament cu protocoalele menţionate pentru stadiile III-IV de boală, care nu au fost

administrate anterior