curs 6 limfoame

7/21/2019 Curs 6 Limfoame

1/51

LIMFOAME


2/51

Definiie

Grup heterogen de boli neoplazice cu originea incelulele sistemului imun.


3/51

LIMFOMUL HODGKIN


4/51

Definiie

Limfomul (boala) Hodgkin (BH) = afeciune tumoral

malign a esutului limfoid, al crei diagnostic se bazeaz

pe un criteriu strict morfologic: prezena de celule

Sternberg-Reed (SR) pe fondul unui infiltrat celular

limfoid polimorf i variabil.


5/51

Epidemiologie

Incidena bolii n Europa i America de Nord (constantn ultimii 20 de ani) 2-3 cazuri / 100.000 locuitori / an,n timp ce mortalitatea prin BH a sczut de la 2 la circa

0,5 / 100.000 locuitori / an (datorit progreselorrealizate n strategia terapeutic).

Boala predomin la brbai (B/F 2:1).

Poate surveni la orice vrst, dar prezint o distribuiepredominant bimodal (creterea frecvenei de lapubertate, cu un maximum ctre 30 de ani, i o noucretere dup vrsta de 50 de ani).


6/51

Etiologie

Anchetele epidemiologice nu au permis implicarea cucertitudine a unui factor etiologic genetic sau demediu. Dei studii recente au evideniat prezena

genomului viral n celulele tumorale la 20-30% dintrepacienii investigai, pn n prezent nu se poateconfirma implicarea virusului Epstein-Barr n etiologiabolii.


7/51

Tablou clinic

1. Semne legate de infiltarea tumoral: Adenopatii

Splenomegalie

Hepatomegalie

Invazie extraganglionara ( digestiv, respiratorie,cutanat, SNC etc)

2. Semne generale (de evolutivitate, de tip B):

Febra (38-39C) fara o cauz infecioas decelabil SPIV

Transpiraii profuze

Prurit generalizat (35% din cazuri), cu leziuni de grataj.


8/51

BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal.

Exist ns, rar, i forme generalizate de la debut.Extinderea bolii se realizeaz pe cale:

limfatic (n majoritatea cazurilor), din aproape n

aproape, urmndsensul fiziologic al fluxului limfatic. hematogen (rar) precoce, fr a implica staiile

ganglionareintermediare, ceea ce explic frecvenaatingerilor extraganglionare: splenice (15-30%)

medulare, pulmonare, hepatice, cerebrale, cutanate,digestive (care trebuie difereniate de leziunileviscerale datorate extensiei de la ganglionii devecintate).


9/51

Modul de debut al BH este adesea dependent de subtipulhistologic:

predominan limfocitar: adenopatii cervicale

superioare scleroz nodular: adenopatii supradiafragmatice i

mediastinale

celularitate mixt: adenopatii toracice superioare / de

ambele pri ale diafragmului depleie limfocitar: adenopatii abdominale i implicare

extralimfatic


10/51

Adenopatii superficiale (80% din cazuri):

cervicale (localizarea cea maifrecvent la debut,70% din cazuri)

supraclaviculare

axilare inghinale (10% din cazuri)

Sunt asimetrice, de talie inegal, consisten ferm,nedureroase i necompresive, dei uneori pot creterapid n volum, asociind fenomene inflamatorii icompresive local.

Apariia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup

ingestia de alcool este sugestiv pentru diagnostic.


11/51

Adenopatii cervicale gigante n BH


12/51


13/51

Adenopatii mediastinale descoperite la un examenradiologic toracicsistematic (10% din cazuri):aspect deopaciti policiclice, asimetrice n mediastinul antero-

superior; uneori (mai ales n BH cu scleroz nodular)mas ganglionar voluminoas (definit ca un raport >0.33 ntre diametrul transversal maxim al tumorii idiametrul transvers al toracelui la nivelul T5-T6).


14/51

Splenomegalie mai ales n cazul

prezenei de adenopatii de ambele pri alediafragmului,

prezenei simptomelor de tip Bn tipurile cu celularitate mixt i depleie limfocitar.

Hepatomegalie: implicarea hepatic precoce este rar(5-6% din cazuri), isurvine n acelai context ca isplenomegalia.


15/51

Determinri secundare splenice micronodulare

(stnga) i macronodulare (dreapta) n BH.

Splina este localizarea patologic cea mai

frecvent dup ganglionii limfatici.


16/51

Investigaii paraclinice

1. Hemograma

2. Examenul MRH

3. Probe biologice

4. Examenul histopatologic.


17/51

1. Hemograma:

anemie normocitar normocrom;

leucocitoz moderat, cu neutrofilie eozinofilie,

monocitoz i limfopenie;

uneori trombocitoz moderat

rar pancitopenie (invazie medular).


18/51

2. Examenul MRH: este adesea normal.

Invazia medular (mai frecvent BH cu mas tumoral

mare i semne de evolutivitate) se caracterizeaz prinmielofibroz i prezena de granuloame limfocitare

celule SR.


19/51

3. Examene biologice:

VSH accelerat

hiperfibrinogenemie

hipoalbuminemie cu creterea 2- i -globulinelor

hiperuricemie

diminuarea imunitii celulare (negativarea testelor

cutanate).


20/51

4. Examenul histopatologic: biopsie ganglionar dintr-oadenopatie periferic / profund, ocazional biopsii

osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ

implicat.

Evidenierea celulelor neoplazice SR este obligatorie

pentru stabilirea diagnosticului pozitiv (a), iaraprecierea fondului tisular nconjurtor condiioneaz

ncadrarea n subtipul histologic (b) i aprecierea

prognosticului.


21/51

a) Aspectul clasic al celulei SR este de celul gigantic cucitoplasm abundent, uor eozinofil, cu nucleu bi-/multilobat i nucleoli mari, eozinofilici, nconjurai de un

halou clar (ochi de bufni).


22/51

Celula SR i areoriginea ntr-o celul B postgerminaltransformat:

Analiza fenotipic evideniaz: Ki-1/CD30 (pozitiv n

90% din cazuri), CD40, CD15 (pozitiv n 80% dincazuri), antigenul Ki-67 (celulele aflate n ciclucelular).

Aproximativ 30% dintre celule exprim Ag specificeliniei limfoide B, de tipul CD20.


23/51

b) Tipuri histologice de BH (clasificarea Rye,modificat de OMS n 1998):

i. BH predominanta limfocitara

ii. BH sclero-nodularaiii. BH cu celularitate mixta

iv. BH cu depletie limfocitara.


24/51

i. Forma cu predominen limfocitar este rar (< 5%din cazuri), ieste definit prin prezena de celule SR

nconjurate de o populaie celular non-tumoralconstituit aproape exclusiv din limfocite (mai ales T);

pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele iplasmocitele sunt absente.

Comport dou varieti histopatologice: Forma nodular (paragranulomulPoppema-Lennert): noduli constituii n principal de

limfocite B cu cteva celule atipice cu nucleu lobat (floricele de porumb) de tip limfo -histiocitar, nconjurate de o coroan de celule T i NK; celulele SR tipice lipsesc. nprezent exist tendina de a considera aceste forme ca limfoame B de joas malignitate.

Forma difuz (1-3%) poate fi ncadrate parte n BH clasic, bogat n limfocite, parte calimfoame B bogate n celule T.


25/51

ii. Forma sclero-nodular reprezint 60-70% din totalulcazurilor (maifrecvent la sexul feminin). Secaracterizeaz prin prezena de celule tumorale puin

numeroase nconjurate de celule inflamatorii (limfocite,plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblati),numeroase celule lacunare i o fibroz care delimiteaznoduli celulari.


26/51

iii. Forma cu celularitate mixt (20-30% din cazuri, adoua form ca frecven): celulele SR sunt nconjuratede o bogat populaie celular reacional format din

polinucleare, predominant eozinofile, limfocite (T4>T8),plasmocite, histiocite, fibroblati, celule epitelioide.


27/51

iv. Forma cu depleie limfocitar(forma bogat n celuletumorale, sarcomul Hodgkin), reprezint 0.8-1% dincazuri, ntlnit mai frecvent la brbaii vrstnici. Este

considerat ca cea mai agresiv form. Aspectul histologicpreteaz la confuzii cu un limfom anaplazic cu celulemari; diferenierea se face pe baza imunohistochimiei.


28/51

Odat diagnosticul stabilit, trebuie realizat bilanul deextensie ct mai complet pentru identificarea tuturorsitusurilor tumorale iniiale.

n urma acestui bilan se precizeaz stadiul bolii conformclasificrii anatomo-clinice.


29/51

Bilanul de extensie cuprinde: Anamneza(vrst, sex, antecedente personale i familiale, prezena /

absena semnelor B, dureri adenopatice induse de consumul de alcool ) i

examenul clinic al adenopatiilor superficiale (inclusiv inelul Waldazer) iorganomegaliilor accesibile

Radiografia toracic (fa i profil), CT toracic Examenul CT abdominal - mai fiabil dect ecografia pentru evaluarea grupelor

ganglionare situate n abdomenul superior

Mielograma si biopsia medular (de preferat) - n special, n cazurile extinse,cu mase tumorale mari, cu semne B, cu hemograma modificat. Hemograma, electroforeza, VSH, CRP, LDH i 2-microglobulina (markeri

indireci ai masei tumorale), Eventual: fibroscopie bronic (la cei cu mas tumoral mare), probe

funcionale respiratorii, biopsie hepatic, echocardiografie. CT cu Gallium (67Ga) la debut i la sfritul tratamentului permite

diferenierea ntre un esut tumoral activ i fibroza rezidual. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) - rezoluie spaial superioar,

contrast mai bun, eliminarea artefactelor intestinale. Este util n bilanul deextensie preterapeutic i n supraveghere


30/51

Stadializarea anatomo-clinic a BH

O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye n 1965, apoila Ann-Arbor, n 1971, pentru ca n 1989, la Cotswolds, sse adopte actuala clasificare n 4 stadii.Fiecare stadiu se subdivide n:

A/B: absena/prezena semnelor B a/b: absena/prezena semnelor biologice inflamatorii (VSH, 2-

globulina mult crescute).E: desemneaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitatede la un grup ganglionar de vecintate.

X: desemneaz o mas tumoral mare (culrgirea mediastinului>1/3 din diametrul toracic, sau cuDmax>10 cm)CS: stadiu clinic (Clinical Stage)PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) -duplaparotomie


31/51

Stadiul I: implicarea unui singur grup ganglionar saustructur limfoid(splin, timus, inel Waldayer), sauimplicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)

Stadiul II: Implicarea a 2 teritorii ganglionare de aceeaiparte a diafragmului (cnd ganglioniihilari sunt implicaibilateral); implicarea local, prin contiguitate, a unui

singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceeai parte adiafragmului (IIE). Se precizeaz numrul teritoriilorimplicate (ex.II2,II3* etc).


32/51

Stadiul III: determinri ganglionare de ambele pri ale

diafragmului (splina reprezint un teritoriuganglionar IIIS)cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu/ organ extralimfatic (IIIE)

III1: cu atingere abdominal superioar (ganglioni hilarihepatici/ celiaci/ portali, splin)

III2: cu atingere abdominal inferioar (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici)

Stadiul IV: Invadarea la distan a 1 organ sau esutextralimfatic, cu / fr afectare ganglionar.


33/51

Prognostic

n funcie de subtipul histologic:

BH cu predominen limfocitar prognostic bun

BH cu depleie limfocitarprognostic nefavorabil

In functie de stadiu:

stadii precoce (st.I,II A,III A) curabilitate = 80%

stadii avansate (st.II B, III B, IV ) curabilitate = 50%


34/51

Prognostic negativ n st. I-II:

vrsta > 50 ani

3 ganglionare implicate

implicare extralimfatic

VSH > 50 mm/1h

masa tumoral mare (X)

semnele B prezente

Prognostic negativ st III-IV:

albumin < 4.0 g/dl

Hb < 10.5 g/dl

sex masculin vrst 45 ani

stadiul IV la diagnostic

leucocitoz 15.000/mm3 limfopenie < 600/mm3


35/51

LIMFOAME MALIGNE NON-HODGKINIENE

(LMNH)


36/51

Definiie

LMNH= proliferri celulare maligne monoclonale cupunct de plecare n esutul limfoid, afectnd limfociteleB i T, cu prezentare clinic i evolutiv spontan foarte

variat, n funcie de forma histologic.

Diagnos t icul de LMNH este unul str ic t histologi


37/51

Epidemiologie

n Europa i America de Nord, LMNH au originelimfoid B n aproximativ 85% din cazuri, n timp ce

n Japonia limfoamele T reprezint 50% din cazuri.

In UE incidena = 3-4 cazuri/100.000 locuitori/an.

Incidena LMNH crete odat cu vrsta: de la 0,3cazuri/100.000 locuitori/an n grupa 35-39 ani, la26,6 cazuri/100.000 locuitori/an n grupa 80-84 ani.


38/51

Etiologie

Factori asociai cu incidena crescut a LMNH :

Factori infecioi virusul EBV (limfom la pacieni cu imunodepresiecongenital/ dobndit, limfom Burkitt endemic), HIV (risc x 59-104, mai alespentru limfoame agresive: Burkitt/Burkitt-like, sau limfom difuz cu celulemari B), HTLV-1 (leucemie/limfom cu celule T a adultului, ATLL), VHC (limfom

B), H. pylori(limfom gastric, MALT), Borrelia burgdorferi(limfom cutanat).

Factori de mediuerbicide, pesticide, lacuri, adezivi, diluani, praf de lemn,vopsele de pr, expunere la soare, unele profesii (agricultori, forestieri,vopsitori, tbcari).

Factori familialirar, agregri familiale (risc x 3-4 la persoane cu rude de gradI cu limfoame sau alte neoplazii hematologice).

Imunodeficiene congenitale

Imunodeficiene dobandite tratament cu imunosupresoare, transplant deorgane, infecia cu HIV, boli autoimune (sindrom Sjgren, tiroidit Hashimoto,

artrit reumatoid, boal inflamatorie a intestinului etc.).


39/51

Tablou clinic

Localizri ganglionare = form de debut n 2/3 dincazuri

Localizri extraganglionare primitive sau asociate cu

cele ganglionare (pot implica aproape orice organ). Semne generale (de tip B):

sindrom febril prelungit (>38C), non-infecios

SPIV transpiraii profuze, predominant nocturne


40/51

Localizrile ganglionare pot afecta orice arie, inclusivinelul Waldayer .

Adenopatiile superficiale pot fi unice / multiple, audimensiuni variabile (n general >1 cm),sunt ferme,

asimetrice, nedureroase, mobile, fr caracterinflamator

Adenopatiile profunde (mediastinale, abdominale)pot fi asimptomatice / pot determina semne de

compresiune pe structurile de vecintate. Localizrile splenice secundare sunt asimilate celor

ganglionare. Localizrile splenice primare reprezint


41/51

Localizrile extraganglionare : Tubul digestiv (cea mai frecvent localizare extraganglionar):

dureri abdominale, tulburri de tranzit, hemoragii digestive,

mas tumoral abdominal/rectal, ocluzie intestinal,peritonit. Mduva osoas (32% din cazuri):semne de insuficien

medular prezena de celule limfomatoase n sngele periferic Sfera ORL (limfoame ale inelului Waldayer n 5-10% din cazuri):

disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburri nazale sauauditive (nazofaringe) Pleuro-pulmonar: infiltrat pulmonar de contiguitate a unei

implicri ganglionare hilare, atelectazii lobare, noduliparenchimatoi

Ficat : hepatomegalie omogen cu tablou biologic adeseanormal (diagnostic bioptic)

Neurologic: deficite focale, tulburri psihice, comiialitate, HIC ,paralizii de nervi cranieni

Alte localizri: osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate

(mai ales n formele T: mycosis fungoides/sindrom Szary).


42/51

Clasificarea Ann Arbor pentru LMNH

Stadiu Extindere

Stadiul IA/B 1 teritoriu ganglionar sau organ extralimfatic (IE)

Stadiul IIA/B

2 teritorii ganglionare de aceeai parte adiafragmului SAU 1 organ extralimfatic (IIE) i 1teritoriu ganglionar de aceeai parte a diafragmului

Stadiul IIIA/B

2 teritorii ganglionare de ambele pri alediafragmului 1 organ/situsextralimfatic (IIIE), splina (IIIS) sau ambele (IIISE)

Stadiul IVA/B

1 organ/situs extralimfatic implicare ganglionar

(difuz sau diseminat)Simptomele B: febr >38C, transpiraii profuze nocturne i/sau SPIV.


43/51

Investigaii paraclinice

Diagnosticul LMNH se bazeaz pe examenul histologic albiopsiei ganglionare sau al unui esut extraganglionar.

Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt: recunoatereaoriginii limfoide a proliferriitumorale

ncadrarea ntr-un sistem de clasificare (de preferin

OMS) bilanulde extensie tumoral(similaar BH).


44/51

Analiza produsului de biopsie ganglionar /extraganglionar:

Examen morfologic

Imunofenotipare

Analiz citogenetic

Tehnici de biologie molecular


45/51

Imunofenotiparea permite:

confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom

diferenierea de proliferri neoplazice non-

limfomatoase / hiperplazie limfoidreacional studierea expresiei unor oncogene/ proteine virale /

proteine asociate cu ciclul celular

precizarea originii celulei proliferante (celule B/T, cusubpopulaiile lor), n funcie de profilul antigenic

obinut.


46/51

Analiza citogenetic permite:

identificarea anomaliilor citogenetice / rearanjrilor

cromosomiale

corelaia anomaliilor cariotipice cu aspectul histologic,imunofenotipic i evoluia clinic.


47/51

Tehnicile de biologie molecular (hibridizare in situ,Southern blot, PCR studiul profilului expresiei genicemicro-array) permit:

identificarea genelor implicate n procesul deoncogenezin progresia boliiidentificarea unor profile prognostice i a unorposibile inteterapeutice.


48/51

Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic,imunofenotipic, citogenetic, permit ncadrarea fiecruicaz de limfom ntr-un anumit tip, conform clasificrii

Revised European-American Lymphoma(REAL) modificatde OMS (WHO):

Neoplazii cu celule B

Neoplazii cu celule T i NK.


49/51

Neoplazii cu celule B:1. Neoplazii cu precursori limfocitari B: limfom/leucemie limfoblastic B2. Neoplazii cu celule B mature Leucemie limfatic cronic/Limfomul limfocitic B Leucemie prolimfocitar B Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemie Waldenstrm Limfom cu celule din manta Limfom folicular3. Limfom al zonei marginale Extraganglionare (limfom tip MALT) Ganglionare (limfom celule monocitoide B)

Splenice (limfom cu limfocite viloase)4. Leucemie cu tricoleucocite5. Plasmocitom/Mielom multiplu6. Limfom difuz cu celule mari7. Limfom/Leucemie Burkitt i cu celule Burkitt-like


50/51

Neoplazii cu celule T i NK:1. Neoplazii cu limfocite T precursoare: limfom/leucemie limfoblastic T2. Limfom cu celule T/NK periferice Forma leucemic: leucemie prolimfocitar T, leucemie limfatic T cu

granulaii azurofile, leucemie cu celule NK , leucemie/limfom cu limfocite T a

adultului (HTLV1+) Forma cu localizare predominant ganglionar: limfom T periferic (fr alt

specificare), limfom T de tip angio-imunoblastic, limfom cu celule marianaplazice

Forme extraganglionare: limfom T/NK de tip nazal, limfom T/NK de tip

enteropatie, limfom T hepatosplenic, limfom T subcutanat de tip paniculit,limfom T cutanat

3. Mycosis fungoides/sindrom Szary


51/51

Prognostic

Factori de prognostic nefavorabil n LMNH:

Parametri tumoraliStadiul (I-II vs.III-IV)

Masa tumoral (10 cm)Numrul situs-urilor extralimfatice (2)Implicarea mduvei hematopoieticeLinia celular (B vs.T)Histologia (forme agresive vs.indolente)Indexul de proliferare

Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale)Genotipul

Parametri legai de pacientVrsta (60 ani)Simptomele BStatusul de performanHipoalbuminemia (

curs 6 limfoame

Documents